JPWO2020021878A1 - 生体内留置物およびその留置システム - Google Patents
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Abstract
本発明は細胞ファイバーの標的疾患部位への意図的な送達を可能にするコネクターを備える体内留置物および留置システムを提供することを課題とする。本発明は生体内留置物（１）であって、軸方向全長に渡って複数の細胞をファイバー状に構成した細胞ファイバー（２）を備え、細胞ファイバー（２）の近位端にコネクター（３）を備える生体内留置物（１）に関する。
Description
本発明は、細胞をファイバー状に構成した細胞ファイバーを含む生体内留置物およびその留置システムに関する。
これまで、脳梗塞、心臓神経症、心筋梗塞、動脈硬化症、網膜色素変性症、糖尿病網膜症、頭頸部の動脈瘤、糖尿病等の血管病変等の疾患部位の治療に際して、静脈注射により細胞を導入する手法や薬剤投与により内在性幹細胞を活性化させる研究は行われてきた。しかし、いずれも標的疾患部位への意図的な送達は難しく、具体的な生体内留置物および留置システムについては見出されていなかった。
例えば従来技術として、特許文献１には、ファイバー中に細胞または細胞培養物を含む構造に関する構造体が開示されている。また、特許文献２には、ヌクレオチド系の薬剤を含む非液体型の治療エレメントおよびその留置システムに関して開示されている。
本発明は標的疾患部位への意図的な送達を可能にするコネクターを備える生体内留置物、留置システム、生体内留置物の製造方法、および留置システムの使用方法を提供することを課題とするものである。
上記課題を解決するため、鋭意検討を行った結果、本発明を完成するに至った。
［１］本発明は、生体内留置物であって、複数の細胞をファイバー状に構成した細胞ファイバーを備え、その細胞ファイバーにコネクターを備える生体内留置物である。
［２］コネクターは、細胞ファイバーの近位端に配置されていることが好ましい。
［３］コネクターは、チューブ形状であることが好ましい。
［４］コネクターは、遠位部にチューブ形状を有し、かつ近位部に板状物を有していることが好ましい。
［５］コネクターは、細胞の足場材料を含むファイバー固定部を備えることが好ましい。
［６］コネクターは、Ｘ線不透過材料を含むファイバー固定部を備えることが好ましい。
［７］コネクターは、樹脂および金属のいずれかから選択される生体適合材料からなることが好ましい。
［８］細胞ファイバーは、らせん形状、不織布構造、および三次元構造のいずれかの形状であることが好ましい。
［９］細胞ファイバーの直径は、１００ｎｍから１０００μｍであることが好ましい。
［１０］細胞ファイバーは、非神経細胞で構成されることが好ましい。
［１１］細胞ファイバーは、神経細胞で構成されることが好ましい。
［１２］細胞ファイバーは、神経幹細胞からニューロンとグリア細胞に分化した神経幹細胞分化誘導ファイバーを含むことが好ましい。
［１３］本発明は、生体内留置物と、デリバリーチューブを備え、デリバリーチューブは、コネクターを収容する収容部を備える留置システムである。
［１４］デリバリーチューブは、デリバリーチューブの手元部にシリンジを含み、シリンジにより生成する流体流によって、生体内留置物をデリバリーチューブから放出させる放出機構を備えることが好ましい。
［１５］留置システムは、少なくとも一部がデリバリーチューブ内に配置されるプッシャーを含む放出機構を備えることが好ましい。
［１６］コネクターは、プッシャーの遠位端に接続され、コネクターがプッシャーを介して供給される電気的または熱的エネルギーによって、プッシャーから離脱する離脱機構であることが好ましい。
［１７］本発明は、細胞外器質と細胞を有する内層と、外層を備える筒状体を準備する工程と、内層で細胞を育成する工程と、外層を溶解する工程とを含む生体内留置物の製造方法である。
［１８］細胞外器質は、コラーゲンまたはフィブロインを含むことが好ましい。
［１９］外層は、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸カルシウムを含むことが好ましい。
［２０］本発明は、生体内留置物を遠位側に配置したデリバリーチューブの遠位端を標的部位に配置する工程と、デリバリーチューブの近位端で流体の流れを生成する工程と、流体の流れによって生体内留置物を標的部位に配置する工程とを含む留置システムの使用方法である。
［１］本発明は、生体内留置物であって、複数の細胞をファイバー状に構成した細胞ファイバーを備え、その細胞ファイバーにコネクターを備える生体内留置物である。
［２］コネクターは、細胞ファイバーの近位端に配置されていることが好ましい。
［３］コネクターは、チューブ形状であることが好ましい。
［４］コネクターは、遠位部にチューブ形状を有し、かつ近位部に板状物を有していることが好ましい。
［５］コネクターは、細胞の足場材料を含むファイバー固定部を備えることが好ましい。
［６］コネクターは、Ｘ線不透過材料を含むファイバー固定部を備えることが好ましい。
［７］コネクターは、樹脂および金属のいずれかから選択される生体適合材料からなることが好ましい。
［８］細胞ファイバーは、らせん形状、不織布構造、および三次元構造のいずれかの形状であることが好ましい。
［９］細胞ファイバーの直径は、１００ｎｍから１０００μｍであることが好ましい。
［１０］細胞ファイバーは、非神経細胞で構成されることが好ましい。
［１１］細胞ファイバーは、神経細胞で構成されることが好ましい。
［１２］細胞ファイバーは、神経幹細胞からニューロンとグリア細胞に分化した神経幹細胞分化誘導ファイバーを含むことが好ましい。
［１３］本発明は、生体内留置物と、デリバリーチューブを備え、デリバリーチューブは、コネクターを収容する収容部を備える留置システムである。
［１４］デリバリーチューブは、デリバリーチューブの手元部にシリンジを含み、シリンジにより生成する流体流によって、生体内留置物をデリバリーチューブから放出させる放出機構を備えることが好ましい。
［１５］留置システムは、少なくとも一部がデリバリーチューブ内に配置されるプッシャーを含む放出機構を備えることが好ましい。
［１６］コネクターは、プッシャーの遠位端に接続され、コネクターがプッシャーを介して供給される電気的または熱的エネルギーによって、プッシャーから離脱する離脱機構であることが好ましい。
［１７］本発明は、細胞外器質と細胞を有する内層と、外層を備える筒状体を準備する工程と、内層で細胞を育成する工程と、外層を溶解する工程とを含む生体内留置物の製造方法である。
［１８］細胞外器質は、コラーゲンまたはフィブロインを含むことが好ましい。
［１９］外層は、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸カルシウムを含むことが好ましい。
［２０］本発明は、生体内留置物を遠位側に配置したデリバリーチューブの遠位端を標的部位に配置する工程と、デリバリーチューブの近位端で流体の流れを生成する工程と、流体の流れによって生体内留置物を標的部位に配置する工程とを含む留置システムの使用方法である。
本発明によって、標的疾患部位への意図的な送達を可能にするコネクターを備える生体内留置物、留置システム、生体内留置物の製造方法、および留置システムの使用方法を提供できる。
以下、下記実施の形態に基づき本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施の形態によって制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。なお、各図面において、便宜上、ハッチングや部材符号等を省略する場合もあるが、かかる場合、明細書や他の図面を参照するものとする。また、図面における種々部材の寸法は、本発明の特徴の理解に資することを優先しているため、実際の寸法とは異なる場合がある。
本発明の生体内留置物は、複数の細胞がファイバー状に構成された細胞ファイバーを備え、細胞ファイバーにコネクターを備えることに要旨を有する。
図１は、本発明の実施の形態に係る生体内留置物１の断面の模式図であり、細胞ファイバー２の一部が直線状にデリバリーチューブ４の外へ展開された状態を示している。
生体内留置物１は、遠位側と近位側を有している。生体内留置物１の近位側とは、生体内留置物１の延在方向に対して使用者（術者）の手元側の方向を指し、遠位側とは近位側の反対方向（すなわち処置対象側の方向）を指す。生体内留置物１は、遠近方向に延在している細胞ファイバー２と、細胞ファイバー２の近位端に接続されているコネクター３とを少なくとも備え、留置システムは、生体内留置物１とデリバリーチューブ４とを少なくとも備える。デリバリーチューブ４の内腔に配置されている複数の細胞をファイバー状に構成した細胞塊を細胞ファイバー２と称する。本発明によれば、細胞ファイバー２を体内の標的疾患部位へ確実に送達することができる。標的疾患部位へは、細胞ファイバー２と、細胞ファイバー２に接続されているコネクター３の一部または全部が送達される。
また、コネクター３は、細胞ファイバー２の近位端に配置されていることが好ましい。つまり、生体内留置物１は、細胞ファイバー２の近位端にコネクター３を備えることが好ましい。細胞ファイバー２の近位端にコネクター３を備えることにより、生体内留置物１を標的疾患部位へ送達する際に、送達のために生体内留置物１へ加えられた荷重を細胞ファイバー２の近位端に位置するコネクター３が受け、効率的に生体内留置物１の標的疾患部位への送達を行うことができる。
細胞ファイバー２を構成する細胞種には特に制限がなく、目的に応じて適宜選択することができる。例えば、大脳皮質細胞等の神経細胞や骨格筋細胞や心筋細胞等の筋細胞、線維芽細胞、上皮細胞、肝細胞、膵島細胞、視細胞、血液単球細胞等から構成される。細胞ファイバー２は、単分化能を有する幹細胞（筋幹細胞、生殖幹細胞、肝幹細胞等）から構成されることが好ましい。また、多分化能性を有する各種の幹細胞（神経幹細胞、造血幹細胞、間葉系幹細胞、ミューズ細胞等）、分化万能性を有する胚性幹細胞（ＥＳ細胞）、人工多能性幹細胞（ｉＰＳ細胞）、体細胞由来ＥＳ細胞（ｎｔＥＳ細胞）、多分化多能を有する幹細胞（造血幹細胞、神経幹細胞、間葉系幹細胞等）から構成されるとなお好ましい。これら細胞種は一種を単独で使用してもよく、二種以上を併用してもよい。また、自家細胞だけでなく他家細胞を用いてもよい。本願において、神経細胞以外の細胞を非神経細胞という。
脳損傷部位への治療では、細胞ファイバー２はあらかじめ神経幹細胞からニューロンとグリア細胞に分化した神経幹細胞分化誘導ファイバーを含む細胞から形成することが好ましい。これにより、治療標的部位での神経再生が加速化される。その他の部位の治療では、非神経細胞の細胞ファイバー２を用いることができる。
細胞ファイバー２は、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、ＶＥＧＦ（血管内皮細胞成長因子）、ＥＧＦ（上皮成長因子）、ＦＧＦ（繊維芽細胞成長因子）、ＩＧＦ（インスリン様成長因子）、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）、ＮＧＦ（神経成長因子）等の細胞成長因子やサイトカイン等の生理活性物質および遺伝子プラスミド、抗体や薬剤内包カプセルを導入した細胞から構成されていてもよい。
細胞ファイバー２の製造方法は特に限定されないが、細胞外基質と細胞を有する内層と、外層を備える筒状体とを準備する工程と、内層において細胞を育成する工程と、外層を溶解する工程と、を含むことが好ましい。外層を溶解する工程は、内層にて細胞を育成させた後に行う。また、筒状体は、外層の内側に内層が配置された構造であることが好ましい。さらに、内層の一部が、筒状体の外側に面していてもよい。
内層が有する細胞外基質としては、例えば、コラーゲン、ラミニン、フィブロイン、ゼラチン、グリコサミノグリカン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、ポリペプチド等が挙げられる。中でも、内層が有している細胞外基質は、コラーゲンまたはフィブロインを含むことが好ましい。外層は、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸カルシウムを含むことが好ましい。
細胞ファイバー２は細胞の支持体を備えていてもよい。支持体の材料は、生体吸収性高分子や天然高分子、脱細胞化処理した生体組織や細胞、またはそれらの組み合わせ等が挙げられる。例えば、生体吸収性高分子はポリＬ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリグルコール酸（ＰＧＡ）、乳酸とグリコール酸の共重合体（ＰＬＧＡ）やポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を用いることができる。また、天然高分子は、例えば、コラーゲン、ラミニン、フィブロイン、ゼラチン、グリコサミノグリカン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、ポリペプチド等が挙げられる。
細胞ファイバー２の直径は、１００ｎｍから１０００μｍであることが好ましい。なお、細胞ファイバー２の直径は、デリバリー性能や、標的部位の形状、サイズに応じて選択することができる。細胞ファイバー２は、軸方向の全長にわたって細胞によって構成されていることが好ましい。また、必要に応じて、細胞ファイバー２は、細胞以外の物質や薬剤を含んでいてもよい。細胞以外の物質の例として、細胞の成長を促進する物質や、標的部位において細胞の接着を促進する物質等が挙げられる。
生体内留置物１として、遠近方向に長尺の細胞ファイバー２を１本または複数本用いたものであってもよく、短い細胞ファイバー２の集合体であってもよい。生体内留置物１が短い細胞ファイバー２の集合体である場合、細胞ファイバー２間をつなぐ中間部材が生体内留置物１に含まれていてもよい。中間部材として、上述した細胞ファイバー２に用いられる材料の他に、例えばゼラチン等のたんぱく質を用いることもできる。細胞ファイバー２の構造は円柱構造であることが好適であるが、特に制限はなく、図２〜図８に示すように、らせん形状２１、二重らせん構造２２、不織布構造２３、シート状２４、円筒形状の細胞ファイバー２を複数束ねた円筒束形状２５、筒状の細胞ファイバー２の内側にさらに細胞ファイバー２が配置された円筒重ね形状２６、コイル状２７等の三次元構造であってもよい。細胞ファイバー２を中空状に形成して用いることもできる。また、シート状に形成した細胞ファイバー２を巻いて円柱状にしたり、折り畳んだりして用いることもできる。細胞ファイバー２の形状は、デリバリー性能や、標的部位の形状、サイズに応じて選択することができる。特に、細胞ファイバー２が、らせん形状、不織布構造、三次元構造である場合に、組織への定着率および組織への適合性が上がり治療効果が高まる。また、あらかじめ細胞ファイバー２の形状を標的組織に合わせた形状とすることにより、治療時間を短縮することができる。
図９に示すように、細胞ファイバー２の遠位端は半球状または半楕円球状のヘッド７を備えることが好ましい。これは、細胞ファイバー２の先端が血管内壁との摩擦を減らし、細胞ファイバー２のデリバリー性能向上および細胞ファイバー２の遠位端のデブリ発生の抑制に寄与するためである。なお、デブリとは、細胞ファイバー２が血管壁等に接触した際に発生する不要物のことをいう。
図１０に示すように、デリバリーチューブ４からの放出を容易にするため、細胞ファイバー２の近位端はコネクター３に合わせた形状をしていることが好ましい。例えば、コネクター３の遠位端が遠位側へ向かって先細りのテーパー形状となっているテーパー状コネクター３１である場合には、細胞ファイバー２の近位端もテーパー状コネクター３１のテーパーと同様のテーパー構造をなすことが挙げられる。細胞ファイバー２の近位端の形状をこのような形状にすることにより、細胞ファイバー２がコネクター３から離脱しにくくすることができる。
図１１に示すように、細胞ファイバー２がコネクター３１の直径に対して著しく細径である場合、細胞ファイバー２がデリバリー中に破断してコネクター３１から離脱するのを防ぐため、細胞ファイバー２の近位端はテーパー形状をしていることが好ましい。
本発明の生体内留置物１は、細胞ファイバー２の近位端にコネクター３が接続されているため、生体内留置物１をデリバリーチューブ４内に配置した際に、細胞ファイバー２が意図せずデリバリーチューブ４から逸脱することを抑制できる。
細胞ファイバー２と、細胞ファイバー２の近位端に接続されているコネクター３は、例えば、圧入、溶着、かしめ等の圧着、糊や接着剤による接着、係合、連結、結着、結紮等の物理的な固定等の方法、細胞の接着性を利用した固定方法またはこれらの組み合わせにより接続固定することができる。コネクター３には、細胞ファイバー２が固定される部分であるファイバー固定部を設けることができる。ファイバー固定部は、細胞ファイバー２の近位端側に位置することが好ましい。
生体内留置物１は、細胞ファイバー２の作製時に細胞をコネクター３と共培養することによって作製されることが好ましい。細胞はフィブロネクチンやラミニン等の接着タンパク質を分泌して細胞外マトリックスを形成させながらコネクター３に接着する。また、細胞ファイバー２とコネクター３との接合は、組織接着剤を使用してもよい。組織接着剤としては血液製剤の一種であるフィブリノゲンとトロンビンの混合により形成されるフィブリンおよびフィブリン重合体を用いることができる。フィブリンおよびフィブリン重合体の具体例としては、ボルヒール、ティシール、ベリプラスト等が挙げられる。その他の組織接着剤としては、デキストランやデキストリンおよびポリリジン等から構成される接着剤が好ましい。デキストランやデキストリンおよびポリリジン等から構成される接着剤としては、例えば、ＬＹＤＥＸが好ましい。血液製剤ではＣ型肝炎やヒトパルボウイルスＢ１９等のウイルスを完全に不活化・除去できない可能性もあるが、ＬＹＤＥＸであれば高い接着性と安全性を有しているためである。
コネクター３の外形は、デリバリーチューブ４の内腔を遠近方向に移動可能な形状であればよく、その遠近方向の断面の形状は、円形、多角形、曲線形等任意の形状に設計することができる。また、コネクター３は中空であっても、中実であってもよい。
図１に示すように、コネクター３はチューブ形状を含むことが好ましい。チューブ形状としては、円筒状、多角形筒状等が挙げられる。中でも、コネクター３は円筒状のチューブ形状を含むことがより好ましい。このようにチューブ形状を形成することによって、チューブ内腔に細胞ファイバー２の一部を配置し、細胞ファイバー２の保持を容易にすることができる。
図１０および図１１に示すように、チューブ形状を含むコネクター３の遠位端は中空のテーパー形状をしていてもよい。テーパー形状は遠位側に向かって先細りであってもよい。このようにテーパー形状を形成することによって、テーパー状コネクター３１のテーパー部での細胞ファイバー２の保持を容易にすることができる。
コネクター３は、遠位部にチューブ形状を有し、かつ近位部に板状物を有していることが好ましい。コネクター３が遠位部にチューブ形状と、近位部に板状物とを有していることにより、生体内留置物１を標的疾患部位へ送達するために生体内留置物１へ加えられた荷重をコネクター３の近位部の板状物が効率的に受け止めて効率的に生体内留置物１を送達することができ、さらに、コネクター３の遠位部がチューブ形状となっているため、コネクター３に荷重が加わった際にコネクター３が細胞ファイバー２から外れにくくすることが可能となる。
図１２に示すように、コネクター３の遠位部が中空のチューブ形状であり、近位部に密閉構造６をしていることがさらに好ましい。このように密閉構造６を形成することによって、生体内留置物１の近位部に生体内留置物１を放出する際の荷重が掛かりやすくなるため、生体内留置物１がデリバリーチューブ４から放出されやすくなる。
図１３（ａ）から（ｄ）に示すように、コネクター３の近位端の軸方向における断面構造は密閉構造６以外に、様態（ａ）に示す様に六角形や様態（ｂ）に示す様に四角形や様態（ｃ）に示す様にクロス型や様態（ｄ）に示す様に網目構造をしていてもよい。また、コネクター３の断面構造が全長にわたってこのような形状であってもよい。
コネクター３は、少なくともその一部が細胞の足場材料により構成される部分であるファイバー固定部を備えることが好ましい。このような足場材料を介して、細胞ファイバー２をコネクター３に固定することができる。足場材料は生体吸収性高分子や天然高分子、脱細胞化処理した生体組織や細胞またはそれらの組み合わせを用いることができる。例えば、生体吸収性高分子はポリＬ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリグルコール酸（ＰＧＡ）、乳酸とグリコール酸の共重合体（ＰＬＧＡ）やポリカプロラクトン（ＰＣＬ）が用いられる。また、天然高分子はコラーゲン、ラミニン、フィブロイン、ゼラチン、グリコサミノグリカン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、ポリペプチド等が挙げられる。
足場材料は多孔質体に加工して利用されることが好ましい。多孔質体に加工することで多くの細胞が多孔質体に入りやすくなると共に十分な酸素や栄養素の供給を可能にする。また、ハイドロゲル状に加工し、積層化して利用されることがより好ましい。
また、足場材料は、細胞成分のみを取り除き、細胞外マトリックスを残した脱細胞化組織であることがより好ましい。脱細胞化組織は生体組織の構造とよく似ていることや細胞成長因子等の生理活性物質が豊富に存在することからより高い組織再生効果が期待できる。上記に例示した足場材料は、細胞を含んでいてもよく、ＦＧＦ（繊維芽細胞成長因子）、ＶＥＧＦ（血管内皮細胞成長因子）、ＥＧＦ（上皮成長因子）、ＩＧＦ（インスリン様成長因子）、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）、ＮＧＦ（神経成長因子）等の細胞成長因子やサイトカイン等の生理活性物質および遺伝子プラスミドを導入した材料から構成されたものであればなお好ましい。
コネクター３はまた、合成樹脂材料や金属材料から構成されていてもよい。そのような材料として、例えば、ポリテトラフルオロエチレン、パーフルオロアルコキシアルカン、エチレンテトラフルオロエチレンコポリマー、ポリビニリデンフルオライド等のフッ素系樹脂、ポリエチレン、ポリプロピレン等のオレフィン系樹脂、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル樹脂、ナイロン等のポリアミド樹脂やポリイミド、ポリシリコーン等の樹脂材料、または白金、金、ロジウム、パラジウム、レニウム、金、銀、チタン、タンタル、タングステンおよびこれらの合金、ステンレス鋼等の金属材料が挙げられる。コネクター３は、各種の合成樹脂、金属、および足場材料を組み合わせた構成とすることができる。コネクター３の材料は生体適合材料であることが好ましい。つまり、コネクター３は、樹脂および金属のいずれかから選択される生体適合材料からなることが好ましい。これにより、生体内留置部材が体内に配置された際の安全性を高めることができる。
コネクター３の近位端には造影マーカーを有することが好ましい。造影マーカーは白金、パラジウム等のＸ線不透過金属材料またはアーチファクトの少ないＸ線難透過性の非金属材料から構成され、リング状またはコイル形状であってもよい。造影マーカーは、Ｘ線不透過材料を含むコネクターの一部分であってもよい。ファイバー固定部は、Ｘ線不透過材料を含むことが好ましい。つまり、コネクター３は、Ｘ線不透過材料を含むファイバー固定部を備えることが好ましい。これにより、Ｘ線画像において細胞ファイバー２がコネクター３に固定されている部分を確認することができる。
また、コネクター３は生体内留置物１を標的部位へ送達する際にデリバリーチューブ４の内部を移動する。その際、滑り性向上のためにデリバリーチューブ４の内層またはコネクター３の外表面を親水性高分子物質で覆うことが好ましい。これにより、生体内留置物１を挿入、または引き出す操作を行う際に摩擦係数が減少して潤滑性が付与される。親水性高分子物質としては特に限定されないが、例えば天然または合成の高分子物質、あるいはその誘導体が挙げられる。特に、セルロース系高分子物質（例えば、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、ポリエチレンオキサイド系高分子物質（ポリエチレングリコール）、無水マレイン酸系高分子物質、アクリルアミド系高分子物質、ポリテトラフルオロエチレン等のフッ素系樹脂、水溶性ナイロンは摩擦係数が少なく、デリバリーチューブ４の摺動性が一段と向上する。
上述した生体内留置物１を生体内に留置するための留置システムとして、生体内留置物１を内腔に配置できるデリバリーチューブ４を用いる。
図１４に示すように、デリバリーチューブ４は、生体内留置物１のコネクター３を収容するコネクター収容部５を含む。コネクター収容部５は、デリバリーチューブ４の遠位端を含む遠位側の部分である。生体内留置物１は、デリバリーチューブ４の遠位側の放出口から体内に放出される。デリバリーチューブ４は直接体腔内に挿入されてもよく、予め体腔内に配置されている器具内を通じて標的部位へ送達されてもよい。デリバリーチューブ４が体腔内等を通り、デリバリーチューブ４の放出口が標的部位まで送達されるまでの間、細胞ファイバー２はデリバリーチューブ４内に配置されていてもよく、一部が放出口からデリバリーチューブ４外へ出ていてもよい。
デリバリーチューブ４は術者が血管内等にデリバリーチューブ４を挿入、引き出す操作を行う際に、デリバリーチューブ４の基端部で加えられた回転力が確実に伝達されるためのトルク伝達性および血管内を前進させるために術者の押し込み力が基端側から先端側に確実に伝達される押し込み性を備えることが好ましい。
さらに複雑な形状に曲がった血管等を先行するワイヤに沿って円滑かつ血管内壁等を損傷することなく挿入および引き出しが行えるよう、デリバリーチューブ４の内層が、ワイヤの滑性を呈することが好ましい。また、デリバリーチューブ４はワイヤの追随性とデリバリーチューブ４の外層の血液や組織に対する親和性を備えることが好ましい。加えて、例えば脳内の細く蛇行した血管において、目的とする患部のある標的部位の位置までデリバリーチューブ４の先端が到達するためには、デリバリーチューブ４の細経化、さらには、高周波電流を使用する場合は導電性ワイヤ通電時に、漏電なく安全に使用することのできるデリバリーチューブ４が必要となる。デリバリーチューブ４を構成する材料としてはポリアミドエラストマー、ポリエステルエラストマー、ポリウレタンエラストマー、ポリスチレンエラストマー、フッ素系エラストマー、シリコーンゴム、ラテックスゴム等の各種エラストマー、ポリテトラフルオロエチレン等のフッ素系樹脂、白金、金、ロジウム、パラジウム、レニウム、銀、チタン、タンタル、タングステン、ステンレス鋼等の金属材料、またはこれらのうちの２つ以上を組み合わせたものが挙げられる。中でも、デリバリーチューブ４を構成する材料は、柔軟性や加工容易性からポリアミドエラストマーであることが好ましい。ポリアミドエラストマーとしては、例えば、ＡＲＫＥＭＡ社製のＰＥＢＡＸ（登録商標）が好適である。
また、押し込み性、追随性、耐キンク性および安全性の観点からデリバリーチューブ４の外表面を親水性高分子物質で覆うことが好ましい。これにより、デリバリーチューブ４の外表面が血液または生理食塩水等に接触したときに、摩擦係数が減少して潤滑性が付与される。親水性高分子物質としては特に限定されないが、例えば天然または合成の高分子物質、あるいはその誘導体が挙げられる。特に、セルロース系高分子物質（例えば、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、ポリエチレンオキサイド系高分子物質（ポリエチレングリコール）、無水マレイン酸系高分子物質、アクリルアミド系高分子物質、ポリテトラフルオロエチレン等のフッ素系樹脂、水溶性ナイロンは摩擦係数が少なく、デリバリーチューブ４の摺動性が一段と向上する。
デリバリーチューブ４は、生体内留置物１を体内に放出するための放出機構を含むことが好ましい。生体内留置物１を放出する方法としては、例えば、水圧式、電気式や機械式等が考えられる。中でも、水圧式放出機構または電気式放出機構を用いて生体内留置物１を体内に放出することが好ましい。また、気体を受容可能な器官に対しては、水圧式放出機構にかえて、例えば空気圧放出機構を用いて生体内留置物１を体内に放出することができる。
液体や気体を用いた生体内留置物１のデリバリーチューブ４からの放出方法は、生体内留置物１を遠位側に配置したデリバリーチューブ４の遠位端を治療標的部位に配置する工程と、デリバリーチューブ４の近位端で流体流を生成する工程と、流体の流れによって生体内留置物１を治療標的部位に配置する工程とを含む。本発明の使用方法は、このような放出方法を含む。流体流とは流体の流れであり、液体の流れや気体の流れである。
図１５にシリンジ８を用いた放出機構を示す。デリバリーチューブ４は、デリバリーチューブ４の手元部にシリンジ８を含み、シリンジにより生成する流体流によって、生体内留置物１をデリバリーチューブ４から放出させる放出機構を備えることが好ましい。水圧式放出機構はシリンジ８に例えば滅菌済みの生理食塩液等の流体を満たしてシリンジ８から空気を除去した後に、デリバリーチューブ４と接続する。デリバリーチューブ４内に空気があれば完全に除去する。シリンジとデリバリーチューブ４とを接続した後に、シリンジ８を加圧することによってデリバリーチューブ４内で生体内留置物１を移動することができる。デリバリーチューブ４の先端を生体内の治療標的部位に送達した際に、シリンジ８でさらに加圧することで治療標的部位に生体内留置物１を放出することができる。また、生体内留置物１を標的部位に再配置する際にはシリンジ８を陰圧にすることでデリバリーチューブ４内に生体内留置物１を戻すことが可能となるため、シリンジ８を用いた放出機構は生体内留置物１の適切な配置に好適である。
また、電気式放出機構は外部から導電性のデリバリーチューブ４と生体に接続する対極との間に放出用電流を供給し、接続部材を分解・溶断する。中でも、熱溶解可能なポリビニルアルコール等の熱可溶性部材をコネクター３として用いた場合、導電性デリバリーチューブ４の先端部を加熱用電極とし、対極との間に供給した高周波電流による加熱でコネクター３が熱溶解し生体内留置物１が放出される。
また、図１４に示すように、デリバリーチューブ４の内腔にコネクター３と接続されたプッシャー９を用意してもよい。つまり、生体内留置物１を生体内に留置するための留置システムは、少なくとも一部がデリバリーチューブ４内に配置されるプッシャー９を含む放出機構を備えることが好ましい。また、プッシャー９は、コネクター３に電気的または熱的エネルギーを供給する機構を備えることが好ましい。プッシャー９を介してコネクター３に供給されるエネルギーにより、プッシャー９とコネクター３との接続が解除されて、生体内留置物１をプッシャー９から離脱させる離脱機構を実現することができる。すなわち、コネクター３は、プッシャー９の遠位端に接続され、コネクター３がプッシャー９を介して供給される電気的または熱的エネルギーによって、プッシャー９から離脱する離脱機構を備えることが好ましい。プッシャー９とコネクター３との間には、プッシャー９を介して供給されるエネルギーによって切断される離脱部を設けることができる。
プッシャー９の材料は生体適合性と導電性を有する金属線材の材料が好ましく、白金、タングステン、チタン、金、イリジウム、パラジウム、タンタルおよびこれらの合金、ステンレス鋼等を例示することができる。その場合、外部から導電性のデリバリープッシャーと生体に接続する対極との間に放出用電流を供給し、コネクター３を分解・溶断する。中でも、熱溶解可能なポリビニルアルコール等の熱可溶性部材をコネクター３として用いた場合、導電性デリバリーチューブ先端部を加熱用電極とし、対極との間に供給した高周波電流による加熱でコネクター３が熱溶解して生体内留置物１が放出される。コネクター３にプッシャー９を接続した場合、標的部位に再配置する際には手元部のプッシャー９を引くことによってデリバリーチューブ４内に戻すことが可能となるため好適である。
本願は、２０１８年７月２６日に出願された日本国特許出願第２０１８−１３９９８２号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０１８年７月２６日に出願された日本国特許出願第２０１８−１３９９８２号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
１：生体内留置物
２、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７：細胞ファイバー
３、３１：コネクター
４：デリバリーチューブ
５：コネクター収容部
６：密閉構造
７：ヘッド
８：シリンジ
９：プッシャー
２、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７：細胞ファイバー
３、３１：コネクター
４：デリバリーチューブ
５：コネクター収容部
６：密閉構造
７：ヘッド
８：シリンジ
９：プッシャー
Claims (20)
- 生体内留置物であって、複数の細胞をファイバー状に構成した細胞ファイバーを備え、その細胞ファイバーにコネクターを備える生体内留置物。
- 前記コネクターは、前記細胞ファイバーの近位端に配置されている請求項１に記載の生体内留置物。
- 前記コネクターは、チューブ形状を含む請求項１または２に記載の生体内留置物。
- 前記コネクターは、遠位部にチューブ形状を有し、かつ近位部に板状物を有している請求項３に記載の生体内留置物。
- 前記コネクターは、前記細胞の足場材料を含むファイバー固定部を備える請求項１から４のいずれか一項に記載の生体内留置物。
- 前記コネクターは、Ｘ線不透過材料を含むファイバー固定部を備える請求項１から５のいずれか一項に記載の生体内留置物。
- 前記コネクターは、樹脂および金属のいずれかから選択される生体適合材料からなる請求項１から６のいずれか一項に記載の生体内留置物。
- 前記細胞ファイバーは、らせん形状、不織布構造、および三次元構造のいずれかの形状である請求項１から７のいずれか一項に記載の生体内留置物。
- 前記細胞ファイバーの直径は、１００ｎｍから１０００μｍである請求項１から８のいずれか一項に記載の生体内留置物。
- 前記細胞ファイバーは、非神経細胞で構成される請求項１から９のいずれか一項に記載の生体内留置物。
- 前記細胞ファイバーは、神経細胞で構成される請求項１から９のいずれか一項に記載の生体内留置物。
- 前記細胞ファイバーは、神経幹細胞からニューロンとグリア細胞に分化した神経幹細胞分化誘導ファイバーを含む請求項１から９のいずれか一項に記載の生体内留置物。
- 請求項１から１２のいずれか一項に記載の生体内留置物と、デリバリーチューブを備え、前記デリバリーチューブは、前記コネクターを収容する収容部を備える留置システム。
- 前記デリバリーチューブは、前記デリバリーチューブの手元部にシリンジを含み、前記シリンジにより生成する流体流によって、前記生体内留置物を前記デリバリーチューブから放出させる放出機構を備える請求項１３に記載の留置システム。
- 少なくとも一部が前記デリバリーチューブ内に配置されるプッシャーを含む放出機構を備える請求項１３または１４に記載の留置システム。
- 前記コネクターは、前記プッシャーの遠位端に接続され、前記コネクターが前記プッシャーを介して供給される電気的または熱的エネルギーによって、前記プッシャーから離脱する離脱機構を備える請求項１５に記載の留置システム。
- 細胞外基質と細胞を有する内層と、外層を備える筒状体とを準備する工程と、前記内層において前記細胞を育成する工程と、前記外層を溶解する工程とを含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の生体内留置物の製造方法。
- 前記細胞外器質は、コラーゲンまたはフィブロインを含む請求項１７に記載の生体内留置物の製造方法。
- 前記外層は、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸カルシウムを含む請求項１７または１８に記載の生体内留置物の製造方法。
- 請求項１から１２のいずれか一項に記載の生体内留置物を遠位側に配置したデリバリーチューブの遠位端を標的部位に配置する工程と、前記デリバリーチューブの近位端で流体の流れを生成する工程と、前記流体の流れによって前記生体内留置物を標的部位に配置する工程とを含む留置システムの使用方法。
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