JPWO2020067541A1 - 抗体組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]互いに異なる第1の抗原(抗原分子X)及び第2の抗原(抗原分子Y)に対する抗原結合部位を有する抗体の半量体(第1及び第2のIgG半量体)の混合物であること。すなわち、第1のIgG半量体と第2のIgG半量体との間において、H鎖間のジスルフィド結合による共有結合が存在しない「HL体」の混合物であること。
[2]抗原分子X、Yに対するそれぞれのHL体が、抗原分子X、Yの両方を発現する標的細胞(X/Y両陽性細胞)の表面に結合した後に会合して通常のIgGと同様のH2L2体を形成し、CD16a結合領域を構成し、抗体の活性を惹起すること。
[3]単一の抗原分子のみを発現する細胞に対しては抗体の活性を惹起しないよう、抗原分子X又はYに対するHL体同士が細胞表面で会合しホモ会合体を形成しても、CD16a結合領域を構成しないこと。
(1)前記[1]については、図4に示すように、IgG半量体のヒンジドメインにおける一部又は全体を置換もしくは欠失、または修飾することにより、ヒンジドメインにおいてH鎖間にジスルフィド結合が形成されないよう改変する。
(2)図5に示すように、CD16aはFc中の二つのCH2ドメイン(図5中、CH2−A、CH2−B)に、それぞれ別の部位(CH2−Aの領域1、CH2−Bの領域2)で接する。
したがって結合に使われていないCH2−Aの領域2、及びCH2−Bの領域1を、それぞれアミノ酸の改変等により「破壊」して結合性を減弱させた場合、そのような改変CH2−Aを有するHL体同士のホモ会合体においてはCH2−Aの領域2のみ、あるいは改変CH2−Bを有するHL体同士のホモ会合体においてはCH2−Bの領域1のみが存在しないことになる。したがって、これらのホモ会合体にはCD16aは十分な親和性を持って結合することができない。
一方、そのような改変CH2−A、改変CH2−Bをそれぞれ構成要素として有するHL体の組み合わせ(ヘテロ会合体)によれば、上記[2]及び[3]の条件を満たす抗体組成物が得られる。
1.第1のIgG半量体と第2のIgG半量体とからなる、互いに異なる第1の抗原及び第2の抗原に対する抗体組成物であって、
第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体は、それぞれ、1つのイムノグロブリン軽鎖(以下、L鎖と略記する)及び1つのイムノグロブリン重鎖(以下、H鎖と略記する)からなり、H鎖はH鎖可変領域、一部または全体の置換もしくは欠失、または修飾によりジスルフィド結合が形成されないように改変されたヒンジドメイン及びCH1〜CH3ドメインを含み、CH2ドメインにおいて互いに異なる第1のFcγ受容体IIIA(以下、CD16a)結合領域及び第2のCD16a結合領域のいずれかに改変を有し、
第1のIgG半量体は、第1の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第1のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱しており、
第2のIgG半量体は、第2の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第2のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱しており、
第1のIgG半量体と第2のIgG半量体との間において、H鎖間におけるジスルフィド結合が形成されない、
抗体組成物。
2.第1の抗原及び第2の抗原を共発現する標的細胞にのみエフェクター機能を発揮し傷害する、前記1に記載の抗体組成物。
3.第1のCD16a結合領域及び第2のCD16a結合領域における改変がアミノ酸の置換、欠失もしくは付加、または修飾である前記1または2に記載の抗体組成物。
4.第1のCD16a結合領域が、EUインデックスで表される235位、236位、237位、238位、239位、265位、266位、267位、268位、269位、294位、295位、296位、297位、298位、299位、301位、325位、327位、332位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1を含む前記1〜3のいずれか1に記載の抗体組成物。
5.第1のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される235位、236位、237位、238位、239位、265位、266位、267位、268位、269位、294位、295位、296位、297位、298位、299位、301位、325位、327位、332位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である前記4に記載の抗体組成物。
6.第1のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される235位、238位、239位、265位、267位、269位、296位、298位、299位、327位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である前記5に記載の抗体組成物。
7.第1のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される235位のLeu、238位のPro、239位のSer、265位のAsp、267位のSer、269位のGlu、296位のTyr、298位のSer、299位のThr、327位のAlaから選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である前記6に記載の抗体組成物。
8.第1のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表されるL235R、P238A、S239R、D265A、D265N、D265E、S267L、S267K、E269P、Y296P、S298E、T299A、A327Iから選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である前記7に記載の抗体組成物。
9.第2のCD16a結合領域が、EUインデックスで表される235位、236位、237位、326位、327位、328位、329位、330位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1を含む前記1〜8のいずれか1に記載の抗体組成物。
10.第2のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される235位、236位、237位、326位、327位、328位、329位、330位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である前記9に記載の抗体組成物。
11.第2のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される326位、328位、329位、330位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1から選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である前記10に記載の抗体組成物。
12.第2のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される326位のLys、328位のLeu、329位のPro、330のAlaから選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である前記11に記載の抗体組成物。
13.第2のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表されるK326W、K326G、L328V、L328R、P329Y、P329K、P329W、A330Pから選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基置換である前記12に記載の抗体組成物。
14.第1のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される235位、238位、239位、265位、267位、269位、296位、298位、299位、327位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換であり、第2のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される326位、328位、329位、330位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である前記1〜13のいずれか1に記載の抗体組成物。
15.第1のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される235位のLeu、238位のPro、239位のSer、265位のAsp、267位のSer、269位のGlu、296位のTyr、298位のSer、299位のThr、327位のAlaから選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換であり、第2のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される326位のLys、328位のLeu、329位のPro、330のAlaから選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である前記14に記載の抗体組成物。
16.第1のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表されるL235R、P238A、S239R、D265A、D265N、D265E、S267L、S267K、E269、P、Y296P、S298E、T299A、A327Iから選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換であり、第2のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表されるK326W、K326G、L328V、L328R、P329Y、P329K、P329W、A330Pから選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である前記15に記載の抗体組成物。
17.第1のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される238位、239位、265位、266位、267位、268位、269位、294位、295位、296位、297位、298位、299位、301位、325位、332位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である前記4に記載の抗体組成物。
18.第1のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される238位、265位、267位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である前記1〜17のいずれか1に記載の抗体組成物。
19.第1のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される238位のPro、265位のAsp、267位のSerから選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である前記18に記載の抗体組成物。
20.第1のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表されるP238A、D265A、S267Lから選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基置換である前記19に記載の抗体組成物。
21.第2のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される326位、328位、329位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である前記11〜20のいずれか1に記載の抗体組成物。
22.第2のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される326位のLys、328位のLeu、329位のProから選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である前記21に記載の抗体組成物。
23.第2のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表されるK326W、L328V、P329Yから選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基置換である前記22に記載の抗体組成物。
24.第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体が、EUインデックスで表される226位及び229位の少なくとも一方のアミノ酸残基が置換されたヒンジドメインを含む前記1〜23のいずれか1に記載の抗体組成物。
25.第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体における、L鎖、H鎖のH鎖可変領域及びCH1ドメイン及びCH2ドメインのイムノグロブリンサブクラスがIgG1である、前記1〜24のいずれか1に記載の抗体組成物。
26.第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体における、H鎖のCH3ドメインが、IgG1サブクラスのCH3ドメインよりもCH3ドメイン間相互作用が弱い、前記25に記載の抗体組成物。
27.第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体における、H鎖のCH3ドメインのイムノグロブリンサブクラスがIgG4である、前記26に記載の抗体組成物。
28.第1のIgG半量体における第2のCD16a結合領域、及び第2のIgG半量体における第1のCD16a結合領域を介してCD16aに結合する前記1〜27のいずれか1に記載の抗体組成物。
29.第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体における、Fc領域に結合する全N−グリコシド結合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のN−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が20%以上である、前記1〜28のいずれか1に記載の抗体組成物。
30.第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体が、CH2ドメインにおいて、さらにCD16a結合活性を増強させる少なくとも1のアミノ酸残基置換を含む前記1〜29のいずれか1に記載の抗体組成物。
31.第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体が、CH2ドメインにおいて、EUインデックスで表されるS298A、E333A、K334Aから選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基置換を含む前記30に記載の抗体組成物。
32.第2のIgG半量体と併用する第1のIgG半量体であって、第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体は、それぞれ、1つのL鎖及び1つのH鎖からなり、H鎖はH鎖可変領域、一部または全体の置換もしくは欠失、または修飾によりジスルフィド結合が形成されないように改変されたヒンジドメイン及びCH1〜CH3ドメインを含み、CH2ドメインにおいて互いに異なる第1のCD16a結合領域及び第2のCD16a結合領域のいずれかに改変を有し、
第1のIgG半量体は、第1の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第1のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱しており、
第2のIgG半量体は、第1の抗原とは異なる第2の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第2のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱しており、
第1のIgG半量体と第2のIgG半量体との間において、H鎖間におけるジスルフィド結合が形成されない、第1のIgG半量体。
33.第1のIgG半量体と第2のIgG半量体とからなり、且つ互いに異なる第1の抗原及び第2の抗原に対する抗体組成物の製造に用いるための、第1のIgG半量体であって、
第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体は、それぞれ、1つのL鎖及び1つのH鎖からなり、H鎖はH鎖可変領域、一部または全体の置換もしくは欠失、または修飾によりジスルフィド結合が形成されないように改変されたヒンジドメイン及びCH1〜CH3ドメインを含み、CH2ドメインにおいて互いに異なる第1のCD16a結合領域及び第2のCD16a結合領域のいずれかに改変を有し、
第1のIgG半量体は、第1の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第1のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱しており、
第2のIgG半量体は、第2の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第2のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱しており、
第1のIgG半量体と第2のIgG半量体との間において、H鎖間におけるジスルフィド結合が形成されない、
第1のIgG半量体。
34.第1のCD16a結合領域が、EUインデックスで表される235位、236位、237位、238位、239位、265位、266位、267位、268位、269位、294位、295位、296位、297位、298位、299位、301位、325位、327位、332位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1を含む前記32又は33に記載の第1のIgG半量体。
35.第1のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される235位、236位、237位、238位、239位、265位、266位、267位、268位、269位、294位、295位、296位、297位、298位、299位、301位、325位、327位、332位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である前記34に記載の第1のIgG半量体。
36.第1のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される238位、239位、265位、266位、267位、268位、269位、294位、295位、296位、297位、298位、299位、301位、325位、332位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である前記35に記載の第1のIgG半量体。
37.第1のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される235位、238位、239位、265位、267位、269位、296位、298位、299位、327位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である前記36に記載の第1のIgG半量体。
38.第1のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される235位のLeu、238位のPro、239位のSer、265位のAsp、267位のSer、269位のGlu、296位のTyr、298位のSer、299位のThr、327位のAlaから選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である前記37に記載の第1のIgG半量体。
39.第1のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表されるL235R、P238A、S239R、D265A、D265N、D265E、S267L、S267K、E269P、Y296P、S298E、T299A、A327Iから選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基置換である前記38に記載の第1のIgG半量体。
40.第1のIgG半量体と併用する第2のIgG半量体であって、第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体は、それぞれ、1つのL鎖及び1つのH鎖からなり、H鎖はH鎖可変領域、一部または全体の置換もしくは欠失、または修飾によりジスルフィド結合が形成されないように改変されたヒンジドメイン及びCH1〜CH3ドメインを含み、CH2ドメインにおいて互いに異なる第1のCD16a結合領域及び第2のCD16a結合領域のいずれかに改変を有し、
第1のIgG半量体は、第1の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第1のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱しており、
第2のIgG半量体は、第1の抗原と異なる第2の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第2のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱しており、
第1のIgG半量体と第2のIgG半量体との間において、H鎖間におけるジスルフィド結合が形成されない、第2のIgG半量体。
41.第1のIgG半量体と第2のIgG半量体とからなり、且つ互いに異なる第1の抗原及び第2の抗原に対する抗体組成物の製造に用いるための、第2のIgG半量体であって、
第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体は、それぞれ、1つのL鎖及び1つのH鎖からなり、H鎖はH鎖可変領域、一部または全体の置換もしくは欠失、または修飾によりジスルフィド結合が形成されないように改変されたヒンジドメイン及びCH1〜CH3ドメインを含み、CH2ドメインにおいて互いに異なる第1のCD16a結合領域及び第2のCD16a結合領域のいずれかに改変を有し、
第1のIgG半量体は、第1の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第1のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱しており、
第2のIgG半量体は、第2の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第2のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱しており、
第1のIgG半量体と第2のIgG半量体との間において、H鎖間におけるジスルフィド結合が形成されない、
第2のIgG半量体。
42.第2のCD16a結合領域が、EUインデックスで表される235位、236位、237位、326位、327位、328位、329位、330位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1を含む前記40または41に記載の第2のIgG半量体。
43.第2のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される235位、236位、237位、326位、327位、328位、329位、330位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である前記42に記載の第2のIgG半量体。
44.第2のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される326位、328位、329位、330位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である前記43に記載の第2のIgG半量体。
45.第2のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される326位のLys、328位のLeu、329位のPro、330のAlaから選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である前記44に記載の第2のIgG半量体。
46.第2のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表されるK326W、K326G、L328V、L328R、P329Y、P329K、P329W、A330Pから選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基置換である前記45に記載の第2のIgG半量体。
47.以下のa)またはb)のDNA。
a)前記32〜39のいずれか1に記載の第1のIgG半量体のアミノ酸配列をコードするDNA
b)前記40〜46のいずれか1に記載の第2のIgG半量体のアミノ酸配列をコードするDNA
48.前記47に記載のa)及びb)の少なくとも一方のDNAを含む組換えベクター。
49.前記48に記載の組換えベクターが導入された形質転換体。
50.前記49に記載の形質転換体を培地に培養し、培養物中に前記32〜39のいずれか1に記載の第1のIgG半量体及び前記40〜46のいずれか1に記載の第2のIgG半量体の少なくとも一方を蓄積させ、培養物から第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体の少なくとも一方を採取する工程を含む抗体組成物の製造方法。
51.第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体を含むキットであって、
第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体は、それぞれ、1つのL鎖及び1つのH鎖からなり、H鎖はH鎖可変領域、一部または全体の置換もしくは欠失、または修飾によりジスルフィド結合が形成されないように改変されたヒンジドメイン及びCH1〜CH3ドメインを含み、CH2ドメインにおいて互いに異なる第1のCD16a結合領域及び第2のCD16a結合領域のいずれかに改変を有し、
第1のIgG半量体は、第1の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第1のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱しており、
第2のIgG半量体は、第2の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第2のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱しており、
第1のIgG半量体と第2のIgG半量体との間において、H鎖間におけるジスルフィド結合が形成されない、
キット。
52.前記1〜31に記載の抗体組成物を用いる、第1の抗原及び第2の抗原を共発現する標的細胞にのみエフェクター機能を誘導する方法。
本発明において抗体分子はイムノグロブリン(以下、Igと表記する)とも称され、ヒト抗体は、分子構造の違いに応じて、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4及びIgMのアイソタイプに分類される。アミノ酸配列の相同性が比較的高いIgG1、IgG2、IgG3及びIgG4を総称してIgGともいう。
1)第1及び第2のIgG半量体は、それぞれ、1つのL鎖及び1つのH鎖からなり、H鎖はH鎖可変領域、一部又は全体の置換もしくは欠失、または修飾によりジスルフィド結合が形成されないように改変されたヒンジドメイン及びCH1〜CH3ドメインを含み、CH2ドメインにおいて互いに異なる第1及び第2のCD16a結合領域のいずれかに改変を有する。
2)第1のIgG半量体は、第1の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第1のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱している。
3)第2のIgG半量体は、第2の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第2のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱している。
4)第1のIgG半量体と第2のIgG半量体との間において、H鎖間におけるジスルフィド結合が形成されない。
・第1のIgG半量体における265位、及び第2のIgG半量体における329位のアミノ酸残基の置換
・第1のIgG半量体における329位、及び第2のIgG半量体における265位のアミノ酸残基の置換
・第1のIgG半量体における238位/267位、及び第2のIgG半量体における329位のアミノ酸残基の置換
・第1のIgG半量体における329位、及び第2のIgG半量体における238位/267位のアミノ酸残基の置換
A群:ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、バリン、ノルバリン、アラニン、2−アミノブタン酸、メチオニン、O−メチルセリン、t−ブチルグリシン、t−ブチルアラニン、シクロヘキシルアラニン
B群:アスパラギン酸、グルタミン酸、イソアスパラギン酸、イソグルタミン酸、2−アミノアジピン酸、2−アミノスベリン酸
C群:アスパラギン、グルタミン
D群:リジン、アルギニン、オルニチン、2,4−ジアミノブタン酸、2,3−ジアミノプロピオン酸
E群:プロリン、3−ヒドロキシプロリン、4−ヒドロキシプロリン
F群:セリン、スレオニン、ホモセリン
G群:フェニルアラニン、チロシン
本発明の抗体組成物は、第1及び第2のIgG半量体におけるFcに依存したエフェクター活性を付与することもできる。抗体組成物のエフェクター活性は、種々の方法により制御することができる。
第1及び第2のIgG半量体のFcに結合しているコンプレックス糖鎖の還元末端のN−アセチルグルコサミンに付加するフコースの含量を制御することで、抗体組成物のエフェクター活性を増加又は低下させることができる。
本発明の抗体組成物は、第1のIgG半量体及び第2の半量体におけるFcの抗体サブクラスの変換又はFcのアミノ酸残基置換により、ADCC活性、ADCP活性及びCDC活性を増加又は低下させることができる。
本発明の抗体組成物の製造方法は、以下の工程1〜3を含む製造方法が挙げられる。
工程1:IgG半量体のアミノ酸配列をコードするDNAを含む組換えベクター(以下、IgG半量体発現用組換えベクターとも略す)を細胞へ導入して形質転換体を得る工程。
工程2:工程1で得られた形質転換体を培養し、培養物中にIgG半量体を蓄積させ、培養物からIgG半量体を採取する工程。
工程3:工程2で採取されたIgG半量体からなる抗体組成物を得る工程。
以下、各工程について説明する。
工程1は、第1及び第2のIgG半量体の少なくとも一方のアミノ酸配列をコードするDNAを含む組換えベクターを細胞へ導入して形質転換体を得る工程である。
工程(1)は、具体的には、以下の工程(1−1)〜(1−3)を含む。
(1−1)第1のIgG半量体における第1のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性を改変により減弱させる工程。
(1−2)第2のIgG半量体における第2のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性を改変により減弱させる工程。
(1−3)第1及び第2のIgG半量体のヒンジドメインにおいて一部又は全体の置換もしくは欠失、または修飾を行うことにより、H鎖間におけるジスルフィド結合が形成されないように改変する工程。
IgG半量体発現用組換えベクターとは、本発明の抗体組成物を構成するIgG半量体のアミノ酸配列をコードする遺伝子が組み込まれた動物細胞用発現ベクターである。
任意の抗体のVH及びVLをコードするcDNAは次のようにして取得できる。任意の抗体を産生するハイブリドーマ細胞から抽出したmRNAを鋳型として用い、cDNAを合成する。合成したcDNAをファージ又はプラスミド等のベクターに挿入してcDNAライブラリーを作製する。
分泌シグナル配列を含む抗体のVH及びVLの完全なアミノ酸配列に関しては、既知の抗体のVH及びVLのアミノ酸配列(Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Dept. Health and Human Services,1991)と比較することにより、分泌シグナル配列の長さ及びN末端アミノ酸配列を推定でき、更には抗体が属するサブグループを知ることができる。また、VH及びVLの各CDRのアミノ酸配列についても、同様の方法で見出すことができる。
ヒト化抗体のVH及びVLをコードするcDNAは、以下のようにして構築することができる。まず、目的の非ヒト動物抗体のVH及びVLのCDRを移植するヒト抗体のVH及びVLのフレームワーク領域(以下、FRと表記する)のアミノ酸配列を選択する。ヒト抗体のVH及びVLのFRのアミノ酸配列としては、ヒト抗体のものであれば、いかなるものでも用いることができる。
ヒト化抗体は、非ヒト動物抗体のVH及びVLのCDRのみをヒト抗体のVH及びVLのFRに移植しただけでは、その抗原結合活性は元の非ヒト動物抗体に比べて低下してしまうことが知られている(BIO / TECHNOLOGY, 9, 266, 1991)。
上述3(1)のIgG半量体発現用組換えベクターを適当な動物細胞に導入することにより一過性又は安定的に第1及び第2のIgG半量体の少なくとも一方を生産する形質転換体を得ることができる。
(3)及び(6)で得られるIgG半量体発現用組換えベクター、又はそれらを改変した組換えベクターを用いて抗体組成物の一過性発現を行い、作製した多種類の抗体組成物の抗原結合活性を効率的に評価することができる。
(1)で得られたIgG半量体発現用組換えベクターを適当な宿主細胞に導入することによりIgG半量体を安定に発現する形質転換体を得ることができる。
工程2は、工程1で得られた形質転換体を培養し、培養物中にIgG半量体を生成・蓄積させ、培養物からIgG半量体を採取し、精製する工程である。
工程3は、工程2で採取、精製された、第1及び第2のIgG半量体を混合し、抗体組成物を得る工程である。第1及び第2のIgG半量体の混合割合は、抗原に対する結合活性、抗原陽性培養細胞株に対する結合活性、各々のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性の強さ、第1のIgG半量体と第2のIgG半量体とのCH3間の相互作用等により適宜設定することが好ましい。
精製したIgG半量体のタンパク質量、IgG半量体から構成される抗体組成物のFcR結合活性、C1q結合活性、抗原結合活性、又はADCC活性若しくはCDC活性等の細胞傷害活性を測定する方法としては、例えば、Molecular Cloning 2nd Edition, Current Protocols in Molecular Biology; Antibodies, A Laboratory manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988; Monoclonal Antibodies: principles and practice, Third Edition, Acad. Press, 1993; Antibody Engineering, A Practical Approach, IRL Press at Oxford University Press, 1996等に記載の公知の方法が挙げられる。
各種細胞で発現させたIgG半量体の糖鎖構造は、通常の糖タンパク質の糖鎖構造の解析に準じて行うことができる。
IgG半量体の糖鎖の組成分析は、トリフルオロ酢酸等で、糖鎖の酸加水分解を行うことにより、中性糖又はアミノ糖を遊離し、その組成比を分析することができる。
IgG半量体における糖鎖の構造解析は、2次元糖鎖マップ法(Anal. Biochem., 171, 73, 1988;生物化学実験法23−糖蛋白質糖鎖研究法、学会出版センター、高橋禮子編、1989年)により行うことができる。2次元糖鎖マップ法は、例えば、X軸には逆相クロマトグラフィによる糖鎖の保持時間又は溶出位置を、Y軸には順相クロマトグラフィによる糖鎖の保持時間又は溶出位置を、それぞれプロットし、既知糖鎖のそれらの結果と比較することにより、糖鎖構造を推定する方法である。
IgG半量体におけるFcに結合する全N−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、コアフコースの無い糖鎖の割合は、上記5.に記載の糖鎖構造の分析法を用いることにより識別できる。また、レクチンを用いた免疫学的定量方法を用いることによっても識別できる。
本発明の抗体組成物は、互いに異なる抗原に対する抗原結合ドメインを有する第1及び第2のIgG半量体から構成されることで、互いに異なる2種の抗原を認識することができる。
また、チロシンキナーゼ会合型受容体として、interleukin−1 receptor 1(IL−1R1)、interleukin−1 receptor accessory protein(IL−1RAP)、hepatocyte growth factor receptor(c−Met)、macrophage stimulating 1 receptor(RON)、platelet−derived growth factor receptor(PDGFR)、junctional adhesion molecule−like(JAML)、nectin−like protein 5(Necl−5)、tumor necrosis factor receptor 1(TNF−R1)、tumor necrosis factor receptor 2(TNF−R2)、TNF−related apoptosis−inducing ligand receptor 1(TRAIL−R1)、TNF−related apoptosis−inducing ligand receptor 2(TRAIL−R2)、death receptor 3(DR3)、death receptor 6(DR6)、receptor activator of NF−kB(RANK)、nerve growth factor receptor(NGFR)、lymphotoxin−beta receptor(LTβR)、OX40(TNFRSF4)、Fas(TNFRSF6)、4−1BB(TNFRSF9)、Fn14(TNFRSF12A)、TACI(TNFRSF13B)、BAFF−R(TNFRSF13C)、HVEM(TNFRSF14)、BCMA(TNFRSF17)、GITR(TNFRSF18)、TROY(TNFRSF19)、ectodysplasin A1 receptor(EDAR)、ectodysplasin A2 receptor(XEDAR)、receptor expressed in lymphoid tissues(RELT)、CD3、CD27、CD30、CD40、FcαRI、FcγRIII及びFcεRI、Fc Fragment of IgG,Receptor Transpoter,Alpha(FCGRT)、などが挙げられる。
また、細胞接着分子としては、Integrin,Alpha9(ITGA9)、P−selectin Glycoprotein Ligand−1(PSGL−1)、Cadherin11(CDH11)、Mucosal Vascular Addression Cell Adhesion Molecule1(MADCAM1)、Integrin,Alpha4(ITGA4)、Integrin,Beta4(ITGB4)、Gタンパク共役型受容体としては、Adenosine A2A Receptor(ADORA2A)、Adenosine A2B Receptor(ADORA2B)、Repulsive Guidance Moleculea(RGMA)、Glucagon Receptor(GCGR)、Prolactin Receptor(PRLR)、Glucagon−like Peptide1 Receptor(GLP1R)、などが挙げられる。
1)図4に示すよう、異なる抗原分子X及びYに対する抗体の半量体の混合物であること、すなわちヒンジ領域におけるH鎖間のジスルフィド結合による共有結合が存在しない「HL体」であること。
2)図3に示すように、抗原分子X、Yに対するそれぞれのHL体が、X、Yの両方を発現する標的細胞表面に結合した後に会合して通常のIgGと同様のH2L2体を形成し、CD16a結合領域を構成し、抗体の活性(例えば、ADCC活性)を惹起すること。
3)図3に示すように、単一の抗原分子のみを発現する細胞に対しては抗体の活性を惹起しないよう、XもしくはYに対するHL体同士が細胞表面で会合しても、CD16a結合領域を構成しないこと。
CD16a結合を「破壊」したヒトIgG1抗CCR6抗体の作製
CD16aの結合を減弱させることができるCH2上の部位を特定するため、上記の領域1又は領域2をアミノ酸改変によって「破壊」した抗体を作製した。すなわち、図7に示すように、通常のヒトIgG1のフォーマット上で、候補となる部位のアミノ酸残基を改変した。
図5及び6にCH2ドメイン上の「領域1」及び「領域2」の模式図を示す。図6に示すように、CD16aに対する結合を「破壊」するために、CH2ドメイン上の「領域1」でCD16aと結合するアミノ酸部位P238、D265、S267、CH2ドメイン上の「領域2」でCD16aと結合するアミノ酸部位K326、L328、P329に対して、アミノ酸改変を導入したヒトIgG1抗ヒトCCR6抗体(国際公開第2013/005649号)の発現ベクターを構築した。構築に用いた抗体の遺伝子配列とアミノ酸配列を表2に示す。
以下の方法で、宿主細胞に(1)で作製された発現ベクターを導入した。宿主細胞には、FUT8ノックアウトCHO細胞(国際公開第2005/035586号、国際公開第02/31140号)使用した。プラスミド導入の方法は添付の説明書に従った。
以下に示す、MabSelect SuRe(GEヘルスケア)を用いたアフィニティ精製により、改変抗体を精製した。レジンをPBSで平衡化した後、(2)で取得された培養上清をロードし、PBSで2回洗浄した。洗浄後、溶出バッファー(100mMクエン酸、pH3.5)を用いて抗体を溶出し、中和バッファー(2M Tris−HCl、pH8.0)を1/10量加えて中和した。
各種CD16結合を欠損したヒトIgG1抗CCR6抗体精製サンプルの精製度を評価するため、抗体精製サンプル約1μgを用いて、公知の方法[Nature, 227 680 (1970)]に従ってSDS変性ポリアクリルアミド電気泳動(以下、SDS−PAGEと表記する)を行った。
エフェクター細胞としてNK細胞株であるNK−92(ATCC)にヒトCD16a (Val型)を遺伝子導入して安定的に発現させた、NK−92/CD16トランスフェクタントを、標的細胞としてヒトCCR6/CHOトランスフェクタントを用いた。培養していたそれぞれの細胞を回収・細胞をカウントし、それぞれ8x105cells/mL、2x105cells/mLになるようにRPMI培地(5%FBS/1%PSを添加したフェノールレッド不含のRPMI1640培地)を用いて調製した。
S=サンプル反応ウェル吸光度−培地ウェル吸光度
E=エフェクターウェル吸光度−培地ウェル吸光度
T=標的ウェル吸光度−培地ウェル吸光度
Max=100%反応ウェル−100%反応対照ウェル
CD16a結合非対称改変を導入したヒトIgG1抗CCR6一価抗体の作製
実施例1において、CD16aとFcの非対称の結合部位を破壊できるアミノ酸配列の一例として、CH2−Aでは「領域1」由来のD265A又はP238A/S267L、CH2−Bでは「領域2」由来のP329Yを選択した。
CH2−A(D265A又はP238A/S267L)、CH2−B(P329Y)を非対称あるいは対称に導入したヒトIgG1抗CCR6一価抗体(国際公開第2011/108502号)の発現ベクターを構築した。
実施例1の第2項と同様の方法で、当該抗体の発現を行い、抗体を含む培養上清を回収した。各精製抗体サンプルとその改変部位を表4に示す。なお、改変部位におけるアミノ酸残基置換は実施例1と同様の方法により行った。
実施例1の第3項と同様の方法で、当該抗体の精製を行った。溶出バッファーは100mMクエン酸、pH3.9を用いた。その後、AKTA FPLC(GEヘルスケア)及びSuperdex High−performance Column(GEヘルスケア)を用いて、該抗体溶液より単量体画分を分取した。AKTAシステム孔径0.22μmのメンブランフィルター(Millex−GV,ミリポア)で濾過滅菌することにより精製抗体を得た。Nanodrop8000(ThermoScientific)を使用して280nmにおける吸光度(A280)を測定した。
各種CD16a結合非対称改変を導入したヒトIgG1抗CCR6一価抗体精製サンプルの精製度を評価するため、抗体精製サンプル約1μgを用いてSDS−PAGEを行った。
実施例1の第5項と同様の方法で、ADCC活性を測定した。結果を図10示す。図10に示されるように、CD16a結合の非対称改変を導入した一価抗体(非対称改変体#1〜4)は、抗体濃度依存的に標的細胞を傷害することが確認された。一方、CD16a結合の対称改変を導入した一価抗体(対称改変体#1〜#5)は、標的細胞に対してADCC活性を示さないことが確認された。
本実施例では、実施例1,2で得られたヘテロ会合して初めてADCC活性を誘導できる改変CH2を、異なる抗原に対する二種類の抗体の半量体(HL体)に搭載し、二種類の抗原を共発現する標的細胞選択的にADCC活性が誘導できるか否かを検証した。
ヒトIgG1抗CD4抗体発現ベクターpCI−IgG1_CD4(ibalizumab)(配列番号5、7、41、43)あるいは、ヒトIgG1抗CD70抗体発現ベクターpCI−IgG1_CD70(2H5)(配列番号5、7、45、47)より、制限酵素NheI及びNotIを用いて、約9kbpのDNA断片を切り出し精製した。
実施例1の第2項と同様の方法で、当該抗体の発現を行い、抗体を含む培養上清を回収した。
実施例1の第3項と同様の方法で、当該抗体の精製を行い、抗体溶液の濃度測定及び調製を行った。
調製した各種抗体サンプルの精製度を評価するため、抗体精製サンプル約1μgを用いて、SDS−PAGEを行った。結果を図12に示す。
実施例1の第5項と同様の方法で、ADCC活性を測定した。標的細胞は、CD4単陽性細胞としてCD4/EL−4トランスフェクタント、CD70単陽性細胞としてMT−1、CD4/CD70両陽性細胞としてTL−Om1を用いた。これらの細胞におけるCD4及びCD70の発現量を、フローサイトメーターを用いて測定した結果を図13示す。
第1のCD16a結合領域で、EUインデックスで表される235位、239位、265位、267位、269位、296位、298位、299位、327位を、第2のCD16a結合領域で、EUインデックスで表される326位、328位、329位、330位をそれぞれ置換することによりCD16a結合を破壊した改変CH2を、異なる抗原に対する二種類の抗体の半量体(HL体)に搭載し、二種類の抗原を共発現する標的細胞選択的にADCC活性が誘導できるか否かを検証した。
配列番号2:ヒトCCR6(KG1684)VLのアミノ酸配列
配列番号3:ヒトCCR6(KG1684)VHの塩基配列
配列番号4:ヒトCCR6(KG1684)VHのアミノ酸配列
配列番号5:ヒトIgG1 CKの塩基配列
配列番号6:ヒトIgG1 CKのアミノ酸配列
配列番号7:ヒトIgG1 CHの塩基配列
配列番号8:ヒトIgG1 CHのアミノ酸配列
配列番号9:ヒトIgG1_P238A CHの塩基配列
配列番号10:ヒトIgG1_P238A CHのアミノ酸配列
配列番号11:ヒトIgG1_D265A CHの塩基配列
配列番号12:ヒトIgG1_D265A CHのアミノ酸配列
配列番号13:ヒトIgG1_S267L CHの塩基配列
配列番号14:ヒトIgG1_S267L CHのアミノ酸配列
配列番号15:ヒトIgG1_P238A/D265A CHの塩基配列
配列番号16:ヒトIgG1_P238A/D265A CHのアミノ酸配列
配列番号17:ヒトIgG1_P238A/S267L CHの塩基配列
配列番号18:ヒトIgG1_P238A/S267L CHのアミノ酸配列
配列番号19:ヒトIgG1_D265A/S267L CHの塩基配列
配列番号20:ヒトIgG1_D265A/S267L CHのアミノ酸配列
配列番号21:ヒトIgG1_P238A/D265A/S267L CHの塩基配列
配列番号22:ヒトIgG1_P238A/D265A/S267L CHのアミノ酸配列
配列番号23:ヒトIgG1_K326W CHの塩基配列
配列番号24:ヒトIgG1_K326W CHのアミノ酸配列
配列番号25:ヒトIgG1_L328V CHの塩基配列
配列番号26:ヒトIgG1_L328V CHのアミノ酸配列
配列番号27:ヒトIgG1_P329Y CHの塩基配列
配列番号28:ヒトIgG1_P329Y CHのアミノ酸配列
配列番号29:ヒトIgG1_K326W/L328V CHの塩基配列
配列番号30:ヒトIgG1_K326W/L328V CHのアミノ酸配列
配列番号31:ヒトIgG1_K326W/P329Y CHの塩基配列
配列番号32:ヒトIgG1_K326W/P329Y CHのアミノ酸配列
配列番号33:ヒトIgG1_L328V/P329Y CHの塩基配列
配列番号34:ヒトIgG1_L328V/P329Y CHのアミノ酸配列
配列番号35:ヒトIgG1_K326W/L328V/P329Y CHの塩基配列
配列番号36:ヒトIgG1_K326W/L328V/P329Y CHのアミノ酸配列
配列番号37:ヒトIgG1114_AA_AAA_D265A CHの塩基配列
配列番号38:ヒトIgG1114_AA_AAA_D265A CHのアミノ酸配列
配列番号39:ヒトIgG1114_AA_AAA_P329Y CHの塩基配列
配列番号40:ヒトIgG1114_AA_AAA_P329Y CHのアミノ酸配列
配列番号41:ヒトCD4(ibalizumab)VLの塩基配列
配列番号42:ヒトCD4(ibalizumab)VLのアミノ酸配列
配列番号43:ヒトCD4(ibalizumab)VHの塩基配列
配列番号44:ヒトCD4(ibalizumab)VHのアミノ酸配列
配列番号45:ヒトCD70(2H5)VLの塩基配列
配列番号46:ヒトCD70(2H5)VLのアミノ酸配列
配列番号47:ヒトCD70(2H5)VHの塩基配列
配列番号48:ヒトCD70(2H5)VHのアミノ酸配列
配列番号49:ヒトIgG1114_AA_AAA_S239R CHの塩基配列
配列番号50:ヒトIgG1114_AA_AAA_S239R CHのアミノ酸配列
配列番号51:ヒトIgG1114_AA_AAA_D265N CHの塩基配列
配列番号52:ヒトIgG1114_AA_AAA_D265N CHのアミノ酸配列
配列番号53:ヒトIgG1114_AA_AAA_D265E CHの塩基配列
配列番号54:ヒトIgG1114_AA_AAA_D265E CHのアミノ酸配列
配列番号55:ヒトIgG1114_AA_AAA_S267K CHの塩基配列
配列番号56:ヒトIgG1114_AA_AAA_S267K CHのアミノ酸配列
配列番号57:ヒトIgG1114_AA_AAA_E269P CHの塩基配列
配列番号58:ヒトIgG1114_AA_AAA_E269P CHのアミノ酸配列
配列番号59:ヒトIgG1114_AA_AAA_Y296P CHの塩基配列
配列番号60:ヒトIgG1114_AA_AAA_Y296P CHのアミノ酸配列
配列番号61:ヒトIgG1114_AA_AAA_S298E CHの塩基配列
配列番号62:ヒトIgG1114_AA_AAA_S298E CHのアミノ酸配列
配列番号63:ヒトIgG1114_AA_AAA_T299A CHの塩基配列
配列番号64:ヒトIgG1114_AA_AAA_T299A CHのアミノ酸配列
配列番号65:ヒトIgG1114_AA_AAA_L235R CHの塩基配列
配列番号66:ヒトIgG1114_AA_AAA_L235R CHのアミノ酸配列
配列番号67:ヒトIgG1114_AA_AAA_A327I CHの塩基配列
配列番号68:ヒトIgG1114_AA_AAA_A327I CHのアミノ酸配列
配列番号69:ヒトIgG1114_AA_AAA_K326G CHの塩基配列
配列番号70:ヒトIgG1114_AA_AAA_K326G CHのアミノ酸配列
配列番号71:ヒトIgG1114_AA_AAA_L328R CHの塩基配列
配列番号72:ヒトIgG1114_AA_AAA_L328R CHのアミノ酸配列
配列番号73:ヒトIgG1114_AA_AAA_P329K CHの塩基配列
配列番号74:ヒトIgG1114_AA_AAA_P329K CHのアミノ酸配列
配列番号75:ヒトIgG1114_AA_AAA_P329W CHの塩基配列
配列番号76:ヒトIgG1114_AA_AAA_P329W CHのアミノ酸配列
配列番号77:ヒトIgG1114_AA_AAA_A330P CHの塩基配列
配列番号78:ヒトIgG1114_AA_AAA_A330P CHのアミノ酸配列
Claims (30)
- 第1のIgG半量体と第2のIgG半量体とからなる、互いに異なる第1の抗原及び第2の抗原に対する抗体組成物であって、
第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体は、それぞれ、1つのイムノグロブリン軽鎖(以下、L鎖と略記する)及び1つのイムノグロブリン重鎖(以下、H鎖と略記する)からなり、H鎖はH鎖可変領域、一部または全体の置換もしくは欠失、または修飾によりジスルフィド結合が形成されないように改変されたヒンジドメイン及びCH1〜CH3ドメインを含み、CH2ドメインにおいて互いに異なる第1のFcγ受容体IIIA(以下、CD16a)結合領域及び第2のCD16a結合領域のいずれかに改変を有し、
第1のIgG半量体は、第1の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第1のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱しており、
第2のIgG半量体は、第2の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第2のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱しており、
第1のIgG半量体と第2のIgG半量体との間において、H鎖間におけるジスルフィド結合が形成されない、
抗体組成物。 - 第1の抗原及び第2の抗原を共発現する標的細胞にのみエフェクター機能を発揮し傷害する、請求項1に記載の抗体組成物。
- 第1のCD16a結合領域及び第2のCD16a結合領域における改変がアミノ酸の置換、欠失もしくは付加、または修飾である請求項1または2に記載の抗体組成物。
- 第1のCD16a結合領域が、EUインデックスで表される235位、236位、237位、238位、239位、265位、266位、267位、268位、269位、294位、295位、296位、297位、298位、299位、301位、325位、327位、332位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1を含む請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体組成物。
- 第1のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される235位、236位、237位、238位、239位、265位、266位、267位、268位、269位、294位、295位、296位、297位、298位、299位、301位、325位、327位、332位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である請求項4に記載の抗体組成物。
- 第1のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される235位、238位、239位、265位、267位、269位、296位、298位、299位、327位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である請求項5に記載の抗体組成物。
- 第2のCD16a結合領域が、EUインデックスで表される235位、236位、237位、326位、327位、328位、329位、330位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1を含む請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体組成物。
- 第2のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される235位、236位、237位、326位、327位、328位、329位、330位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1から選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である請求項7に記載の抗体組成物。
- 第2のCD16a結合領域が、EUインデックスで表される326位、328位、329位、330位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1を含む請求項8に記載の抗体組成物。
- 第1のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される235位、238位、239位、265位、267位、269位、296位、298位、299位、327位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換であり、第2のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される326位、328位、329位、330位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である請求項1〜9のいずれか1項に記載の抗体組成物。
- 第1のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される238位、265位、267位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗体組成物。
- 第2のCD16a結合領域における改変が、EUインデックスで表される326位、328位、329位のアミノ酸残基から選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基の置換である請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗体組成物。
- 第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体が、EUインデックスで表される226位及び229位の少なくとも一方のアミノ酸残基が置換されたヒンジドメインを含む請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗体組成物。
- 第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体における、L鎖、H鎖のH鎖可変領域及びCH1ドメイン及びCH2ドメインのイムノグロブリンサブクラスがIgG1である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の抗体組成物。
- 第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体における、H鎖のCH3ドメインが、IgG1サブクラスのCH3ドメインよりもCH3ドメイン間相互作用が弱い、請求項14に記載の抗体組成物。
- 第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体における、H鎖のCH3ドメインのイムノグロブリンサブクラスがIgG4である、請求項15に記載の抗体組成物。
- 第1のIgG半量体における第2のCD16a結合領域、及び第2のIgG半量体における第1のCD16a結合領域を介してCD16aに結合する請求項1〜16のいずれか1項に記載の抗体組成物。
- 第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体における、Fc領域に結合する全N−グリコシド結合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のN−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が20%以上である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗体組成物。
- 第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体が、CH2ドメインにおいて、さらにCD16a結合活性を増強させる少なくとも1のアミノ酸残基置換を含む請求項1〜18のいずれか1項に記載の抗体組成物。
- 第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体が、CH2ドメインにおいて、EUインデックスで表されるS298A、E333A、K334Aから選ばれる少なくとも1のアミノ酸残基置換を含む請求項19に記載の抗体組成物。
- 第2のIgG半量体と併用する第1のIgG半量体であって、第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体は、それぞれ、1つのL鎖及び1つのH鎖からなり、H鎖はH鎖可変領域、一部または全体の置換もしくは欠失、または修飾によりジスルフィド結合が形成されないように改変されたヒンジドメイン及びCH1〜CH3ドメインを含み、CH2ドメインにおいて互いに異なる第1のCD16a結合領域及び第2のCD16a結合領域のいずれかに改変を有し、
第1のIgG半量体は、第1の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第1のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱しており、
第2のIgG半量体は、第1の抗原とは異なる第2の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第2のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱しており、
第1のIgG半量体と第2のIgG半量体との間において、H鎖間におけるジスルフィド結合が形成されない、第1のIgG半量体。 - 第1のIgG半量体と第2のIgG半量体とからなり、且つ互いに異なる第1の抗原及び第2の抗原に対する抗体組成物の製造に用いるための、第1のIgG半量体であって、
第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体は、それぞれ、1つのL鎖及び1つのH鎖からなり、H鎖はH鎖可変領域、一部または全体の置換もしくは欠失、または修飾によりジスルフィド結合が形成されないように改変されたヒンジドメイン及びCH1〜CH3ドメインを含み、CH2ドメインにおいて互いに異なる第1のCD16a結合領域及び第2のCD16a結合領域のいずれかに改変を有し、
第1のIgG半量体は、第1の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第1のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱しており、
第2のIgG半量体は、第2の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第2のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱しており、
第1のIgG半量体と第2のIgG半量体との間において、H鎖間におけるジスルフィド結合が形成されない、
第1のIgG半量体。 - 第1のIgG半量体と併用する第2のIgG半量体であって、第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体は、それぞれ、1つのL鎖及び1つのH鎖からなり、H鎖はH鎖可変領域、一部または全体の置換もしくは欠失、または修飾によりジスルフィド結合が形成されないように改変されたヒンジドメイン及びCH1〜CH3ドメインを含み、CH2ドメインにおいて互いに異なる第1のCD16a結合領域及び第2のCD16a結合領域のいずれかに改変を有し、
第1のIgG半量体は、第1の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第1のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱しており、
第2のIgG半量体は、第1の抗原と異なる第2の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第2のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱しており、
第1のIgG半量体と第2のIgG半量体との間において、H鎖間におけるジスルフィド結合が形成されない、第2のIgG半量体。 - 第1のIgG半量体と第2のIgG半量体とからなり、且つ互いに異なる第1の抗原及び第2の抗原に対する抗体組成物の製造に用いるための、第2のIgG半量体であって、
第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体は、それぞれ、1つのL鎖及び1つのH鎖からなり、H鎖はH鎖可変領域、一部または全体の置換もしくは欠失、または修飾によりジスルフィド結合が形成されないように改変されたヒンジドメイン及びCH1〜CH3ドメインを含み、CH2ドメインにおいて互いに異なる第1のCD16a結合領域及び第2のCD16a結合領域のいずれかに改変を有し、
第1のIgG半量体は、第1の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第1のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱しており、
第2のIgG半量体は、第2の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第2のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱しており、
第1のIgG半量体と第2のIgG半量体との間において、H鎖間におけるジスルフィド結合が形成されない、
第2のIgG半量体。 - 以下のa)またはb)のDNA。
a)請求項21または22に記載の第1のIgG半量体のアミノ酸配列をコードするDNA
b)請求項23または24に記載の第2のIgG半量体のアミノ酸配列をコードするDNA - 請求項25に記載のa)及びb)の少なくとも一方のDNAを含む組換えベクター。
- 請求項26に記載の組換えベクターが導入された形質転換体。
- 請求項27に記載の形質転換体を培地に培養し、培養物中に請求項21または22に記載の第1のIgG半量体及び請求項23または24に記載の第2のIgG半量体の少なくとも一方を蓄積させ、培養物から第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体の少なくとも一方を採取する工程を含む抗体組成物の製造方法。
- 第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体を含むキットであって、
第1のIgG半量体及び第2のIgG半量体は、それぞれ、1つのL鎖及び1つのH鎖からなり、H鎖はH鎖可変領域、一部または全体の置換もしくは欠失、または修飾によりジスルフィド結合が形成されないように改変されたヒンジドメイン及びCH1〜CH3ドメインを含み、CH2ドメインにおいて互いに異なる第1のCD16a結合領域及び第2のCD16a結合領域のいずれかに改変を有し、
第1のIgG半量体は、第1の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第1のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱しており、
第2のIgG半量体は、第2の抗原に結合する抗原結合ドメインを含み、且つ第2のCD16a結合領域におけるCD16a結合活性が改変により減弱しており、
第1のIgG半量体と第2のIgG半量体との間において、H鎖間におけるジスルフィド結合が形成されない、
キット。 - 請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体組成物を用いる、第1の抗原及び第2の抗原を共発現する標的細胞にのみエフェクター機能を誘導する方法。
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