JPWO2019221015A1 - 微小会合体およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
そして、この構造の微小会合体を、内容物を運ぶための微小カプセルとして利用する試みが盛んになされている。例えば、この微小カプセルの内部あるいは外殻部に薬剤などを担持させ、通常状態ではその薬剤をカプセルにより保護し、界面活性剤などによるある特定の化学的刺激によりカプセルを解離させて薬剤を供給する方法が検討されている(特許文献1参照)。
ここで、この会合体(カプセル)に担持させるものは医療用の薬剤に限らない。担持させるものを酵素などとすることにより、バイオ燃料電池、バイオセンサー、エネルギー変換素子、分析法などへの応用も可能になる(特許文献2,3および非特許文献1、2参照)。
しかしながら、外殻部を構成する材料がリン脂質に限定されると、適用範囲も限られてしまう。
(構成1)
最外部に殻構造を有する微小会合体であって、
前記殻構造は、タンニン酸の少なくとも一部の水酸基における水素原子が直鎖の炭化水素基で置換されたタンニン酸誘導体で形成された、微小会合体。
(構成2)
前記殻構造は、前記タンニン酸誘導体の2分子膜構造を有する、構成1記載の微小会合体。
(構成3)
最外部に殻構造を有する微小会合体であって、
前記殻構造は、タンニン酸の少なくとも一部の水酸基における水素原子が直鎖の炭化水素基で置換されたタンニン酸誘導体の2分子膜構造体からなる、微小会合体。
(構成4)
前記直鎖の炭化水素基の炭素数が6以上16以下である、構成1から3の何れか1に記載の微小会合体。
(構成5)
前記タンニン酸誘導体の前記直鎖の炭化水素基による置換数が5以上25以下である、構成1から4の何れか1に記載の微小会合体。
(構成6)
前記タンニン酸誘導体の前記直鎖の炭化水素基による置換数が10である、構成1から4の何れか1に記載の微小会合体。
(構成7)
前記殻構造の厚さが3nm以上6nm以下である、構成1から6の何れか1に記載の微小会合体。
(構成8)
外形の形状が球形である、構成1から7の何れか1に記載の微小会合体。
(構成9)
前記外形の直径が100nm以上200nm以下である、構成8に記載の微小会合体。
(構成10)
前記殻構造で囲まれた内空部が液体で満たされている、構成1から9の何れか1に記載の微小会合体。
(構成11)
前記殻構造で囲まれた内空部に空間が形成されている、構成1から9の何れか1に記載の微小会合体。
(構成12)
前記殻構造で囲まれた内空部に薬剤が担持された、構成1から11の何れか1に記載の微小会合体。
(構成13)
前記殻構造を構成する膜に薬剤が担持された、構成1から11の何れか1に記載の微小会合体。
(構成14)
前記薬剤は、食物発酵生成物、レシチン、イソフラボン、カテキン、ガロカテキン、カテキン3−ガレート、ガロカテキン3−ガレート、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキン3−ガレート、シリマリン、クルクミノイド、ギンゲロール、セラミド、イソプレン、プレノール、イソ吉草酸、ゲラニルピロホスフェート、オイカリプトール、リモネン、ピネン、ファルネシルピロホスフェート、アルテミシニン、ビサボロール、ゲラニルゲラニルピロホスフェート、レチノール、レチナール、フィトール、タキソール、フォルスコリン、アフィジコリン、スクアレン、ラノステロール、テルペン、植物性油またはアマランサス種子もしくは米由来の油、レチノイド、ケイ皮酸、リグニン、ポリフェノール、ビタミン、カフェイン、テオブロミン、メチル−、ジメチル−およびパラ−キサンチン、キサンチンアルカロイド、ペニシリン、真菌代謝物、セファロスポリン、カルダペネム、スルホンアミド、キノロン、オキサゾリジノン、マクロライド、抗ウイルス薬、心血管薬、代謝薬、抗真菌薬、および抗寄生虫薬、ならびにスタチンの群から選ばれる少なくとも1以上である、構成12または13に記載の微小会合体。
(構成15)
タンニン酸の少なくとも一部の水酸基における水素原子が直鎖の炭化水素基で置換されたタンニン酸誘導体を準備するタンニン酸誘導体準備工程と、
前記タンニン酸誘導体を良溶媒に溶解させる溶解工程と、
前記タンニン酸誘導体が溶解した良溶媒に貧溶媒を添加する貧溶媒添加工程とを有する、
構成1から14の何れか1に記載の微小会合体を製造する微小会合体製造方法。
(構成16)
前記良溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトンおよびイソプロピルアルコールの群から選ばれる少なくとも1であり、前記貧溶媒は純水である、構成15に記載の微小会合体製造方法。
(構成17)
前記タンニン酸誘導体の前記良溶媒に対する比率は、0.01mg/mL以上1.20mg/mL以下であり、前記貧溶媒の添加速度は、2mL/min以上600mL/min以下である、構成15または16に記載の微小会合体製造方法。
本発明の微小会合体は、図1に示すように、天然ポリフェノールを用いた両親媒性デンドリマーを外殻部に有し、内空部が水あるいは親水性の極性溶媒で満たされた球形の会合体である。そして、この両親媒性デンドリマーは、図2に示すように、タンニン酸からなる親水性コアの部分と直鎖の炭化水素基からなる疎水性リムの部分からなる。
また、この微小会合体は、界面活性剤などの化学的刺激を受けると外殻部が解離し、微小会合体は解体される。この解離ないし解体に伴い、外殻部あるいは内空部に担持されていた薬剤や試薬などを放出することができるため、薬剤や試薬等のデリバリーに適する。
この微小会合体は、このようなデリバリーシステムを与えるものとなっている。なお、微小会合体に担持する薬剤や試薬は、親水性のものでも疎水性のものでもよく、両対応となっている。
本発明の微小会合体は、図3に示すように、親水性コアおよび疎水性アルコキシ基(直鎖の炭化水素基)を有する外殻部と、その内側の内空部とを有する。ここで、親水性コアはタンニン酸で構成される。
その外殻部の外側および内側の表面にはそれぞれ、タンニン酸の芳香族水酸基が露出するため、微小会合体は親水性となる。また内空部と接する表面も親水性となる。一方、外殻を構成する膜の中央部は疎水性となる。
なお、内空部には水や水溶液が入る。
タンニンは、加水分解で多価フェノールを生じる植物成分の総称であり、没食子酸やエラグ酸がグルコースなどにエステル結合し、酸や酵素で加水分解されやすい加水分解型タンニンと、フラバノール骨格を持つ化合物が重合した縮合型タンニンとに大別される。いずれのタイプのタンニンであっても、また、それらの混合物であっても、本発明におけるタンニン酸誘導体を作製すること(誘導体化)は可能であり、本発明の効果が奏されるものと考えられる。好ましくは加水分解型タンニンであり、例えば下記式(A1)で表されるタンニン酸(以後TAとも称す)を主成分とするものが誘導体化される。誘導化されたタンニン酸誘導体の一例を下記式(A2)に示す。これは、式(A1)のタンニン酸の10個の水酸基が、炭素数16の直鎖の炭化水素基で置換されたタンニン酸誘導体である。
また、このタンニン酸誘導体のリム部を構成する直鎖の炭化水素基の炭素の数は6以上16以下が好ましい。直鎖の炭化水素基の炭素の数がこの範囲にあると、微小会合体を形成するために適切な会合力が得られるという効果がある。
このタンニン酸誘導体のリム部を構成する直鎖の炭化水素基は、炭素の数は6以上16以下であれば、1種類である必要はない。例えば、炭素数6の直鎖の炭化水素基と炭素数16の直鎖の炭化水素基とが混在してタンニン酸の置換がなされていてもよい。但し、炭素数の揃っている直鎖の炭素水素基を用いる方が、タンニン酸誘導体を製造しやすく、製造されるタンニン酸誘導体の品質を安定させやすい。一方で、外殻部に薬剤を担持させる場合は、炭素数の異なる複数の直鎖の炭化水素基を混在させたタンニン酸誘導体の方が、薬剤を担持させやすいという効果がある。
これらのタンニン酸誘導体が2分子膜構造の外殻部を形成する場合は、分子の枝の部分が折り曲げられてコアの芳香族水酸基を有する部分が外側にくる分子の形で2層膜構造を作ること、および後程述べる実施例で測定した結果からみて、外殻部の厚さは、3nm以上6nm以下、代表的には約5.2nmとなる。
最初に、タンニン酸(TA)の少なくとも一部の水酸基における水素原子が直鎖の炭化水素基で置換されたタンニン酸誘導体(PATA:Partially n−alkyl substituted TA)を作製、準備するタンニン酸誘導体作製工程を行う。
このタンニン酸誘導体は、アルキル化反応の一つであるウィリアムソンエーテル合成法によって得ることができる。具体的には、テトラヒドロフラン、ジメチルスホキサイド等の溶媒中で、塩基性触媒の存在下で、タンニン酸にハロゲン化アルキルを反応させて作ることができる。塩基性触媒としてはMH、M2CO3、M(M:アルカリ金属)の群から選択されるいずれか1または2以上の触媒を使うことができる。例えば、K2CO3は、OH基をO−K+に変換し、ハロゲン化アルキル(X-R1:X:ハロゲン、R1:アルキル基)へのO−基の求核反応を促進することができる。ハロゲン化アルキルとしては、例えば、ヨウ化アルキルを用いることができる。また、ハロゲン化アルキルの代わりに、スルホニル基などを脱離基として有するものも使用できる。また、上記、ウィリアムソンエーテル合成法以外のアルキル化反応を用いることもできる。さらに、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DOC)等の縮合剤を用いたカルボン酸類との脱水縮合反応や、イソシアネートとの縮合反応を用いることもできる。
この自己組織化反応工程は、大別すると、タンニン酸誘導体を良溶媒に溶解させる溶解工程と、タンニン酸誘導体が溶解した良溶媒に貧溶媒を添加する貧溶媒添加工程からなる。
その代表的な工程を下記に示す。
この溶解工程は室温(25℃)で行うことができる。ここで、均一な溶解液を作るために、スターラーなどにより攪拌させて溶解させることが好ましい。
最初に添加する貧溶媒の量は、凝集の少ない微小会合体を形成する上で重要で、溶解液と貧溶媒との合計に対し、貧溶媒の量が75重量%以上であることが好ましい。初期の貧溶媒の添加量が少ない場合は、皴がよった形状の微小会合体になりやすい。
貧溶媒の添加速度は、2mL/min以上600mL/min以下が好ましい。貧溶媒の添加速度が2mL/minを下回ると微小会合体が沈殿しやすく、600mL/minを上回ると作製される微小会合体のサイズが小さくなって、微小会合体の製造効率、収率が下がる。
なお、均一性を上げるために、タンニン酸誘導体が溶解した溶液をスターラーなどにより攪拌させた状態で、貧溶媒を添加することが好ましい。また、貧溶媒を添加する一方で、ゆっくりとTHFなどの揮発性の溶媒を蒸散させることが好ましい。
薬剤を担持した微小会合体の作製から解離による薬剤放出に至る過程を図6に示す。
微小会合体への薬剤の担持は、THFなどの良溶媒中にタンニン酸誘導体(PATA)が溶解している段階で薬剤を添加し、その後、上述の方法で貧溶媒を添加して、微小会合体を液中形成することで行う。この段階で、微小会合体はカプセル状になって、担持された薬剤を保護する。この微小会合体は水中などでも安定である。
微小会合体が水などの液体中にある状態で、界面活性剤による化学的刺激を受けると、外殻を構成している膜の分子間の結びつきが解けて解離し、微小会合体の内空部あるいは外殻部に担持されていた薬剤が液中に放出される。ここで、界面活性剤としては、例えば、CTAB(Cetyltrimethyl ammonium bromide)、n−ブチルアミン、n−ヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、アニリン、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロマイドなどを挙げることができる。
実施例1では、本発明による微小会合体の製造と、その製造物の凝集性、大きさ、形状、外殻部の厚さについて調べた結果を述べる。
タンニン酸(TA、和光薬品株式会社製)と、その置換基となる1−ヨードヘキサン、1−ヨードデカンおよび1−ヨードヘキサデカン(全て東京化成工業製)とを準備した。そして、これらを原料とし、炭酸カリウム(和光薬品株式会社製)を触媒に用いたウィリアムソンエーテル合成法により、水酸基における水素原子のうち10個が、炭素数が6、10または16のアルキル基で置換されたタンニン酸誘導体(PATA)であるTA(C6)10、TA(C10)10およびTA(C16)10をそれぞれ作製した。なお、この一連のタンニン酸誘導体作製工程は、アルゴン雰囲気下で行った。
最初に、微小会合体が形成されているかを光の散乱により確認した。
微小会合体形成工程後の水(PATA assembly in water)に光を照射したときの光散乱の様子(B)を、THF溶液中のタンニン酸誘導体(PATA in THF)に光を照射したときの光散乱の様子(A)と比較して、図7に示す。微小会合体が形成された水の場合は、THF中のタンニン酸誘導体に比べ、光散乱による太めの光のパスが認められる。この光散乱の実験から、光を散乱する程度の大きさの会合体が形成されていることが確認された。
その結果、微小会合体の直径(粒径)Dhは、良溶媒に添加したタンニン酸誘導体の比率が0.01mg/mLから0.40mg/mLに高まるにつれて大きくなるが、0.40mg/mLでその傾向は飽和し、逆に1.20mg/mLになるとやや小さくなった。
良溶媒に添加したタンニン酸誘導体の比率(濃度)と、この微小会合体を含有する液体に波長350nmの光を照射したときの透過率との関係を図10に示す。凝集などによって大きな粒子が形成されると、その粒子によって光が散乱されて透過率が下がる。
図10を見ると、濃度約0.2mg/mLのところに変曲点がある。これは、図11のSEM像からわかるように、会合体の凝集によるもので、濃度約0.2mg/mLのところにあるCAC(Critical Aggregation Concentration)より濃い濃度になると凝集体が形成される。孤立した会合体を形成するためには、良溶媒に添加するタンニン酸誘導体の濃度を0.2mg/mL以下とすることが求められる。
なお、図10中には、この微小会合体の表面電荷密度を測定した例が併せて示されている。そのピークは約−54mVであり、これは、微小会合体の外側にタンニン酸の非置換芳香族水酸基が存在する傍証になっている。
最初に、小角X線散乱法(SAXS:small−angle X−ray scattering)により外殻部の厚さを試算した。ここで、SAXS測定は、銅のK−α線源を備えた測定装置であるSAXSess mc2(Anton Paar製)の液体サンプル用標準キャピラリーセルを使用して実施した。厚さdは、散乱ベクトルqを用いて、2π/qで計算することができる。その結果、図16に示すように、タンニン酸誘導体としてTA(C16)10を用いた場合は厚さ5.2nm、TA(C10)10を用いた場合は厚さ3.4nmになった。
図3に示すタンニン酸誘導体のリム部が内側に向かい、外側にタンニン酸の非置換水酸基部が露出している構造、図4に示すタンニン酸誘導体分子の大きさ、およびSAXS法により求められた厚さを鑑みると、この微小会合体の外殻は、タンニン酸誘導体の2分子膜からなると考えられる。
また、透過型電子顕微鏡(TEM)により、作製した微小会合体を観察した。その結果を図17に示す。TEMとしては、JEM−1010(JEOL製)を用い、加速電圧100kVで観察した。その結果、外殻部の厚さは約5nmであり、上記SAXS法による測定と同様の値であった。
実施例2は、親水性薬剤を担持した微小会合体の実施例を示す。
親水性薬剤(親水性プローブ)としてローダミンBを用いて、ローダミンBが微小会合体に担持されるかを調べた。
試料の作製方法は、タンニン酸誘導体(PATA)を良溶媒であるTHFに添加して良溶媒溶液を作製した段階で、ローダミンBを添加する工程を追加し、他の工程は実施例1と同様に行い、微小会合体試料を作製した。ここで、ローダミンBの添加量は5μMとし、タンニン酸誘導体としてはTA(C16)10を用いた。
そして、リファレンスとしてローダミンBが添加されていない微小会合体も作製し、微小会合体の吸収スペクトル及び発光スペクトルについて、ローダミンB添加の有無による比較を行った。その結果を図18に示すが、ローダミンBを添加して微小会合体を作製したときに発光強度が大幅に低下しており、微小会合体に親水性プローブであるローダミンBが担持されたことが確認された。ここで、発光スペクトルは、波長523nmの光を試料に照射し、その蛍光をFP−6600(日本分光株式会社製)で測定して求めた。
実施例3は、疎水性薬剤を担持した微小会合体の実施例を示す。
疎水性薬剤(疎水性プローブ)としてピレンを用いて、ピレンが微小会合体に担持されるかを調べた。
試料の作製方法は、実施例2と同じように、タンニン酸誘導体(PATA)を良溶媒であるTHFに添加して良溶媒溶液を作製した段階で、ピレンを添加する工程を追加し、他の工程は実施例1と同様に行い、微小会合体試料を作製した。ここで、ピレンの添加量は2μMとし、タンニン酸誘導体としてはTA(C16)10を用いた。
そして、リファレンスとして、タンニン酸誘導体に代えて同モル量のタンニン酸を用いた試料、およびタンニン酸誘導体を添加しないで、良溶媒とピレンとからなる溶液に水のみが添加された試料も作製し、その発光スペクトルの比較を行った。その結果を図19に示すが、タンニン酸誘導体を用いたときに明確な発光スペクトルが観測され、微小会合体に疎水性プローブであるピレンが担持されたことが確認された。ここで、発光スペクトルは、波長399nmの光を試料に照射し、その蛍光を測定したものである。
実施例4は、親水性プローブが担持された微小会合体の化学的刺激による解離の実施例を示す。
実施例2により作製した、親水性プローブとしてのローダミンBが担持された微小会合体を有する水に、化学的刺激剤であるCTABを添加して、化学的刺激剤による微小会合体の解離をスペクトル測定およびSEM観察により調べた。
CTAB添加後の時間が進むほど、ローダミンBを示す波長約580nmの発光強度は大幅に上昇し、微小会合体が解離してローダミンBが液中に放出されていることが分かる。ここで、CTABはカチオン性の界面活性剤であり、その添加量は0.4mMで、その量は臨界ミセル濃度(CMC)の約0.9mMの半分以下である。
図21は、CTABを添加した場合と添加しない場合とで、発光強度の時間変化を比較した特性図である。発光強度は、ローダミンBを特徴づける波長580nmでの光強度とした。したがって、発光強度が高いほどローダミンBが放出されていることを示す。ここで、CTABの添加量は、図20の場合と同様に0.4mMである。
CTABを添加した場合は、時間とともに発光強度が上昇し、微小会合体が解離して担持剤(模擬担持薬剤)であるローダミンBが液中に放出されていることが分かる。一方で、CTABを添加しない場合は、発光強度に有意な時間変化は認められず、ローダミンBが微小会合体に担持された状態を維持していることがわかる。
ローダミンBが担持された状態では、微小会合体の内部が黒化しており、ローダミンBが内包されていることが分かる。この状態では、微小会合体の外部はローダミンBが担持されていない微小会合体の外部と同じであり、微小会合体の外部へのパーティクル放出は認められない。
一方、CTABが添加された場合は、左側半分の領域において外殻部境界のコントラストが低下し、微小会合体の部分解離が起こっていることが分かる。さらに、微小会合体の外部には多数の微小なパーティクルが認められる。このパーティクルは、微小会合体に内包されていたローダミンBが放出されたことによるものと考えられる。
以上から、親水性の薬剤が担持された微小会合体に適当な化学的刺激を与えることにより、微小会合体は解離し、親水性の薬剤を放出、供与できることが確認された。
実施例5は、疎水性薬剤が担持された微小会合体の化学的刺激による解離の実施例を示す。
そこでは、実施例3により作製した、疎水性プローブとしてのピレンが担持された微小会合体が混入された水に、化学的刺激剤としてCTABを添加して、化学的刺激剤による微小会合体の解離を発光スペクトル測定により調べた。但し、実施例5ではピレンの添加量は1μMとした。
CTAB添加の添加量が多いほど、ピレンが外殻部に担持された膜を示す発光スペクトルの強度が下がり、微小会合体の解離が起こっていることがわかる。微小会合体が解離して放出されたピレンの量をこの図から計算すると、0.05mMのCTABを添加した場合が約41%であり、0.6mMのCTABを添加した場合が約84%である。
その結果、カチオン性界面活性剤およびアミンを化学的刺激剤とした場合は、添加濃度の増加による発光量の有意な減少が認められ、微小会合体が解離して、担持されていたピレンが放出されたことが確認された。一方、アニオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤を化学的刺激剤としたときは、添加濃度の増加による発光量の減少は僅かであり、有意な減少があるとは認められなかった。すなわち、アニオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤を化学的刺激剤としたときは、微小会合体の有意な解離は認められなかった。この理由は、微小会合体のゼータ電位がマイナスであるため、カチオン性界面活性剤は静電的に引き寄せられるが、アニオン性またはノニオン性の界面活性剤に対しては静電相互作用が働かないためであると考えられる。なお、図26(b)、図27(a)、図27(b)および図30(a)においては、濃度依存性が小さいため、スペクトル特性曲線に重なりが認められる。
以上から、微小会合体に疎水性の薬剤を担持させたときも、適当な化学的刺激を与えることにより、微小会合体は解離し、疎水性の薬剤を放出、供与できることが確認された。
そして、この微小会合体は、薬剤等を担持させることができ、界面活性剤による化学的刺激により容易に解体させることができるので、薬剤、酵素、試薬等のキャリアとして優れた効果を発揮する能力をもつ。
しかも、この微小会合体は、親水性、疎水性どちらの薬剤等も担持可能である。さらに、その微小会合体は、生体等への適用に適した100nm以上200nm以下のナノ領域の大きさであり、自己組織化形成で製造できるため、その会合体の製造効率も高い。
以上のことから、本発明の微小会合体は、医療用を始めとして、バイオ燃料電池、バイオセンサー、エネルギー変換素子、分析法など様々な分野への適用が期待される。
Claims (17)
- 最外部に殻構造を有する微小会合体であって、
前記殻構造は、タンニン酸の少なくとも一部の水酸基における水素原子が直鎖の炭化水素基で置換されたタンニン酸誘導体で形成された、微小会合体。 - 前記殻構造は、前記タンニン酸誘導体の2分子膜構造を有する、請求項1記載の微小会合体。
- 最外部に殻構造を有する微小会合体であって、
前記殻構造は、タンニン酸の少なくとも一部の水酸基における水素原子が直鎖の炭化水素基で置換されたタンニン酸誘導体の2分子膜構造体からなる、微小会合体。 - 前記直鎖の炭化水素基の炭素数が6以上16以下である、請求項1から3の何れか1に記載の微小会合体。
- 前記タンニン酸誘導体の前記直鎖の炭化水素基による置換数が5以上25以下である、請求項1から4の何れか1に記載の微小会合体。
- 前記タンニン酸誘導体の前記直鎖の炭化水素基による置換数が10である、請求項1から4の何れか1に記載の微小会合体。
- 前記殻構造の厚さが3nm以上6nm以下である、請求項1から6の何れか1に記載の微小会合体。
- 外形の形状が球形である、請求項1から7の何れか1に記載の微小会合体。
- 前記外形の直径が100nm以上200nm以下である、請求項8に記載の微小会合体。
- 前記殻構造で囲まれた内空部が液体で満たされている、請求項1から9の何れか1に記載の微小会合体。
- 前記殻構造で囲まれた内空部に空間が形成されている、請求項1から9の何れか1に記載の微小会合体。
- 前記殻構造で囲まれた内空部に薬剤が担持された、請求項1から11の何れか1に記載の微小会合体。
- 前記殻構造を構成する膜に薬剤が担持された、請求項1から11の何れか1に記載の微小会合体。
- 前記薬剤は、食物発酵生成物、レシチン、イソフラボン、カテキン、ガロカテキン、カテキン3−ガレート、ガロカテキン3−ガレート、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキン3−ガレート、シリマリン、クルクミノイド、ギンゲロール、セラミド、イソプレン、プレノール、イソ吉草酸、ゲラニルピロホスフェート、オイカリプトール、リモネン、ピネン、ファルネシルピロホスフェート、アルテミシニン、ビサボロール、ゲラニルゲラニルピロホスフェート、レチノール、レチナール、フィトール、タキソール、フォルスコリン、アフィジコリン、スクアレン、ラノステロール、テルペン、植物性油またはアマランサス種子もしくは米由来の油、レチノイド、ケイ皮酸、リグニン、ポリフェノール、ビタミン、カフェイン、テオブロミン、メチル−、ジメチル−およびパラ−キサンチン、キサンチンアルカロイド、ペニシリン、真菌代謝物、セファロスポリン、カルダペネム、スルホンアミド、キノロン、オキサゾリジノン、マクロライド、抗ウイルス薬、心血管薬、代謝薬、抗真菌薬、および抗寄生虫薬、ならびにスタチンの群から選ばれる少なくとも1以上である、請求項12または13に記載の微小会合体。
- タンニン酸の少なくとも一部の水酸基における水素原子が直鎖の炭化水素基で置換されたタンニン酸誘導体を準備するタンニン酸誘導体準備工程と、
前記タンニン酸誘導体を良溶媒に溶解させる溶解工程と、
前記タンニン酸誘導体が溶解した良溶媒に貧溶媒を添加する貧溶媒添加工程とを有する、
請求項1から14の何れか1に記載の微小会合体を製造する微小会合体製造方法。 - 前記良溶媒はテトラヒドロフラン、アセトンおよびイソプロピルアルコールの群から選ばれる少なくとも1であり、前記貧溶媒は純水である、請求項15に記載の微小会合体製造方法。
- 前記タンニン酸誘導体の前記良溶媒に対する比率は、0.01mg/mL以上1.20mg/mL以下であり、前記貧溶媒の添加速度は、2mL/min以上600mL/min以下である、請求項15または16に記載の微小会合体製造方法。
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