JPWO2020051716A5

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Publication number: JPWO2020051716A5
Application number: JP2021514614A
Authority: JP
Publication date: 2022-10-06

Claims

核磁気共鳴（ＮＭＲ）機器を用いたサンプル中のグルコース濃度のｉｎ－ｖｉｖｏ又はｉｎ－ｖｉｔｒｏ非侵襲的定量化のための方法において、
空間的に均一に近い静磁場（Ｂ _０）を印加して、前記サンプルの磁化を誘導することと、
前記サンプル内にある水の磁化によって生成される水信号を抑制することであって、前記サンプルはグルコース水素プロトンのアンサンブルを含み、前記水信号を抑制することは、
第一の高周波（ＲＦ）刺激パルス（Ｂ _１）を印加して、前記水の磁化を横平面へと回転させることであって、前記第一のＲＦ刺激パルスは、前記グルコース水素プロトンのアンサンブルのうちの１つ又は複数に関連付けられた１つ又は複数の化学シフト共鳴周波数に関する励起を減少させる強度の周波数応答を有し、前記強度の周波数応答は、表現｜ｓｉｎｃ ^ｎ（πΔｆτ）｜によって定義され、ｎは整数であり、ｎ＝１又はｎ＝２であり、ｎτは前記パルスの持続時間であり、前記化学シフトの少なくとも１つにｓｉｎｃ関数ｎｕｌｌを位置付けるように設定され、Δｆは、前記水信号の共鳴中心周波数からオフセットされた周波数である、ことと、
前記第一のＲＦ刺激パルス（Ｂ _１）を印加することに続いて、前記水信号にディフェージングパルス勾配を適用して、前記サンプル内にある水のスピン歳差運動のコヒーレンスをディフェーズすることと、
を含む抑制することと、
前記ディフェージングパルス勾配を適用することに続いて、第二のＲＦ刺激パルス（Ｂ _１）を印加して、前記グルコース水素プロトンのアンサンブルの少なくとも１つの小集合を励起させることと、
前記グルコース水素プロトンのアンサンブルの前記少なくとも１つの小集合の緩和により生成される自由誘導減衰（ＦＩＤ）信号を検出することと、
プロセッサユニットによって、前記ＦＩＤ信号を磁気共鳴周波数スペクトルに変換することと、
前記プロセッサユニットによって、前記磁気共鳴周波数スペクトル内の１つ又は複数の共鳴ピークに基づいて前記サンプル中のグルコース濃度を特定することと、
を含む方法。
前記静磁場（Ｂ _０）は、約１．５テスラ～約２テスラの強度を有し、且つ／又は前記静磁場（Ｂ _０）は、約０．０１ｐｐｍ～約０．１ｐｐｍ未満の磁場均一度を有し、あるいは、
前記ＮＭＲはポイントオブケア用に構成され、好ましくは、前記方法は約１．６８テスラの静磁場（Ｂ _０）を発生させることをさらに含み、水の共鳴周波数（ｆ _Ｈ２Ｏ）は約７１．５ＭＨｚであり、好ましくは、τは約１６３ミリ秒である、請求項１に記載の方法。
前記第一のＲＦ刺激パルス（Ｂ _１）を、エンベロープ変調パルストレインを発生させることによって提供すること、又は
前記第一のＲＦ刺激パルス（Ｂ _１）を、双曲線セカントパルスとして実装すること、又は、
前記ディフェージングパルス勾配を、ＤＣ結合シムコイルの集合によって発生させること、又は、
左回り円偏光となるように第二の刺激場（Ｂ _１）を発生させること、又は、
好ましくは、前記第二の刺激場（Ｂ _１）を約１．５ｍｓ未満にわたって印加し、指数関数的速度Ｔ２ ^＊の前記グルコース水素プロトンのアンサンブルの横緩和減衰を低減させること、又は、
前記ＦＩＤ信号を検出することの前に、スペクトル編集を適用して、グルコース共鳴をその他の高分子により生成される共鳴と区別すること、
のうちの１つをさらに含む、請求項１に記載の方法。
τは、τ＝（ｆ _Ｈ２Ｏ－ｆ _{β－ｇｌｃ} ） ^－１で定義され、ｆ _{β－ｇｌｃ} はベータグルコースアノマ ^１ＣＨ水素基プロトンの共鳴周波数であり、前記方法は、前記ＦＩＤ信号を前記磁気共鳴周波数スペクトルに変換する前に、連続波照射パルスを印加することによって、前記サンプルに等核デカップリングを適用することをさらに含み、前記等核デカップリングは、前記ＦＩＤ信号を検出することと少なくとも部分的に同時に適用される、請求項１に記載の方法。
前記グルコース水素プロトンのアンサンブルは、アルファグルコースアノマ ^１ＣＨ水素基プロトンと前記ベータグルコースアノマ ^１ＣＨ水素基プロトンを含み、前記方法は、
前記アルファグルコースアノマ ^１ＣＨ水素基プロトン及び前記ベータグルコースアノマ ^１ＣＨ水素基プロトンの前記化学シフトを含む周波数範囲で前記第二のＲＦ刺激パルス（Ｂ _１）を発生させること、又は
前記アルファグルコースアノマ ^２ＣＨ基水素プロトン及び前記ベータグルコースアノマ ^２ＣＨ基水素プロトンの共鳴周波数で前記連続波照射パルスを印加すること、又は
前記サンプル中のグルコース濃度を、前記共鳴周波数スペクトル内での前記アルファグルコースアノマ ^１ＣＨ水素基プロトン及び前記ベータグルコースアノマ ^１ＣＨ水素基プロトンに関する前記共鳴ピークの振幅の１対１のマッピングに基づいて特定すること、
のうちの１つをさらに含み、
前記サンプル中の前記グルコース濃度を前記特定することは、
前記アルファグルコースアノマ ^１ＣＨ水素基プロトン及び前記ベータグルコースアノマ ^１ＣＨ水素基プロトンに関する前記共鳴ピークの振幅を既知のグルコース濃度参照基準と相関させること、又は
前記アルファグルコースアノマ ^１ＣＨ水素基プロトン及び前記ベータグルコースアノマ ^１ＣＨ水素基プロトンの共鳴ピークのアノマ比を特定すること、
のうちの１つを含む、請求項４に記載の方法。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）機器を用いたサンプル内の小分子代謝産物の濃度のｉｎ－ｖｉｖｏ又はｉｎ－ｖｉｔｒｏ非侵襲的定量化の方法において、
空間的に均一に近い静磁場（Ｂ _０）を印加して、前記サンプルの磁化を誘導することと、
前記サンプル内にある水の磁化により生成される水信号を抑制することであって、前記サンプルは代謝産物プロトンのアンサンブルを含み、前記水信号を抑制することは、
第一の高周波（ＲＦ）刺激パルス（Ｂ _１）を印加して、前記水の磁化を横平面へと回転させることであって、前記第一のＲＦ刺激パルス（Ｂ _１）は、前記代謝産物プロトンのアンサンブルのうちの１つ又は複数に関連付けられた１つ又は複数の化学シフト共鳴周波数に関する応答を減少させる強度の周波数応答を有し、前記強度の周波数応答は、表現｜ｓｉｎｃ ^ｎ（πΔｆτ）｜によって定義され、ｎは整数であり、ｎ＝１又はｎ＝２であり、ｎτは前記パルスの持続時間であり、前記化学シフトの少なくとも１つにｓｉｎｃ関数ｎｕｌｌを位置付けるように設定され、Δｆは、前記化学シフト共鳴周波数のうちの前記水信号の共鳴中心周波数からオフセットされた周波数である、ことと、
前記第一の高周波（ＲＦ）刺激パルス（Ｂ _１）を印加することに続いて、前記水信号にディフェージングパルス勾配を適用して、前記サンプル内にある前記水のスピン歳差運動のコヒーレンスをディフェーズすることと、
を含む抑制することと、
前記ディフェージングパルス勾配を適用することに続いて、第二のＲＦ刺激パルス（Ｂ _１）を前記サンプルに印加して、前記代謝産物プロトンのアンサンブルの少なくとも１つの小集合を励起させることと、
前記サンプルにより生成される自由誘導減衰（ＦＩＤ）信号を検出することと、
プロセッサユニットによって、前記ＦＩＤ信号を磁気共鳴周波数スペクトルに変換することと、
前記プロセッサユニットによって、前記磁気共鳴周波数スペクトル内の１つ又は複数の共鳴ピークに基づいて前記サンプル内の前記代謝産物の濃度を特定することと、
を含む方法。
τは、τ＝（ｆ _Ｈ２Ｏ－ｆ _{ｒｅｓｏｎａｎｃｅ} ） ^－１で定義され、ｆ _{ｒｅｓｏｎａｎｃｅ} は、水の前記共鳴周波数に近い前記代謝産物の化学シフト共鳴に関連付けられる共鳴周波数であり、前記方法は、前記ＦＩＤ信号を前記磁気共鳴周波数スペクトルに変換する前に、連続波照射パルスを印加することによって、前記サンプルに等核デカップリングを適用することを更に含み、前記等核デカップリングは、前記ＦＩＤ信号を検出することと少なくとも部分的に同時に適用される、請求項６に記載の方法。
小型ポータブルＮＭＲ機器において、
磁気シールドを提供するハウジングと、
前記ハウジング内に配置された永久磁石アセンブリであって、均等に近い磁場（Ｂ _０）を印加してサンプルの磁化を誘導するように構成された永久磁石アセンブリと、
高周波（ＲＦ）送信ユニットであって、
第一のＲＦ刺激パルス（Ｂ _１）を印加して、前記サンプル内にある水の磁化を横平面へと回転させることであって、前記第一のＲＦ刺激パルス（Ｂ _１）は、前記サンプル内にある代謝産物プロトンの１つ又は複数のアンサンブルに関連付けられた１つ又は複数の化学シフト共鳴周波数に関する応答を減少させる強度の周波数応答を有し、前記強度の周波数応答は、表現｜ｓｉｎｃ ^ｎ（πΔｆτ）｜によって定義され、ｎは整数であり、ｎ＝１又はｎ＝２であり、ｎτは前記パルスの持続時間であり、前記化学シフトの少なくとも１つにｓｉｎｃ関数ｎｕｌｌを位置付けるように設定され、Δｆは、前記水信号の共鳴中心周波数からオフセットされた周波数である、ことと、
前記第一のＲＦ刺激パルス（Ｂ _１）を印加することに続いて、前記水信号にディフェージングパルス勾配を適用して、前記サンプル内にある前記水のスピン歳差運動のコヒーレンスをディフェーズすることと、
前記ディフェージングパルス勾配を適用することに続いて、第二のＲＦ刺激パルス（Ｂ _１）を印加して、前記代謝産物プロトンのアンサンブルの少なくとも１つの小集合を励起させることと、
を行うように構成され、前記第一のＲＦ刺激パルス（Ｂ _１）及び前記ディフェージングパルス勾配は、前記サンプル内にある水の前記磁化によって生成される水信号を抑制し、前記サンプルは代謝産物プロトンのアンサンブルを含む、ＲＦ送信ユニットと、
前記代謝産物プロトンのアンサンブルの前記少なくとも１つの小集合の緩和により生成される自由誘導減衰（ＦＩＤ）信号を検出するように構成されたＲＦ受信ユニットと、
前記ＲＦ受信ユニットに連結されたプロセッサユニットであって、
前記ＦＩＤ信号を磁気共鳴周波数スペクトルに変換することと、
前記磁気共鳴周波数スペクトル内の１つ又は複数の共鳴ピークに基づいて前記サンプル中の代謝産物の濃度を特定することと、
を行うように構成されたプロセッサユニットと、
を含む小型ポータブルＮＭＲ機器。
前記ハウジングは、サンプルキャビティを含み、（ａ）前記ハウジングは、卓上クレードル内に保持される大きさであり、前記サンプルキャビティは、前記サンプルを保持するサンプルインサートを受ける大きさであるか、又は（ｂ）前記ハウジングは、被験者が手で握る大きさであり、前記サンプルは、前記被験者の指又は親指により提供され、前記サンプルキャビティは、前記被験者の１本の指を受ける大きさであるかのいずれかであり、且つ／又は
前記機器は、前記機器を作動させるために触れることのできるタッチセンサをさらに含む、請求項８に記載の機器。
ポータブル分光計をさらに含み、前記ポータブル分光計は、
同相成分と直角成分を有するパルスＲＦ信号を生成するように構成された高周波（ＲＦ）源と、
前記パルスＲＦ信号を受信し、パルスＲＦ刺激場（Ｂ _１）を生成するように構成された送信ユニットと、
前記サンプルによって前記パルスＲＦ刺激場（Ｂ _１）に応答して生成される共鳴信号を受信するように構成された受信ユニットであって、
前記共鳴信号の同相成分を受信する少なくとも１つの第一の受信インダクタコイルを備える第一の受信バンドパスフィルタを有する第一の受信経路と、
前記共鳴信号の直角成分を受信する少なくとも１つの第二の受信インダクタコイルを備える第二の受信バンドパスフィルタを有する第二の受信経路と、
を含む受信ユニットと、
前記ＲＦ源、前記送信ユニット、及び前記受信ユニットに連結されるプロセッサユニットであって、制御信号を前記ＲＦ源に送信して前記パルスＲＦ信号を生成し、前記パルスＲＦ信号を前記送信ユニットに送信して前記パルスＲＦ刺激場（Ｂ _１）が生成されるようにすることによって前記ポータブル分光計の動作を制御するように構成され、さらに、前記受信ユニットからの前記共鳴信号の前記同相及び直角成分を受信するように構成されたプロセッサユニットと、を含む、請求項８に記載の機器。
前記第一の受信バンドパスフィルタの前記少なくとも１つの第一の受信インダクタコイル及び前記第二の受信バンドパスフィルタの前記少なくとも１つの第二の受信インダクタコイルはボリュームコイルであるか、又は
前記第一の受信バンドパスフィルタの前記少なくとも１つの第一の受信インダクタコイルと、前記第二の受信バンドパスフィルタの前記少なくとも１つの第二の受信インダクタコイルは各々、相互に関して、且つ共通軸に関して同軸的に位置付けられた斜め巻き余弦波コイルであって、円偏光又は楕円偏光の少なくとも一方であるＲＦ刺激場（Ｂ _１）を発生させ、前記共鳴信号は、横平面内の磁化の減衰によって発生される自由誘導減衰（ＦＩＤ）信号であり、前記受信ユニットは、２つの前記斜め巻き余弦波コイルにより受信された前記ＦＩＤ信号の和と差を用いて、２つの横空間軸への磁化の投射を区別するか、又は
前記第一及び第二の受信バンドパスフィルタは、少なくとも１つの同位体ラーモア周波数を含む第二の通過帯域周波数範囲を通過させるように構成され、且つ／又は
前記少なくとも１つの同位体ラーモア周波数は、フッ素（ ^１９Ｆ）と水素（ ^１Ｈ）のラーモア周波数に関する、請求項１０に記載の機器。
前記永久磁石アセンブリは、対称軸（ｚ軸）の周囲で回転される軸対称セグメント永久磁石アセンブリを含み、前記永久磁石は、ボアを通じて空間的に均一に近い静磁場（Ｂ _０）を発生させるように構成され、前記永久磁石アセンブリは、
前記ボアの上に＋ｚ方向に積み重ねられ、前記＋ｚ方向への磁化を有する上側ディスクコーン磁石セグメントと、
前記ボアの下に－ｚ方向に積み重ねられ、前記＋ｚ方向への磁化を有する下側ディスクコーン磁石セグメントと、
前記ボアから半径方向（ｒ）に外側に＋ｒ方向に配置され、前記－ｚ方向への磁化を有する中央リング磁石セグメントであって、前記中央リング磁石が前記ボアの少なくとも一部を取り囲み、前記ボアへのアクセス開口は遮らないままとする中央リング磁石セグメントと、
前記中央リングセグメントの上方に前記＋ｚ方向に積み重ねられ、前記上側ディスクコーン磁石セグメントから半径方向に外側に前記＋ｒ方向に配置される上側リング磁石セグメントであって、前記＋ｒ方向への磁化を有する上側リング磁石セグメントと、
前記中央リングセグメントの下方に前記－ｚ方向に積み重ねられ、前記下側ディスクコーン磁石セグメントから半径方向に外側に前記＋ｒ方向に配置された下側リング磁石セグメントと、を含み、
前記上側リング磁石セグメントは前記－ｒ方向への磁化を有し、各磁石セグメントにより生成された前記磁場の重畳によって前記対称軸に沿って前記ボアを通じて前記空間的に均一に近い静磁場（Ｂ _０）が生成され、
前記永久磁石アセンブリは、前記空間的に均一に近い静磁場に空間磁場補正を提供するように構成されたシミング装置を含む、請求項８に記載の機器。
前記磁石ボアを通じて生成された前記均一な静磁場（Ｂ _０）は、約１．５テスラより強く、好ましくは、前記磁石ボアを通じて生成された前記均一な静磁場（Ｂ _０）は、約１．５テスラ～約２テスラであり、
前記均一な静磁場（Ｂ _０）の磁場均一度は約０．１ｐｐｍ未満であり、好ましくは、実質的に０．０１ｐｐｍであり、又は
前記永久磁石は、５ガウス磁力線の３次元閉じ込めによって特徴付けられる、請求項１２に記載の機器。
前記永久磁石アセンブリの各磁石セグメントは、前記永久磁石アセンブリ内での各磁石セグメントにより生成される前記磁場の重畳を可能にする硬質永久磁石合金で形成され、好ましくは、前記硬質永久磁石合金はネオジム（ＮｄＦｅＢ）であり、且つ／又は
好ましくは、前記中央リング磁石セグメントは、高い反転保磁場に対抗するためにＮ４０グレードＮｄＦｅＢで形成され、前記上側及び下側上側リング磁石セグメントは、最適な磁場閉じ込めを提供するためにＮ４０グレードＮｄＦｅＢで形成され、且つ／又は
前記中央リング磁石セグメントの、前記ボアに面する内面は、半径方向に内側に湾曲し、前記ボアを通じて生成される前記空間的に均一に近い静磁場（Ｂ _０）の前記均一度を改善するように構成される補正磁石セグメントを含み、好ましくは、前記補正磁石セグメントは、高透磁性軟鋼から形成される磁極片である、請求項１２に記載の機器。
空間的に均一に近いプロファイルを有する静磁場のための空間磁場補正を提供するように構成されたシミングアセンブリをさらに含み、前記シミング装置は、同心円状電流導体の第一及び第二の集合を含み、
前記同心円状電流導体の第一の集合の各同心円状導体は、前記静磁場の軸に沿って、前記電流導体の第二の集合の対応する同心円状電流導体から離間され、それと反対側に配置されて、複数の電流導体ペアを形成し、各電流導体は、前記静磁場の前記空間的に均一に近いプロファイルを補正するための補償的磁場を生成する、請求項８に記載の機器。
前記複数の電流導体の各々はそれぞれのＤＣ電流により駆動され、又は
前記電流導体の第一及び第二の集合の各々は、複数の入れ子状電流導体を含み、各電流導体は、前記静磁場（Ｂ _０）の軸と同一直線上の中心点を有し、又は
各電流導体により生成される前記磁場は、球面関数の多項式展開を用いて表現され、各電流導体は偶数及び奇数の両方の多項式項を生成し、異なる半径を有する前記電流導体は、線形独立の多項式係数ベクトルを生成し、それによって、磁石ボア内に前記静磁場を生成する軸対称永久磁石アセンブリの磁石ボアの体積内に、何れの所望の方位角対称補償磁場も生成されるようにすることができ、又は
前記第一及び第二の集合の各々の中の前記電流導体は相互にオフセットされ、好ましくは、前記オフセットは約１０度～４５度のオフセットの範囲であり、前記シミング装置は、方位角と共に変化する静磁場のための空間磁場補正を生成するように構成される、請求項１５に記載の機器。