JPWO2020023857A5 - - Google Patents
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Description
本明細書で言及されている刊行物、特許及び特許出願はいずれも、個々の刊行物、特許及び特許出願が参照により、その全体として援用されることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、参照により、本明細書に援用される。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
（ａ）ＡＡＶキャプシドと、
（ｂ）ＡＡＶ逆位末端反復配列（ＩＴＲ）に挟まれたヒトＮ－アセチルガラクトサミン－６－硫酸スルファターゼ（ｈＧＡＬＮＳ）発現カセットを含む組み換えＡＡＶゲノムであって、前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、導入遺伝子をコードするヌクレオチド配列を含み、前記導入遺伝子が、酸性オリゴペプチドに融合されたｈＧＡＬＮＳである融合タンパク質をコードする前記組み換えＡＡＶゲノムと、
を含む組み換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）。
（態様２）
前記酸性オリゴペプチドが、Ｄ８である、態様１に記載のｒＡＡＶ。
（態様３）
前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、肝臓特異的プロモーターをコードするヌクレオチド配列をさらに含み、前記肝臓特異的プロモーターをコードするヌクレオチド配列が、前記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列に機能可能に連結されている、態様１または２に記載のｒＡＡＶ。
（態様４）
前記肝臓特異的プロモーターが、
（ａ）ＴＢＧプロモーターであるか、
（ｂ）配列番号１３と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｃ）配列番号１３と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｄ）配列番号１３と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｅ）配列番号１３と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｆ）配列番号１３と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｇ）配列番号１３と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｈ）配列番号１４と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｉ）配列番号１４と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｊ）配列番号１４と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｋ）配列番号１４と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｌ）配列番号１４と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｍ）配列番号１４と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｎ）配列番号１５と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｏ）配列番号１５と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｐ）配列番号１５と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｑ）配列番号１５と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｒ）配列番号１５と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、または
（ｓ）配列番号１５と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含む、
態様３に記載のｒＡＡＶ。
（態様５）
前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、プロモーターをコードするヌクレオチド配列をさらに含み、前記プロモーターをコードするヌクレオチド配列が、前記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列に機能可能に連結されている、態様１または２に記載のｒＡＡＶ。
（態様６）
前記プロモーターが、ＣＡＧプロモーターである、態様５に記載のｒＡＡＶ。
（態様７）
前記プロモーターが、肝臓及び筋肉に特異的なプロモーターである、態様５に記載のｒＡＡＶ。
（態様８）
前記肝臓及び筋肉に特異的なプロモーターが、
（ａ）配列番号１６と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｂ）配列番号１６と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｃ）配列番号１６と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｄ）配列番号１６と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｅ）配列番号１６と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、または
（ｆ）配列番号１６と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含む、
態様７に記載のｒＡＡＶ。
（態様９）
前記ＡＡＶが、ＡＡＶ８である、態様１～１０のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ。
（態様１０）
前記ＡＡＶが、ＡＡＶ９である、態様１～１０のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ。
（態様１１）
前記ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列または前記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列が、コドン最適化されている、態様１～１０のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ。
（態様１２）
前記ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列または前記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列において、ＣｐＧ部位が除去されている、態様１～１３のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ。
（態様１３）
（ａ）ＡＡＶキャプシドと、
（ｂ）ＡＡＶ－ＩＴＲに挟まれたｈＧＡＬＮＳ発現カセットを含む組み換えＡＡＶゲノムであって、前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、肝臓特異的プロモーターをコードするヌクレオチド配列と、ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列を含み、前記肝臓特異的プロモーターをコードするヌクレオチド配列が、前記ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列に機能可能に連結されている前記組み換えＡＡＶゲノムと、
を含むｒＡＡＶ。
（態様１４）
前記肝臓特異的プロモーターが、
（ａ）ＴＢＧプロモーターであるか、
（ｂ）配列番号１３と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｃ）配列番号１３と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｄ）配列番号１３と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｅ）配列番号１３と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｆ）配列番号１３と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｇ）配列番号１３と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｈ）配列番号１４と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｉ）配列番号１４と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｊ）配列番号１４と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｋ）配列番号１４と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｌ）配列番号１４と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｍ）配列番号１４と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｎ）配列番号１５と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｏ）配列番号１５と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｐ）配列番号１５と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｑ）配列番号１５と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｒ）配列番号１５と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、または
（ｓ）配列番号１５と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含む、
態様１３に記載のｒＡＡＶ。
（態様１５）
（ａ）ＡＡＶキャプシドと、
（ｂ）ＡＡＶ－ＩＴＲに挟まれたｈＧＡＬＮＳ発現カセットを含む組み換えＡＡＶゲノムであって、前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、プロモーターをコードするヌクレオチド配列と、ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列を含み、前記プロモーターをコードするヌクレオチド配列が、前記ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列に機能可能に連結されており、前記プロモーターが、ＣＡＧプロモーターである前記組み換えＡＡＶゲノムと、
を含むｒＡＡＶ。
（態様１６）
（ａ）ＡＡＶキャプシドと、
（ｂ）ＡＡＶ－ＩＴＲに挟まれたｈＧＡＬＮＳ発現カセットを含む組み換えＡＡＶゲノムであって、前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、肝臓及び筋肉に特異的なプロモーターをコードするヌクレオチド配列と、ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列を含み、前記プロモーターをコードするヌクレオチド配列が、前記ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列に機能可能に連結されており、前記肝臓及び筋肉に特異的なプロモーターが、
（ａ）配列番号１６と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｂ）配列番号１６と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｃ）配列番号１６と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｄ）配列番号１６と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｅ）配列番号１６と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、または
（ｆ）配列番号１６と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含む、
前記組み換えＡＡＶゲノムと、
を含むｒＡＡＶ。
（態様１７）
前記ＡＡＶが、ＡＡＶ８である、態様１３～１８のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ。
（態様１８）
前記ＡＡＶが、ＡＡＶ９である、態様１３～１８のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ。
（態様１９）
前記ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列または前記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列が、コドン最適化されている、態様１３～１８のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ。
（態様２０）
前記ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列または前記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列において、ＣｐＧ部位が除去されている、態様１３～１９のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ。
（態様２１）
態様１～２０のいずれか１項に記載のｒＡＡＶと、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（態様２２）
ＡＡＶ－ＩＴＲに挟まれたｈＧＡＬＮＳ発現カセットを含むポリヌクレオチドであって、前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、導入遺伝子をコードするヌクレオチド配列を含み、前記導入遺伝子が、酸性オリゴペプチドに融合されたｈＧＡＬＮＳである融合タンパク質をコードする前記ポリヌクレオチド。
（態様２３）
前記酸性オリゴペプチドが、Ｄ８である、態様２２に記載のポリヌクレオチド。
（態様２４）
前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、肝臓特異的プロモーターをコードするヌクレオチド配列をさらに含み、前記肝臓特異的プロモーターをコードするヌクレオチド配列が、前記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列に機能可能に連結されている、態様２２または２３に記載のポリヌクレオチド。
（態様２５）
前記肝臓特異的プロモーターが、
（ａ）ＴＢＧプロモーターであるか、
（ｂ）配列番号１３と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｃ）配列番号１３と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｄ）配列番号１３と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｅ）配列番号１３と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｆ）配列番号１３と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｇ）配列番号１３と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｈ）配列番号１４と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｉ）配列番号１４と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｊ）配列番号１４と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｋ）配列番号１４と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｌ）配列番号１４と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｍ）配列番号１４と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｎ）配列番号１５と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｏ）配列番号１５と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｐ）配列番号１５と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｑ）配列番号１５と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｒ）配列番号１５と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、または
（ｓ）配列番号１５と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含む、
態様２４に記載のポリヌクレオチド。
（態様２６）
前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、肝臓及び筋肉に特異的なプロモーターをコードするヌクレオチド配列をさらに含み、前記肝臓及び筋肉に特異的なプロモーターをコードするヌクレオチド配列が、前記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列に機能可能に連結されている、態様２２または２３に記載のポリヌクレオチド。
（態様２７）
前記肝臓及び筋肉に特異的なプロモーターが、
（ｇ）配列番号１６と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｈ）配列番号１６と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｉ）配列番号１６と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｊ）配列番号１６と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｋ）配列番号１６と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、または
（ｌ）配列番号１６と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含む、
態様２６に記載のポリヌクレオチド。
（態様２８）
前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、プロモーターをコードするヌクレオチド配列をさらに含み、前記プロモーターをコードするヌクレオチド配列が、前記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列に機能可能に連結されている、態様２２または２３に記載のポリヌクレオチド。
（態様２９）
前記プロモーターが、ＣＡＧプロモーターである、態様２８に記載のポリヌクレオチド。
（態様３０）
ＡＡＶ－ＩＴＲに挟まれたｈＧＡＬＮＳ発現カセットを含むポリヌクレオチドであって、前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、肝臓特異的プロモーターをコードするヌクレオチド配列と、ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列を含み、前記肝臓特異的プロモーターをコードするヌクレオチド配列が、前記ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列に機能可能に連結されており、前記肝臓特異的プロモーターが、
（ａ）ＴＢＧプロモーターであるか、
（ｂ）配列番号１３と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｃ）配列番号１３と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｄ）配列番号１３と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｅ）配列番号１３と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｆ）配列番号１３と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｇ）配列番号１３と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｈ）配列番号１４と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｉ）配列番号１４と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｊ）配列番号１４と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｋ）配列番号１４と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｌ）配列番号１４と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｍ）配列番号１４と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｎ）配列番号１５と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｏ）配列番号１５と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｐ）配列番号１５と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｑ）配列番号１５と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｒ）配列番号１５と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、または
（ｓ）配列番号１５と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含む、
前記ポリヌクレオチド。
（態様３１）
ＡＡＶ－ＩＴＲに挟まれたｈＧＡＬＮＳ発現カセットを含むポリヌクレオチドであって、前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、プロモーターをコードするヌクレオチド配列と、ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列を含み、前記プロモーターをコードするヌクレオチド配列が、前記ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列に機能可能に連結されており、前記プロモーターが、ＣＡＧプロモーターである前記ポリヌクレオチド。
（態様３２）
ＡＡＶ－ＩＴＲに挟まれたｈＧＡＬＮＳ発現カセットを含むポリヌクレオチドであって、前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、肝臓及び筋肉に特異的なプロモーターをコードするヌクレオチド配列と、ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列を含み、前記肝臓及び筋肉に特異的なプロモーターをコードするヌクレオチド配列が、前記ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列に機能可能に連結されており、前記肝臓及び筋肉に特異的なプロモーターが、
（ｇ）配列番号１６と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｈ）配列番号１６と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｉ）配列番号１６と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｊ）配列番号１６と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｋ）配列番号１６と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、または
（ｌ）配列番号１６と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含む、
前記ポリヌクレオチド。
（態様３３）
前記ＡＡＶが、ＡＡＶ８である、態様２２～３２のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
（態様３４）
前記ＡＡＶが、ＡＡＶ９である、態様２２～３２のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
（態様３５）
態様２２～３４のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドを含むｒＡＡＶプラスミド。
（態様３６）
態様２２～３４のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたは態様３５に記載のｒＡＡＶプラスミドを含むｅｘ ｖｉｖｏ細胞。
（態様３７）
ｒＡＡＶの作製方法であって、態様３５に記載のｒＡＡＶプラスミドと、ＡＡＶのＲｅｐ遺伝子、Ｃａｐ遺伝子、ＶＡ遺伝子、Ｅ２ａ遺伝子及びＥ４遺伝子のヌクレオチド配列を合わせて含む１つ以上のヘルパープラスミドとを、ｅｘ ｖｉｖｏ細胞にトランスフェクションすることを含む前記方法。
（態様３８）
ムコ多糖症ＩＶＡ型（ＭＰＳ ＩＶＡ）と診断されたヒト対象の治療方法であって、前記ヒト対象に、態様１～２０のいずれか１項に記載のｒＡＡＶまたは態様２１に記載の医薬組成物を投与することを含む前記方法。
（態様３９）
ＭＰＳ ＩＶＡと診断されたヒト対象の治療方法であって、前記ヒト対象に、態様１～５及び７～１２のいずれか１項に記載のｒＡＡＶを投与することによって、酸性オリゴペプチドに融合されたｈＧＡＬＮＳである融合タンパク質を治療有効量、前記ヒト対象の骨、軟骨、靭帯、半月板、成長板、肝臓、脾臓、肺、腎臓、気管、心筋及び／または心臓弁に送達することを含む前記方法。
（態様４０）
前記ｈＧＡＬＮＳが、肝細胞で産生されて、前記細胞から分泌されることによって、マンノース－６－リン酸で糖化される、態様３９に記載の方法。
（態様４１）
ＭＰＳ ＩＶＡと診断されたヒト対象の治療方法であって、前記ヒト対象に、態様１３～１４及び１６～２０のいずれか１項に記載のｒＡＡＶを投与することによって、肝細胞で産生されて、前記細胞から分泌されることによって、マンノース－６－リン酸で糖化されるｈＧＡＬＮＳを治療有効量、前記ヒト対象の骨、軟骨、靭帯、半月板、成長板、肝臓、脾臓、肺、腎臓、気管、心筋及び／または心臓弁に送達することを含む前記方法。
（態様４２）
ＭＰＳ ＩＶＡと診断されたヒト対象の治療方法であって、酸性オリゴペプチドに融合されたｈＧＡＬＮＳである融合タンパク質を治療有効量、前記ヒト対象の骨、軟骨、靭帯、半月板、成長板、肝臓、脾臓、肺、腎臓、気管、心筋及び／または心臓弁に送達することを含み、前記融合タンパク質が、ｒＡＡＶゲノムから産生される前記方法。
（態様４３）
ＭＰＳ ＩＶＡと診断されたヒト対象の治療方法であって、酸性オリゴペプチドに融合されたｈＧＡＬＮＳである融合タンパク質を治療有効量、前記ヒト対象の骨、軟骨、靭帯、半月板、成長板、肝臓、脾臓、肺、腎臓、気管、心筋及び／または心臓弁に送達することを含み、前記融合タンパク質が、ｒＡＡＶゲノムから産生されるとともに、肝細胞で産生されて、前記細胞から分泌されることによって、マンノース－６－リン酸で糖化される前記方法。
（態様４４）
ＭＰＳ ＩＶＡと診断されたヒト対象の治療方法であって、ｒＡＡＶゲノムから産生されるとともに、肝細胞で産生されて、前記細胞から分泌されることによって、マンノース－６－リン酸で糖化されるｈＧＡＬＮＳを治療有効量、前記ヒト対象の骨、軟骨、靭帯、半月板、成長板、肝臓、脾臓、肺、腎臓、気管、心筋及び／または心臓弁に送達することを含む前記方法。
（態様４５）
前記ＡＡＶが、ＡＡＶ８である、態様４２～４４のいずれか１項に記載の方法。
（態様４６）
前記ＡＡＶが、ＡＡＶ９である、態様４２～４４のいずれか１項に記載の方法。
（態様４７）
前記骨、軟骨、靭帯、半月板、成長板、肝臓、脾臓、肺、腎臓、気管、心筋及び／または心臓弁に送達する工程が、前記骨及び／または軟骨に送達する工程である、態様３９～４６のいずれか１項に記載の方法。
（態様４８）
前記骨、軟骨、靭帯、半月板、成長板、肝臓、脾臓、肺、腎臓、気管、心筋及び／または心臓弁に送達する工程が、（ａ）前記骨及び／または軟骨、ならびに（ｂ）前記靭帯、半月板、成長板、肝臓、脾臓、肺、腎臓、気管、心筋及び／または心臓弁に送達する工程である、態様３９～４６のいずれか１項に記載の方法。
（態様４９）
（ａ）ＡＡＶキャプシドと、
（ｂ）ＡＡＶ逆位末端反復配列（ＩＴＲ）に挟まれたヒトＮ－アセチルガラクトサミン－６－硫酸スルファターゼ（ｈＧＡＬＮＳ）発現カセットを含む組み換えＡＡＶゲノムであって、前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、導入遺伝子をコードするヌクレオチド配列を含み、前記導入遺伝子が、ｈＧＡＬＮＳをコードする前記組み換えＡＡＶゲノムと、
を含む組み換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）。
（態様５０）
前記ＡＡＶが、ＡＡＶ８である、態様４９に記載のｒＡＡＶ。
（態様５１）
前記ＡＡＶが、ＡＡＶ９である、態様４９に記載のｒＡＡＶ。
（態様５２）
前記ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列が、コドン最適化されている、態様４９に記載のｒＡＡＶ。
（態様５３）
前記ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列において、ＣｐＧ部位が除去されている、態様４９に記載のｒＡＡＶ。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
（ａ）ＡＡＶキャプシドと、
（ｂ）ＡＡＶ逆位末端反復配列（ＩＴＲ）に挟まれたヒトＮ－アセチルガラクトサミン－６－硫酸スルファターゼ（ｈＧＡＬＮＳ）発現カセットを含む組み換えＡＡＶゲノムであって、前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、導入遺伝子をコードするヌクレオチド配列を含み、前記導入遺伝子が、酸性オリゴペプチドに融合されたｈＧＡＬＮＳである融合タンパク質をコードする前記組み換えＡＡＶゲノムと、
を含む組み換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）。
（態様２）
前記酸性オリゴペプチドが、Ｄ８である、態様１に記載のｒＡＡＶ。
（態様３）
前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、肝臓特異的プロモーターをコードするヌクレオチド配列をさらに含み、前記肝臓特異的プロモーターをコードするヌクレオチド配列が、前記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列に機能可能に連結されている、態様１または２に記載のｒＡＡＶ。
（態様４）
前記肝臓特異的プロモーターが、
（ａ）ＴＢＧプロモーターであるか、
（ｂ）配列番号１３と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｃ）配列番号１３と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｄ）配列番号１３と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｅ）配列番号１３と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｆ）配列番号１３と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｇ）配列番号１３と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｈ）配列番号１４と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｉ）配列番号１４と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｊ）配列番号１４と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｋ）配列番号１４と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｌ）配列番号１４と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｍ）配列番号１４と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｎ）配列番号１５と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｏ）配列番号１５と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｐ）配列番号１５と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｑ）配列番号１５と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｒ）配列番号１５と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、または
（ｓ）配列番号１５と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含む、
態様３に記載のｒＡＡＶ。
（態様５）
前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、プロモーターをコードするヌクレオチド配列をさらに含み、前記プロモーターをコードするヌクレオチド配列が、前記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列に機能可能に連結されている、態様１または２に記載のｒＡＡＶ。
（態様６）
前記プロモーターが、ＣＡＧプロモーターである、態様５に記載のｒＡＡＶ。
（態様７）
前記プロモーターが、肝臓及び筋肉に特異的なプロモーターである、態様５に記載のｒＡＡＶ。
（態様８）
前記肝臓及び筋肉に特異的なプロモーターが、
（ａ）配列番号１６と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｂ）配列番号１６と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｃ）配列番号１６と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｄ）配列番号１６と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｅ）配列番号１６と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、または
（ｆ）配列番号１６と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含む、
態様７に記載のｒＡＡＶ。
（態様９）
前記ＡＡＶが、ＡＡＶ８である、態様１～１０のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ。
（態様１０）
前記ＡＡＶが、ＡＡＶ９である、態様１～１０のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ。
（態様１１）
前記ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列または前記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列が、コドン最適化されている、態様１～１０のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ。
（態様１２）
前記ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列または前記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列において、ＣｐＧ部位が除去されている、態様１～１３のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ。
（態様１３）
（ａ）ＡＡＶキャプシドと、
（ｂ）ＡＡＶ－ＩＴＲに挟まれたｈＧＡＬＮＳ発現カセットを含む組み換えＡＡＶゲノムであって、前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、肝臓特異的プロモーターをコードするヌクレオチド配列と、ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列を含み、前記肝臓特異的プロモーターをコードするヌクレオチド配列が、前記ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列に機能可能に連結されている前記組み換えＡＡＶゲノムと、
を含むｒＡＡＶ。
（態様１４）
前記肝臓特異的プロモーターが、
（ａ）ＴＢＧプロモーターであるか、
（ｂ）配列番号１３と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｃ）配列番号１３と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｄ）配列番号１３と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｅ）配列番号１３と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｆ）配列番号１３と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｇ）配列番号１３と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｈ）配列番号１４と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｉ）配列番号１４と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｊ）配列番号１４と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｋ）配列番号１４と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｌ）配列番号１４と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｍ）配列番号１４と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｎ）配列番号１５と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｏ）配列番号１５と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｐ）配列番号１５と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｑ）配列番号１５と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｒ）配列番号１５と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、または
（ｓ）配列番号１５と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含む、
態様１３に記載のｒＡＡＶ。
（態様１５）
（ａ）ＡＡＶキャプシドと、
（ｂ）ＡＡＶ－ＩＴＲに挟まれたｈＧＡＬＮＳ発現カセットを含む組み換えＡＡＶゲノムであって、前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、プロモーターをコードするヌクレオチド配列と、ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列を含み、前記プロモーターをコードするヌクレオチド配列が、前記ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列に機能可能に連結されており、前記プロモーターが、ＣＡＧプロモーターである前記組み換えＡＡＶゲノムと、
を含むｒＡＡＶ。
（態様１６）
（ａ）ＡＡＶキャプシドと、
（ｂ）ＡＡＶ－ＩＴＲに挟まれたｈＧＡＬＮＳ発現カセットを含む組み換えＡＡＶゲノムであって、前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、肝臓及び筋肉に特異的なプロモーターをコードするヌクレオチド配列と、ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列を含み、前記プロモーターをコードするヌクレオチド配列が、前記ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列に機能可能に連結されており、前記肝臓及び筋肉に特異的なプロモーターが、
（ａ）配列番号１６と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｂ）配列番号１６と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｃ）配列番号１６と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｄ）配列番号１６と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｅ）配列番号１６と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、または
（ｆ）配列番号１６と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含む、
前記組み換えＡＡＶゲノムと、
を含むｒＡＡＶ。
（態様１７）
前記ＡＡＶが、ＡＡＶ８である、態様１３～１８のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ。
（態様１８）
前記ＡＡＶが、ＡＡＶ９である、態様１３～１８のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ。
（態様１９）
前記ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列または前記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列が、コドン最適化されている、態様１３～１８のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ。
（態様２０）
前記ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列または前記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列において、ＣｐＧ部位が除去されている、態様１３～１９のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ。
（態様２１）
態様１～２０のいずれか１項に記載のｒＡＡＶと、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（態様２２）
ＡＡＶ－ＩＴＲに挟まれたｈＧＡＬＮＳ発現カセットを含むポリヌクレオチドであって、前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、導入遺伝子をコードするヌクレオチド配列を含み、前記導入遺伝子が、酸性オリゴペプチドに融合されたｈＧＡＬＮＳである融合タンパク質をコードする前記ポリヌクレオチド。
（態様２３）
前記酸性オリゴペプチドが、Ｄ８である、態様２２に記載のポリヌクレオチド。
（態様２４）
前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、肝臓特異的プロモーターをコードするヌクレオチド配列をさらに含み、前記肝臓特異的プロモーターをコードするヌクレオチド配列が、前記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列に機能可能に連結されている、態様２２または２３に記載のポリヌクレオチド。
（態様２５）
前記肝臓特異的プロモーターが、
（ａ）ＴＢＧプロモーターであるか、
（ｂ）配列番号１３と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｃ）配列番号１３と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｄ）配列番号１３と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｅ）配列番号１３と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｆ）配列番号１３と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｇ）配列番号１３と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｈ）配列番号１４と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｉ）配列番号１４と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｊ）配列番号１４と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｋ）配列番号１４と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｌ）配列番号１４と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｍ）配列番号１４と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｎ）配列番号１５と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｏ）配列番号１５と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｐ）配列番号１５と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｑ）配列番号１５と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｒ）配列番号１５と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、または
（ｓ）配列番号１５と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含む、
態様２４に記載のポリヌクレオチド。
（態様２６）
前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、肝臓及び筋肉に特異的なプロモーターをコードするヌクレオチド配列をさらに含み、前記肝臓及び筋肉に特異的なプロモーターをコードするヌクレオチド配列が、前記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列に機能可能に連結されている、態様２２または２３に記載のポリヌクレオチド。
（態様２７）
前記肝臓及び筋肉に特異的なプロモーターが、
（ｇ）配列番号１６と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｈ）配列番号１６と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｉ）配列番号１６と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｊ）配列番号１６と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｋ）配列番号１６と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、または
（ｌ）配列番号１６と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含む、
態様２６に記載のポリヌクレオチド。
（態様２８）
前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、プロモーターをコードするヌクレオチド配列をさらに含み、前記プロモーターをコードするヌクレオチド配列が、前記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列に機能可能に連結されている、態様２２または２３に記載のポリヌクレオチド。
（態様２９）
前記プロモーターが、ＣＡＧプロモーターである、態様２８に記載のポリヌクレオチド。
（態様３０）
ＡＡＶ－ＩＴＲに挟まれたｈＧＡＬＮＳ発現カセットを含むポリヌクレオチドであって、前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、肝臓特異的プロモーターをコードするヌクレオチド配列と、ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列を含み、前記肝臓特異的プロモーターをコードするヌクレオチド配列が、前記ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列に機能可能に連結されており、前記肝臓特異的プロモーターが、
（ａ）ＴＢＧプロモーターであるか、
（ｂ）配列番号１３と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｃ）配列番号１３と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｄ）配列番号１３と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｅ）配列番号１３と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｆ）配列番号１３と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｇ）配列番号１３と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｈ）配列番号１４と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｉ）配列番号１４と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｊ）配列番号１４と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｋ）配列番号１４と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｌ）配列番号１４と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｍ）配列番号１４と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｎ）配列番号１５と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｏ）配列番号１５と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｐ）配列番号１５と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｑ）配列番号１５と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｒ）配列番号１５と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、または
（ｓ）配列番号１５と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含む、
前記ポリヌクレオチド。
（態様３１）
ＡＡＶ－ＩＴＲに挟まれたｈＧＡＬＮＳ発現カセットを含むポリヌクレオチドであって、前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、プロモーターをコードするヌクレオチド配列と、ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列を含み、前記プロモーターをコードするヌクレオチド配列が、前記ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列に機能可能に連結されており、前記プロモーターが、ＣＡＧプロモーターである前記ポリヌクレオチド。
（態様３２）
ＡＡＶ－ＩＴＲに挟まれたｈＧＡＬＮＳ発現カセットを含むポリヌクレオチドであって、前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、肝臓及び筋肉に特異的なプロモーターをコードするヌクレオチド配列と、ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列を含み、前記肝臓及び筋肉に特異的なプロモーターをコードするヌクレオチド配列が、前記ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列に機能可能に連結されており、前記肝臓及び筋肉に特異的なプロモーターが、
（ｇ）配列番号１６と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｈ）配列番号１６と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｉ）配列番号１６と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｊ）配列番号１６と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｋ）配列番号１６と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、または
（ｌ）配列番号１６と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含む、
前記ポリヌクレオチド。
（態様３３）
前記ＡＡＶが、ＡＡＶ８である、態様２２～３２のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
（態様３４）
前記ＡＡＶが、ＡＡＶ９である、態様２２～３２のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
（態様３５）
態様２２～３４のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドを含むｒＡＡＶプラスミド。
（態様３６）
態様２２～３４のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたは態様３５に記載のｒＡＡＶプラスミドを含むｅｘ ｖｉｖｏ細胞。
（態様３７）
ｒＡＡＶの作製方法であって、態様３５に記載のｒＡＡＶプラスミドと、ＡＡＶのＲｅｐ遺伝子、Ｃａｐ遺伝子、ＶＡ遺伝子、Ｅ２ａ遺伝子及びＥ４遺伝子のヌクレオチド配列を合わせて含む１つ以上のヘルパープラスミドとを、ｅｘ ｖｉｖｏ細胞にトランスフェクションすることを含む前記方法。
（態様３８）
ムコ多糖症ＩＶＡ型（ＭＰＳ ＩＶＡ）と診断されたヒト対象の治療方法であって、前記ヒト対象に、態様１～２０のいずれか１項に記載のｒＡＡＶまたは態様２１に記載の医薬組成物を投与することを含む前記方法。
（態様３９）
ＭＰＳ ＩＶＡと診断されたヒト対象の治療方法であって、前記ヒト対象に、態様１～５及び７～１２のいずれか１項に記載のｒＡＡＶを投与することによって、酸性オリゴペプチドに融合されたｈＧＡＬＮＳである融合タンパク質を治療有効量、前記ヒト対象の骨、軟骨、靭帯、半月板、成長板、肝臓、脾臓、肺、腎臓、気管、心筋及び／または心臓弁に送達することを含む前記方法。
（態様４０）
前記ｈＧＡＬＮＳが、肝細胞で産生されて、前記細胞から分泌されることによって、マンノース－６－リン酸で糖化される、態様３９に記載の方法。
（態様４１）
ＭＰＳ ＩＶＡと診断されたヒト対象の治療方法であって、前記ヒト対象に、態様１３～１４及び１６～２０のいずれか１項に記載のｒＡＡＶを投与することによって、肝細胞で産生されて、前記細胞から分泌されることによって、マンノース－６－リン酸で糖化されるｈＧＡＬＮＳを治療有効量、前記ヒト対象の骨、軟骨、靭帯、半月板、成長板、肝臓、脾臓、肺、腎臓、気管、心筋及び／または心臓弁に送達することを含む前記方法。
（態様４２）
ＭＰＳ ＩＶＡと診断されたヒト対象の治療方法であって、酸性オリゴペプチドに融合されたｈＧＡＬＮＳである融合タンパク質を治療有効量、前記ヒト対象の骨、軟骨、靭帯、半月板、成長板、肝臓、脾臓、肺、腎臓、気管、心筋及び／または心臓弁に送達することを含み、前記融合タンパク質が、ｒＡＡＶゲノムから産生される前記方法。
（態様４３）
ＭＰＳ ＩＶＡと診断されたヒト対象の治療方法であって、酸性オリゴペプチドに融合されたｈＧＡＬＮＳである融合タンパク質を治療有効量、前記ヒト対象の骨、軟骨、靭帯、半月板、成長板、肝臓、脾臓、肺、腎臓、気管、心筋及び／または心臓弁に送達することを含み、前記融合タンパク質が、ｒＡＡＶゲノムから産生されるとともに、肝細胞で産生されて、前記細胞から分泌されることによって、マンノース－６－リン酸で糖化される前記方法。
（態様４４）
ＭＰＳ ＩＶＡと診断されたヒト対象の治療方法であって、ｒＡＡＶゲノムから産生されるとともに、肝細胞で産生されて、前記細胞から分泌されることによって、マンノース－６－リン酸で糖化されるｈＧＡＬＮＳを治療有効量、前記ヒト対象の骨、軟骨、靭帯、半月板、成長板、肝臓、脾臓、肺、腎臓、気管、心筋及び／または心臓弁に送達することを含む前記方法。
（態様４５）
前記ＡＡＶが、ＡＡＶ８である、態様４２～４４のいずれか１項に記載の方法。
（態様４６）
前記ＡＡＶが、ＡＡＶ９である、態様４２～４４のいずれか１項に記載の方法。
（態様４７）
前記骨、軟骨、靭帯、半月板、成長板、肝臓、脾臓、肺、腎臓、気管、心筋及び／または心臓弁に送達する工程が、前記骨及び／または軟骨に送達する工程である、態様３９～４６のいずれか１項に記載の方法。
（態様４８）
前記骨、軟骨、靭帯、半月板、成長板、肝臓、脾臓、肺、腎臓、気管、心筋及び／または心臓弁に送達する工程が、（ａ）前記骨及び／または軟骨、ならびに（ｂ）前記靭帯、半月板、成長板、肝臓、脾臓、肺、腎臓、気管、心筋及び／または心臓弁に送達する工程である、態様３９～４６のいずれか１項に記載の方法。
（態様４９）
（ａ）ＡＡＶキャプシドと、
（ｂ）ＡＡＶ逆位末端反復配列（ＩＴＲ）に挟まれたヒトＮ－アセチルガラクトサミン－６－硫酸スルファターゼ（ｈＧＡＬＮＳ）発現カセットを含む組み換えＡＡＶゲノムであって、前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、導入遺伝子をコードするヌクレオチド配列を含み、前記導入遺伝子が、ｈＧＡＬＮＳをコードする前記組み換えＡＡＶゲノムと、
を含む組み換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）。
（態様５０）
前記ＡＡＶが、ＡＡＶ８である、態様４９に記載のｒＡＡＶ。
（態様５１）
前記ＡＡＶが、ＡＡＶ９である、態様４９に記載のｒＡＡＶ。
（態様５２）
前記ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列が、コドン最適化されている、態様４９に記載のｒＡＡＶ。
（態様５３）
前記ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列において、ＣｐＧ部位が除去されている、態様４９に記載のｒＡＡＶ。
Claims (19)
- （ａ）ＡＡＶキャプシド、及び
（ｂ）ＡＡＶ逆位末端反復配列（ＩＴＲ）に挟まれたヒトＮ－アセチルガラクトサミン－６－硫酸スルファターゼ（ｈＧＡＬＮＳ）発現カセットを含む組み換えＡＡＶゲノムであって、該ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、導入遺伝子をコードするヌクレオチド配列を含み、該導入遺伝子が、ｈＧＡＬＮＳをコードする、前記組み換えＡＡＶゲノム
を含む、組み換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）。 - 前記導入遺伝子が、酸性オリゴペプチドに融合されたｈＧＡＬＮＳである融合タンパク質をコードし、
任意に、該酸性オリゴペプチドが、Ｄ８である、請求項１に記載のｒＡＡＶ。 - 前記ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、プロモーターをコードするヌクレオチド配列をさらに含み、
該プロモーターをコードするヌクレオチド配列が、前記導入遺伝子をコードするヌクレオチド配列に機能可能に連結されている、請求項１又は２に記載のｒＡＡＶ。 - 前記プロモーターが、肝臓特異的プロモーター、ＣＡＧプロモーター、並びに肝臓及び筋肉に特異的なプロモーターからなる群から選択される、請求項３に記載のｒＡＡＶ。
- 前記肝臓特異的プロモーターが、
（ａ）ＴＢＧプロモーターであるか、
（ｂ）配列番号１３と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｃ）配列番号１３と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｄ）配列番号１３と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｅ）配列番号１３と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｆ）配列番号１３と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｇ）配列番号１３と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｈ）配列番号１４と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｉ）配列番号１４と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｊ）配列番号１４と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｋ）配列番号１４と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｌ）配列番号１４と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｍ）配列番号１４と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｎ）配列番号１５と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｏ）配列番号１５と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｐ）配列番号１５と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｑ）配列番号１５と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｒ）配列番号１５と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、又は
（ｓ）配列番号１５と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含む、
請求項４に記載のｒＡＡＶ。 - 前記肝臓及び筋肉に特異的なプロモーターが、
（ａ）配列番号１６と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｂ）配列番号１６と少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｃ）配列番号１６と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｄ）配列番号１６と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含むか、
（ｅ）配列番号１６と少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含むか、又は
（ｆ）配列番号１６と少なくとも１００％同一であるヌクレオチド配列を含む、
請求項４に記載のｒＡＡＶ。 - 前記ＡＡＶが、ＡＡＶ８又はＡＡＶ９である、請求項１～６のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ。
- 前記ｈＧＡＬＮＳをコードするヌクレオチド配列又は前記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列が、コドン最適化されているか、又はＣｐＧ部位が除去されている、請求項１～７のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ。
- 請求項１～８のいずれか１項に記載のｒＡＡＶを含む、医薬組成物。
- ＡＡＶ－ＩＴＲに挟まれたｈＧＡＬＮＳ発現カセットを含むポリヌクレオチドであって、該ｈＧＡＬＮＳ発現カセットが、導入遺伝子をコードするヌクレオチド配列を含み、該導入遺伝子が、ｈＧＡＬＮＳをコードする、前記ポリヌクレオチド。
- 前記導入遺伝子が、酸性オリゴペプチドに融合されたｈＧＡＬＮＳである融合タンパク質をコードし、
任意に、該酸性オリゴペプチドが、Ｄ８である、請求項１０に記載のポリヌクレオチド。 - 請求項１０又は１１に記載のポリヌクレオチドを含む、ｒＡＡＶプラスミド。
- 請求項１０又は１１に記載のポリヌクレオチド、又は請求項１２に記載のｒＡＡＶプラスミドを含む、ｅｘ ｖｉｖｏ細胞。
- ｒＡＡＶを作製するための方法であって、請求項１２に記載のｒＡＡＶプラスミドと、ＡＡＶのＲｅｐ遺伝子、Ｃａｐ遺伝子、ＶＡ遺伝子、Ｅ２ａ遺伝子及びＥ４遺伝子のヌクレオチド配列を合わせて含む１つ以上のヘルパープラスミドとを、ｅｘ ｖｉｖｏ細胞にトランスフェクションすることを含む、前記方法。
- ムコ多糖症ＩＶＡ型（ＭＰＳ ＩＶＡ）と診断されたヒト対象を治療するための医薬組成物であって、
請求項１～８のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ、又は請求項１０又は１１に記載のポリヌクレオチド含む、前記医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、前記ヒト対象の骨、軟骨、靭帯、半月板、成長板、肝臓、脾臓、肺、腎臓、気管、心筋及び／または心臓弁に送達するのに適している、請求項１５に記載の医薬組成物。
- 前記ｈＧＡＬＮＳが、肝細胞で産生されて該細胞から分泌されることによって、マンノース－６－リン酸で糖化される、請求項１６に記載の医薬組成物。
- ＭＰＳ ＩＶＡと診断されたヒト対象を治療するための医薬組成物であって、
ｒＡＡＶゲノムから産生され、かつ肝細胞で産生されて該細胞から分泌されることによって、マンノース－６－リン酸で糖化される、ｈＧＡＬＮＳ又は酸性オリゴペプチドに融合されたｈＧＡＬＮＳを含み、
該医薬組成物が、該ヒト対象の骨、軟骨、靭帯、半月板、成長板、肝臓、脾臓、肺、腎臓、気管、心筋及び／または心臓弁に送達するのに適している、前記医薬組成物。 - 前記酸性オリゴペプチドが、Ｄ８である、請求項１８に記載の医薬組成物。
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