EA006832B1 - Ядерный магнитный резонанс, измеряемый с помощью сверхпроводящего квантового интерференционного датчика, и формирование изображения с помощью магнитного резонанса при сверхслабых полях - Google Patents

Abstract

Сигналы ядерного магнитного резонанса (ЯМР) измеряют в полях с силой в несколько микротесла. За предварительной поляризацией в полях с силой в несколько миллитесла следует измерение с помощью ненастраиваемого магнитометра, т.е. магнитометра, обладающего расширенным измерительным (рабочим) диапазоном, охватывающим возможный диапазон изменения измеряемых величин, с использованием сверхпроводящего квантового интерференционного датчика (Сквид). Поскольку чувствительность Сквида не зависит от частоты, то одновременно улучшается как отношение сигнала к шуму, так и спектральное разрешение при измерении сигнала ЯМР в экстремально слабых магнитных полях, где линии ЯМР становятся очень узкими даже в сильно неоднородных измерительных полях. MRI в сверхслабых магнитных полях основывается на ЯМР в сверхслабых полях. Прикладывают градиентные магнитные поля и создают изображения из измеренных сигналов ЯМР.

Description

Изобретение относится, в целом, к ядерному магнитному резонансу (ЯМР) и к формированию изображения с помощью магнитного резонанса (МК!) и, в частности, к ЯМР и МК! при сверхслабых магнитных полях.

Уровень техники

Ядерный магнитный резонанс (ЯМР) является технологией получения информации об атомах и молекулах, которые они образуют. ЯМР проявляется в атомах, имеющих ядро, в котором по меньшей мере один протон или нейтрон не имеет пары. Этот дисбаланс обуславливает вращение этих атомов на оси аналогично миниатюрным волчкам и приводит к образованию магнитного момента, т.е. атомы ведут себя как магниты с северными и южными полюсами.

При воздействии внешнего магнитного поля эти вращающиеся магниты пытаются ориентировать свои оси вдоль линий магнитного поля. Это выравнивание не является точным, однако, приводит к вращению с колебаниями (прецессии) вокруг силовых линий, которое является уникальным для каждого типа ядер. Если при воздействии магнитного поля на ядра воздействуют радиочастотные волны, то они поглощают и повторно излучают энергию на характерной частоте в соответствии со скоростью своего вращения. Поэтому эта резонансная частота становится характерным сигналом, с помощью которого можно идентифицировать ядра.

Когда ядра поглощают энергию падающей радиочастотной волны, они сбиваются с выравнивания с линиями внешнего магнитного поля. При последующей потере этой энергии ядра снова приходят к выравниванию. Скорость, с которой резонирующие ядра снова выравниваются с линиями магнитного поля, обеспечивает подробную информацию об их положении и движении относительно соседних ядер. Это обеспечивает не инвазионную технологию изучения структурных, динамических и пространственных взаимосвязей атомов в пробе молекул.

ЯМР имеет два основных аспекта - спектроскопия и формирование изображения. В спектроскопии с использованием ЯМР изменяют частоту падающих радиочастотных волн и измеряют все различные частоты, поглощаемые и излучаемые ядрами, для получения резонансного спектра. Этот спектр ЯМР отражает молекулярное построение материала вплоть до соответствующих положений и движений составляющих его атомов.

В формировании изображения с помощью магнитного резонанса (МК!), частоту падающих радиочастотных волн сохраняют постоянной, но изменяют силу внешнего магнитного поля. Результирующий сигнал соответствует общему числу вращающихся ядер, присутствующих в любой части образца, т.е. атомной плотности пробы в этой точке. Информацию, полученную из матрицы точек, можно преобразовывать с помощью компьютера в распознаваемое изображение.

После открытия МК! в начале 1970-х годов, сканеры МК1 постоянно развивались в направлении более высокой силы магнитного поля. Повышенная чувствительность, получаемая при сильном поле, делает возможным разрешение признаков на шкале все более коротких длин, и обеспечивает быстрое формирование изображений с разрешением в почти реальном времени. Клинические сканеры, согласно уровню техники, работают при силе поля 1,5 Т, что соответствует ларморовой частоте протонов 64 МГц; в настоящее время имеется стремление получить разрешение на применение изображений при силе поля 4 Т в клинических условиях. Несколько установок в мире имеют в настоящее время сканеры с силой поля 7 Т для исследовательских целей.

В то же время в течение последних трех десятилетий предпринимались попытки по разработке систем МК! со слабыми магнитными полями. Большая часть этих работ была обусловлена стремлением к снижению стоимости: коммерческое устройство для получения изображения всего тела, работающее при силе поля 1,5 Т, стоит несколько миллионов долларов, и работа таких машин ставит значительные требования к инфраструктуре клиники или исследовательского учреждения. Дополнительно к этому, из-за размера и сложности системы с сильным полем, необходимо оставаться на одном месте и необходимо транспортировать пробу или субъекта к системе и помещать в ограничительное отверстие магнита сильного поля; в определенных случаях это просто невозможно. Имеющий низкую стоимость переносной сканер МК! является чрезвычайно привлекательным, так же как открытая система МК1, которая бы позволяла получать МК1 во время выполнения медицинской процедуры. Дешевые переносные устройства получения изображения позволили бы применять МК! для широкого спектра новых проблем с возможным преобразованием его из сугубо специальной клинической и исследовательской технологии в более широко распространенный, гибкий инструмент для быстрого скрининга пациента и получения изображения, в целом, не инвазионным образом. Однако любой вид переносной или открытой системы МК1 должен работать при относительно слабых магнитных полях.

Кроме того, несмотря на серьезные недостатки, связанные с пониженной чувствительностью, изображения, полученные в слабом поле, в принципе будут иметь более высокое качество, чем полученные

- 1 006832 в сильном магнитном поле. Неизбежным недостатком формирования изображения с помощью сильного магнитного поля являются артефакты чувствительности. Когда гетерогенный образец помещают в магнитное поле, то вариации магнитной чувствительности по объему пробы вызывают градиенты паразитных магнитных полей. Когда эти паразитные градиенты становятся соразмеримыми с градиентами, которые используются для кодирования, то изображение сильно искажается. При получении изображений в медицине наличие зубных пломб или украшений достаточно для разрушения ΜΒΙ; резкие изменения в чувствительности на границах перехода между твердым телом и жидкостью или твердым телом и воздухом внутри тела, например в пазухах, создают искажения, которые более легкие, но которые тем не менее создают жесткие пределы для получаемого пространственного разрешения. Поскольку величина паразитных градиентов линейно зависит от силы прилагаемого поля, то возможно полное исключение обусловленных чувствительностью искажений посредством формирования изображения в слабом магнитном поле.

Наконец, контрастность силы Т магнитного поля в ткани увеличивается в слабом магнитном поле. Вследствие этого изображения, полученные в слабом магнитном поле, обеспечивают более резкое различие разных типов органов и тканей, и потенциально содержат более полную информацию, чем соответствующие изображения, полученные в сильном поле (интересно отметить, что на заре ΜΒΙ многие исследователи сомневались в том, что ΜΒΙ в сильном поле когда-нибудь превратится в полезный клинический инструмент, именно из-за деградации контрастности ткани в сильном поле).

В последние годы проявилось несколько подходов к МВ в слабом поле. Они в основном основывались на фарадеевском измерении в статическом поле с силой порядка от 10 до 100 мТ, которое создается с помощью электромагнита. Главным препятствием в таких исследованиях является низкая чувствительность, обусловленная слабым полем. В другом подходе, опубликованном Н.С. 8е1оп и др. в статье «Приемная катушка 4.2 К и усилитель Сквид, используемый для улучшения отношения сигнала к шуму с целью получения изображения с помощью магнитного резонанса руки человека в слабом поле», Меак. δοί. ТесйпоГ 8, 198-207 (1997), используется настраиваемый магнитометр Сквид для измерения ЯМР; Сквид обеспечивает улучшение отношения сигнала к шуму в 2,8-4,5 раз по сравнению с обычным измерением в изображениях, полученных при комнатной температуре, в образцах в поле с силой 10 мТ. В работе о получении изображения в слабом поле А. Макоукй и др. «Новые подходы к получению изображения с помощью магнитного резонанса в слабом поле», Мадп. Векоп. Меб.. 30, 221-230 (1993) и А. 8йао и др. «Формирование изображения с помощью магнитного резонанса в слабом поле считывания гиперполяризованного ксенона и воды в одной системе», Арр1. Рйук. ЬеВ., 80, 2032-2034 (2002), спины были поляризованы в поле силой 0,3 Т, в то время как сигналы ЯМР измерялись в более слабом поле с силой 30 мТ. В данном случае однородность поляризационного поля не являлась критической, и стадия предварительной поляризации приводила к улучшению намагничивания образца на порядок. С использованием аналогичной технологии 1. 81ер18шк и др. «Формирование изображения с помощью ЯМР в магнитном поле Земли», 1. Мадп. Векоп. 8ег., А 110, 170-174 (1994), получал изображение ΜΒΙ в магнитном поле Земли (В_земли ~ 50 мкТ), демонстрирующие улучшенную контрастность Т1, получаемую в слабом поле. Однако в обеих работах Маковского и Степисника измерение Фарадея в поле Земли приводит к значительным потерям сигнала.

Сверхпроводящие квантовые интерференционные датчики (Сквид) являются чувствительными детекторами магнитных полей, основанными на квантово-механическом эффекте Джозефсона. Сквиды основаны на сверхпроводниках, сопротивление которых падает до нуля при охлаждении до критической температуры Тс. Сквид образуется посредством разделения его сверхпроводящего материала очень тонким изолирующим барьером, через который могут туннелировать пары электронов. Эта комбинация сверхпроводящего материала и изолирующего барьера образует переход Джозефсона, т.е. два сверхпроводника, соединенных слабой связью. Сквид состоит из сверхпроводящего кольца или квадрата, прерванного в двух местах переходами Джозефсона. Когда в Сквид подается достаточный электрический ток, то в теле генерируется напряжение. В присутствии магнитного поля это напряжение изменяется при изменении силы магнитного поля. Таким образом, Сквид превращает изменения магнитного поля, которые трудны, в изменения напряжения, измерять которые очень просто.

Для целей применения Сквиды почти всегда соединены с вспомогательными компонентами. Для образования магнитометра Сквид соединен с преобразователем потока, устройством, состоящим из относительно большой петли сверхпроводящего материала и намного меньшей катушки с множеством витков. Поскольку большая петля улавливает магнитное поле на намного большей площади, то чувствительность Сквида к изменениям силы магнитного поля увеличивается во много раз.

Первоначально Сквиды изготавливали из сверхпроводников с низкой температурой Тс, например ниобия (Тс = 9,5 К), которые требовали охлаждения жидким гелием. В последнее время были изготовлены Сквиды с высокой Тс с использованием керамических оксидных сверхпроводящих материалов с высокой Тс, например материалы с оксидом иттрия бария меди (УВСО) (Тс = 93 К), которые требуют охлаждения лишь жидким азотом, что намного меньше по стоимости и более просто при работе, чем с жидким гелием. Сквид с низким уровнем шума и высокой Тс описан в патенте США № 6023161, выданном 08.02.2000 г.

- 2 006832

Сквиды с низкой температурой перехода использовались экспериментально для измерения сигналов ЯМР и сигналов ядерного квадрупольного резонанса (ЯКР), например, как описано в статье ΌίηΟ М. Τοη ΤΙιαΙ и др. «Спектрометр постоянного тока с сверхпроводящим квантовым интерференционным датчиком для импульсного ядерного магнитного резонанса и ядерного квадрупольного резонанса на частотах до 5 МГц», Ксу. 8с1. 1пз1г.. 67, 2890 (1960). Сквиды с низкой Тс использовались для получения изображения поляризованного гелия и ксенона в относительно слабых полях, например, как описано в работе М.Р. Аидийше и др. «Изображение с помощью магнитного резонанса в слабом поле поляризованных благородных газов, полученное с помощью сверхпроводящего квантового интерференционного датчика постоянного тока», Арр1. Р11уз. Ьей. 72 (15), 1908 (1998). Возможность использования Сквида с высокой Тс для измерения сигналов ЯМР была продемонстрировано в работе 8. Китаг и др. «Ядерный магнитный резонанс с использованием сверхпроводящего квантового интерференционного датчика высокой температуры», Арр1. Р11уз. Ьей. 70(8), 1037 (1997).

Сквиды были впервые использованы в 1980-х годах для измерения сигналов ЯМР в слабом магнитном поле. Однако большинство изучений ЯМР с помощью Скидов выполнялись на пробах в твердом состоянии при температурах жидкого гелия. В последнее время проявилась тенденция к распространению технологии ЯМР с помощью Скидов на образцы в жидком состоянии и, в частности, на системы, которые является биологически релевантными. 8. Китаг и др. в работе «Широкополосный ЯМР с использованием Сквид для проб при комнатной температуре», 1. Мадп. Иезоп. В 107, 252 (1995) продемонстрировали спектры ЯМР для животной ткани, измеренные при комнатной температуре. Н.С. 8е1оп и др. там же продемонстрировали использование Сквидов для получения изображения проб при комнатной температуре в поле с силой 10 мТ, а К. 8е111епда и др. в работе «Формирование изображения с помощью магнитного резонанса в слабом поле с помощью сверхпроводящего квантового интерференционного датчика постоянного тока с высокой Тс», Арр1. Р11уз. Ьей. 75, 3695 -3697 (1999) и в патенте США № 6159444, выданном 12.12.2000, использовали магнитометр на основе Сквида, изготовленного из сверхпроводника УБСО, с высокой температурой перехода для получения изображения образцов с термически поляризованными протонами при комнатной температуре в поле с силой 2 мТ. Однако, несмотря на эти ранние попытки, изучение ЯМР с помощью Сквид жидких проб остается весьма ограниченным по числу и объему. Центральной проблемой изучения ЯМР жидкостей с помощью Сквид является низкая чувствительность. Термическая поляризация при температуре 300 К на два порядка ниже, чем при 4,2 К. Кроме того, для охлаждения Сквид ниже его температуры сверхпроводящего перехода необходимо термически изолировать детектор от пробы; поэтому фактор заполнения является довольно низким.

Эффект ЯМР создается магнитным моментом спинов ядер в пробе. Магнитное поле вызывают прецессию магнитных моментов спинов вокруг поля с ларморовой частотой ω, которая пропорциональна магнитному полю.

При ЯМР в слабом поле (обычно <10 мТ), спин прецессирует с соответствующей низкой частотой, обычно менее 500 кГц, вокруг направления поля. При обычном ЯМР, в котором используется резонансный контур для измерения прецессионного намагничивания, индуцируемый сигнал V напряжения является пропорциональным намагничиванию М спина и его скорости изменения (частоте) ω. Поскольку М также пропорционально частоте ω, то V уменьшается пропорционально _ω ² _.

В результате трудно измерять сигналы ЯМР в слабом поле с помощью обычного детектора Фарадея. В противоположность этому, можно использовать Сквид для непосредственного измерения магнитного потока, что обеспечивает намного более высокое отношение сигнала к шуму при низких частотах. Однако использование Сквид для ЯМР/МК1 было до настоящего времени ограничено и не использовалось в сверхслабых магнитных полях с силой в десятки или сотни микротесла.

Сущность изобретения

В соответствии с этим целью изобретения является создание способа и устройства для ядерного магнитного резонанса и формирования изображения с помощью магнитного резонанса в сверхслабых магнитных полях.

Изобретение состоит в способе и устройстве для измерения сигналов ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и создания изображения с помощью магнитного резонанса (МК1) посредством получения спектров ЯМР жидкостей в полях силой в несколько микротесла с использованием предварительной поляризации в полях с силой в несколько миллитесла и измерения с помощью не настраиваемого сверхпроводящего квантового интерференционного датчика (Сквид) постоянного тока. Поскольку чувствительность Сквид не зависит от частоты, то улучшаются как отношение сигнала к шуму, так и спектральное разрешение посредством измерения сигнала ЯМР в экстремально слабом магнитном поле, где линии ЯМР становятся очень узкими даже в сильно неоднородных измерительных полях.

Изобретение работает в сверхслабых магнитных полях с силой обычно около 100-150 мкТ и даже в несколько десятков мкТ и до около 1 мкТ или менее для измерения, и с использованием поля с силой в несколько мТ или десятки мТ для предварительной поляризации. Размер пробы может быть очень небольшим, но может быть также большим, т.е. представлять части тела. Детектором является магнитометр Сквид, выполненный с возможностью расположения детектора Сквид очень близко к пробе, которая

- 3 006832 имеет комнатную температуру.

Криогенная вставка обеспечивает небольшое расстояние между пробой, находящейся при комнатной температуре, и детектором Сквид, работающим в ванне с жидким гелием, так что сигналы ЯМР от проб в жидком состоянии можно измерять с использованием Сквид с низкой температурой Тс. Предварительная поляризация выполняется либо посредством резонансного спин-манипулирования в магнитном поле с силой порядка нескольких мТ, либо посредством нерезонансного спин-манипулирования с помощью переключаемых статических полей. Независимая от частоты чувствительность магнитометра Сквид позволяет измерять сигналы ЯМР от пробы в экстремально слабых магнитных полях с силой порядка до 1 мкТ, где ларморова частота протона составляет порядка десятков Гц. В таких полях ширина линий ЯМР приближается к пределу длительности существования даже в сильно неоднородных измерительных полях. Уменьшение ширины полосы сигналов за счет уменьшения силы измерительного поля улучшает как отношение сигнала к шуму, так и спектральное разрешение. Хотя информация химического изменения теряется в слабом поле, скалярные связи, которые не зависят от поля, сохраняются. Эти скалярные связи действуют в качестве характеристик ковалентных связей. Таким образом, изобретение включает простой детектор связи, основанный на Сквид, который обеспечивает точную информацию о гетероядерных скалярных связях в полях силой в несколько микротесла.

Формирование изображения с помощью магнитного резонанса в сверхслабых магнитных полях основано на ЯМР в сверхслабых полях. За счет использования независящей от частоты характеристики ненастраиваемого магнитометра Сквид можно улучшить как отношение сигнала к шуму, так и разрешение (в данном случае пространственное разрешение) изображений, полученных с помощью магнитного резонанса, посредством уменьшения силы измерительного поля для исключения неравномерного расширения линий ЯМР.

Краткое описание чертежей

На чертежах изображено на фиг. 1Ά-Ό - иллюстрация сужения ширины полосы сигнала за счет уменьшения силы измерительного поля;

на фиг. 2А, В - иллюстрация процесса МШ в магнитных полях с силой в несколько микротесла; на фиг. 3 - криогенная вставка для спектроскопии ЯМР жидкостей, измеряемого с помощью Сквид; на фиг. 4 - блок-схема спектрометра с использованием Сквид с низкой температурой Тс;

на фиг. 5 - последовательность импульсов ЯМР для устройства, согласно фиг. 4;

на фиг. 6А, В - иллюстрация улучшения отношения сигнала к шуму за счет уменьшения силы измерительного поля;

на фиг. 7 - спектр ЯМР 5 мл фосфорной кислоты (Н₃РО₄), измеренный в поле с силой 2,6 мкТ; на фиг. 8 - иллюстрация разрешения скалярных связей в полях с силой в несколько микротесла;

на фиг. 9 - магнитное поле и катушки градиентного магнитного поля для измеряемого с помощью Сквид МК1;

на фиг. 10А, В - последовательности импульсов для измеряемого с помощью Сквид МШ;

на фиг. 11 - комбинированное устройство магнитной энцефалографии и МК4.

Осуществление изобретения

Изобретение направлено на определенные улучшения описанного ЯМР/МК1; другие аспекты систем ЯМР/МК1 являются обычными и их описание не приводится, поскольку они хорошо известны из уровня техники.

А. Концепция ЯМР в поле силой в несколько микротесла.

Расширение линий за счет неоднородности поля является главной помехой для ЯМР в жидком состоянии. Спектральное разрешение и поэтому информация, которую можно извлечь о взаимодействии ядер с локальным электромагнитным окружением, строго определяется шириной линий ЯМР: необходимо, чтобы сила взаимодействий превосходила дисперсию ларморовых частот в пробе. Кроме того, при фиксированном намагничивании пробы достигаемое отношение сигнала к шуму из единственного ЕГО или эхо-сигнала спина уменьшается обратно пропорционально увеличивающейся ширине линии ЯМР. По этой причине ЯМР в жидком состоянии с высоким разрешением требует безупречной однородности поля. В обычном спектрометре с сильным полем однородность достигается посредством дополнения магнита сложными и дорогими шиммирующими катушками индуктивности. В системах с сильным полем, согласно уровню техники, достигается однородность в несколько частей на миллиард.

Альтернативный подход заключается в простом уменьшении силы измерительного поля. Для заданной относительной однородности поля, абсолютная однородность улучшается за счет уменьшения силы измерительного поля. Естественно, что чувствительность обычного детектора ЯМР быстро падает при уменьшении силы поля. Однако этого не происходит в магнитометре на основе не настраиваемого Сквид, который является чувствительным к магнитному потоку, а не к скорости изменения магнитного потока. Для ЯМР это означает, что для фиксированного намагничивания пробы интегральная интенсивность сигнала ЯМР - площадь под линией ЯМР - не зависит от частоты сигнала ЯМР. Это делает возможным выполнение следующего необычного процесса ЯМР.

Пробу ядерных спинов поляризуют в магнитном поле с силой порядка 1 мТ. Дополнительно к полю

- 4 006832 поляризации в ортогональном направлении прикладывают намного более слабое измерительное поле. Затем не адиабатно удаляют поле поляризации, индуцируя прецессию в намного более слабом измерительном поле. Намагничивание пробы фиксировано силой поля поляризации. Ширина линии ЯМР задается абсолютной однородностью измерительного поля. При уменьшении силы измерительного поля линия ЯМР сжимается в узкую полоску, а пиковая высота увеличивается, обеспечивая улучшение как спектрального разрешения, так и отношения сигнала к шуму, как показано на фиг. 1Ά-Ό.

На фиг. 1А показан ход изменения во времени сигнала ЯМР, измеренного в сильно неоднородным магнитном поле. Дисперсия ларморовых частот приводит к быстрой расфазировке сигнала ЯМР. На фиг. 1В показан спектр ЯМР, соответствующий фиг. 1А. На фиг. 1С показан ход изменения во времени сигнала ЯМР, измеренного в слабом магнитном поле при той же относительной однородности, что и на фиг. 1А, с использованием детектора, чувствительность которого не зависит от частоты. В этом случае сигнал ЯМР появляется на более низких частотах. Однако для фиксированной намагниченности пробы амплитуда сигнала ЯМР не изменяется. Кроме того, эффективное время Т₂ релаксации спин-спин намного больше, поскольку абсолютная однородность измерительного поля улучшилась за счет уменьшения силы измерительного поля. На фиг. 1Ό показан спектр ЯМР, соответствующий фиг. 1С. Интегральная интенсивность сигнала ЯМР сохранилась после уменьшения силы измерительного поля. Поэтому при сжимании сигнала ЯМР в узкую полосу увеличивается пиковая высота, что приводит к улучшению как отношения сигнала к шуму, так и спектрального разрешения.

B. Концепция МК1 в поле с силой в несколько микротесла.

Имеется тесная связь между неоднородно увеличенной шириной линии ЯМР и пространственным разрешением, которое можно получить в процессе МК1. Важным параметром является ширина линии ЯМР, которая определяется абсолютной однородностью измерительного поля, а не относительной однородностью. Абсолютная однородность поля обычно улучшается при уменьшении силы измерительного поля. В случае измерения ЯМР с помощью ненастраиваемого магнитометра на основе Сквид, уменьшение силы измерительного поля приводит к потере сигнала при условии, что намагничивание пробы является фиксированным, например, посредством предварительной поляризации в более сильном поле. Основные принципы МК1 с измерением с помощью Сквид в полях с силой в несколько микротесла, показаны на фиг. 2А и В. Пробу ядерных спинов поляризуют в поле с силой порядка десятков мТ, что соответствует поляризации около 10^-7. Однако вместо измерения сигнала ЯМР в сильном поле, где довольно трудно получить узкие линии ЯМР, сигнал ЯМР измеряют в экстремально слабом магнитном поле, где возможно достижение предела длительности существования даже в сильно неоднородных измерительных полях. В этом случае необходимо прикладывать лишь незначительные градиенты магнитного поля для выполнения кодирования. В результате сигнал ЯМР рассеивается лишь в узкой полосе. Поэтому переходные процессы ЯМР измеряются с высоким отношением сигнала к шуму, а время, необходимое для получения изображения, является относительно коротким.

На фиг. 2А показаны спектры ЯМР, полученные из пробы (наверху), состоящей из двух отдельных зон, содержащих ядерные спины, которая помещена в магнитное поле, которое номинально является однородным, но которое содержит паразитные градиенты, которые обуславливают неоднородное расширение линий ЯМР. При большой силе измерительного поля абсолютная однородность поля является относительно небольшой, а линия ЯМР - относительно широкой (в центре). При уменьшении силы измерительного поля абсолютная однородность поля улучшается, а линия ЯМР сужается (внизу). В случае фиксированного намагничивания пробы и измерения с помощью магнитометра с не настраиваемым Сквид, уменьшение силы измерительного поля также приводит к улучшению отношения сигнала к шуму.

Фиг. 2В аналогична фиг. 2А, но в этом случае градиент Ο_ζ магнитного поля прикладывается для выполнения одномерной проекции МК1 (наверху). При относительно большой силе измерительного поля необходимы относительно большие градиенты для четкого разрешения двух разнесенных в пространстве зон пробы (в центре). В результате, сигнал ЯМР рассеивается в большой полосе, а отношение сигнала к шуму является небольшим. При небольшой силе измерительного поля неоднородное расширение линий ЯМР в основном устраняется. В результате, необходимы лишь незначительные градиенты магнитного поля для разрешения двух разнесенных в пространстве зон пробы. Поэтому сигнал ЯМР остается заключенным в сравнительно узкой полосе (внизу), а отношение сигнала к шуму является относительно высоким.

Даже при отсутствии равномерного и неравномерного расширения линии (при бесконечно большом Т₂ и безупречной однородности поля) разрешение МК1 в конечном счете ограничено диффузией спина, которая происходит во время интервалов кодирования. Однако изобретение направлено на формирование изображения в масштабе миллиметровой длины, поэтому диффузия спина не представляет проблемы. Естественно, что воздействие диффузии можно преодолеть посредством ограничения длины интервалов кодирования и увеличения силы прилагаемых градиентов.

C. Экспериментальное устройство для МК1.

1). Криогенная вставка.

На фиг. 3 показана криогенная вставка 10 в заполненном жидким гелием дьюаре 11 для измеряемой с помощью Сквид спектроскопии с использованием ЯМР жидкостей. Ячейка 12, содержащая пробу жид

- 5 006832 кости, опускается в заднюю часть 14 вставки и удерживается при комнатной температуре с помощью резистивного нагревателя. Измерительная катушка 15 Сквид-градиентометра с индуктивностью Ь_р намотана вокруг задней части вставки. Катушки 16, 17 для создания статического магнитного поля В₀ (В_р) и импульсов возбуждения В! (В_т) также расположены в гелиевой ванне 18. Дьюар 11 выложен сверхпроводящим свинцовым экраном 19, а также дьюар окружен однослойным экраном 20 из ти-металла для ослабления магнитного поля Земли и внешних магнитных возмущений.

В показанном в качестве иллюстрации варианте выполнения внутренний отсек 21 вставки, в который опускается проба, имеет диаметр 22 мм. Этот отсек окружен кожухом 22 для жидкого азота с наружным диаметром 100 мм для уменьшения тепловой нагрузки вставки в ванной с жидким гелием. Однако в задней части 14 вставки длиной 100 мм внутренний отсек проходит непосредственно в ванну жидкого гелия. Единственный непрерывный вакуумный кожух 23 изолирует внутренний отсек вставки от кожуха для жидкого азота (и от ванны жидкого гелия в задней зоне) и изолирует кожух для жидкого азота от ванны жидкого гелия; стенки вакуумного пространства покрыты серебром и содержат прорезь, проходящую по длине вставки. Расстояние между пространством для пробы и ванной жидкого гелия составляет 5 мм. Вставка 10 окружена несколькими изоляционными экранами 24 из стиролового пенопласта, которые покрыты алюминиевой фольгой; они выступают из корпуса вставки по сторонам к горловине 25 дьюара с жидким гелием и служат для уменьшения тепловой нагрузки на ванну за счет конвекции газов и непосредственного излучения из верхней части дьюара. Для минимизации тепловой нагрузки за счет теплопроводности наружных стенок вставки, выполненных из пирекса, испарения из ванны жидкого гелия отводятся с верхней латунной пластины 26 вставки, так что вставка охлаждается испаряющимся газом гелия. Когда задняя часть вставки не нагревается, то система потребляет приблизительно 5 л жидкого гелия в день.

2). Сквид-градиентометр и считывание.

Сквид постоянного тока был изготовлен с использованием процесса осаждения ΝΡ-Α1Οχ-ΝΡ. Параметры Сквида составили: 21_с ~5 мкА, Н_п/2 ~10 Ом, ~350 пГн. Пиковая модуляция Сквид составляла примерно 40 мкВ при работе Сквида в хорошо экранированном окружении. Входная катушка из ниобия с 11 витками была интегрирована в кольцо Сквида.

Показанный в качестве иллюстрации измерительный контур Сквида выполнен в виде осевого градиентометра первого порядка с диаметром измерительной петли 38 мм и базой около 80 мм, и намотан из ниобиевой проволоки диаметром 3 мм на стекловолоконный каркас, который охватывает заднюю часть криогенной вставки. Для измерения ЯМР на низкой частоте необходим не настроенный или сверхпроводящий входной контур. Сверхпроводящие контакты были изготовлены от измерительной катушки из ниобиевой проволоки к интегрированной на кристалле ниобиевой входной катушке.

Блок-схема спектрометра 30 с использованием Сквид с низкой Т_с показана на фиг. 3. Сквид 31 постоянного тока состоит из сверхпроводящей петли 32, прерванной двумя переходами 33 Джозефсона. При смещении током 1_Р, слегка превышающем критический ток переходов, Сквид действует как преобразователь потока в напряжение. Для увеличения его чувствительности к магнитным полям Сквид часто работает с сверхпроводящим трансформатором 34 потока, состоящим из измерительной катушки 35, тесно связанной с пробой, и входной катушки 36, тесно связанной с петлей 32 Сквида. Трансформатор 34 потока работает по принципу консервации потока в сверхпроводящей петле, что обуславливает независимость от частоты. Таким образом, магнитометр Сквид может выполнять широкополосные измерения на произвольных низких частотах без потери чувствительности.

Входная катушка 36 (с индуктивностью Ь₁) трансформатора 34 интегрирована в кристалл Сквида; измерительная катушка 35 из ниобиевой проволоки (с индуктивностью Ь_р) намотана с возможностью измерения градиента вокруг задней части криогенной вставки. Однослойный соленоид 17 (см. фиг. 3) из медной проволоки, намотанный на ячейку с пробой, создает поле поляризации (В₁ или В_р). Набор катушек 16 (см. фиг. 3), расположенных в ванне с гелием, создает измерительное поле (В₀ или В_т). Сквид работает в режиме обратной связи по потоку с модуляцией на частоте 2 МГц, а сигнал из Сквида усиливается, интегрируется и подается обратно в Сквид в качестве магнитного потока. Таким образом, напряжение на сопротивлении Н₁ обратной связи пропорционально приложенному потоку. Таким образом, Сквид действует в качестве нуль-детектора магнитного потока.

Рабочая схема Сквида известна из уровня техники. В показанном в качестве иллюстрации на фиг 4 контуре, выход 31 Сквида соединен через трансформатор 37 с усилителем 38, выход которого соединен через контур 42 обратной связи с катушкой 41 обратной связи. Контур 42 включает синхронизируемый детектор 39, который принимает входные сигналы из усилителя 38 и генератора 40. Выходной сигнал детектора 39 интегрируется интегратором 43. Выходные сигналы интегратора 43 и генератора 40 подаются на два входа усилителя 44, который имеет также сопротивление Н₁, включенное между двумя входами. Сопротивление К1 соединено также с катушкой 41 обратной связи. Выходной сигнал усилителя 44 подается на вход компьютера 45, который управляет контуром 46 сброса, который осуществляет сброс интегратора 43.

Ширина полосы слабого сигнала с частотой 2 МГ ц контура с обратной связью по потоку составляет около 700 кГц, а максимальна скорость нарастания выходного напряжения - более 10 Ф₀/с. Во время

- 6 006832 спин-манипулирования контур обратной связи отключается посредством замыкания конденсатора интегратора. Сигнал из контура с обратной связью по потоку проходит через ступень выборки и записи (для удаления произвольного постоянного тока на выходе из контура) и набор аналоговых фильтров перед переводом в цифровую форму. Усреднение сигнала выполняется с помощью программного обеспечения.

3). Статическое поле и катушки возбуждения.

Для проведения экспериментов ЯМР, включающих манипулирование резонансными спинами, создается статическое поле Зиимана с помощью пары катушек, расположенных в ванне с жидким гелием и ориентированных ортогонально к направлению измерения. Каждая из этих катушек состоит из 67 витков покрытой медью проволоки ΝΜι, намотанных на рамку диаметром 90 м; расстояние между катушками составляет 55 мм. Эти катушки обеспечивают силу поля около 1,2 мТ на каждый подаваемый ампер тока. Резонансные импульсы создаются с помощью пары катушек, ориентированных вдоль направления измерения и расположенных симметрично относительно градиентометрических измерительных петель детектора с целью минимизации зависимости Сквида от возбуждения. Каждая катушка состоит из 25 витков изолированной ниобиевой проволоки, намотанной на рамку диаметром 38 мм, на которую намотана измерительная катушка. Катушки возбуждения создают поле силой примерно 830 мкТ на 1 А подаваемого тока.

Для проведения экспериментов ЯМР, включающих нерезонансное спин-манипулирование, используются катушки с 67 витками, помещенные в ванну гелия, для создания измерительного поля с силой порядка несколько микротесла. Спины подвергаются предварительной поляризации вдоль направления измерения в поле с силой в несколько миллитесла; поле поляризации создается с помощью однослойного или двухслойного соленоида, намотанного из медной проволоки непосредственно на ячейку с пробой.

Ό. ЯМР в поле с силой в несколько микротесла: проведение экспериментов.

При проведении экспериментов поле поляризации прикладывают вдоль направления измерения с использованием однослойного или двухслойного соленоида из медной проволоки, намотанной непосредственно на ячейку с пробой. Для генерирования поля с силой порядка 1 мТ используется ток порядка 1 А. Измерительное поле создается с помощью катушек с 67 витками, расположенными в ванне жидкого гелия. Резкое переключение катушки поляризации наводит магнитные переходные процессы, которые насыщают детектор, создавая мертвое время порядка десятков миллисекунд. Дефазирование спинов в течение этого времени приводит к потере сигнала, которое могло бы быть довольно значительным в более сильных измерительных полях. Для восстановления фокусировки намагничивания пробы используется спиновое эхо.

Спиновое эхо формируется посредством изменения направления измерительного поля на противоположное и тем самым изменения направления прецессии спинов ядер.

Последовательность импульсов для ЯМР в поле с силой несколько микротесла показана на фиг. 5. Поле В_р поляризации порядка 1 мТ прикладывается в течение времени, которое является длительным по сравнению со временем (Т₁) релаксации спин-решетка пробы. После неадиабатного удаления поля поляризации спины прецессируют в измерительном поле В_т. Во время прецессии спинов они теряют когерентность фазы за счет неоднородности измерительного поля. Во время τ после удаления поля поляризации направление измерительного поля изменяется на противоположное. Если пренебречь эффектами диффузии и при отсутствии каких-либо фоновых магнитных полей (полей, генерируемых источниками, отличными от тока в измерительной катушке), в каждой точке пробы спины выглядят одинаково и противоположны локальным магнитным полям перед и после инверсии измерительного поля. Поэтому фаза, аккумулированная каждым спином в интервале от 1 = 0 до I = τ, нейтрализуется фазой, аккумулированной в интервале от 1 = 0 до I = 2τ. В момент времени I = 2τ когерентность фазы спинов восстанавливается, и амплитуда спинового эха является максимальной.

Поле Вр поляризации прикладывается вдоль направления измерения с использованием соленоида, намотанного непосредственно на ячейку с пробой. Более слабое измерительное поле В_т прикладывается в ортогональном направлении. Спины поляризуются на время, которое является длительным по сравнению со временем Т₁ релаксации спин-решетка. Прецессия вызывается посредством неадиабатного выключения поля поляризации. Спиновое эхо формируется посредством изменения на противоположное направления измерительного поля и тем самым направления прецессии спинов ядер.

На фиг. 6А, В показано улучшение отношения сигнала к шуму, достигаемое с помощью уменьшения силы измерительного поля. На фиг. 6А показан спектр ЯМР (протонов) 5 мл минерального масла, полученный в статическом магнитном поле с силой 1,8 мТ с однородностью около 10.000 ррт с использованием обычной последовательности спиновых эхо Хана (π/2-τ-π-τ асс[), включающей манипулирование резонансными спинами. На фиг. 6В показан сигнал ЯМР от того же объема минерального масла, измеренный в поле с силой 1,8 мкТ с использованием последовательности, показанной на фиг. 5. Проба подвергается поляризации в поле силой около 2 мТ; измерительное поле прикладывается с помощью того же магнита, который используется для получения спектра, показанного на фиг. 6А. В этом случае резонанс протонов появляется на частоте 77 Гц. В этих двух экспериментах намагничивание пробы является одинаковым; кроме того, поскольку детектор является не настраиваемым, то площади под линиями

- 7 006832

ЯМР также являются одинаковыми. Однако при снижении резонанса с 77 кГц до 77 Гц ширина линий ЯМР сжимается в 1000 раз и во столько же раз возрастает пиковая высота. Поэтому ослабление измерительного поля в 1000 раз приводит к улучшению отношения сигнала к шуму примерно в 1000 раз. Следует отметить, что фиг. 6А представляет среднее значение 10000 переходных процессов, в то время как фиг. 6В получена из усреднения 100 переходных процессов. В измерительном поле с силой порядка 1 мкТ отношение сигнала к шуму составляло несколько десятков без усреднения сигнала от проб с объемом в несколько миллилитров и поляризацией порядка 10^-8.

Хотя снижение силы измерительного поля за точку, где влияние неоднородности поля на ширину линии ЯМР становится сравнимым с естественной шириной линии, не дает преимущества в отношении разрешения или отношения сигнала к шуму, сигналы ЯМР протонов измерялись на частотах до 24 Гц.

Е. Изучение множества ядер.

Когда магнитометр Сквид работает с ненастроенным входным контуром, то он выполняет измерения в широкой полосе. Кроме того, поскольку последовательность импульсов, показанная на фиг. 5, предполагает переключаемые статические поля вместо манипулирования резонансными спинами, то возбуждение происходит в широкой полосе. Поэтому технология идеально подходит для изучения систем, содержащих ядра с различными гиромагнитными отношениями, резонирующими на различных частотах. На фиг. 7 показано одновременное измерение с помощью Сквид резонансов Ή и ³¹Р в поле с силой 2,6 мкТ.

На фиг. 7 показан спектр ЯМР 5 мл 85% фосфорной кислоты (Н₃РО₄), измеренный в поле с силой 2,6 мкТ. Спектр является усреднением 1000 переходных процессов. Гиромагнитные отношения 1/2-спина ¹Н и ³¹Р различаются в 35 раз. Резонанс протонов появляется на частоте 110 Гц; резонанс ³¹Р четко проявляется на частоте 44 Гц. Относительная интенсивность двух линий определяется разными плотностями спинов двух образцов ядер, а также разницей в тепловом намагничивании, вызываемым разницей в гиромагнитных отношениях.

Г. Скалярные связи.

Хотя вся информация химического сдвига теряется в слабом магнитном поле, скалярные (или 1) связи, которые не зависят от поля, сохраняются. Эти скалярные связи действуют в качестве характеристик ковалентных связей. Улучшение разрешения, достигаемое посредством перемещения резонанса в слабое поле, делает возможным точное определение силы скалярных связей даже в неоднородных измерительных полях.

На фиг. 8А показан спектр ЯМР, полученный из смеси метанола и фосфорной кислоты при измерении в поле с силой 4,8 мкТ. Спектр протона состоит в резком синглете на частоте 205 Гц. Однако когда метанол и фосфорная кислота получают возможность вступления в реакцию с образованием триметилфосфата, то скалярная связь с ядром ³¹Р приводит к расщеплению резонанса протона в дублет с силой связи 1₃[Р,Н] = 10,4±0,6 Гц, что является характерным для этого частного взаимодействия ближнегоближнего-самого близкого соседей (см. фиг. 8). Дублет протона легко различается в поле силой 4,8 мкТ, несмотря на относительную однородность поля, равную примерно 10000 млн^-1 в объеме пробы.

На фиг. 8А показан спектр ЯМР 5 мл из 3 частей метанола, 1 части фосфорной кислоты (85% в воде), измеренный в поле с силой 4,8 мкТ. Спектр является усреднением 100 переходных процессов. Быстрый обмен спинами с протонами в воде затеняет протон-фосфорную скалярную связь в фосфорной кислоте, и спектр протона состоит из резкого синглета. На фиг. 8В показан спектр ЯМР 5 мл из 3 чистого триметилфосфата (фирма Бщша-А1бпс11). измеренный в поле с силой 4,8 мкТ. Спектр является усреднением 100 переходных процессов. Опосредованная через электроны скалярная связь девяти эквивалентных протонов с ³¹ Р разделяет резонанс протона в дублет, при этом разделение определяется силой связи

1. Для этой частной связи через три ковалентные связи 1₃[Р,Н] = 10,4±0,6 Гц. Скалярная связь с девятью эквивалентными протонами разделяет резонанс ³¹ Р на десять линий; они находятся ниже уровня шума.

Поскольку опосредованные через электроны скалярные связи между спинами ядер действуют в качестве характерных ковалентных связей, то эта технология может служить основой для простого «детектора связей» с использованием ЯМР в слабом поле, не чувствительного к химическим сдвигам, но обеспечивающим точную информацию о скалярных связях. Такой детектор можно применять для изучения анализаторов, химических реакций и молекулярных конформаций. Например, дисперсия величин 1 для связей §р^{3 1}Н-¹³С примерно в 10 раз больше, чем ширина линий ЯМР, полученных в наших экспериментах. Если величины связей 1 известны, то чистые спектры 1 позволяют определять ряд молекулярных групп. Учитывая сильное развитие технологии изотопной маркировки в биомолекулярном ЯМР, использование такого метода для отслеживания «разведывательного ядра» в формации связей является привлекательной возможностью. В качестве иллюстрации получен спектр протонов из 5 мл карбонила, маркированного глицином в Э₂О в поле с силой 3,7 мкТ. Резонанс двух эквивалентных α-протонов разделяется в дублет вследствие скалярной связи с ядром ¹³С. Сила связи определена из формы линии дублета равной Е[С,Н] = 5±1 Гц.

О. Экспериментальное устройство для МК1: магнитное поле и катушки градиента.

Для выполнения экспериментов по МК1 в экстремально слабом магнитном поле удобной исходной точкой является область нулевого магнитного поля. Использовались три ортогональные компенсацион

- 8 006832 ные катушки 51 (см. фиг. 9) для устранения поля Земли над областью измерения. Эти катушки наматываются вокруг периметров шести поверхностей куба 50, который имеет длину стороны около 2 м. Скобы, заделанные в структуру куба, поддерживают узел катушек 52, который состоит из 1) пары Гельмгольца 53, используемой для создания измерительного поля с силой в диапазоне от 1 мкТ до десятков мкТ; пары Максвелла 54, используемой для генерирования диагонального компонента Ο_ζ~άΒ_ζ/άζ тензора градиентов магнитного поля; и два комплекта седлообразных катушек 55, 56, намотанных с геометрическими размерами Голая, используемых для генерирования недиагональных компонентов Ο_χ~άΒ_ζ/άχ и Ο_;~άΒ_ζ/άν тензора градиентов. Дополнительно к этому скобы поддерживают стекловолоконный дьюар с жидким гелием, в котором размещены датчики Сквид. Все опорные структуры и рамки для катушек изготовлены из древесины, которая во многих отношениях является идеальным материалом, поскольку древесина является не магнитной и не проводящей. Размеры системы выбраны с учетом возможного формирования изображения людей: взрослый человек среднего роста может размещаться (не особенно комфортабельно) в области измерения в центре куба.

Схема системы катушек 52 показана на фиг. 9. В соответствии с соглашением, принятым в сообществе изучающих магнитный резонанс, ось ζ проходит в направлении измерительного поля; ось х совпадает с вертикальным направлением (направлением измерения).

На фиг. 9 показаны магнитное поле и катушки градиентов магнитного поля для измерения МШ с помощью Сквид. Шесть катушек 51 со 100 витками в каждой, намотанные на каждую поверхность куба с длиной стороны 2 м, используются для компенсации магнитного поля Земли. Измерительное поле В₀ создается парой 53 Гельмгольца, расположенной в центре куба. Диагональная компонента Ο_ζ тензора градиентов первого порядка магнитного поля создается парой Максвелла 54; внедиагональные градиенты С_х и С_у создаются седлообразными катушками 55, 56, намотанными с геометрическими размерами Голая (для каждого комплекта катушек Голая показаны лишь 2 из 4 седлообразных катушек). Детектор является осевым градиентометром Сквид второго порядка, ориентированным в вертикальном (х) направлении, который размещен в дьюаре с жидким гелием, подвешенным в центре куба.

1. Компенсационные катушки.

Каждая из шести компенсационных катушек, состоящих из 100 витков медной проволоки 18 калибра, намотаны в канавке, вырезанной вдоль наружной кромки деревянной рамки, которая образует одну из шести поверхностей куба. Катушки на противоположных поверхностях куба соединены последовательно. Каждая пара имеет сопротивление, равное примерно 30 Ом, и генерирует изменение магнитного поля около 50 мкТ на 1 А приложенного тока, так что необходимы ток лишь в доли 1 А и небольшие напряжения для компенсации трех компонент магнитного поля Земли. Нагревание компенсационных катушек пренебрежительно мало (для справки, в целом около 2,7 миль медной проволоки 18 калибра, примерно 60 фунтов, было использовано для компенсационных катушек).

2. Измерительное поле и градиентные катушки.

Измерительное поле создается парой Гельмгольца с радиусом 0,6 м, расположенной в центре куба. Каждая катушка состоит из 20 витков медной проволоки 18 калибра. Диагональная составляющая Ο_ζ тензора градиентов создается парой Максвелла с радиусом 0,6 м, установленной снаружи катушек измерительного поля. Каждая катушка состоит из 20 витков медной проволоки 18 калибра. Внедиагональные составляющие С_х и С_у создаются седлообразными катушками, намотанными с геометрическими размерами Голая, с 20 витками медной проволоки 22 калибра; радиус кривизны катушек Голая составляет 0,6 м. Эти катушки намотаны вдоль наружных кромок круговых элементов из фанеры. На 1 А подаваемого тока эти катушки генерируют 1) В₀ = 30 мкТ, 2) Ο_ζ = 50 мкТ/м и 3) С_х = С_у = 50 мкТ/м.

3. Поляризационные катушки.

Для улучшения намагничивания образца спины подвергаются предварительной поляризации в магнитном поле с силой порядка десятков миллитесла. Прецессия вызывается либо неадиабатным выключением поля поляризации (в этом случае спины поляризуются в направлении, ортогональном измерительному полю), либо посредством адиабатного выключения поля поляризации с последующим резонансным возбуждением в намного более слабом измерительном поле (в этом случае спины обычно поляризуются вдоль направления измерительного поля). В первом случае поле поляризации необходимо переключать в течение времени, которое является коротким по сравнению с периодом Лармора в измерительном поле; во втором случае требования к переключению являются менее жесткими: выключение поля поляризации должно происходить просто в течение времени, которое является коротким по сравнению со временем Т1 релаксации спин-решетки В любом случае требование быстрого переключения полей в соединении с практическими пределами Джоулевого тепла, должно выдерживаться проволокой магнитов, что определяет конструкцию катушки поляризации.

Для быстрого переключения предпочтительно использовать относительно толстую калиброванную проволоку и относительно небольшое количество витков. Поляризационный магнит, состоящий из двух полюсов, намотан из медной проволоки 18 калибра на стекловолоконные рамки. На каждом полюсе витки магнита помещены в канал шириной 17 мм с радиусом внутренних витков 15 мм и радиусом наружных витков 70 мм. Расстояние между двумя полюсами магнита составляет примерно 100 мм. Для каждого из полюсов магнита использовано в целом 510 витков. Поле в центре катушек составляет примерно 4

- 9 006832 мТ на 1 А подаваемого тока; общее сопротивление пары магнитов равняется примерно 6 Ом, в то время как индуктивность составляет примерно 100 мГн. Сильная изоляция из формвара проволоки магнитов выдерживает Джоулевое нагревание на уровне 100 Вт в каждом полюсе. Однако для обеспечения более сильных полей поляризации необходимо водяное охлаждение магнита. Хотя однородность поля поляризации является довольно плохой, это, естественно, не влияет на ширину линий ЯМР или отношение сигнала к шуму.

Условием неадиабатного выключения поля поляризации можно записать в следующем виде:

—» Βω= γΒ²,

Λ где В является мгновенной силой магнитного поля. Для измерительных полей в диапазоне микротесла легко выполнить условие неадиабатного выключения, поскольку выражение на правой стороне становится экстремально малым при уменьшении силы измерительного поля. Действительно, в ходе выполнения экспериментов было достаточно возбуждать катушку поляризации сформированными импульсами напряжения от усилителя Тесйгоп 7700. При выключении импульса катушка разряжается в течение времени Ь/К, обуславливаемого собственной индуктивностью катушки (составляющей снова около 100 мГн) и выходным полным сопротивлением усилителя (несколько десятков Ом). Возбуждение катушки поляризации в режиме управляемого напряжения имеет то преимущество, что после выключения поля поляризации механическое реле, включенное последовательно с катушкой поляризации, может открываться для отсоединения градиентометра Сквид от шума, создаваемого усилителем Тесйгоп, а также от теплового шума самой катушки поляризации. С помощью такой простой схемы переключения выполняется условие не адиабатности для Ларморовых частот протона, распространяющихся до примерно 2 кГц. При увеличении силы измерительного поля за пределы этой величины происходит некоторая потеря сигнала, вероятно за счет адиабатной переориентации намагниченности пробы во время выключения поля поляризации. При более высоких частотах измерения можно использовать схему, подразумевающую адиабатное удаление поля поляризации и резонансное возбуждение спинов.

4. Катушка спинового эха.

Резонансные импульсы спинового эха создаются с помощью пары катушек, ориентированных вдоль оси у. Каждая катушка состоит из 10 витков, намотанных на круговые стекловолоконные каркасы с радиусом 60 мм, которые установлены жестко относительно каркасов катушек поляризации. В случае проведения в этой системы экспериментов по ЯМР и ΜΚΙ, резонансные эхо-сигналы являются предпочтительнее, чем эхо-сигналы, сформированные посредством изменения на противоположное направление измерительного поля, поскольку последний тип эхо-сигнала не выполняет рефокусировки расфазирования от градиентов внешнего магнитного поля (градиентов Сх, Су, Οζ, которые используются для кодирования, или паразитных градиентов за счет расположенных вблизи магнитных объектов). Для ларморовых частот порядка 1 кГц типичный π-импульс состоит из двух или трех циклов и требует ток порядка 10 мА.

Н. Экспериментальное устройство для ΜΚΙ: сверхпроводящие квантовые интерференционные датчики.

Система Сквид, которая размещена в дьюаре с жидким гелием в центре куба, состоит из четырех каналов: одного чувствительного канала большой площади и трех ортогональных магнитометрических опорных каналов. Измерительная катушка датчика выполнена в качестве осевого градиентометра второго порядка, ориентированного вдоль оси х (вертикального направления); поэтому градиентометр является чувствительным к составляющей ά²Β_χ/άχ² тензора градиентов второго порядка магнитного поля. Измерительные петли градиентометра намотаны из 3 мм ниобиевой проволоки в канавках, которые аккуратно выполнены в цилиндрическом каркасе из стекловолокна СЮ. Радиус каждой измерительной петли составляет примерно 15 мм, а базовая линия градиентометра составляет 50 + 50 мм. Каркас, на который намотана измерительная петля, плотно входит в хвостовую часть стекловолоконного дьюара с жидким гелием. Расстояние от измерительной петли градиентометра до пробы, которая расположена непосредственно под задней частью дьюара с жидким гелием, составляет примерно 10 мм. Измерительный Сквид размещен в сверхпроводящей коробке, выполненной из монолитного свинцового блока, и расположен в дьюаре с жидким гелием на расстоянии примерно 300 мм от измерительной катушки градиентометра. Сверхпроводящий контакт от ниобиевой проволоки измерительной катушки к входной катушке с 11 витками ниобиевой проволоки, интегрированной в кристалл Сквид, выполнен с помощью технологии капельного припоя. Сквид работает в схеме с обратной связью по потоку с модуляцией на частоте 2 МГц.

Детектор ЯМР является осевым градиентометром второго порядка с полной базовой линией 100 мм. Зонд содержит также трехосный опорный градиентометр; опорные Сквиды установлены на ортогональных поверхностях куба из стекловолокна СЮ, который размещен внутри цилиндрического каркаса, на который намотана измерительная катушка градиентометра.

Индуктивность измерительного Сквида составляет около 350 пГн. Это обеспечивает для входной катушки с 11 витками собственную индуктивность Ц = 40 нГн и взаимную индуктивность с Сквид М = 3,9 нГн. Для градиентометра второго порядка с витками 1+2+1 с радиусом измерительной петли г = 15

-10006832 мм, Ь_р = 700 нГн. Приведенные выше параметры обеспечивают площадь А,_е|ке чувствительности градиентометра около 3,7 мм². Следует отметить, что площадь чувствительности градиентометра можно значительно увеличить за счет точного согласования Ь₁ и Ь_р. В частности, при увеличении числа витков входной катушки до около 45, так что Ь₁ ~700 нГн, можно увеличит площадь чувствительности градиентометра до примерно 8 мм². Однако даже при уменьшенной площади чувствительности 3,7 мм² шум системы определялся в основном внешними источниками теплового шума и помех, а не внутренним шумом детектора. В этом случае рассогласованность индуктивностей не ухудшает отношения сигнала к шуму, поскольку сигнал и шум ослабляются одинаково.

Для измерения равновесия градиентометра относительно равномерных полей в трех ортогональных направлениях к датчику прикладываются известные, в сильной степени равномерные поля с использованием компенсационных катушек, намотанных на поверхности куба при одновременном наблюдении за магнитным потоком, приходящим в измерительный Сквид. Типичное равновесие градиентометра составляет одну часть из нескольких сотен для полей как в плоскости, так и вне плоскости. Однако для достижения этого уровня равновесия необходимо минимизировать паразитную индуктивность, связанную с подводами из ниобиевой проволоки, которые проходят между контурами градиентометра и которые не скручены вместе.

Наконец, зонд включает трехосевой магнитометр Сквид, состоящий из трех Сквидов из Νό-ΑΙΟχN6, установленных на трех ортогональных поверхностях куба из стекловолокна 010. Этот опорный куб установлен внутри стекловолоконного каркаса, на который намотана градиентометрическая измерительная катушка измерительного Сквида.

Каждый из опорных Сквидов имеет эффективную площадь около 0,03 мм² и работает в контуре с обратной связью по потоку с модуляцией на частоте 100 кГц. Используется аналоговое вычитание опорных сигналов из сигнала градиентометра для улучшения равновесия градиентометра для дополнительного уменьшения доли шума удаленных источников в шуме системы.

I. Выбор измерительного поля.

Во всех экспериментах по ЯМР и ΜΚΙ, выполняемых в этой системе, намагничивание пробы улучшается за счет предварительной поляризации в поле с силой порядка десятков миллитесла. В случае фиксированного намагничивания пробы и измерения с помощью не настроенного магнитометра или градиентометра Сквид, интегральная интенсивность сигнала ЯМР не зависит от силы измерительного поля. Это обеспечивает значительную свободу при выборе силы измерительного поля для проведения экспериментов. Выбор измерительного поля определяется следующими соображениями: 1) неоднородное расширение из-за паразитных градиентов, генерируемых катушкой измерительного поля; 2) уровень окружающих помех и шума в полосе сигнала и 3) сила поля, генерируемого градиентными катушками, относительно силы измерительного поля (возможное искажение изображения из-за сопутствующих градиентов).

1. Эксперименты ЯМР.

Процедура выполнения экспериментов по ЯМР сводится к следующему. Сначала через компенсационные катушки пропускают соответствующие токи для компенсации статического магнитного поля Земли в зоне измерения. Для этой цели трехосный феррозондовый магнитометр, размещенный непосредственно под задней частью криостата, используется для наблюдения за полем в зоне измерения. Затем прикладывают измерительное поле с силой порядка микротесла или десятки микротесла с помощью пары Гельмгольца с диаметром 1,2 м. После некоторого времени, в течение которого стабилизируется измерительное поле, помещают пробу под заднюю часть криостата и настраивают градиентометр Сквид.

Как указывалось выше, в экспериментах используются две разные схемы поляризации и возбуждения: при слабых измерительных полях (соответствующих ларморовым частотам менее примерно 2 кГц) прецессия спинов инициируется с помощью не адиабатного выключения поля поляризации; при более сильных полях поле поляризации уменьшается адиабатно до нуля и используется резонансный π/2импульс для вызывания прецессии. В обоих случаях обычно измеряется спиновое эхо, которое образуется с помощью резонансного π-импульса.

На фиг. 10 А, В показаны последовательности импульсов, используемые для получения ΜΚΙ, измеряемого с помощью Сквид. В последовательности, показанной на фиг. 10А, прецессия вызывается не адиабатным выключением поля поляризации В_р (порядка десятков миллитесла), которое ориентировано в направлении, ортогональном направлению измерительного поля В_т. Измерительное поле является статическим; спиновое эхо формируется с помощью резонансного π-импульса. В последовательности, показанной на фиг. 10В, поле поляризации Вр уменьшается адиабатно до нуля, а прецессия индуцируется резонансным π/2-импульсом. В этом случае поле поляризации прикладывается в направлении измерительного поля для исключения потерь сигнала вследствие не идеального выполнения критерия адиабатного переключения. В обоих случаях выключение поля поляризации выполняется в течение времени порядка 10 мс; адиабатичность или не адиабатичность выключения определяется ларморовым периодом спинов ядер в измерительном поле. Неадиабатное выключение используется для измерительных полей с силой менее около 50 мкТ; при более сильных измерительных полях переключение поля поляризации является

- 11 006832 адиабатным и используется лишь адиабатная последовательность.

В ходе выполнения экспериментов сила поля поляризации составляла порядка нескольких десятком миллитесла, и поле поляризации прикладывалось в течение времени, которое было длительным по сравнению со временем Т₁ релаксации спин-решетка пробы (использовались интервалы поляризации в 2-3 с для воды, около 100 мс - для минерального масла). При последующем выключении поля поляризации и приложении эхо-импульса открываются механические реле, включенные последовательно с катушками поляризации и эхо-сигналов. Это делается для изоляции градиентометра Сквид от шума усилителей, используемых для возбуждения катушек поляризации и эхо-сигналов, а также для исключения протекания через эти катушки токов найквистовского шума. Контур с обратной связью по потоку вводится в действие в короткое время после передачи эхо-импульса. Выходной сигнал контура с обратной связью по потоку пропускается через ступени выборки и записи и фильтрации, а затем переводится в цифровую форму; усреднение сигналов выполняется с помощью программного обеспечения.

При правильной компенсации внешних градиентов получают ширину линии ЯМР порядка 1 Гц для испытываемой пробы в виде воды. При силе поля поляризации примерно 40 мТ, было получено отношение сигнала к шуму, равное 50, в одном замере пробы в виде примерно 20 мл воды.

К. Эксперименты ΜΡΙ.

Для экспериментов по формированию изображения была выбрана реконструкция проекции с помощью преобразования Фурье из-за ограниченных требований к аппаратурному обеспечению, а также простоты приспособления схемы кодирования к измерениям с помощью Сквид. Были получены ΜΚ.Ι для фантомов водопроводной воды или минерального масла. Были выбраны фантомы, имеющие трансляционную симметрию в одном направлении, которое совпадает с осью градиентометра второго порядка (осью х). Латеральные размеры (у - ζ) фантома выбирались так, чтобы они были примерно согласованы с размерами измерительной петли градиентометра (диаметр 30 мм). Градиентная составляющая С,_: сводится к нулю с использованием подходящего комплекта катушек Голая; прикладываемые градиенты С_у и Ο_ζ используются для кодирования в плоскости у-ζ. Попытка выполнения выбора среза не предпринималась, хотя, естественно, чувствительность градиентометра Сквид быстро уменьшается в зависимости от расстояния источника от измерительной петли. Поэтому полученные изображения ΜΚΙ были двумерными изображения поперечного сечения фантомов.

Первые эксперименты были выполнены с фантомами водопроводной воды. В этом случае длительное время Т2 (порядка нескольких секунд) делает возможным получение очень узких линий шириной 1-2 Гц в слабом поле, и поэтому полностью используются преимущества сужения ширины полосы сигнала с целью увеличения отношения сигнала к шуму и разрешения. Однако длительное время Т₁ приводит к необходимости использования времени поляризации порядка нескольких секунд. За счет длительного периода поляризации полное время получения изображения становится довольно длительным, порядка нескольких часов.

Затем были проведены эксперименты по получению изображения минерального масла, которое в любом случае лучше соответствует тканям человека относительно свойств релаксации ЯМР. В этом случае Т₂ является более коротким, и обеспечивается (ограниченная временем существования) ширина линии протона около 5 Гц. Более широкие линии ЯМР требуют кодирования в более широкой полосе в экспериментах по ЯМР. С другой стороны, более короткое время Τι минерального масла позволяет значительно сократить интервал поляризации до примерно 100 мс, что приводит к существенному сокращению времени получения изображения.

Такие предварительные эксперименты демонстрируют обоснованность концепции ΜΚ.Ι в поле с силой в несколько микротесла. Однако время получения изображения можно существенно сократить посредством уменьшения шума системы.

Дополнительные эксперименты были проведены с обепечивающим низкий уровень шума криостатом из стекловолокна О10, в котором может быть размещен градиентометр с измерительной катушкой с диаметром до 160 мм. Градиентометр второго порядка был выполнен с общей длиной базовой линии 150 мм и измерительной петлей с диаметром 65 мм. Измерительная катушка с витками 1+2+1 имела индуктивность около 1,7 мкГн, обеспечивая площадь чувствительности градиентометра Л_8еп8е = 7,6 мм². Дополнительно к этому для устранения привнесение в систему шума и помех от удаленных источников, систему ΜΚ.Ι с использованием Сквид окружает экран вихревых токов. Экран состоит из одного слоя листа алюминия 5052 (р = 4,8 мкОм-см) толщиной 1/8 дюйма (примерно 3 мм); размеры экрана составляют 8х8х 12 футов (2,4х2,4х3,6 м). На частоте около 5 кГц экран имеет толщину, равную примерно двум глубинам оболочки, что соответствует ослаблению величины мешающих полей в соответствующем диапазоне частот на порядок. Внутри этого экрана с вихревыми токами и с помощью нового градиентометра большой площади тепловой шум от частотно контрастной характеристики дьюара составляет около 2,5 фТ/Гц^1/2 на частоте 5 кГц; в данном случае шум системы определяется полностью тепловым шумом дьюара. Достигнутый в настоящее время уровень шума 2,5 фТ/Гц^1/2 в 6 раз ниже уровня шума, достигаемого в прежних измерениях, что соответствует возможному уменьшению времени получения изображения с помощью магнитного резонанса в 36 раз.

- 12 006832

Более крупная измерительная катушка нового градиентометра обеспечивает получение МШ больших проб и в экспериментах формирования изображения в живом организме. Однако большая площадь измерительной петли приводит к значительной потере чувствительности к дипольным источникам (для МШ дело приходится иметь с дипольными источниками). Сигнальный поток, захватываемый измерительной петлей с радиусом г от диполя, изменяется обратно пропорционально г (это легко установить при рассмотрении проблемы с точки зрения взаимной индуктивности). С другой стороны, в случае системы, шум которой определяется окружающим магнитным полем, поток шума, захватываемый измерительной петлей, изменяется пропорционально г³. Поэтому при увеличении более чем в два раза диаметра измерительной петли градиентометра, чувствительность к магнитным диполям уменьшается более чем в 2³ = 8 раз, что почти устраняет преимущество, полученное при уменьшении шума магнитного поля системы. С учетом этих соображений, абсолютно желательно заменить единственный датчик большой площади решеткой из малых датчиков, выполненной с возможностью обеспечения максимальной чувствительности к локализованным источникам. Это в действительности является современной тенденцией в области клинического МШ в сильном поле, где шум системы определяется индуктивно вносимыми потерями от тела человека.

Ь. Выводы.

Таким образом, изобретение обеспечивает способ и устройство для получения спектров ядерного магнитного резонанса (ЯМР) для жидкостей в полях с силой несколько микротесла и измерения с помощью сверхпроводящего квантового интерференционного датчика (Сквид) постоянного тока. Поскольку чувствительность Сквида не зависит от частоты, то улучшаются как отношение сигнала к шуму, так и спектральное разрешение при измерении сигнала ЯМР в экстремально слабых магнитных полях, где линии ЯМР становятся очень узкими даже в сильно неоднородных измерительных полях.

Технологию сужения ширины полосы посредством измерения в полях с силой порядка микротесла можно также применять для формирования изображения с помощью магнитного резонанса (МКГ). При осуществлении МК1 конечное пространственное разрешение определяется шириной линии ЯМР при отсутствии прикладываемых градиентов магнитного поля. Для МКГ выполняемого в слабом поле, где ширина линии приближается к пределу времени существования, можно достигать относительно высокого пространственного разрешения с помощью умеренных градиентов магнитного поля. В результате, сигнал ЯМР рассредотачивается лишь в узкой полосе, что приводит к высокому отношению сигнала к шуму и тем самым к короткому времени получения изображения. Кроме того, в слабом поле можно минимизировать искажения, вызываемые паразитными градиентами в результате пространственных изменений магнитной чувствительности.

Таким образом, изобретение ведет к созданию дешевых, переносных сканеров МКГ а также открытых систем МК1, которые будут иметь значительные преимущества.

Технология МК1 в слабом поле, согласно изобретению, можно легко приспосабливать для использовании в существующих коммерческих системах Сквид, предназначенных для измерения слабых магнитных сигналов, создаваемых электрическими токами в теле человека. В данном случае можно использовать независимую от частоты характеристику не настраиваемого магнитометра Сквид для измерения биомагнитных сигналов в диапазоне от нескольких герц до десятков герц, а также для выполнения МК1 на ларморовых частотах протона порядка нескольких килогерц. Особенно полезной была бы разработка системы Сквид, которую можно использовать как для МКГ так и для магнитной энцефалографии (МЕО). В магнитной энцефалографии используют решетку датчиков Сквид с низкой Тс (до 300 каналов в системах, согласно уровню техники) для получения изображения электрической активности мозга; технология получает все более широкое применение в клинических условиях, особенно для изучения эпилепсии и предоперационного обследования опухолей головного мозга. Способность выполнения МК1 сильно увеличивает полезность системы Сквид, создавая универсальный новый инструмент для изучения головного мозга человека.

На фиг. 11 показан пациент под комбинированным шлемом МК1/МЕО или устройством 60.

В специально указанных вариантах выполнения изобретения можно выполнять изменения и модификации без отхода от объема изобретения, который ограничивается лишь объемом прилагаемой формулы изобретения.

Claims (20)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ исследования пробы посредством ядерного магнитного резонанса (ЯМР), включающий в себя предварительную поляризацию ядерных спинов в пробе в магнитном поле в несколько миллитесла; измерение сигналов ядерного магнитного резонанса (ЯМР) от пробы в измерительном магнитном поле в несколько микротесла с помощью ненастраиваемого магнитометра, представляющего собой сверхпроводящий квантовый интерференционный датчик (Сквид) с низкой критической температурой (Тс).
2. 2. Способ по п.1, в котором измерительное магнитное поле находится в диапазоне от около 150 до

   - 13 006832 около 1 мкТ.
3. 3. Способ по п.2, в котором магнитное поле предварительной поляризации составляет десятки миллитесла.
4. 4. Способ по п.1, в котором Сквид удерживают, по существу, при температуре жидкого гелия, а проба имеет комнатную температуру.
5. 5. Способ по п.1, в котором предварительную поляризацию выполняют с помощью резонансного спин-манипулирования, а поля предварительной поляризации и измерения являются ортогональными.
6. 6. Способ по п.1, в котором предварительную поляризацию выполняют с помощью нерезонансного спин-манипулирования, а поля предварительной поляризации и измерения являются параллельными.
7. 7. Способ по п.1, в котором магнитное измерительное поле является, по существу, неоднородным.
8. 8. Способ по п.1, дополнительно содержащий работу Сквид в режиме обратной связи по потоку.
9. 9. Способ по п.8, в котором выходной сигнал Сквид усиливают, интегрируют и затем подают в катушку модуляции потока, расположенную вблизи входной катушки Сквид.
10. 10. Способ по п.1, дополнительно содержащий выполнение формирования изображения пробы с помощью магнитного резонанса (МК1) посредством формирования изображения из измеренных сигналов ЯМР.
11. 11. Способ по п.10, дополнительно содержащий приложение кодирующих градиентов магнитного поля к пробе.
12. 12. Способ по п.1, включающий одновременное измерение сигналов ЯМР нескольких ядер различных изотопов.
13. 13. Способ по п.1, дополнительно содержащий этап получения информации о скалярной (I) связи из сигналов ЯМР.
14. 14. Устройство для осуществления способа по п.1, содержащее катушки предварительной поляризации для создания магнитного поля в несколько миллитесла; катушки для создания измерительного магнитного поля в несколько микротесла; ненастраиваемый магнитометр, представляющий собой сверхпроводящий квантовый интерференционный датчик (Сквид) для регистрации ядерного магнитного резонанса (ЯМР) от пробы.
15. 15. Устройство по п.14, дополнительно содержащее контур обратной связи по потоку, соединенный с Сквид.
16. 16. Устройство по п.14, в котором магнитное поле находится в диапазоне от около 150 до около 1 мкТ, а магнитное поле предварительной поляризации составляет десятки миллитесла.
17. 17. Устройство по п.14, дополнительно содержащее сосуд Дьюара с жидким гелием, в котором установлен Сквид для удерживания Сквида, по существу, при температуре жидкого гелия, в то время как проба имеет комнатную температуру.
18. 18. Устройство по п.14, дополнительно содержащее средства для выполнения формирования изображения пробы с помощью магнитного резонанса (МК1) посредством формирования изображения из измеренных сигналов ЯМР.
19. 19. Устройство по п.18, в котором средства для выполнения МК1 включают катушки градиентного поля.
20. 20. Устройство по п.18, дополнительно содержащее решетку из Сквидов для выполнения магнитной энцефалографии.