JPWO2019188446A1 - イリノテカンを含む抗がん剤療法の感受性判定マーカー - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕5−Aminoimidazole−4−carboxamide ribotide(5A4CR)、Alanine(ALA)、Aspartic acid(ASP)、Cysteine(CYS)、Cysteine−glutathione disulphide(CSSG)、Glycerol−3−phosphate(GLC3P)、Histidine(HIS)、Isoleucine(ILE)、Leucine(LEU)、Lysine(LYS)、Methionine sulfoxide(METSF)、N6,N6,N6−Trimethyllysine(N6TLY)、N6−Acetyllysine(N6ALY)、Octanoic aci(OCTA)、Serine(SER)、Taurocholic acid(TUCA)、Threonine(THR)、Tryptophan(TRP)、Tyrosine(TYR)及びValine(VAL)から選ばれる1以上の分子からなる、イリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカー。
〔2〕抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む〔1〕記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
〔3〕血管新生阻害薬が、ベバシズマブである〔2〕記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
〔4〕がん患者由来の生体試料中の5A4CR、ALA、ASP、CYS、CSSG、GLC3P、HIS、ILE、LEU、LYS、METSF、N6TLY、N6ALY、OCTA、SER、TUCA、THR、TRP、TYR及びVALから選ばれる1以上の分子の量を測定する工程を含む、イリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定方法。
〔5〕さらに、測定結果を対照レベルと比較することにより、当該がん患者の抗がん剤に対する感受性を判定する工程を含む〔4〕記載の判定方法。
〔6〕ALA、CYS、CSSG、HIS、ILE、LEU、LYS、METSF、N6TLY、SER、THR、TRP、TYR及びVALから選ばれる1以上の分子の量を測定するものであり、さらに、測定結果をPRのカットオフ値と比較することにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりPRとなるか否かを判定する工程を含む〔4〕記載の判定方法であって、該カットオフ値がALAの場合に9.957≦であり、CYSの場合に2.444×10−1≦であり、CSSGの場合に1.430×10−2≦であり、HISの場合に2.2409≦であり、ILEの場合に2.997≦であり、LEUの場合に7.437≦であり、LYSの場合に4.945≦であり、METSFの場合に6.658×10−2≦であり、N6TLYの場合に8.401×10−2≦であり、SERの場合に2.200≦であり、THRの場合に2.753≦であり、TRPの場合に2.165≦であり、TYRの場合に2.084≦であり、VALの場合に8.317≦である判定方法。
〔7〕5A4CR、ALA、ASP、CSSG、GLC3P、HIS、ILE、LEU、N6TLY、N6ALY、OCTA、TUCA及びTHRから選ばれる1以上の分子の量を測定するものであり、さらに、測定結果をPDのカットオフ値と比較することにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりPDとなるか否かを判定する工程を含む〔4〕記載の判定方法であって、該カットオフ値が5A4CRの場合に1.421×10−2≦であり、ALAの場合に<6.494であり、ASPの場合に0.1433≦であり、CSSGの場合に<8.630×10−3であり、GLC3Pの場合に<6.009×10−3であり、HISの場合に<2.366であり、ILEの場合に<2.748であり、LEUの場合に<6.413であり、N6TLYの場合に<8.030×10−2であり、N6ALYの場合に2.915×10−2≦であり、OCTAの場合に<6.767×10−2であり、TUCAの場合に2.380×10−3≦であり、THRの場合に<2.137である判定方法。
〔8〕さらに、次式(1)により、PRとなる確率(p)を算出し、当該がん患者が抗がん剤治療によりPRとなるか否かを判定する工程を含む〔4〕記載の判定方法。
〔9〕さらに、次式(2)により、PDとなる確率(p)を算出し、当該がん患者が抗がん剤治療によりPDとなるか否かを判定する工程を含む〔4〕記載の判定方法。
〔10〕生体試料が、抗がん剤を投与されたがん患者由来の生体試料である〔4〕〜〔9〕のいずれかに記載の判定方法。
〔11〕抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む〔4〕〜〔10〕のいずれかに記載の判定方法。
〔12〕血管新生阻害薬が、ベバシズマブである〔11〕記載の判定方法。
〔13〕がん患者由来の生体試料中のCSSGの量を測定する工程を含む、当該がん患者の腫瘍径の和の判定方法。
〔14〕3−Indoxylsulfuric acid(3IND)、ALA、ASP、Citrulline(CITR)、Creatine(CREAT)、CSSG、gamma−Aminobutyric acid(GABA)、Guanidoacetic acid(GUAA)、HIS、Hydroxyproline(HYPRO)、METSF、N6TLY、N8−Acetylspermidine(N8ASR)及びSERから選ばれる1以上の分子からなる、イリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカー。
〔15〕抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む〔14〕記載の予後予測マーカー。
〔16〕血管新生阻害薬が、ベバシズマブである〔15〕記載の予後予測マーカー。
〔17〕がん患者由来の生体試料中の3IND、ALA、ASP、CITR、CREAT、CSSG、GABA、GUAA、HIS、HYPRO、METSF、N6TLY、N8ASR及びSERから選ばれる1以上の分子の量を測定する工程を含む、イリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測方法。
〔18〕抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む〔17〕記載の予後予測方法。
〔19〕血管新生阻害薬が、ベバシズマブである〔18〕記載の予後予測方法。
〔20〕がん患者由来の生体試料中の5A4CR、ALA、ASP、CYS、CSSG、GLC3P、HIS、ILE、LEU、LYS、METSF、N6TLY、N6ALY、OCTA、SER、TUCA、THR、TRP、TYR及びVALから選ばれる1以上の分子の量を測定するためのプロトコールを含むことを特徴とする〔4〕〜〔13〕のいずれかに記載の判定方法を実施するためのキット。
〔21〕がん患者由来の生体試料中の3IND、ALA、ASP、CITR、CREAT、CSSG、GABA、GUAA、HIS、HYPRO、METSF、N6TLY、N8ASR及びSERから選ばれる1以上の分子の量を測定するためのプロトコールを含むことを特徴とする〔17〕〜〔19〕のいずれかに記載の予後予測方法を実施するためのキット。
〔22〕イリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の存在下、がん細胞株又は担癌動物由来の生体試料中の5A4CR、ALA、ASP、CYS、CSSG、GLC3P、HIS、ILE、LEU、LYS、METSF、N6TLY、N6ALY、OCTA、SER、TUCA、THR、TRP、TYR、VAL、3IND、CITR、CREAT、GABA、GUAA、HYPRO及びN8ASRから選ばれる1以上の分子の発現変動を指標とする抗がん剤感受性亢進剤のスクリーニング方法。
〔23〕抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む〔22〕記載のスクリーニング方法。
〔24〕血管新生阻害薬が、ベバシズマブである〔23〕記載のスクリーニング方法。
〔25〕〔22〕〜〔24〕のいずれかに記載の方法により得られたイリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤に対する感受性亢進剤。
〔26〕〔25〕記載の感受性亢進剤とイリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤とを組み合わせてなるがん治療用組成物。
〔27〕抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む〔26〕記載のがん治療用組成物。
〔28〕血管新生阻害薬が、ベバシズマブである〔27〕記載のがん治療用組成物。
〔30〕抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む〔29〕記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
〔31〕血管新生阻害薬が、ベバシズマブである〔30〕記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
〔32〕少なくとも1サイクルのイリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療を受けたがん患者由来の生体試料中の3IND、4OVAL、5A4CR、ALA、BENZA、CREAT、CSSG、DECNA、GABB、GLC3P、HYPTA、LYS、METSF、N8ASR、QUINA、SARCO、TMNO及びVALから選ばれる1以上の分子の量を測定する工程を含む、イリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定方法。
〔33〕さらに、測定結果を対照レベルと比較することにより、当該がん患者の抗がん剤に対する感受性を判定する工程を含む〔32〕記載の判定方法。
〔34〕当該がん患者が1サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、CREAT、CSSG、METSF、QUINA及びVALから選ばれる1以上の分子の量を測定するものであり、さらに、測定結果をPRのカットオフ値と比較することにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりPRとなるか否かを判定する工程を含む〔32〕記載の判定方法であって、該カットオフ値がCREATの場合に1.2163≦であり、CSSGの場合に1.965×10−2≦であり、METSFの場合に5.060×10−2≦であり、QUINAの場合に<1.150×10−2であり、VALの場合に7.6718≦である判定方法。
〔35〕当該がん患者が1サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、5A4CR、CSSG、DECNA、GLC3P、HYPTA及びN8ASRから選ばれる1以上の分子の量を測定するものであり、さらに、測定結果をPDのカットオフ値と比較することにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりPDとなるか否かを判定する工程を含む〔32〕記載の判定方法であって、該カットオフ値が5A4CRの場合に1.413×10−2≦であり、CSSGの場合に<1.030×10−2であり、DECNAの場合に<1.080×10−1であり、GLC3Pの場合に<4.586×10−1であり、HYPTAの場合に<1.240×10−2であり、N8ASRの場合に1.122×10−2≦である判定方法。
〔36〕当該がん患者が2サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、4OVAL、ALA、BENZA、CREAT、CSSG、LYS及びSARCOから選ばれる1以上の分子の量を測定するものであり、さらに、測定結果をPRのカットオフ値と比較することにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりPRとなるか否かを判定する工程を含む〔32〕記載の判定方法であって、該カットオフ値が4OVALの場合に2.949×10−2≦であり、ALAの場合に7.9605≦であり、BENZAの場合に1.367×10−1≦であり、CREATの場合に6.609×10−1≦であり、CSSGの場合に1.233×10−2≦であり、LYSの場合に4.9765≦であり、SARCOの場合に4.548×10−2≦である判定方法。
〔37〕当該がん患者が2サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、3IND、4OVAL、5A4CR、ALA、CSSG、GABB及びTMNOから選ばれる1以上の分子の量を測定するものであり、さらに、測定結果をPDのカットオフ値と比較することにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりPDとなるか否かを判定する工程を含む〔32〕記載の判定方法であって、該カットオフ値が3INDの場合に<6.129×10−2であり、4OVALの場合に<1.346×10−2であり、5A4CRの場合に2.052×10−2≦であり、ALAの場合に<7.3693であり、CSSGの場合に<1.273×10−2であり、GABBの場合に5.117×10−2≦であり、TMNOの場合に<2.689×10−1である判定方法。
〔38〕当該がん患者が1サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、さらに、次式(4)により、PRとなる確率(p)を算出し、当該がん患者が抗がん剤治療によりPRとなるか否かを判定する工程を含む〔32〕記載の判定方法。
〔39〕当該がん患者が1サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、さらに、次式(5)により、PDとなる確率(p)を算出し、当該がん患者が抗がん剤治療によりPDとなるか否かを判定する工程を含む〔32〕記載の判定方法。
〔40〕当該がん患者が2サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、さらに、次式(6)により、PRとなる確率(p)を算出し、当該がん患者が抗がん剤治療によりPRとなるか否かを判定する工程を含む〔32〕記載の判定方法。
〔41〕当該がん患者が2サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、さらに、次式(7)により、PDとなる確率(p)を算出し、当該がん患者が抗がん剤治療によりPDとなるか否かを判定する工程を含む〔32〕記載の判定方法。
〔42〕抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む〔32〕〜〔41〕のいずれかに記載の判定方法。
〔43〕血管新生阻害薬が、ベバシズマブである〔42〕記載の判定方法。
〔44〕1−Methylnicotinamide(1MNA)、2−Hydroxy−4−methylpentanoic acid(2H4MP)、3IND、3−Methylhistidine(3MHIS)、5A4CR、ASP、Cyclohexanecarboxylic acid(CHCA)、CSSG、GABA、Hippuric acid(HIPA)、Hypoxanthine(HYPX)、Mucic acid(MUCA)、N8ASR及びTaurine(TAUR)から選ばれる1以上の分子からなる、イリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカー。
〔45〕抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む〔44〕記載の予後予測マーカー。
〔46〕血管新生阻害薬が、ベバシズマブである〔45〕記載の予後予測マーカー。
〔47〕少なくとも1サイクルのイリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療を受けたがん患者由来の生体試料中の1MNA、2H4MP、3IND、3MHIS、5A4CR、ASP、CHCA、CSSG、GABA、HIPA、HYPX、MUCA、N8ASR及びTAURから選ばれる1以上の分子の量を測定する工程を含む、イリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測方法。
〔48〕抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む〔47〕記載の予後予測方法。
〔49〕血管新生阻害薬が、ベバシズマブである〔48〕記載の予後予測方法。
〔50〕少なくとも1サイクルのイリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療を受けたがん患者由来の生体試料中の3IND、4OVAL、5A4CR、ALA、BENZA、CREAT、CSSG、DECNA、GABB、GLC3P、HYPTA、LYS、METSF、N8ASR、QUINA、SARCO、TMNO及びVALから選ばれる1以上の分子の量を測定するためのプロトコールを含むことを特徴とする〔32〕〜〔43〕のいずれかに記載の判定方法を実施するためのキット。
〔51〕少なくとも1サイクルのイリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療を受けたがん患者由来の生体試料中の1MNA、2H4MP、3IND、3MHIS、5A4CR、ASP、CHCA、CSSG、GABA、HIPA、HYPX、MUCA、N8ASR及びTAURから選ばれる1以上の分子の量を測定するためのプロトコールを含むことを特徴とする〔47〕〜〔49〕のいずれかに記載の予後予測方法を実施するためのキット。
さらに、また、このマーカーを用いれば、抗がん剤感受性を亢進させる薬剤がスクリーニングでき、その対象となった抗がん剤と抗がん剤感受性亢進剤とを併用すれば、がん治療効果が飛躍的に向上する。本発明の抗がん剤感受性判定マーカーの測定試薬は、抗がん剤感受性判定試薬として有用である。
また、後記実施例に示すように、CSSGの濃度は、ベバシズマブ併用FOLFOX療法に不応・不耐であったがん患者の治療開始前の腫瘍径の和と負の相関を示すことが判明した。したがって、CSSGは、がん患者の腫瘍径の和の判定マーカーとして有用である。
本明細書において、「抗がん剤治療開始前」とは、イリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療を受ける前、すなわち当該抗がん剤投与前の状態を指す。
本明細書において、「抗がん剤治療開始後早期」とは、当該抗がん剤による治療を少なくとも1サイクル、好ましくは1サイクル以上4サイクル以下、より好ましくは1サイクル以上3サイクル以下、さらに好ましくは1サイクル又は2サイクル受けた状態を指す。
本明細書において、「抗がん剤治療によりPR(又はPD)となる患者」とは、当該抗がん剤治療による最終的な臨床効果がPR(又はPD)となる患者を指す。
さらに、5A4CRがイリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始後早期、特に2サイクル実施後の濃度が高いほど生存期間が短いと判定できることは全く知られていない。
さらに、ALAがイリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いほど生存期間が長いと判定できることは全く知られていない。
さらに、ASPがイリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前又は抗がん剤治療開始後早期、特に1サイクル実施後の濃度が高いほど生存期間が短いと判定できることは全く知られていない。
また、CSSGがイリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前又は抗がん剤治療開始後早期、特に1サイクル実施後の濃度が高いほど生存期間が長いと判定できることは全く知られていない。加えて、CSSGが、ベバシズマブ併用FOLFOX療法に不応・不耐であったがん患者の治療開始前の腫瘍径の和を予測するマーカーとなることも全く知られていない。
さらに、HISがイリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いほど生存期間が長いと判定できることは全く知られていない。
さらに、METSFがイリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いほど生存期間が長いと判定できることは全く知られていない。
さらに、N6TLYがイリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いほど生存期間が長いと判定できることは全く知られていない。
さらに、SERがイリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いほど生存期間が長いと判定できることは全く知られていない。
さらに、3INDがイリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前又は抗がん剤治療開始後早期、特に1サイクルもしくは2サイクル実施後の濃度が高いほど生存期間が長いと判定できることは全く知られていない。
さらに、CREATがイリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いほど生存期間が長いと判定できることは全く知られていない。
さらに、N8ASRがイリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前又は抗がん剤治療開始後早期、特に1サイクル実施後の濃度が高いほど生存期間が短いと判定できることは全く知られていない。
対照レベルとしては、例えば、PRにおけるカットオフ値が挙げられ、カットオフ値としては、ALAの場合に9.957≦であり、CYSの場合に2.444×10−1≦であり、CSSGの場合に1.430×10−2≦であり、HISの場合に2.2409≦であり、ILEの場合に2.997≦であり、LEUの場合に7.437≦であり、LYSの場合に4.945≦であり、METSFの場合に6.658×10−2≦であり、N6TLYの場合に8.401×10−2≦であり、SERの場合に2.200≦であり、THRの場合に2.753≦であり、TRPの場合に2.165≦であり、TYRの場合に2.084≦であり、VALの場合に8.317≦が挙げられる。
各物質のカットオフ値は、ALAの場合に9.957であり、CSSGの場合に1.430×10−2である。
対照レベルとしては、例えば、PDにおけるカットオフ値が挙げられ、カットオフ値としては、5A4CRの場合に1.421×10−2≦であり、ALAの場合に<6.494であり、ASPの場合に0.1433≦であり、CSSGの場合に<8.630×10−3であり、GLC3Pの場合に<6.009×10−3であり、HISの場合に<2.366であり、ILEの場合に<2.748であり、LEUの場合に<6.413であり、N6TLYの場合に<8.030×10−2であり、N6ALYの場合に2.915×10−2≦であり、OCTAの場合に<6.767×10−2であり、TUCAの場合に2.380×10−3≦であり、THRの場合に<2.137が挙げられる。
各物質のカットオフ値は、ASPの場合に0.1433であり、HISの場合に2.366であり、N6ALYの場合に2.915×10−2であり、TUCAの場合に2.380×10−3である。
対照レベルとしては、例えば、OSのカットオフ値を挙げることができ、3INDの場合に1.050×10−1であり、ALAの場合に5.1960であり、ASPの場合に1.433×10−1であり、CITRの場合に4.660×10−1であり、CREATの場合に1.0399であり、CSSGの場合に1.430×10−2であり、GABAの場合に5.450×10−2であり、GUAAの場合に5.500×10−2であり、HISの場合に2.2409であり、HYPROの場合に1.890×10−1であり、METSFの場合に9.1900×10−2であり、N6TLYの場合に8.401×10−2であり、N8ASRの場合に8.401×10−2であり、SERの場合に0.1890が挙げられる。
対照レベルとしては、例えば、PRにおけるカットオフ値が挙げられ、カットオフ値としては、CREATの場合に1.2163≦であり、CSSGの場合に1.965×10−2≦であり、METSFの場合に5.060×10−2≦であり、QUINAの場合に<1.150×10−2であり、VALの場合に7.6718≦が挙げられる。
各物質のカットオフ値は、CREATの場合に1.2163であり、CSSGの場合に1.965×10−2であり、QUINAの場合に1.150×10−2である。
対照レベルとしては、例えば、PDにおけるカットオフ値が挙げられ、カットオフ値としては、5A4CRの場合に1.413×10−2≦であり、CSSGの場合に<1.030×10−2であり、DECNAの場合に<1.080×10−1であり、GLC3Pの場合に<4.586×10−1であり、HYPTAの場合に<1.240×10−2であり、N8ASRの場合に1.122×10−2≦が挙げられる。
各物質のカットオフ値は、5A4CRの場合に1.413×10−2であり、CSSGの場合に1.030×10−2であり、DECNAの場合に1.080×10−1であり、HYPTAの場合に1.240×10−2であり、N8ASRの場合に1.122×10−2である。
対照レベルとしては、例えば、PRにおけるカットオフ値が挙げられ、カットオフ値としては、4OVALの場合に2.949×10−2≦であり、ALAの場合に7.9605≦であり、BENZAの場合に1.367×10−1≦であり、CREATの場合に6.609×10−1≦であり、CSSGの場合に1.233×10−2≦であり、LYSの場合に4.9765≦であり、SARCOの場合に4.548×10−2≦が挙げられる。
各物質のカットオフ値は、4OVALの場合に2.949×10−2であり、BENZAの場合に1.367×10−1であり、LYSの場合に4.9765である。
対照レベルとしては、例えば、PDにおけるカットオフ値が挙げられ、カットオフ値としては、3INDの場合に<6.129×10−2であり、4OVALの場合に<1.346×10−2であり、5A4CRの場合に2.052×10−2≦であり、ALAの場合に<7.3693であり、CSSGの場合に<1.273×10−2であり、GABBの場合に5.117×10−2≦であり、TMNOの場合に<2.689×10−1が挙げられる。
各物質のカットオフ値は、3INDの場合に6.129×10−2であり、5A4CRの場合に2.052×10−2であり、CSSGの場合に1.273×10−2であり、GABBの場合に5.117×10−2であり、TMNOの場合に2.689×10−1である。
対照レベルとしては、例えば、OSのカットオフ値を挙げることができ、1MNAの場合に0であり、2H4MPの場合に抗がん剤治療1サイクル実施後において3.126×10−3であり、抗がん剤治療2サイクル実施後において5.242×10−3であり、3INDの場合に抗がん剤治療1サイクル実施後において1.050×10−1であり、抗がん剤治療2サイクル実施後において3.820×10−2であり、3MHISの場合に1.031×10−1であり、5A4CRの場合に0であり、ASPの場合に1.433×10−1であり、CHCAの場合に1.069×10−2であり、CSSGの場合に9.367×10−3であり、GABAの場合に抗がん剤治療1サイクル実施後において3.624×10−2であり、抗がん剤治療2サイクル実施後において4.354×10−2であり、HIPAの場合に3.884×10−2であり、HYPXの場合に5.846×10−2であり、MUCAの場合に1.025×10−2であり、N8ASRの場合に1.122×10−2であり、TAURの場合に4.661×10−1が挙げられる。
すなわち、がん細胞株又は担癌動物に抗がん剤及び試験物質を添加又は投与し、がん細胞株又は担癌動物由来の生体試料中の5A4CR、ALA、ASP、CYS、CSSG、GLC3P、HIS、ILE、LEU、LYS、METSF、N6TLY、N6ALY、OCTA、SER、TUCA、THR、TRP、TYR、VAL、3IND、CITR、CREAT、GABA、GUAA、HYPRO及びN8ASRから選ばれる1以上の分子の濃度を測定する工程、及び当該濃度の変動に基づいて、前記がん細胞株又は担癌動物の前記抗がん剤に対する感受性を亢進する試験物質を選択する工程を行うことにより、前記抗がん剤に対する感受性亢進剤をスクリーニングすることができる。
(1)方法
(a)試薬
LC/MS用メタノール(和光純薬工業製)、HPLC用クロロホルム(和光純薬工業製)、逆浸透水(Direct−Q UV、Millipore製)を溶解及びサンプル調製に用いた。
LC/MS用内部標準溶液(カチオン)として、Internal Standard Solution Compound C1(ISC1)及びInternal Standard Solution Compound C2(ISC2)を使用した。ISC1は、水溶液中に10mMのL−methionine sulfone(Human Metabolome Technologies製)を含み、ISC2は、水溶液中に10mMのL−Arginine−13C6 hydrochloride(Sigma−Aldrich製)、L−Asparagine−15N2 monohydrate(Cambridge Isotope Laboratories製)、β−Alanine−13C3, 15N(Sigma−Aldrich製)とTubercidin(Sigma−Aldrich製)を含む。
LC/MS用内部標準溶液(アニオン)として、Internal Standard Solution Compound A1(ISA1)及びInternal Standard Solution compound A2(ISA2)を使用した。ISA1は、水溶液中に10mMのD−camphor−10−sulfonic acid sodium salt(Human Metabolome Technologies製)を含み、ISA2は、水溶液中に10mMのchloranilic acid(東京化成工業製)を含む。
これらの内部標準溶液は、信号強度を標準化し、遊走時間を調整するのに用いた。また、ISC1及びISA1は得られた各代謝物の相対的な濃度を算出するためにも用いた。
(b−1)患者背景
組織学的に確認されたFOLFOX療法不応・不耐の進行結腸・直腸癌(ACRC)患者で、FOLFIRI+Bevacizumab療法の第二相試験に登録された患者から、前向きに血清サンプルを採取した。本試験に登録された患者89例のうち、本試験の独立外部レビュー・ボードによりResponse Evaluation Criteria in Solid Tumors Guideline(RECIST) 1.0に基づき抗腫瘍効果の判定が可能であった82例の患者を効果予測代謝物の解析対象とした。本研究の登録基準(適格性)は以下の通りである。
・登録時の年齢が20歳以上
・Eastern Corporative Oncology Group(ECOG)のPerformance status(PS)が0あるいは1
・結腸・直腸癌であることが組織病理学的に確認されている
・治癒切除不能な進行・再発症例
・前治療としてFOLFOX等が施行され、不応又は不耐となった
・CPT−11による前治療がない
・UGT1A1*28、UGT1A1*6の遺伝子検査により、ワイルド群又はヘテロ群であると判明している
・予測生存期間が3ヵ月以上
・主要臓器に重大な機能障害がない
・本試験登録前に、遺伝子多型検査やプロテオーム・メタボローム分析を含む試験の参加について、患者本人による署名、日付が記載された同意書が得られている。
なお、本試験の患者背景や臨床試験の詳細は、Suenaga M, et. al., BMC Cancer. (2015) 15: 176 に記載されている。
全ての患者は、bevacizumab(BV)5mg/kg、irinotecan (CPT−11)180mg/m2とlevofolinate(l−LV)200mg/m2、5−FU 400mg/m2のbolus投与に引き続き5−FU 2400mg/m2を静脈内に投与された。この治療は、2週ごとに繰り返された。
疾患進行、更なる試験治療を中止しなければならない有害事象の出現、医師の判断、患者からの試験治療継続の拒否、腫瘍の治癒切除手術に移行などがない限り、試験治療として最長24サイクル継続した。
抗腫瘍効果は、独立外部レビュー・ボードによってResponse Evaluation Criteria in Solid Tumors Guideline(RECIST) 1.0に基づき評価した。
治療前の腫瘍径の総和は、登録前1ヵ月以内のコンピューター断層装置又は磁気共鳴画像によって撮影された画像を用いて計測した、そして、治療開始後は治療前と同様の方法で8週ごと繰り返し撮影された画像を用いて計測した。
血液サンプルは、化学療法開始前2週間以内と化学療法開始後から第8治療サイクルまでは各治療サイクルの化学療法実施後2週後に採取し、その後は画像診断を行った治療サイクルの次のCPT−11の投与前に採取した。
採取した血液検体は、室温で15分の間放置し凝固させた後、4℃で30分間、3000rpmで遠心した。その後、血清は4つのポリプロピレン管に等しい量ずつ移し、液体窒素で直ちに凍結した。全てのこれらの手順は、採血から1時間以内で終了した。血清サンプルは、分析までの間−80℃で保管した。
サンプル調製は、既報告の方法(J Proteome Res.2003 Sep−Oct;2(5):488−94,Metabolomics.2010 Mar;6(1):78−95,Metabolomics.2013 Apr;9(2):444−453)に準じて行った。血清サンプルは氷上で解凍し、1800μLのメタノールを入れた遠沈管に200μLの血清と内部標準(ISA1あるいはISC1 10μM)とクロロホルム2000μL及び逆浸透水800μLを入れ混合した。vortexingしたあと、混合物は4℃、5分間、4600gで遠心分離した。その後、上層の1500μLをタンパク質の除去のため5kDaフィルタ(Millipore製)に移し、4℃、9100gで2〜4時間遠心ろ過した。濾過液は、減圧遠心分離機によって乾燥した。CE−TOF MS分析の直前に、乾燥した濾過液は氷の上でISC2あるいはISA2を終濃度0.1mMで含む逆浸透水50μLに溶解し、分析バイアルに入れ4℃、10分間、1000gで遠心し、分析に供した。
全てのサンプルは、duplicateで測定した。CE−Q−TOF MSを用いて陽イオン測定条件で、また、CE−TOF MSを用いて陰イオン測定条件で、質量数1000以下の代謝物質を網羅的に測定した。
1)測定機器
カチオン性代謝物質の測定には、Agilent 7100 CE systemを装備したAgilent 6530 Accurate−Mass Q−TOF MS system(Agilent Technologies製)を使用した。キャピラリーには、Human Metabolome Technologies,Inc.(HMT)のcatalogue number(Cat.No.)H3305−2002のフュ−ズドシリカキャピラリー(内径50μm、全長80cm)を用いた。緩衝液には、HMTのCat.No.3301−1001の緩衝液を用いた。印加電圧は+27kv、キャピラリー温度は20℃で測定した。試料は加圧法を用いて50mbarで10秒間注入した。
カチオンモードを用い、イオン化電圧は4kv、フラグメンター電圧は80v、スキマー電圧は50v、octRFV電圧は650vに設定した。乾燥ガスには窒素を使用し、温度300℃、圧力5psigに設定した。シース液はHMTのCat.No.H3301−1020のシース液を使用した。reference massはm/z 65.059706及びm/z 622.08963に設定した。
1)測定機器
アニオン性代謝物質の測定には、Agilent 1600 CE systemを装備したAgilent 6210 TOF system(Agilent Technologies製)を使用し、キャピラリー及びその温度はアニオンと同じ設定のものを使用した。緩衝液には、HMTのCat.No.H3302−1021の緩衝液を用いた。印加電圧は30kv、試料は加圧法を用いて50mBarで25秒間で注入した。
ニューアニオンモードを用い、イオン化電圧は3.5kv、フラグメンター電圧は125v、スキマー電圧は50v、octRFV電圧は175vに設定した。乾燥ガス及びシース液は、陽イオンと同じものを同じ条件で使用した。reference massはm/z 51.013854及びm/z 680.035541に設定した。
m/z、遊走時間(MT)とピークの領域を含むピークの情報を得るために、CE−Q−TOF MSあるいはCE−TOF MSによって見つけられたピークの生データはMaster Hands自動統合ソフトウェア version 2.0(慶應義塾大学製)によって処理した。当該ソフトウェアにより、全てのピークを見つけ、ノイズを除去し、代謝物の注釈と相対的なピーク面積を含むデータマトリクスを生成した。ピークは、CEから得られるm/zとTOF MSから得られるMTを元に、HMTのメタボライト・データベースから推定される代謝物名を注釈としてつけた。アニオンのピークに注釈をつけるMT、m/z、最小限のS/N比の条件は各々1.5分、50ppm、20に設定した、そして、カチオンのそれは各々0.5分、50ppm、20に設定した。
注釈がつけられた各代謝物の相対濃度は、ISC1(カチオン)あるいはISA1(アニオン)の面積で、各々の代謝物のピークの面積を除することで算出した。
CE−Q−TOF MS 及びCE−TOF MS分析において、個々の患者の抗腫瘍効果は、分析者にマスキングした。
処理されたピークのリストは、更なる統計解析のために外部に出力された。統計解析では、duplicateで測定したアノテートされた各代謝物の相対濃度の平均をとった。
臨床及びメタボロミクス・データ処理と統計解析は、Microsoft Windows 7上でJMP 64ビット版バージョン12(SAS Institute製)を用いた。
本試験では、89例の患者が登録され、独立外部レビュー・ボードによる画像診断の結果、効果判定が可能であった82例を解析対象とした。本試験治療開始前の82の血清サンプルから得られた代謝物のデータを使用した。
本試験では、RECIST基準に従い放射線診断医の画像診断の結果を採用した。この結果、試験治療期間中の効果が部分奏効:partial response(PR)を示した患者は9例、安定:stable disease(SD)の患者49例、進行:progressive disease(PD)の患者24例であった。PRの患者は明らかな腫瘍縮小が観察された患者であり、SDの患者は腫瘍には明らかな縮小は見られなかったが腫瘍の制御が観察された患者であり、PDの患者は抗がん剤治療が全く効果を示さず腫瘍の制御ができなかった患者である。一般的に、PRおよびSDの患者を併せて腫瘍が制御できた患者とされている。
PR又はPDとなると判定できる抗がん剤感受性判定マーカーを探索する目的で、PR、SD、PDを目的変数とし各代謝物の濃度を説明変数とした順序ロジステック解析を行い、また、PRとそれ以外(SD又はPD)又はPDとそれ以外(PR又はSD)を目的変数とした名義ロジステック解析を行い、順序ロジステック解析と名義ロジステック解析の両方でモデル全体でもまたパラメータ推定値も有意になった代謝物をPR又はPDとなると判定できる抗がん剤感受性判定マーカーとした。さらに、より精度高くPR又はPDとなると判定するために、STEP WISE法でベイズ情報量基準(BIC)を指標にして変数増加法にて変数(代謝物)選択を行い、それで選択された代謝物を用いて多変量の名義ロジステック回帰分析を実行した。候補物質の予測力を評価するために受信者動作特性(ROC)、Confusion Matrixを用いた感度、特異度、精度を算出した。生存曲線と治療期間はカプラン・マイアー法を用いて推定し、その曲線の違いはログランク検定を使用した。代謝物の全生存期間の予測性能をコックス比例ハザードモデルで解析した。いずれも、p値<0.05を、統計的に有意とした。
(a)抗がん剤感受性判定マーカーとなる物質
(a−1)PR予測マーカー
本試験治療の前に得られた血清サンプルでアノテートされた480の代謝物について網羅的にロジステック解析を行ったところ、PR群とそれ以外の群(SD又はPD群)で濃度に有意に差があった物質として、表1に示すように、ALA、CYS、CSSG、HIS、ILE、LEU、LYS、METSF、N6TLY、SER、THR、TRP、TYR、VALの14物質が見出され、これら14物質は、PRとなると判定するためのマーカーになると考えられた。なお、PR群とそれ以外の群(SD又はPD群)の各物質の相対濃度分布を図1に示した。いずれの物質とも、PR群はそれ以外の群(SD又はPD群)の値よりも高値を示した。
(a−1)と同様の方法により、PD群とそれ以外の群(PR又はSD群)で濃度に有意に差があった物質として、表2に示すように、5A4CR、ALA、ASP、CSSG、GLC3P、HIS、ILE、LEU、N6TLY、N6ALY、OCTA、TUCA及びTHRの13物質が見出され、これら13物質は、PDとなると判定するためのマーカーになると考えられた。なお、PD群とそれ以外の群(PR又はSD群)の各物質の相対濃度分布を図2に示した。5A4CR、ASP、N6ALY及びTUCAはPD群で高値を示し、それ以外の物質はPD群が低値を示した。
(a−1)に示した14のPR予測マーカー及び(a−2)に示した13のPD予測マーカーについて、STEP WISE法でベイズ情報量基準(BIC)を指標にして変数増加法にて変数(代謝物)選択を行い、選択された変数を用いて多変量名義ロジスティックモデルを作成しPR予測モデル及びPD予測モデルを算出した。その結果を表5に示した。
上記モデルは、患者が本治療によりPRとなるか否かを判定する式である。p値は患者が本治療によりPRとなる確率を表し、p値が0.5以上の場合にPRとなると期待できると判断する。
このPR予測モデルのROC曲線のAUCは0.85であった(図3a)。そのPR的中率、感度、特異度、精度は、表6に示したとおり、各々71.4%、55.6%、97.3%、92.7%であった。
上記モデルは、患者が本治療によりPDとなるか否かを判定する式である。p値は患者が本治療によりPDとなる確率を表し、p値が0.5以上の場合にPDとなると判断する。
このPD予測モデルのROC曲線のAUCは0.90であった(図3b)。そのPD的中率、感度、特異度、精度は、表6に示したとおり、各々75.0%、62.5%、91.4%、82.9%であった。
前記(b)のPR予測モデルに基づいて、患者をPR群(PR予測モデルによりPRと判定された群)とそれ以外の群(PR予測モデルによりPRとは判定されなかった群(SD又はPD群))に分類し、カプラン・マイアー曲線を描いた。その結果を図4aに示した。PR群の予後(中央値算出不能)は、SD又はPD群(中央値441日)に対して有意(p=0.0443)に生存期間が長かった。
これらの結果は、PR予測モデル及びPD予測モデルの有用性を示している。
治療開始前の血中代謝物の濃度と各患者の全生存期間から、予後を予測する物質を比例ハザードモデルで解析した。その結果、有意となった物質のハザード比とその95%信頼区間を図5に示した。3IND、ALA、CITR、CREAT、CSSG、GABA、GUAA、HIS、HYPRO、METSF、N6TLY及びSERは、血中濃度が高いほど生存期間が長いこと、また、ASP及びN8ASRは血中濃度が高いほど生存期間が短いことが見出された。これらのCOX比例ハザードモデルで有意となった物質と前記(a−1)のPR予測マーカーでは、ALA、CSSG、HIS、METSF、N6TLY及びSERが重複していた。これら重複していた予後予測物質は、表7に示したとおり、前記(a−1)の結果と挙動が一致しているため、これら物質は、予後予測マーカーとして特に有用であることが示された。
(d)において予後予測マーカーとして特に有用であると示された物質のうち、OSのカットオフ値がPR予測のカットオフ値と同一であったCSSG、HIS及びN6TLYについて、カットオフ値を用いて、各患者を群別し、OSを比較することでマーカーの有用性をさらに検証した。
これらの結果より、CSSG、HIS及びN6TLYの予後予測マーカーとしての有用性がさらに示された。
一次治療であるFOLFOXとベバシズマブの併用療法に不応・不耐であった患者について、二次治療開始前の腫瘍径の総和とCSSGの濃度について相関を確認したところ、図7に示したように有意な相関が見られ、回帰式は、腫瘍径の総和=111.5−1864.9×(CSSG)(相関係数:r=0.31及びp値:p=0.0049、(CSSG)は、CSSGの濃度を示す)であった。この結果より、FOLFOXとベバシズマブの併用療法に不応・不耐であったがん患者由来の生体試料中のCSSGの量を測定することで、当該がん患者の腫瘍径の和が判定できることが判明した。
(1)方法
本試験治療開始後早期(Cycle1及び2)の各々82あるいは77の血清サンプルから得られた代謝物のデータを使用した以外は、実施例1の方法に準じて解析を行った。
(a)抗がん剤感受性判定マーカーとなる物質
(a−1)PR予測マーカー1
本試験治開始後早期(Cycle1)に得られた血清サンプルでアノテートされた480の代謝物のうち、全患者検体の25%以上で検出された代謝物について、網羅的にロジステック解析を行ったところ、PR群とそれ以外の群(SD又はPD群)で濃度に有意に差があった物質として、表9に示すように、CREAT、CSSG、METSF、QUINA、VALの5物質が見出され、これら5物質は、PRとなると判定するためのマーカーになると考えられた。なお、PR群とそれ以外の群(SD又はPD群)の各物質の相対濃度分布を図8に示した。QUINAはPR群で低値を示し、それ以外の物質はPR群が高値を示した。
(a−1)と同様の方法により、PD群とそれ以外の群(PR又はSD群)で濃度に有意に差があった物質として、表10に示すように、5A4CR、CSSG、DECNA、GLC3P、HYPTA、N8ASRの6物質が見出され、これら6物質は、PDとなると判定するためのマーカーになると考えられた。なお、PD群とそれ以外の群(PR又はSD群)の各物質の相対濃度分布を図9に示した。5A4CR及びN8ASRはPD群で高値を示し、それ以外の物質はPD群が低値を示した。
本試験治開始後早期(Cycle2)に得られた血清サンプルでアノテートされた480の代謝物のうち、全患者検体の25%以上で検出された代謝物について、網羅的にロジステック解析を行ったところ、PR群とそれ以外の群(SD又はPD群)で濃度に有意に差があった物質として、表11に示すように、4OVAL、ALA、BENZA、CREAT、CSSG、LYS、SARCOの7物質が見出され、これら7物質は、PRとなると判定するためのマーカーになると考えられた。なお、PR群とそれ以外の群(SD又はPD群)の各物質の相対濃度分布を図10に示した。全ての物質についてPR群が高値を示した。
(a−3)と同様の方法により、PD群とそれ以外の群(PR又はSD群)で濃度に有意に差があった物質として、表12に示すように、3IND、4OVAL、5A4CR、ALA、CSSG、GABB、TMNOの7物質が見出され、これら7物質は、PDとなると判定するためのマーカーになると考えられた。なお、PD群とそれ以外の群(PR又はSD群)の各物質の相対濃度分布を図11に示した。5A4CR及びGABBはPD群で高値を示し、それ以外の物質はPD群が低値を示した。
(a−1)に示したCycle1の5のPR予測マーカー及び(a−2)に示したCycle1の6のPD予測マーカーについて、STEP WISE法でベイズ情報量基準(BIC)を指標にして変数増加法にて変数(代謝物)選択を行い、選択された変数を用いて多変量名義ロジスティックモデルを作成しPR予測モデル及びPD予測モデルを算出した。その結果を表15に示した。
上記モデルは、患者が2サイクル目以降の治療を続けることによりPRとなるか否かを判定する式である。p値は患者が2サイクル目以降の治療を続けることによりPRとなる確率を表し、p値が0.5を超えればPRとなると判断する。
このPR予測モデルのROC曲線のAUCは0.96であった(図12a)。そのPR的中率、感度、特異度、精度は、表16に示したとおり、各々70.0%、77.8%、95.9%、93.9%であった。
上記モデルは、患者が2サイクル目以降の治療を続けることによりPDとなるか否かを判定する式である。p値は患者が2サイクル目以降の治療を続けることによりPDとなる確率を表し、p値が0.5を超えればPDとなると判断する。
このPD予測モデルのROC曲線のAUCは0.91であった(図12b)。そのPD的中率、感度、特異度、精度は、表16に示したとおり、各々80.0%、91.4%、83.3%、89.0%であった。
(a−3)に示したCycle2の7のPR予測マーカー及び(a−4)に示したCycle2の7のPD予測マーカーについて、STEP WISE法でベイズ情報量基準(BIC)を指標にして変数増加法にて変数(代謝物)選択を行い、選択された変数を用いて多変量名義ロジスティックモデルを作成しPR予測モデル及びPD予測モデルを算出した。その結果を表17に示した。
上記モデルは、患者が3サイクル目以降の治療を続けることによりPRとなるか否かを判定する式である。p値は患者が3サイクル目以降の治療を続けることによりPRとなる確率を表し、p値が0.5を超えればPRとなる判断する。
このPR予測モデルのROC曲線のAUCは0.91であった(図12c)。そのPR的中率、感度、特異度、精度は、表18に示したとおり、各々66.7%、22.2%、98.5%、89.6%であった。
上記モデルは、患者が3サイクル目以降の治療を続けることによりPDとなるか否かを判定する式である。p値は患者が3サイクル目以降の治療を続けることによりPDとなる確率を表し、p値が0.5を超えればPDとなると判断する。
このPD予測モデルのROC曲線のAUCは0.92であった(図12d)。そのPD的中率、感度、特異度、精度は、表18に示したとおり、各々82.4%、94.7%、70.0%、88.3%であった。
前記(b)のPR予測モデルに基づいて、患者をPR群(PR予測モデルによりPRと判定された群)とそれ以外の群(PR予測モデルによりPRとは判定されなかった群(SD又はPD群))に分類し、カプラン・マイアー曲線を描き、ログランク検定を行った。その結果を図13a及びcに示した。PR群の予後(中央値算出不能)は、SD又はPD群(中央値はCycle1で441日、Cycle2で438日)に対して生存期間が長い傾向が認められた。ここで、生存期間とは、各治療サイクル施行日を0日とした場合の残余の全生存期間(OS)を表す。
これらの結果は、PR予測モデル及びPD予測モデルの有用性を示している。
治療開始後早期(Cycle1又は2)の血中代謝物の濃度と各患者の各治療サイクル施行日を0日とした場合の残余の全生存期間から、予後を予測する物質を比例ハザードモデルで解析した。その結果、有意となった物質のハザード比とその95%信頼区間を図14に示した。2H4MP、3IND、3MHIS、CHCA、CSSG、GABA及びHIPAは、血中濃度が高いほどCycle1治療後の生存期間が長いこと、また、1MNA、ASP、HYPX及びN8ASRは、血中濃度が高いほどCycle1治療後の生存期間が短いことが見出された。さらに、2H4MP、3IND、GABA及びMUCAは、血中濃度が高いほどCycle2治療後の生存期間が長いこと、また、5A4CR及びTAURは、血中濃度が高いほどCycle2治療後の生存期間が短いことが見出された。これらのCOX比例ハザードモデルで有意となった物質と前記(a−1)のPR予測マーカーでは、CSSGが重複していた。CSSGは、表19に示したとおり、前記(a−1)の結果と挙動が一致しているため、予後予測マーカーとして特に有用であることが示された。
Claims (51)
- 5−Aminoimidazole−4−carboxamide ribotide(5A4CR)、Alanine(ALA)、Aspartic acid(ASP)、Cysteine(CYS)、Cysteine−glutathione disulphide(CSSG)、Glycerol−3−phosphate(GLC3P)、Histidine(HIS)、Isoleucine(ILE)、Leucine(LEU)、Lysine(LYS)、Methionine sulfoxide(METSF)、N6,N6,N6−Trimethyllysine(N6TLY)、N6−Acetyllysine(N6ALY)、Octanoic aci(OCTA)、Serine(SER)、Taurocholic acid(TUCA)、Threonine(THR)、Tryptophan(TRP)、Tyrosine(TYR)及びValine(VAL)から選ばれる1以上の分子からなる、イリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカー。
- 抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む請求項1記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
- 血管新生阻害薬が、ベバシズマブである請求項2記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
- がん患者由来の生体試料中の5A4CR、ALA、ASP、CYS、CSSG、GLC3P、HIS、ILE、LEU、LYS、METSF、N6TLY、N6ALY、OCTA、SER、TUCA、THR、TRP、TYR及びVALから選ばれる1以上の分子の量を測定する工程を含む、イリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定方法。
- さらに、測定結果を対照レベルと比較することにより、当該がん患者の抗がん剤に対する感受性を判定する工程を含む請求項4記載の判定方法。
- ALA、CYS、CSSG、HIS、ILE、LEU、LYS、METSF、N6TLY、SER、THR、TRP、TYR及びVALから選ばれる1以上の分子の量を測定するものであり、さらに、測定結果をpartial response(PR)のカットオフ値と比較することにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりPRとなるか否かを判定する工程を含む請求項4記載の判定方法であって、該カットオフ値がALAの場合に9.957≦であり、CYSの場合に2.444×10−1≦であり、CSSGの場合に1.430×10−2≦であり、HISの場合に2.2409≦であり、ILEの場合に2.997≦であり、LEUの場合に7.437≦であり、LYSの場合に4.945≦であり、METSFの場合に6.658×10−2≦であり、N6TLYの場合に8.401×10−2≦であり、SERの場合に2.200≦であり、THRの場合に2.753≦であり、TRPの場合に2.165≦であり、TYRの場合に2.084≦であり、VALの場合に8.317≦である判定方法。
- 5A4CR、ALA、ASP、CSSG、GLC3P、HIS、ILE、LEU、N6TLY、N6ALY、OCTA、TUCA及びTHRから選ばれる1以上の分子の量を測定するものであり、さらに、測定結果をprogressive disease(PD)のカットオフ値と比較することにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりPDとなるか否かを判定する工程を含む請求項4記載の判定方法であって、該カットオフ値が5A4CRの場合に1.421×10−2≦であり、ALAの場合に<6.494であり、ASPの場合に0.1433≦であり、CSSGの場合に<8.630×10−3であり、GLC3Pの場合に<6.009×10−3であり、HISの場合に<2.366であり、ILEの場合に<2.748であり、LEUの場合に<6.413であり、N6TLYの場合に<8.030×10−2であり、N6ALYの場合に2.915×10−2≦であり、OCTAの場合に<6.767×10−2であり、TUCAの場合に2.380×10−3≦であり、THRの場合に<2.137である判定方法。
- さらに、次式(2)により、PDとなる確率(p)を算出し、当該がん患者が抗がん剤治療によりPDとなるか否かを判定する工程を含む請求項4記載の判定方法。
- 生体試料が、抗がん剤を投与されたがん患者由来の生体試料である請求項4〜9のいずれか1項に記載の判定方法。
- 抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む請求項4〜10のいずれか1項に記載の判定方法。
- 血管新生阻害薬が、ベバシズマブである請求項11記載の判定方法。
- がん患者由来の生体試料中のCSSGの量を測定する工程を含む、当該がん患者の腫瘍径の和の判定方法。
- 3−Indoxylsulfuric acid(3IND)、ALA、ASP、Citrulline(CITR)、Creatine(CREAT)、CSSG、gamma−Aminobutyric acid(GABA)、Guanidoacetic acid(GUAA)、HIS、Hydroxyproline(HYPRO)、METSF、N6TLY、N8−Acetylspermidine(N8ASR)及びSERから選ばれる1以上の分子からなる、イリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカー。
- 抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む請求項14記載の予後予測マーカー。
- 血管新生阻害薬が、ベバシズマブである請求項15記載の予後予測マーカー。
- がん患者由来の生体試料中の3IND、ALA、ASP、CITR、CREAT、CSSG、GABA、GUAA、HIS、HYPRO、METSF、N6TLY、N8ASR及びSERから選ばれる1以上の分子の量を測定する工程を含む、イリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測方法。
- 抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む請求項17記載の予後予測方法。
- 血管新生阻害薬が、ベバシズマブである請求項18記載の予後予測方法。
- がん患者由来の生体試料中の5A4CR、ALA、ASP、CYS、CSSG、GLC3P、HIS、ILE、LEU、LYS、METSF、N6TLY、N6ALY、OCTA、SER、TUCA、THR、TRP、TYR及びVALから選ばれる1以上の分子の量を測定するためのプロトコールを含むことを特徴とする請求項4〜13のいずれか1項に記載の判定方法を実施するためのキット。
- がん患者由来の生体試料中の3IND、ALA、ASP、CITR、CREAT、CSSG、GABA、GUAA、HIS、HYPRO、METSF、N6TLY、N8ASR及びSERから選ばれる1以上の分子の量を測定するためのプロトコールを含むことを特徴とする請求項17〜19のいずれか1項に記載の予後予測方法を実施するためのキット。
- イリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の存在下、がん細胞株又は担癌動物由来の生体試料中の5A4CR、ALA、ASP、CYS、CSSG、GLC3P、HIS、ILE、LEU、LYS、METSF、N6TLY、N6ALY、OCTA、SER、TUCA、THR、TRP、TYR、VAL、3IND、CITR、CREAT、GABA、GUAA、HYPRO及びN8ASRから選ばれる1以上の分子の発現変動を指標とする抗がん剤感受性亢進剤のスクリーニング方法。
- 抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む請求項22記載のスクリーニング方法。
- 血管新生阻害薬が、ベバシズマブである請求項23記載のスクリーニング方法。
- 請求項22〜24のいずれか1項に記載の方法により得られたイリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤に対する感受性亢進剤。
- 請求項25記載の感受性亢進剤とイリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤とを組み合わせてなるがん治療用組成物。
- 抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む請求項26記載のがん治療用組成物。
- 血管新生阻害薬が、ベバシズマブである請求項27記載のがん治療用組成物。
- 3IND、4−Oxavaleric acid(4OVAL)、5A4CR、ALA、Benzoic acid(BENZA)、CREAT、CSSG、Decanoic acid(DECNA)、gamma−Butyrobetaine(GABB)、GLC3P、Hypotaurine(HYPTA)、LYS、METSF、N8ASR、Quinic acid(QUINA)、Sarcosine(SARCO)、Trimethylamine N−oxide(TMNO)及びVALから選ばれる1以上の分子からなる、イリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカー。
- 抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む請求項29記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
- 血管新生阻害薬が、ベバシズマブである請求項30記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
- 少なくとも1サイクルのイリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療を受けたがん患者由来の生体試料中の3IND、4OVAL、5A4CR、ALA、BENZA、CREAT、CSSG、DECNA、GABB、GLC3P、HYPTA、LYS、METSF、N8ASR、QUINA、SARCO、TMNO及びVALから選ばれる1以上の分子の量を測定する工程を含む、イリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定方法。
- さらに、測定結果を対照レベルと比較することにより、当該がん患者の抗がん剤に対する感受性を判定する工程を含む請求項32記載の判定方法。
- 当該がん患者が1サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、CREAT、CSSG、METSF、QUINA及びVALから選ばれる1以上の分子の量を測定するものであり、さらに、測定結果をPRのカットオフ値と比較することにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりPRとなるか否かを判定する工程を含む請求項32記載の判定方法であって、該カットオフ値がCREATの場合に1.2163≦であり、CSSGの場合に1.965×10−2≦であり、METSFの場合に5.060×10−2≦であり、QUINAの場合に<1.150×10−2であり、VALの場合に7.6718≦である判定方法。
- 当該がん患者が1サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、5A4CR、CSSG、DECNA、GLC3P、HYPTA及びN8ASRから選ばれる1以上の分子の量を測定するものであり、さらに、測定結果をPDのカットオフ値と比較することにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりPDとなるか否かを判定する工程を含む請求項32記載の判定方法であって、該カットオフ値が5A4CRの場合に1.413×10−2≦であり、CSSGの場合に<1.030×10−2であり、DECNAの場合に<1.080×10−1であり、GLC3Pの場合に<4.586×10−1であり、HYPTAの場合に<1.240×10−2であり、N8ASRの場合に1.122×10−2≦である判定方法。
- 当該がん患者が2サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、4OVAL、ALA、BENZA、CREAT、CSSG、LYS及びSARCOから選ばれる1以上の分子の量を測定するものであり、さらに、測定結果をPRのカットオフ値と比較することにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりPRとなるか否かを判定する工程を含む請求項32記載の判定方法であって、該カットオフ値が4OVALの場合に2.949×10−2≦であり、ALAの場合に7.9605≦であり、BENZAの場合に1.367×10−1≦であり、CREATの場合に6.609×10−1≦であり、CSSGの場合に1.233×10−2≦であり、LYSの場合に4.9765≦であり、SARCOの場合に4.548×10−2≦である判定方法。
- 当該がん患者が2サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、3IND、4OVAL、5A4CR、ALA、CSSG、GABB及びTMNOから選ばれる1以上の分子の量を測定するものであり、さらに、測定結果をPDのカットオフ値と比較することにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりPDとなるか否かを判定する工程を含む請求項32記載の判定方法であって、該カットオフ値が3INDの場合に<6.129×10−2であり、4OVALの場合に<1.346×10−2であり、5A4CRの場合に2.052×10−2≦であり、ALAの場合に<7.3693であり、CSSGの場合に<1.273×10−2であり、GABBの場合に5.117×10−2≦であり、TMNOの場合に<2.689×10−1である判定方法。
- 当該がん患者が1サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、さらに、次式(4)により、PRとなる確率(p)を算出し、当該がん患者が抗がん剤治療によりPRとなるか否かを判定する工程を含む請求項32記載の判定方法。
- 当該がん患者が1サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、さらに、次式(5)により、PDとなる確率(p)を算出し、当該がん患者が抗がん剤治療によりPDとなるか否かを判定する工程を含む請求項32記載の判定方法。
- 当該がん患者が2サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、さらに、次式(6)により、PRとなる確率(p)を算出し、当該がん患者が抗がん剤治療によりPRとなるか否かを判定する工程を含む請求項32記載の判定方法。
- 当該がん患者が2サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、さらに、次式(7)により、PDとなる確率(p)を算出し、当該がん患者が抗がん剤治療によりPDとなるか否かを判定する工程を含む請求項32記載の判定方法。
- 抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む請求項32〜41のいずれか1項に記載の判定方法。
- 血管新生阻害薬が、ベバシズマブである請求項42記載の判定方法。
- 1−Methylnicotinamide(1MNA)、2−Hydroxy−4−methylpentanoic acid(2H4MP)、3IND、3−Methylhistidine(3MHIS)、5A4CR、ASP、Cyclohexanecarboxylic acid(CHCA)、CSSG、GABA、Hippuric acid(HIPA)、Hypoxanthine(HYPX)、Mucic acid(MUCA)、N8ASR及びTaurine(TAUR)から選ばれる1以上の分子からなる、イリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカー。
- 抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む請求項44記載の予後予測マーカー。
- 血管新生阻害薬が、ベバシズマブである請求項45記載の予後予測マーカー。
- 少なくとも1サイクルのイリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療を受けたがん患者由来の生体試料中の1MNA、2H4MP、3IND、3MHIS、5A4CR、ASP、CHCA、CSSG、GABA、HIPA、HYPX、MUCA、N8ASR及びTAURから選ばれる1以上の分子の量を測定する工程を含む、イリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測方法。
- 抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む請求項47記載の予後予測方法。
- 血管新生阻害薬が、ベバシズマブである請求項48記載の予後予測方法。
- 少なくとも1サイクルのイリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療を受けたがん患者由来の生体試料中の3IND、4OVAL、5A4CR、ALA、BENZA、CREAT、CSSG、DECNA、GABB、GLC3P、HYPTA、LYS、METSF、N8ASR、QUINA、SARCO、TMNO及びVALから選ばれる1以上の分子の量を測定するためのプロトコールを含むことを特徴とする請求項32〜43のいずれか1項に記載の判定方法を実施するためのキット。
- 少なくとも1サイクルのイリノテカン、SN−38又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療を受けたがん患者由来の生体試料中の1MNA、2H4MP、3IND、3MHIS、5A4CR、ASP、CHCA、CSSG、GABA、HIPA、HYPX、MUCA、N8ASR及びTAURから選ばれる1以上の分子の量を測定するためのプロトコールを含むことを特徴とする請求項47〜49のいずれか1項に記載の予後予測方法を実施するためのキット。
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