JPWO2020028261A5 - - Google Patents
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Description
本開示は、骨髄線維症(MF)を有する対象における治療有効性を監視する方法を提供し、本方法は、テロメラーゼ阻害剤の投与後に患者から得られる生体試料中のテロメラーゼ活性レベルを測定することと、生体試料中のテロメラーゼ活性レベルをテロメラーゼ阻害剤の投与前のベースラインのテロメラーゼ活性レベルと比較することと、を含み、生体
試料中のテロメラーゼ活性レベルの50%以上の減少は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が高い対象を特定する。ある特定の実施形態では、テロメラーゼ阻害剤は、イメテルスタットまたはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、イメテルスタットは、イメテルスタットナトリウムである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を選択する方法であって、
(a)トリプルネガティブステータスについて患者を検査することであって、前記トリプルネガティブステータスは、ヤヌスキナーゼ2(JAK2)、カルレティキュリン(CALR)、およびトロンボポエチン受容体(MPL)遺伝子の各々に変異がないこと含む、検査すること、ならびに/または、
(b)患者を、前記患者がHMRを有するかどうかを決定するために、検査することであって、HMRを有することは、付加的性櫛様1(ASXL1)、ゼストホモログ2のエンハンサー(EZH2)、セリンおよびアルギニンリッチスプライシング因子2(SRSF2)、ならびにイソクエン酸脱水素酵素1/2(IDH1/2)からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含む、検査すること、ならびに/または、
(c)平均相対的テロメア長について患者を検査することであって、前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞のテロメア核酸の前記相対的長さを分析することによって、検査することと、
前記患者を、
前記患者がトリプルネガティブステータスを有する場合、または
前記患者がHMRを有する場合、または
前記患者が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞の平均相対的テロメア長を有する場合、に選択することと、を含み、
前記選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法。
(項目2)
前記方法が、トリプルネガティブステータスについて患者を検査することと、前記患者が、前記JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がない場合に、前記患者を選択することと、を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記方法が、患者がHMRを有するかどうかを決定するために、前記患者を検査することを含み、前記患者を選択することが、ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含む、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記方法が、平均相対的テロメア長について患者を検査することであって、前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞のテロメア核酸の前記相対的長さを分析することによって、検査することと、前記患者が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞の平均相対的テロメア長を有する場合に、前記患者を選択することと、を含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記骨髄線維症が、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)からなる群から選択される、項目1~4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記患者が、以前にJAK阻害剤療法を受けたことがない、項目1~5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記患者が、
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、前記患者はJAK阻害剤療法に対して抵抗性であった、
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、または
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止した、項目1~5のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、項目1~7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記患者からDNAを含む試料を得ることをさらに含み、前記試料は、骨髄、末梢血、またはこれらの組み合わせを含む、項目1~8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
骨髄線維症を有する患者の治療におけるテロメラーゼ阻害剤の使用であって、
(a)前記患者が、トリプルネガティブステータスを有すると決定され、前記トリプルネガティブステータスは、JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないこと含み、かつ/または
(b)前記患者が、高分子リスク(HMR)を有すると決定され、HMRを有することは、ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含み、かつ/または
(c)骨髄線維症を有する前記患者であって、前記患者由来の生体試料中に存在する細胞が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される平均相対的テロメア長を有すると決定されている、使用。
(項目11)
前記患者が、トリプルネガティブステータスを有すると決定され、前記トリプルネガティブステータスは、前記JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことを含む、項目10に記載の使用。
(項目12)
前記患者が、高分子リスク(HMR)を有すると決定され、HMRを有することは、ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含む、項目10に記載の使用。
(項目13)
骨髄線維症を有する前記患者であって、前記患者由来の生体試料中に存在する細胞が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される平均相対的テロメア長を有すると決定されている、項目10に記載の使用。
(項目14)
前記骨髄線維症が、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)からなる群から選択される、項目10~13のいずれか一項に記載の使用。
(項目15)
前記患者が、JAK阻害剤療法を以前に受けたことがない、項目10~14のいずれか一項に記載の使用。
(項目16)
前記患者が、
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、前記患者はJAK阻害剤療法に対して抵抗性であった、
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、または
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止した、項目10~14のいずれか一項に記載の使用。
(項目17)
前記テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、項目10~16のいずれか一項に記載の方法。
試料中のテロメラーゼ活性レベルの50%以上の減少は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が高い対象を特定する。ある特定の実施形態では、テロメラーゼ阻害剤は、イメテルスタットまたはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、イメテルスタットは、イメテルスタットナトリウムである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を選択する方法であって、
(a)トリプルネガティブステータスについて患者を検査することであって、前記トリプルネガティブステータスは、ヤヌスキナーゼ2(JAK2)、カルレティキュリン(CALR)、およびトロンボポエチン受容体(MPL)遺伝子の各々に変異がないこと含む、検査すること、ならびに/または、
(b)患者を、前記患者がHMRを有するかどうかを決定するために、検査することであって、HMRを有することは、付加的性櫛様1(ASXL1)、ゼストホモログ2のエンハンサー(EZH2)、セリンおよびアルギニンリッチスプライシング因子2(SRSF2)、ならびにイソクエン酸脱水素酵素1/2(IDH1/2)からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含む、検査すること、ならびに/または、
(c)平均相対的テロメア長について患者を検査することであって、前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞のテロメア核酸の前記相対的長さを分析することによって、検査することと、
前記患者を、
前記患者がトリプルネガティブステータスを有する場合、または
前記患者がHMRを有する場合、または
前記患者が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞の平均相対的テロメア長を有する場合、に選択することと、を含み、
前記選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法。
(項目2)
前記方法が、トリプルネガティブステータスについて患者を検査することと、前記患者が、前記JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がない場合に、前記患者を選択することと、を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記方法が、患者がHMRを有するかどうかを決定するために、前記患者を検査することを含み、前記患者を選択することが、ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含む、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記方法が、平均相対的テロメア長について患者を検査することであって、前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞のテロメア核酸の前記相対的長さを分析することによって、検査することと、前記患者が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞の平均相対的テロメア長を有する場合に、前記患者を選択することと、を含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記骨髄線維症が、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)からなる群から選択される、項目1~4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記患者が、以前にJAK阻害剤療法を受けたことがない、項目1~5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記患者が、
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、前記患者はJAK阻害剤療法に対して抵抗性であった、
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、または
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止した、項目1~5のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、項目1~7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記患者からDNAを含む試料を得ることをさらに含み、前記試料は、骨髄、末梢血、またはこれらの組み合わせを含む、項目1~8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
骨髄線維症を有する患者の治療におけるテロメラーゼ阻害剤の使用であって、
(a)前記患者が、トリプルネガティブステータスを有すると決定され、前記トリプルネガティブステータスは、JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないこと含み、かつ/または
(b)前記患者が、高分子リスク(HMR)を有すると決定され、HMRを有することは、ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含み、かつ/または
(c)骨髄線維症を有する前記患者であって、前記患者由来の生体試料中に存在する細胞が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される平均相対的テロメア長を有すると決定されている、使用。
(項目11)
前記患者が、トリプルネガティブステータスを有すると決定され、前記トリプルネガティブステータスは、前記JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことを含む、項目10に記載の使用。
(項目12)
前記患者が、高分子リスク(HMR)を有すると決定され、HMRを有することは、ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含む、項目10に記載の使用。
(項目13)
骨髄線維症を有する前記患者であって、前記患者由来の生体試料中に存在する細胞が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される平均相対的テロメア長を有すると決定されている、項目10に記載の使用。
(項目14)
前記骨髄線維症が、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)からなる群から選択される、項目10~13のいずれか一項に記載の使用。
(項目15)
前記患者が、JAK阻害剤療法を以前に受けたことがない、項目10~14のいずれか一項に記載の使用。
(項目16)
前記患者が、
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、前記患者はJAK阻害剤療法に対して抵抗性であった、
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、または
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止した、項目10~14のいずれか一項に記載の使用。
(項目17)
前記テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、項目10~16のいずれか一項に記載の方法。
Claims (17)
- テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を選択するための指標として、トリプルネガティブステータスおよび/またはHMRおよび/または平均相対的テロメア長を得る方法であって、
(a)前記トリプルネガティブステータスについて患者を検査することであって、前記トリプルネガティブステータスは、ヤヌスキナーゼ2(JAK2)、カルレティキュリン(CALR)、およびトロンボポエチン受容体(MPL)遺伝子の各々に変異がないこと含む、検査すること、ならびに/または、
(b)患者を、前記患者が前記HMRを有するかどうかを決定するために、検査することであって、HMRを有することは、付加的性櫛様1(ASXL1)、ゼストホモログ2のエンハンサー(EZH2)、セリンおよびアルギニンリッチスプライシング因子2(SRSF2)、ならびにイソクエン酸脱水素酵素1/2(IDH1/2)からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含む、検査すること、ならびに/または、
(c)前記平均相対的テロメア長について患者を検査することであって、前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞のテロメア核酸の前記相対的長さを分析することによって、検査することと、
を含み、
前記患者が前記トリプルネガティブステータスを有する場合、または
前記患者が前記HMRを有する場合、または
前記患者が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞の前記平均相対的テロメア長を有する場合、
前記患者は、前記テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高いことを示す、方法。 - 前記方法が、トリプルネガティブステータスについて患者を検査することと、前記患者が、前記JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がない場合に、前記患者を選択することと、を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、患者がHMRを有するかどうかを決定するために、前記患者を検査することを含み、前記患者を選択することが、ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、平均相対的テロメア長について患者を検査することであって、前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞のテロメア核酸の前記相対的長さを分析することによって、検査することと、前記患者が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞の平均相対的テロメア長を有する場合に、前記患者を選択することと、を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記骨髄線維症が、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)からなる群から選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、以前にJAK阻害剤療法を受けたことがない、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、前記患者はJAK阻害剤療法に対して抵抗性であった、
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、または
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止した、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。 - 前記テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者からDNAを含む試料を得ることをさらに含み、前記試料は、骨髄、末梢血、またはこれらの組み合わせを含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 骨髄線維症を有する患者の治療における使用のための、テロメラーゼ阻害剤を含む組成物であって、
(a)前記患者が、トリプルネガティブステータスを有すると決定され、前記トリプルネガティブステータスは、JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないこと含み、かつ/または
(b)前記患者が、高分子リスク(HMR)を有すると決定され、HMRを有することは、ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含み、かつ/または
(c)骨髄線維症を有する前記患者であって、前記患者由来の生体試料中に存在する細胞が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される平均相対的テロメア長を有すると決定されている、組成物。 - 前記患者が、トリプルネガティブステータスを有すると決定され、前記トリプルネガティブステータスは、前記JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことを含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記患者が、高分子リスク(HMR)を有すると決定され、HMRを有することは、ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含む、請求項10に記載の組成物。
- 骨髄線維症を有する前記患者であって、前記患者由来の生体試料中に存在する細胞が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される平均相対的テロメア長を有すると決定されている、請求項10に記載の組成物。
- 前記骨髄線維症が、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)からなる群から選択される、請求項10~13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者が、JAK阻害剤療法を以前に受けたことがない、請求項10~14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者が、
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、前記患者はJAK阻害剤療法に対して抵抗性であった、
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、または
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止した、請求項10~14のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、請求項10~16のいずれか一項に記載の組成物。
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