JPWO2020028261A5 - - Google Patents
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Description
本開示は、骨髄線維症（ＭＦ）を有する対象における治療有効性を監視する方法を提供し、本方法は、テロメラーゼ阻害剤の投与後に患者から得られる生体試料中のテロメラーゼ活性レベルを測定することと、生体試料中のテロメラーゼ活性レベルをテロメラーゼ阻害剤の投与前のベースラインのテロメラーゼ活性レベルと比較することと、を含み、生体
試料中のテロメラーゼ活性レベルの５０％以上の減少は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が高い対象を特定する。ある特定の実施形態では、テロメラーゼ阻害剤は、イメテルスタットまたはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、イメテルスタットは、イメテルスタットナトリウムである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を選択する方法であって、
（ａ）トリプルネガティブステータスについて患者を検査することであって、前記トリプルネガティブステータスは、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）、カルレティキュリン（ＣＡＬＲ）、およびトロンボポエチン受容体（ＭＰＬ）遺伝子の各々に変異がないこと含む、検査すること、ならびに／または、
（ｂ）患者を、前記患者がＨＭＲを有するかどうかを決定するために、検査することであって、ＨＭＲを有することは、付加的性櫛様１（ＡＳＸＬ１）、ゼストホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）、セリンおよびアルギニンリッチスプライシング因子２（ＳＲＳＦ２）、ならびにイソクエン酸脱水素酵素１／２（ＩＤＨ１／２）からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子における変異の存在を含む、検査すること、ならびに／または、
（ｃ）平均相対的テロメア長について患者を検査することであって、前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞のテロメア核酸の前記相対的長さを分析することによって、検査することと、
前記患者を、
前記患者がトリプルネガティブステータスを有する場合、または
前記患者がＨＭＲを有する場合、または
前記患者が、１つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の５０パーセンタイル以下であると決定される前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞の平均相対的テロメア長を有する場合、に選択することと、を含み、
前記選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法。
（項目２）
前記方法が、トリプルネガティブステータスについて患者を検査することと、前記患者が、前記ＪＡＫ２、ＣＡＬＲ、およびＭＰＬ遺伝子の各々に変異がない場合に、前記患者を選択することと、を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記方法が、患者がＨＭＲを有するかどうかを決定するために、前記患者を検査することを含み、前記患者を選択することが、ＡＳＸＬ１、ＥＺＨ２、ＳＲＳＦ２、およびＩＤＨ１／２から選択される少なくとも１つの遺伝子における変異の存在を含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記方法が、平均相対的テロメア長について患者を検査することであって、前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞のテロメア核酸の前記相対的長さを分析することによって、検査することと、前記患者が、１つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の５０パーセンタイル以下であると決定される前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞の平均相対的テロメア長を有する場合に、前記患者を選択することと、を含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記骨髄線維症が、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）からなる群から選択される、項目１～４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記患者が、以前にＪＡＫ阻害剤療法を受けたことがない、項目１～５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記患者が、
ＪＡＫ阻害剤療法を受けたことがあり、前記患者はＪＡＫ阻害剤療法に対して抵抗性であった、
ＪＡＫ阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、または
ＪＡＫ阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにＪＡＫ阻害剤療法を中止した、項目１～５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、項目１～７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記患者からＤＮＡを含む試料を得ることをさらに含み、前記試料は、骨髄、末梢血、またはこれらの組み合わせを含む、項目１～８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
骨髄線維症を有する患者の治療におけるテロメラーゼ阻害剤の使用であって、
（ａ）前記患者が、トリプルネガティブステータスを有すると決定され、前記トリプルネガティブステータスは、ＪＡＫ２、ＣＡＬＲ、およびＭＰＬ遺伝子の各々に変異がないこと含み、かつ／または
（ｂ）前記患者が、高分子リスク（ＨＭＲ）を有すると決定され、ＨＭＲを有することは、ＡＳＸＬ１、ＥＺＨ２、ＳＲＳＦ２、およびＩＤＨ１／２からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子における変異の存在を含み、かつ／または
（ｃ）骨髄線維症を有する前記患者であって、前記患者由来の生体試料中に存在する細胞が、１つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の５０パーセンタイル以下であると決定される平均相対的テロメア長を有すると決定されている、使用。
（項目１１）
前記患者が、トリプルネガティブステータスを有すると決定され、前記トリプルネガティブステータスは、前記ＪＡＫ２、ＣＡＬＲ、およびＭＰＬ遺伝子の各々に変異がないことを含む、項目１０に記載の使用。
（項目１２）
前記患者が、高分子リスク（ＨＭＲ）を有すると決定され、ＨＭＲを有することは、ＡＳＸＬ１、ＥＺＨ２、ＳＲＳＦ２、およびＩＤＨ１／２からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子における変異の存在を含む、項目１０に記載の使用。
（項目１３）
骨髄線維症を有する前記患者であって、前記患者由来の生体試料中に存在する細胞が、１つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の５０パーセンタイル以下であると決定される平均相対的テロメア長を有すると決定されている、項目１０に記載の使用。
（項目１４）
前記骨髄線維症が、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）からなる群から選択される、項目１０～１３のいずれか一項に記載の使用。
（項目１５）
前記患者が、ＪＡＫ阻害剤療法を以前に受けたことがない、項目１０～１４のいずれか一項に記載の使用。
（項目１６）
前記患者が、
ＪＡＫ阻害剤療法を受けたことがあり、前記患者はＪＡＫ阻害剤療法に対して抵抗性であった、
ＪＡＫ阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、または
ＪＡＫ阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにＪＡＫ阻害剤療法を中止した、項目１０～１４のいずれか一項に記載の使用。
（項目１７）
前記テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、項目１０～１６のいずれか一項に記載の方法。
試料中のテロメラーゼ活性レベルの５０％以上の減少は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が高い対象を特定する。ある特定の実施形態では、テロメラーゼ阻害剤は、イメテルスタットまたはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、イメテルスタットは、イメテルスタットナトリウムである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を選択する方法であって、
（ａ）トリプルネガティブステータスについて患者を検査することであって、前記トリプルネガティブステータスは、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）、カルレティキュリン（ＣＡＬＲ）、およびトロンボポエチン受容体（ＭＰＬ）遺伝子の各々に変異がないこと含む、検査すること、ならびに／または、
（ｂ）患者を、前記患者がＨＭＲを有するかどうかを決定するために、検査することであって、ＨＭＲを有することは、付加的性櫛様１（ＡＳＸＬ１）、ゼストホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）、セリンおよびアルギニンリッチスプライシング因子２（ＳＲＳＦ２）、ならびにイソクエン酸脱水素酵素１／２（ＩＤＨ１／２）からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子における変異の存在を含む、検査すること、ならびに／または、
（ｃ）平均相対的テロメア長について患者を検査することであって、前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞のテロメア核酸の前記相対的長さを分析することによって、検査することと、
前記患者を、
前記患者がトリプルネガティブステータスを有する場合、または
前記患者がＨＭＲを有する場合、または
前記患者が、１つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の５０パーセンタイル以下であると決定される前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞の平均相対的テロメア長を有する場合、に選択することと、を含み、
前記選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法。
（項目２）
前記方法が、トリプルネガティブステータスについて患者を検査することと、前記患者が、前記ＪＡＫ２、ＣＡＬＲ、およびＭＰＬ遺伝子の各々に変異がない場合に、前記患者を選択することと、を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記方法が、患者がＨＭＲを有するかどうかを決定するために、前記患者を検査することを含み、前記患者を選択することが、ＡＳＸＬ１、ＥＺＨ２、ＳＲＳＦ２、およびＩＤＨ１／２から選択される少なくとも１つの遺伝子における変異の存在を含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記方法が、平均相対的テロメア長について患者を検査することであって、前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞のテロメア核酸の前記相対的長さを分析することによって、検査することと、前記患者が、１つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の５０パーセンタイル以下であると決定される前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞の平均相対的テロメア長を有する場合に、前記患者を選択することと、を含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記骨髄線維症が、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）からなる群から選択される、項目１～４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記患者が、以前にＪＡＫ阻害剤療法を受けたことがない、項目１～５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記患者が、
ＪＡＫ阻害剤療法を受けたことがあり、前記患者はＪＡＫ阻害剤療法に対して抵抗性であった、
ＪＡＫ阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、または
ＪＡＫ阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにＪＡＫ阻害剤療法を中止した、項目１～５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、項目１～７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記患者からＤＮＡを含む試料を得ることをさらに含み、前記試料は、骨髄、末梢血、またはこれらの組み合わせを含む、項目１～８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
骨髄線維症を有する患者の治療におけるテロメラーゼ阻害剤の使用であって、
（ａ）前記患者が、トリプルネガティブステータスを有すると決定され、前記トリプルネガティブステータスは、ＪＡＫ２、ＣＡＬＲ、およびＭＰＬ遺伝子の各々に変異がないこと含み、かつ／または
（ｂ）前記患者が、高分子リスク（ＨＭＲ）を有すると決定され、ＨＭＲを有することは、ＡＳＸＬ１、ＥＺＨ２、ＳＲＳＦ２、およびＩＤＨ１／２からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子における変異の存在を含み、かつ／または
（ｃ）骨髄線維症を有する前記患者であって、前記患者由来の生体試料中に存在する細胞が、１つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の５０パーセンタイル以下であると決定される平均相対的テロメア長を有すると決定されている、使用。
（項目１１）
前記患者が、トリプルネガティブステータスを有すると決定され、前記トリプルネガティブステータスは、前記ＪＡＫ２、ＣＡＬＲ、およびＭＰＬ遺伝子の各々に変異がないことを含む、項目１０に記載の使用。
（項目１２）
前記患者が、高分子リスク（ＨＭＲ）を有すると決定され、ＨＭＲを有することは、ＡＳＸＬ１、ＥＺＨ２、ＳＲＳＦ２、およびＩＤＨ１／２からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子における変異の存在を含む、項目１０に記載の使用。
（項目１３）
骨髄線維症を有する前記患者であって、前記患者由来の生体試料中に存在する細胞が、１つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の５０パーセンタイル以下であると決定される平均相対的テロメア長を有すると決定されている、項目１０に記載の使用。
（項目１４）
前記骨髄線維症が、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）からなる群から選択される、項目１０～１３のいずれか一項に記載の使用。
（項目１５）
前記患者が、ＪＡＫ阻害剤療法を以前に受けたことがない、項目１０～１４のいずれか一項に記載の使用。
（項目１６）
前記患者が、
ＪＡＫ阻害剤療法を受けたことがあり、前記患者はＪＡＫ阻害剤療法に対して抵抗性であった、
ＪＡＫ阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、または
ＪＡＫ阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにＪＡＫ阻害剤療法を中止した、項目１０～１４のいずれか一項に記載の使用。
（項目１７）
前記テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、項目１０～１６のいずれか一項に記載の方法。
Claims (17)
- テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を選択するための指標として、トリプルネガティブステータスおよび／またはＨＭＲおよび／または平均相対的テロメア長を得る方法であって、
（ａ）前記トリプルネガティブステータスについて患者を検査することであって、前記トリプルネガティブステータスは、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）、カルレティキュリン（ＣＡＬＲ）、およびトロンボポエチン受容体（ＭＰＬ）遺伝子の各々に変異がないこと含む、検査すること、ならびに／または、
（ｂ）患者を、前記患者が前記ＨＭＲを有するかどうかを決定するために、検査することであって、ＨＭＲを有することは、付加的性櫛様１（ＡＳＸＬ１）、ゼストホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）、セリンおよびアルギニンリッチスプライシング因子２（ＳＲＳＦ２）、ならびにイソクエン酸脱水素酵素１／２（ＩＤＨ１／２）からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子における変異の存在を含む、検査すること、ならびに／または、
（ｃ）前記平均相対的テロメア長について患者を検査することであって、前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞のテロメア核酸の前記相対的長さを分析することによって、検査することと、
を含み、
前記患者が前記トリプルネガティブステータスを有する場合、または
前記患者が前記ＨＭＲを有する場合、または
前記患者が、１つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の５０パーセンタイル以下であると決定される前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞の前記平均相対的テロメア長を有する場合、
前記患者は、前記テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高いことを示す、方法。 - 前記方法が、トリプルネガティブステータスについて患者を検査することと、前記患者が、前記ＪＡＫ２、ＣＡＬＲ、およびＭＰＬ遺伝子の各々に変異がない場合に、前記患者を選択することと、を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記方法が、患者がＨＭＲを有するかどうかを決定するために、前記患者を検査することを含み、前記患者を選択することが、ＡＳＸＬ１、ＥＺＨ２、ＳＲＳＦ２、およびＩＤＨ１／２から選択される少なくとも１つの遺伝子における変異の存在を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記方法が、平均相対的テロメア長について患者を検査することであって、前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞のテロメア核酸の前記相対的長さを分析することによって、検査することと、前記患者が、１つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の５０パーセンタイル以下であると決定される前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞の平均相対的テロメア長を有する場合に、前記患者を選択することと、を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記骨髄線維症が、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、以前にＪＡＫ阻害剤療法を受けたことがない、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、
ＪＡＫ阻害剤療法を受けたことがあり、前記患者はＪＡＫ阻害剤療法に対して抵抗性であった、
ＪＡＫ阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、または
ＪＡＫ阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにＪＡＫ阻害剤療法を中止した、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。 - 前記テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者からＤＮＡを含む試料を得ることをさらに含み、前記試料は、骨髄、末梢血、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
- 骨髄線維症を有する患者の治療における使用のための、テロメラーゼ阻害剤を含む組成物であって、
（ａ）前記患者が、トリプルネガティブステータスを有すると決定され、前記トリプルネガティブステータスは、ＪＡＫ２、ＣＡＬＲ、およびＭＰＬ遺伝子の各々に変異がないこと含み、かつ／または
（ｂ）前記患者が、高分子リスク（ＨＭＲ）を有すると決定され、ＨＭＲを有することは、ＡＳＸＬ１、ＥＺＨ２、ＳＲＳＦ２、およびＩＤＨ１／２からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子における変異の存在を含み、かつ／または
（ｃ）骨髄線維症を有する前記患者であって、前記患者由来の生体試料中に存在する細胞が、１つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の５０パーセンタイル以下であると決定される平均相対的テロメア長を有すると決定されている、組成物。 - 前記患者が、トリプルネガティブステータスを有すると決定され、前記トリプルネガティブステータスは、前記ＪＡＫ２、ＣＡＬＲ、およびＭＰＬ遺伝子の各々に変異がないことを含む、請求項１０に記載の組成物。
- 前記患者が、高分子リスク（ＨＭＲ）を有すると決定され、ＨＭＲを有することは、ＡＳＸＬ１、ＥＺＨ２、ＳＲＳＦ２、およびＩＤＨ１／２からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子における変異の存在を含む、請求項１０に記載の組成物。
- 骨髄線維症を有する前記患者であって、前記患者由来の生体試料中に存在する細胞が、１つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の５０パーセンタイル以下であると決定される平均相対的テロメア長を有すると決定されている、請求項１０に記載の組成物。
- 前記骨髄線維症が、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）からなる群から選択される、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者が、ＪＡＫ阻害剤療法を以前に受けたことがない、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者が、
ＪＡＫ阻害剤療法を受けたことがあり、前記患者はＪＡＫ阻害剤療法に対して抵抗性であった、
ＪＡＫ阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、または
ＪＡＫ阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにＪＡＫ阻害剤療法を中止した、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、請求項１０～１６のいずれか一項に記載の組成物。
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