JPWO2019176345A1 - 自己拡張型ステントおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

十分なラジアルフォースを有し、また、曲げ特性が良好であるとともに、体温付近（３７℃）において収縮された状態の径から早期に収縮前の径に形状回復する自己拡張型ステントを提供する。硬質生分解性ポリマーを構成するモノマー由来の構成単位（Ａ）および架橋剤由来の構成単位（Ｂ）を含む架橋重合体を有する自己拡張型ステントであって、構成単位（Ｂ）の含有量が、前記構成単位（Ａ）に対して１５重量％以上３５重量％以下である、自己拡張型ステント。

Description

本発明は、自己拡張型ステントおよびその製造方法に関する。

ステントは、血管等の管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、内腔を確保するために使用される医療用具である。近年では、急性心筋梗塞（Ａｃｕｔｅ Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：ＡＭＩ）においても、ステントを用いた治療が行われている。血栓性の病変であるＡＭＩに対するステントを用いた治療では、ステント留置後の血栓溶解により、ステントの血管壁に対する圧着不良（Ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｓｔｅｎｔ Ａｐｐｏｓｉｔｉｏｎ：ＩＳＡ）が起きやすい。

ところで、ステントには、ステントをマウントしたバルーンによって拡張されるバルーン拡張型ステントと、外部からの拡張を抑制する部材を取り除くことによって自ら拡張する自己拡張型ステントとがある。

自己拡張型ステントは、例えば、シースなどのデリバリーシステムに収縮した状態で収納され、留置場所に到達したときに、拘束が解かれることで自己拡張するため、バルーン拡張型ステントを留置する際に行うような拡張作業が不要である。自己拡張型ステントとしては、ニッケルチタン合金などの超弾性合金からなる自己拡張型ステントが欧州では上市されている。このような自己拡張型ステントによる治療により、ＡＭＩ治療における短期の圧着不良は飛躍的に改善している。

ステントを構成する材料としてニッケルチタンなどの超弾性合金は、強いラジアルフォース（径方向への拡張保持力）を有するため、治療の期間にわたって血管壁を所定の径に維持する点において有効である。しかしながら、治療の期間経過後にも強いラジアルフォースが長時間にわたり血管壁にかかるため、中長期の臨床成績における主要有害心血管イベント（Ｍａｊｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｃａｒｄｉａｃ Ｅｖｅｎｔｓ：ＭＡＣＥ）、特に標的病変再血行再建（Ｔａｒｇｅｔ Ｌｅｓｉｏｎ Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ：ＴＬＲ）がバルーン拡張型ステントよりも悪化する場合があった。

かような事情に鑑み、生分解性材料からなるステントが開発されている。生分解性材料は生体内で徐々に分解されるために、時間経過とともにステントのラジアルフォースが低下し、中長期の臨床成績（特にＴＬＲ）が改善されることが予想される。

このような生分解性を有するステントとして、特表２０１５−５２７９２０号公報（国際公開第２０１４／０１８１２３号に対応）では、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）およびゴム状ポリマーからなる形状記憶ランダム共重合体から製造されるステントが開示されている。

また、米国特許出願公開第２０１０／０２６２２２３号明細書では、生分解性ポリマーを架橋剤で架橋して基材を形成するステントの製造方法が開示されている。

しかしながら、特表２０１５−５２７９２０号公報（国際公開第２０１４／０１８１２３号に対応）に記載のステントは、クリンプ状態（収縮された状態）から拡張状態へはバルーンカテーテルによる拡張が必要である。さらに、特表２０１５−５２７９２０号公報（国際公開第２０１４／０１８１２３号に対応）の［０１１９］には、ポリ乳酸およびポリカプロラクトンが９０：１０（モル比）の樹脂を用いたステントが拡張後６０分間は内向きにリコイルした後、数日かけて外向きにリコイル（形状回復）するとの記載がある。このように形状回復が遅い場合、ステントの圧着不良が発生しやすくなる。ステントの圧着不良により、ステント血栓症が発症したり、場合によっては血流によってステントが動いてしまう事も考えられる。したがって、収縮された状態の径から早期に収縮前の径に戻る形状回復の速さが自己拡張ステントには求められる。

これに対し、特表２０１５−５２７９２０号公報（国際公開第２０１４／０１８１２３号に対応）の［００４９］に記載のように、ＰＬＬＡおよびゴム状ポリマーの共重合体において、ゴム状ポリマーの配合量を増加させることで、ポリマーの弾性特性が向上し、内向きリコイルも低減すると考えられる。しかしながら、単に樹脂中のゴム状ポリマーを増加させると、狭窄した動脈を支持するのに十分な径方向強度を有さなくなる。

また、米国特許出願公開第２０１０／０２６２２２３号明細書では、ステントが自己拡張する傾向があることは記載されているものの、体温付近（３７℃）において収縮された状態から外向きに拡張する形状回復の速さについての検討はなされていない。さらに、米国特許出願公開第２０１０／０２６２２２３号明細書では、Ｌ−ラクチドおよびα−アリル−σ−バレロラクトンから形成される自己架橋型ポリマーまたは、Ｌ−ラクチド−α，α−ジアリル−σ−バレロラクトンから形成される自己架橋型ポリマーを製造しているのみで、その特性についての具体的検討はなされていない。

さらに、ステントは拡張状態からクリンプ状態に縮径するときに、ステントストラットの折り返し部（ジグザグの頂点）付近で引張方向と圧縮方向にそれぞれ１０％程度の局所的な応力がかかり、ひずみが発生する。したがって、発生したひずみに対する耐性も必要となる。

したがって、本発明は、十分なラジアルフォースを維持したまま、高いひずみ耐性を有するとともに、体温付近（３７℃）において、収縮した状態から拘束を解かれたときに外向きに拡張する形状回復が速い、生分解性の自己拡張型ステントを提供することを目的とする。

本発明は、硬質生分解性ポリマーを構成するモノマー由来の構成単位（Ａ）および架橋剤由来の構成単位（Ｂ）を含む架橋重合体を有する自己拡張型ステントであって、構成単位（Ｂ）の含有量が、構成単位（Ａ）に対して１５重量％以上３５重量％以下である、自己拡張型ステントである。

一実施形態に係るステントを示す図であって、（Ａ）は、ステントの展開図、（Ｂ）は、（Ａ）の部分拡大図である。 リカバリー率を説明するための、引っ張り試験における時間経過によるストローク変位（Ｓｔｒｏｋｅ、変位の大きさ）を示すグラフである。 リカバリー率を説明するための、引っ張り試験における応力−ストローク変位線図である。 実施例１７および比較例６のステントにおけるラジアルフォースの測定結果を示す図である。

以下、本発明の実施の形態を説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態のみには限定されない。本明細書において、範囲を示す「Ｘ〜Ｙ」は「Ｘ以上Ｙ以下」を意味し、特記しない限り、操作および物性等の測定は室温（２０〜２５℃）／相対湿度４０〜５０％ＲＨの条件で行う。

本発明の第一実施形態は、硬質生分解性ポリマーを構成するモノマー由来の構成単位（Ａ）および架橋剤由来の構成単位（Ｂ）を含む架橋重合体を有する自己拡張型ステントであって、架橋剤由来の構成単位（Ｂ）の含有量が、硬質生分解性ポリマーを構成するモノマー由来の構成単位（Ａ）に対して１５重量％以上３５重量％以下である、自己拡張型ステントである。

第一実施形態の自己拡張型ステントによれば、十分なラジアルフォースを維持したまま、収縮した状態から拘束を解かれたときに形状回復するスピードが速く、また、ステントが拡張状態からクリンプ状態へ縮径する際に発生する、ステントストラットへの局所的な応力に対して十分な耐性を持つ、生分解性の自己拡張型ステントの提供が可能となる。

以下、硬質生分解性ポリマーを構成するモノマー由来の構成単位（Ａ）を構成単位（Ａ）と、架橋剤由来の構成単位（Ｂ）を構成単位（Ｂ）とも称する。

架橋重合体は、構成単位（Ａ）を含む重合体を架橋剤由来の構成単位（Ｂ）で架橋した構造をとる。

構成単位（Ａ）は硬質であるために、その重合体は体温付近で剛性を有する。しかしながら、構成単位（Ａ）を含む重合体は弾性がほとんどないために挿入時の縮小された径から収縮前の径に戻る形状回復の速度が遅い。また、ステントストラットへの局所的な応力に対して十分な耐性を有していない（後述の比較例１、１０秒後および２０分後リカバリー率、ならびに耐ひずみ特性の欄参照）。このように、生分解性の自己拡張型ステントにおいて、剛性を維持しつつ、ひずみ特性および形状回復性を十分なものとすることは困難であった。

本実施形態では、重合体を架橋剤で架橋させる、特には、構成単位（Ａ）に対して構成単位（Ｂ）の含有量を１５重量％以上３５重量％以下とすることで、高い剛性を有しているにもかかわらず、ひずみ特性および形状回復性を高いものとすることを可能とする。これは、架橋剤が１５重量％以上存在すると、構成単位（Ａ）を含む重合体の結晶性が低下し、重合体が変形しやすくなってひずみ耐性が向上するとともに、形状記憶性を有することになるためであると考えられる。また、架橋剤が３５重量％以下であると、架橋剤添加による樹脂の脆さが発現することがないため、高いひずみ耐性が維持される。

ゆえに、このような構成を採ることで、挿入時径（デリバリーシステムに組み込んだ状態の縮径された径、例えば、１．５ｍｍ）から留置径（体内に留置した直後の径、例えば、３．０ｍｍ）まですぐに（例えば、１０秒以内）自己拡張できる。さらに、このような構成を採ることで、留置径からもとの径（デリバリーシステムに組み込む前の拘束がない状態での自然径、例えば、４．０ｍｍ）まで早期に（例えば、２０分以内）自己拡張することができる。また、十分な径方向強度を発揮できるため、血管などの管腔壁の径方向への拡張が維持されるとともに、生分解性を有するため、治癒とともにステントの径方向強度は低下する。よって、第一実施形態の自己拡張型ステントによれば、ステントの圧着不良が低減され、さらに、時間経過により重合体が分解することでラジアルフォースが低下し、中長期の臨床成績（特にＴＬＲ）も改善されると考えられる。

以下、図面を参照しながら、本実施形態のステントについて説明する。なお、図面の寸法の比率は説明の都合上誇張されており、実際の比率と異なる場合がある。なお、明細書の説明においては、ステントの長手方向（図１（Ａ）中の左右方向）を軸方向と称する。

まず、ステントの各部の構成について説明する。ステントとしては、例えば、国際公開第２０１１／０３４００９号の図７または図８の例が挙げられる。なお、図示により説明するステント１０の構成は一例であり、ここで説明する形状や構造（例えば、ストラットの配列やデザイン等）に本発明のステントが限定されることはない。

図１（Ａ）、（Ｂ）に示すように、本実施形態に係るステント１０は、ステント基体（ステント本体部）３０を有しており、全体として軸方向に所定の長さを有する略円筒形の外形形状で形成されている。ステント１０は、生体内の管腔（例えば、血管、胆管、気管、食道、その他消化管、尿道等）内に留置され、管腔の内腔を押し広げることにより、狭窄もしくは閉塞部位の治療を図るために使用される。ステント１０は、留置開始後にステント基体３０が予め形状記憶された所定の拡径形状となるように自己拡張する自己拡張型ステントである。また、ステント１０は、生体内で分解吸収される生分解性ステントである。ステント１０が有するステント基体３０を構成するストラットは、生分解性の架橋重合体により構成されている。架橋重合体は、例えば、加水分解により生体内で分解される。

ステント基体３０は、ステント基体３０の一端側から他端側まで軸方向に延びかつステントの周方向に複数配列された波状ストラット３、４と、各隣り合う波状ストラット３、４を接続する複数の接続ストラット５とを備える。隣り合う波状ストラット３、４は、複数の近接部と離間部を備え、接続ストラット５は、隣り合う波状ストラット３、４の近接部間を接続するとともに、中央部にステントの軸方向に延びる屈曲部５１を備えている。また、接続ストラット５の屈曲部５１は、ステント１０の先端方向に延びる自由端となっている。第１波状ストラット３および第２波状ストラット４は、正弦波状のものとなっている。

ステント基体３０においては、第１波状ストラット３と第２波状ストラット４は、ほぼ同じ波長およびほぼ同じ振幅であり、かつ、第２波状ストラット４は、第１波状ストラット３に対して、約半波長分がステントの軸方向にずれた形態となっている。

このため、図１（Ｂ）に示すように、隣り合う第１波状ストラット３と第２波状ストラット４において、第１波状ストラット３の上点３８もしくは下点３９と第２波状ストラット４の下点４８もしくは上点４９は、ほぼ向かい合い、近接部および離間部を形成している。また、ステント基体３０では、各波状ストラット３，４は、両端を除いて全て同じ長さとなっている。

そして、ステント基体３０では、接続ストラット５の波状ストラット３、４に接続される両端部５２，５３は、接続ストラット５の外側方向に湾曲する小屈曲部となっている。接続ストラット５は、この小屈曲部において波状ストラット３の上点３８もしくは下点３９、波状ストラット４の下点４８もしくは上点４９に接続されている。

ステント基体３０の先端部において、第１波状ストラット３および第２波状ストラット４の先端部が結合して形成された屈曲部９と、接続ストラット５の屈曲部５１に設けられた膨出部８とを、周方向に交互に備えるものとなっている。そして、膨出部８には、後述する放射線不透過性マーカー７が取り付けられている。また、膨出部８より、屈曲部９は、ステントの先端側に位置している。このように先端側の放射線不透過性マーカーが、ステント端部より若干内側に位置するものとなっている。マーカーより外側までストラットがあるので、病変部を確実にカバーすることが可能である。

ステント基体３０では、第１波状ストラット３および第２波状ストラット４の先端部が結合して形成された屈曲部９より所定距離基端側に、屈曲部９の内側に屈曲する小屈曲部３５ａ、４５ａが設けられており、長い自由端となっている屈曲部９の拡張保持力を向上させている。

ステント基体３０では、ステントの基端部において、第１波状ストラット３および第２波状ストラット４の基端部がすべて結合部６に結合されている。そして、結合部６を除き、ステントの基端方向を向く自由端を持たないものとなっている。言い換えれば、すべての屈曲部がステントの先端方向を向いている。このため、ステントに対してシースを先端側に移動させた際、シース（ステント収納部材）に向かう自由端がないため、ステントがシースに引っかかることがなく、シース（ステント収納部材）へのステントの再収納が可能である。

そして、結合部６には、放射線不透過性マーカー７が取り付けられている。結合部６は、端部方向に所定距離離間して平行に延びる２本のフレーム部を備えており、放射線不透過性マーカー７は、２本のフレーム部のほぼ全体もしくは一部を被包するものとなっている。また、放射線不透過性マーカー７は、薄い直方体状のもので、２本のフレーム部を内部に収納し、かつ中央部が窪むことにより、２本のフレーム部に固定されている。放射線不透過性マーカーの形成材料としては、例えば、イリジウム、プラチナ、金、レニウム、タングステン、パラジウム、ロジウム、タンタル、銀、ルテニウム、及びハフニウムからなる元素の群から選択された一種のもの（単体）もしくは二種以上のもの（合金）が好適に使用できる。

本発明に係るステントには、ステントおよびステントグラフトが含まれる。

ステントの厚さは、従来の一般的なものが採用できる。例えば、ステントの厚さは、５０〜５００μｍ程度であり、支持性と分解時間との関係から、６０〜３００μｍ程度が好ましく、７０〜２００μｍ程度がより好ましい。本実施形態に係るステント基体は、優れた力学特性（例えば、拡張保持力）を有するため、ステントを肉薄にできる。

ステントの大きさも、その目的や機能に合わせて適宜調節される。例えば、拡張後におけるステントの外径（直径）は、１〜４０ｍｍ程度が好ましく、１．５〜１０ｍｍ程度がより好ましく、２〜５ｍｍ程度が特に好ましい。

また、ステントの長さも特に制限されず、処置すべき疾患によって適宜選択が可能であり、例えば５〜３００ｍｍ程度が好ましく、１０〜５０ｍｍ程度がより好ましい。

ステント基体３０は、架橋重合体から構成される。架橋重合体は、硬質生分解性ポリマーを構成するモノマー由来の構成単位（Ａ）および架橋剤由来の構成単位（Ｂ）を含む。架橋重合体は、構成単位（Ｂ）によって重合体鎖が架橋された構造を有し、具体的には、架橋重合体は、構成単位（Ａ）を含む重合体と、該重合体に対して１５重量％以上３５重量％以下の架橋剤と、を重合させてなる。

以下、構成単位（Ａ）を含む重合体を単に「重合体」と称する場合もある。

硬質生分解性ポリマーにおいて、ポリマーが硬質であるとは、モノマーを重合させたホモポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）が４０℃以上のポリマーを指す。ガラス転移温度が４０℃以上のポリマーは、体温（３７℃付近）において剛性を有する。このため、かような硬質生分解性ポリマーを構成するモノマーを有する重合体は、管腔内に留置された際にも径方向の力を維持することができる。

ガラス転移温度は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製ＤｉａｍｏｎｄＤＳＣを用いてＪＩＳ Ｋ７１２１：２０１２（プラスチックの転移温度測定法）法により測定した値を採用する。

また、本明細書において、「生分解性」とは、実施例に記載の生分解性試験において、加水分解試験前の破断伸びに対する加水分解試験後の破断伸びが９０％以下（下限０％）であることを指す。

硬質生分解性ポリマーを構成するモノマーとしては、生分解性の観点から、乳酸およびグリコール酸のうち少なくとも１種を含むことが好ましい。具体的には、Ｌ−乳酸（ポリＬ−乳酸（ＰＬＬＡ）のＴｇ６０℃）、Ｄ−乳酸（ポリＤ−乳酸（ＰＤＬＡ）のＴｇ６０℃）、グリコール酸（ポリグリコール酸（ＰＧＡ）のＴｇ４５℃）などが挙げられる。これらのモノマーは１種単独で用いてもよいし、２種以上併用してもよい。例えば、Ｌ−乳酸およびグリコール酸を併用してもよく、また、Ｌ−乳酸およびＤ−乳酸を併用してもよい。

中でも、生分解性および機械的強度に優れることから、硬質生分解性ポリマーを構成するモノマーは、乳酸または、乳酸およびグリコール酸であることがより好ましく、形状回復性に優れる（例えば、実施例の１０秒後リカバリー率が高い）ことから乳酸であることがより好ましく、Ｌ−乳酸であることが特に好ましい。

なお、乳酸の場合、直接重縮合させる方法では高分子量化できないので、ラクチドを用いて必要に応じて用いられる触媒の存在下で開環重合することにより重合することができる。ラクチドには、Ｌ−乳酸の環状二量体であるＬ−ラクチド、Ｄ−乳酸の環状二量体であるＤ−ラクチド、Ｄ−乳酸とＬ−乳酸とが環状二量化したメソ−ラクチドおよびＤ−ラクチドとＬ−ラクチドとのラセミ混合物であるＤＬ−ラクチドがある。また、グリコール酸も同様に、直接重縮合させる方法は高分子量化できないので、グリコリドの開環重合を用いることができる。

構成単位（Ａ）を含む重合体は、硬質生分解性ポリマーを構成するモノマーと共重合可能な他のモノマー由来の構成単位を含んでいてもよい。本発明の効果を考慮すれば、重合体は極力他のモノマーを含まないことが好ましく、具体的には、かような他のモノマーは、重合体を構成する全構成単位中、５重量％以下であることが好ましく、２重量％以下であることがより好ましく、実質的に含まないことが特に好ましい。実質的に含まないとは、好ましくは０．０１重量％以下（下限０重量％）であることを指す。すなわち、好適な形態は、重合体が実質的に硬質生分解性ポリマーを構成するモノマー由来の構成単位（Ａ）からなる。ここで、実質的に硬質生分解性ポリマーを構成するモノマー由来の構成単位（Ａ）からなるとは、モノマー由来の構成単位（Ａ）の含有量が９９．９重量％以上（上限１００重量％）であることを指す。特に好ましくは、重合体が硬質生分解性ポリマーを構成するモノマー由来の構成単位（Ａ）のみからなる。

また、構成単位（Ａ）を含む重合体は、硬質生分解性ポリマーを構成するモノマーと共重合可能な他のモノマー由来の構成単位を極力含まないことが好ましい。このため、架橋前の重合体は、高いヤング率を示すものが好ましい。具体的には、架橋前の重合体のヤング率が５００Ｎ／ｍｍ^２以上であることが好ましく、７５０Ｎ／ｍｍ^２以上であることがより好ましい。すなわち、本形態の好ましい形態は、架橋重合体が硬質生分解性ポリマーを構成するモノマー由来の構成単位（Ａ）を含む重合体に対して架橋剤を重合させてなり、架橋剤の含有量が、硬質生分解性ポリマーを構成するモノマー由来の構成単位（Ａ）に対して１５重量％以上３５重量％以下であり、該構成単位（Ａ）を含む重合体のヤング率が５００Ｎ／ｍｍ^２以上である。ヤング率は実施例に記載の方法により測定された値を採用する。

構成単位（Ａ）を含む重合体の製造方法としては、従来公知の方法を参酌して製造することができる。例えば、構成単位（Ａ）が乳酸である場合、乳酸の環状二量体であるラクチドを原料として、金属触媒の存在下で重合反応を行うことができる。金属触媒としては、塩化スズ、オクチル酸スズ、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、酸化鉛、炭酸鉛、塩化チタン、アルコキシチタン、酸化ゲルマニウム、酸化ジルコニウム等を挙げることができる。また、重合反応は有機溶媒の存在下で行ってもよい。さらには、重合反応に際しては重合開始剤を用いてもよい。ラクチドには、Ｌ−乳酸の環状二量体であるＬ−ラクチド、Ｄ−乳酸の環状二量体であるＤ−ラクチド、Ｄ−乳酸とＬ−乳酸とが環状二量化したメソ−ラクチド及びＤ−ラクチドとＬ−ラクチドとのラセミ混合物であるＤＬ−ラクチドがある。本発明ではいずれのラクチドも用いることができる。また、上記の単量体を複数組み合わせて合成することもできる。

上記構成単位（Ａ）を含む重合体の重量平均分子量は、機械的強度の向上および生分解性の観点から、１００，０００〜１，０００，０００であることが好ましく、１５０，０００〜８００，０００であることがより好ましく、１５０，０００〜６００，０００であることがさらに好ましい。なお、本明細書において重量平均分子量は、ポリスチレンを標準物質とするゲル浸透クロマトグラフィー（Ｇｅｌ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＧＰＣ）により下記測定条件にて測定した値である。

（分子量の測定条件）
装置：セミミクロＧＰＣシステムＬＣ−２０ＡＤ（株式会社島津製作所製）
検出器：Ｓｈｏｄｅｘ（登録商標） ＲＩ−１０４（昭和電工株式会社製）
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ（登録商標） ＧＰＣ ＬＦ−４０４（昭和電工株式会社製）
カラム温度：４０℃
移動相溶媒：ＣＨＣｌ_３
流速：０．１５ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：２０μＬ
試料の調製：測定するサンプル６ｍｇに、移動相溶媒を２ｍＬ加えて、溶解させた後、０．４５μｍのＰＴＦＥメンブレンフィルターでろ過する。

構成単位（Ａ）を含む重合体は、市販品を用いてもよく、市販品としては、ＢｉｏＤｅｇｍｅｒ（登録商標）ＰＬＬＡ（以上、ビーエムジー社製）；Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２０６Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５６Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ８５８Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＬＧ８２４Ｓ（以上、ＥＶＯＮＩＫ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社）；等が挙げられる。

構成単位（Ｂ）は、架橋剤由来である。

構成単位（Ｂ）における架橋剤は、２以上の重合性不飽和結合を有するモノマーであることが好ましい。重合性不飽和結合としては、アクリロイル基（ＣＨ_２＝ＣＨ−ＣＯ−）、メタアクリロイル基（ＣＨ_２＝Ｃ（ＣＨ_３）−ＣＯ−）またはビニル基（−ＣＨ＝ＣＨ−）であることが好ましい。

架橋剤としては、具体的には、ジエチレングリコールジアクリレート、１，４−ブタンジオールジアクリレート、１，３−ブチレングリコールジアクリレート、ジシクロペンタニルジアクリレート、グリセロールジアクリレート、１，６−ヘキサンジオールジアクリレート、ネオペンチルグリコールジアクリレート、テトラエチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレート、１，４−ブタンジオールジメタクリレート、１，３−ブチレングリコールジメタクリレート、ジシクロペンタニルジメタクリレート、グリセロールジメタクリレート、１，６−ヘキサンジオールジメタクリレート、ネオペンチルグリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコールジメタクリレート、１，９−ノナンジオールジメタクリレート、１，１０−デカンジオールジメタクリレートなどの２官能（メタ）アクリレート；トリメチロールプロパントリアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、テトラメチロールメタンアクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレート、ペンタエリスリトールトリメタクリレートなどの３官能（メタ）アクリレート；ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジトリメチロールプロパンテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールペンタ／ヘキサアクリレート、ジペンタエリスリトールヘキサアクリレート、ジペンタエリスリトールモノヒドロキシペンタアクリレート、ペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジトリメチロールプロパンテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールペンタ／ヘキサメタクリレート、ジペンタエリスリトールヘキサメタクリレート、ジペンタエリスリトールモノヒドロキシペンタメタクリレートなどの４官能以上の（メタ）アクリレート；Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−エチレンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−エチレンビスメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ヘキサメチレンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ヘキサメチレンビスメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ベンジリデンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス（アクリルアミドメチレン）尿素等のアクリルアミド系化合物；トリメリット酸トリアリルエステル、ピロメリット酸トリアリルエステル、シュウ酸ジアリル等のカルボン酸のアリルエステル；トリアリルシアヌレート、トリアリルイソシアヌレート等のシアヌール酸又はイソシアヌール酸のアリルエステル；Ｎ−フェニルマレイミド、Ｎ，Ｎ’−ｍ−フェニレンビスマレイミド等のマレイミド系化合物；フタル酸ジプロパギル、マレイン酸ジプロパギル等の２個以上の三重結合を有する化合物；ジビニルベンゼンなどが挙げられる。これらの架橋剤は１種単独で用いても２種以上併用してもよい。

架橋剤は、アクリロイル基（ＣＨ_２＝ＣＨ−ＣＯ−）、またはメタアクリロイル基（ＣＨ_２＝Ｃ（ＣＨ_３）−ＣＯ−）を有するモノマーであることがより好ましく、架橋剤は形状回復性に優れることから、多官能（メタ）アクリレートであることがさらに好ましい。さらに、形状回復性に優れることから、架橋剤は、多官能（メタ）アクリレートが４官能以上の（メタ）アクリレートであることがさらに好ましく、４〜６官能のメタ（アクリレート）が特に好ましい。

中でも、架橋剤は、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジトリメチロールプロパンテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールペンタ／ヘキサアクリレート、ジペンタエリスリトールヘキサアクリレート、ジペンタエリスリトールモノヒドロキシペンタアクリレート、ペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジトリメチロールプロパンテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールペンタ／ヘキサメタクリレート、ジペンタエリスリトールヘキサメタクリレート、ジペンタエリスリトールモノヒドロキシペンタメタクリレートであることが好ましく、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、および／またはジペンタエリスリトールペンタ／ヘキサアクリレートであることがより好ましい。

また、架橋剤の溶解性パラメータの値と、構成単位（Ａ）の溶解性パラメータの値と、の差の絶対値が５（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２以内であることが好ましい。すなわち、第一実施形態の好適な形態は、架橋重合体が、硬質生分解性ポリマーを構成するモノマー由来の構成単位（Ａ）を含む重合体に対して架橋剤を重合させてなり、架橋剤の溶解性パラメータの値と、硬質生分解性ポリマーを構成するモノマーの溶解性パラメータの値と、の差の絶対値（以下、溶解性パラメータ差とも称する）が５（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２以内である。溶解性パラメータの差が５（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２以内であることで、体温付近（３７℃）において、収縮した状態から拘束を解かれたときに外向きに拡張する形状回復が速いものとなる。これは、架橋剤が重合体と相溶性が高いことで、架橋反応が均一に進行するためであると考えられる。溶解性パラメータ差は、２（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２以内であることがより好ましく、１．５（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２以内であることが特に好ましい。なお、溶解性パラメータ差の下限は０である。

「溶解性パラメータ（ＳＰ値）」とは、Ｆｅｄｏｒｓ法に基づく式から求められるＳＰ値をいう。具体的には、ＳＰ値は、Ｒｏｂｅｒｔ Ｆ Ｆｅｄｏｒ，Ｐｏｌｙ Ｅｎｇ Ｓｃｉ １９７４；１４（２）：１４７−１５４に記載されているように、下記式（１）より算出することができる。

式中、ΔＥｖはモル凝集エネルギー（ｔｈｅ ｅｎｅｒｇｙ ｏｆ ｖａｐｏｒｉｚａｔｉｏｎ ａｔ ａ ｇｉｖｅｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）、Ｖはモル容積（ｍｏｌａｒ ｖｏｌｕｍｅ）を表す。なお、本願では、「所定温度（ａ ｇｉｖｅｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）」は２５℃での測定値を指す。

架橋剤は１種単独で用いてもよいし、２種以上併用してもよい。

構成単位（Ｂ）の含有量は、構成単位（Ａ）に対して、１５重量％以上３５重量％以下である。構成単位（Ｂ）の含有量が構成単位（Ａ）に対して１５重量％未満であると、形状回復性が著しく低下する（後述の比較例２）。一方、構成単位（Ｂ）の含有量が架橋重合体に対して、３５重量％を超えると、樹脂が脆くなり、ひずみ耐性が著しく低下する（後述の比較例３，４）。

体温付近（３７℃）において、収縮した状態から拘束を解かれたときに外向きに拡張する形状回復が一層早くなるため、構成単位（Ｂ）の含有量が、構成単位（Ａ）に対して、２０重量％を超え３５重量％以下であることが好ましく、２５重量％以上３５重量％以下であることがより好ましい。

なお、構成単位（Ｂ）の含有量は、製造段階の架橋剤の添加量と一致する。また、ステント材料を加水分解でモノマー構成単位まで分解し、構成単位（Ｂ）を含有するモノマーについてＨＰＬＣで定量することにより、構成単位（Ｂ）の含有量を把握することができる。

架橋重合体は、重合体と、重合体に対して１５重量％以上３５重量％以下の架橋剤と、を重合させて得ることができる。架橋重合体の製造方法については後述する。

架橋とは、１のポリマー鎖および他のポリマー鎖を連結させる化学結合を指す。例えば、非限定的な例示ではあるが、共重合体中のＣ−Ｈ結合が紫外線照射などにより切断され、生じたフリーラジカル部と、架橋剤中の不飽和結合部とが反応して、架橋剤により架橋された構造が形成される。

架橋重合体は、構成単位（Ａ）、および（Ｂ）のほか、生分解性を有するその他の構成単位を有していてもよい。当該その他の構成単位を重合体に導入するために使用する化合物としては、例えばヒドロキシカルボン酸、ジカルボン酸、多価アルコール、環状デプシペプチド等が挙げられる。また、当該その他の構成単位の含有比率は、架橋重合体の構成単位の全体に対して、０〜１０モル％であることが好ましく、０〜５モル％であることがより好ましい。

架橋重合体のヤング率は、５００Ｎ／ｍｍ^２以上であることが好ましい。ヤング率がこのような範囲であることで、ラジアルフォースが高いものとなり、機械的強度が確保される。架橋重合体のヤング率は、６００Ｎ／ｍｍ^２以上であることがより好ましく、８００Ｎ／ｍｍ^２以上であることがさらに好ましく、１０００Ｎ／ｍｍ^２以上であることが特に好ましい。架橋重合体のヤング率は高ければ高いほど好ましいため、その上限は特に限定されないが、通常３０００Ｎ／ｍｍ^２以下である。架橋重合体のヤング率は、架橋時に光重合開始剤を添加することなどによって制御することができる。架橋時に光重合開始剤を添加すると重合効率性が高まるため、ヤング率は大きくなる傾向にある。

架橋重合体のヤング率は、後述の実施例に記載の方法により測定された値を採用する。

架橋重合体は、１０秒後リカバリー率が６５％以上であることが好ましい。１０秒後リカバリー率が６５％以上であることで、挿入時の縮径からすぐに収縮前の径に回復することができ、バルーンカテーテルによる拡張が不要となるとともに圧着不良が低減される。１０秒後リカバリー率は、７０％以上であることがより好ましく、７５％以上であることがさらに好ましい。１０秒後リカバリー率の上限は１００％であるが、通常は９５％以下である。１０秒後リカバリー率は、架橋剤の添加量、架橋剤種（架橋剤および重合体の組み合わせ）で制御することができる。架橋剤の添加量が多いほど、１０秒後リカバリー率は高くなる傾向にある。

また、架橋重合体の２０分後リカバリー率は、８０％以上であることが好ましく、９０％以上であることがより好ましい。２０分後リカバリー率が８０％以上であることで、挿入時の縮径から収縮前の径にほぼ回復できるステントとなり、圧着不良が低減される。２０分後リカバリー率の上限は１００％である。

架橋重合体の１０秒後リカバリー率または２０分後リカバリー率は、後述の実施例に記載の方法により測定された値を採用する。

本明細書においては、ステント基体を構成する樹脂（例えば、架橋重合体）の２０分後リカバリー率が７０％以上のものを自己拡張ステントとする。

本実施形態の好適な形態は、架橋重合体のヤング率が５００Ｎ／ｍｍ^２以上であり、かつ１０秒後リカバリー率が６５％以上である。本実施形態の他の好適な形態は、架橋重合体のヤング率が６００Ｎ／ｍｍ^２以上であり、かつ１０秒後リカバリー率が６５％以上である。本実施形態のさらに他の好適な形態は、架橋重合体のヤング率が８００Ｎ／ｍｍ^２以上であり、かつ１０秒後リカバリー率が６５％以上である。

架橋重合体は、ゲル分率が、５０％以上であることが好ましく、７０％以上であることがより好ましい。ゲル分率が上記範囲内であることで、架橋が十分に進行し、所望の効果を得ることができる。すなわち、ゲル分率により架橋の程度が把握される。ゲル分率の上限は特に限定されるものではないが、１００％以下であることが好ましい。ゲル分率は下記実施例に記載の方法により測定された値を採用する。

または、架橋重合体における架橋の程度（例えば、架橋密度）は、ＤＳＣによる融解熱ピークの減少度合を追いかける方法などによっても測定することができる。

さらに、ステントは、ナノインデンタを用いて負荷除荷試験した際のマルテンス硬さ（以下、単にマルテンス硬さとも称する）が５０Ｎ／ｍｍ^２以上であることが好ましい。マルテンス硬さが５０Ｎ／ｍｍ^２以上であることで、ラジアルフォースが高いものとなり、機械的強度が確保される。マルテンス硬さは、５０Ｎ／ｍｍ^２以上であることが好ましく、１００Ｎ／ｍｍ^２以上であることがより好ましい。ステントのマルテンス硬さは高ければ高いほど好ましいため、その上限は特に限定されないが、通常３００Ｎ／ｍｍ^２以下である。ステントのマルテンス硬さは、架橋時に光重合開始剤を添加することなどによって制御することができる。架橋時に光重合開始剤を添加すると重合効率性が高まるため、マルテンス硬さは大きくなる傾向にある。

架橋重合体は、加水分解のしやすさ、すなわち生分解性を考慮すると、結晶性は低いほうがよい（非晶性が高いほうがよい）。このため、製造工程においてアニーリングなど結晶性を高める操作は特には要さない。

本発明の第二実施形態は、硬質生分解性ポリマーを構成するモノマー由来の構成単位（Ａ）を含む重合体と、該重合体に対して１５重量％以上３５重量％以下の架橋剤と、を重合させて架橋重合体を得、該架橋重合体を用いてステントを得る、自己拡張型ステントの製造方法である。

硬質生分解性ポリマーを構成するモノマー由来の構成単位（Ａ）を含む重合体については上述したとおりである。

また、架橋剤の具体例については上述したとおりである。

重合体および架橋剤の重合は、特に限定されるものではないが、溶液重合、塊状重合などいずれの形態であってもよい。溶液重合の際に用いられる溶媒は、重合体および架橋剤を溶解できる溶媒であればよく、例えば、クロロホルム、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。

重合方法としては、不飽和結合を容易に活性化することができることから、光重合であることが好ましい。この際に用いられる光（活性放射線）としては、電子線、α線、β線、γ線などの電離性放射線；紫外線などが挙げられる。中でも製造設備が簡易であり、製造が簡便であることから、重合体と架橋剤との重合は紫外線照射下で行うことが好ましい。紫外線の波長は２００〜４００ｎｍが好ましい。また、紫外線の照射量は、重合が適切に行われるように適宜設定されるが、例えば、５００〜２０，０００ｍＪ／ｃｍ^２であり、１，０００〜５，０００ｍＪ／ｃｍ^２であることが好ましい。

また、紫外線照射下で重合する場合には、光重合開始剤の存在下で重合を行うことが好ましい。光重合開始剤を添加することで、重合効率性が高まるため、ヤング率およびマルテンス硬さが高いものとなる。光重合開始剤としては、照射する紫外線波長に合わせたものを選択すればよく、ベンジルジメチルケタール、α−ヒドロキシアルキルフェノン、α−アミノアルキルフェノンなどのアルキルフェノン系；ＭＡＰＯ，ＢＡＰＯなどのアシルフォスフィンオキサイド系；オキシムエステル系などのいずれであってもよい。重合効率の観点からは、アルキルフェノン系であることが好ましく、α−ヒドロキシアルキルフェノンであることがより好ましい。

光重合開始剤の具体例としては、２−ヒドロキシ−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メチル−１−プロパノン、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−１−プロパノン、１−ヒドロキシ−シクロヘキシル−フェニル−ケトンなどのα−ヒドロキシアルキルフェノン；２−メチル−１［４−メチルチオフェニル］−２−モルフォリノプロパン−１−オン、２−ベンジル−２−ジメチルアミノ−１−（４−モルフォリノフェニル）ブタノン−１、２−ジメチルアミノ−２−（４−メチルベンジル）−１−（４−モルフォリン−４−イルフェニル）ブタン−１−オンなどのα−アミノアルキルフェノン；ジフェニル（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−フォスフィンオキサイド、フェニルビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）などのアシルフォスフィンオキサイド系などが挙げられる。

光重合開始剤は市販品を用いてもよく、市販品としては、Ｉｒｇａｃｕｒｅ２９５９、１８４、１１７３、９０７、３６９Ｅ、３７９ＥＧ、ＴＰＯ、８１９（以上、ＢＡＳＦ社製）などを挙げることができる。

光重合開始剤は１種単独で用いてもよいし、２種以上併用してもよい。

光重合開始剤の量は、架橋剤の量に対して、１〜２０重量％であることが好ましく、２〜１５重量％であることがより好ましい。

光照射を行うタイミングは特に限定されず、共重合体および架橋剤を含む混合物を押し出しまたは射出成形などによりチューブ形状に成形後、光照射を行ってもよい。なお、その後、レーザーカット等により所望のステント形状に加工することができる。さらには、重合体および架橋剤を含む混合物を押し出しまたは射出成形などによりチューブ形状に成形後、レーザーカット等により所望のステント形状に加工した後、光照射を行ってもよい。また、重合体および架橋剤を含む混合物を射出成形などによりステント形状に加工した後、光照射を行ってもよい。

ステントには、架橋重合体以外にも、本発明の目的効果が損なわれない範囲においてその他の成分が含まれてもよい。その他の成分としては、例えば、ステントを病変部に留置した際に起こりうる脈管系の狭窄、閉塞を抑制する薬剤等が例示できる。具体的には、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、脂質改善薬、抗血小板薬、および抗炎症薬などが挙げられる。これらの薬剤は、病変部組織の細胞の挙動を制御して、病変部を治療することができるという利点がある。上記のようなその他の成分は、架橋重合体とともにステント基体を構成してもよいし、架橋重合体を構成するステント基体上にコート層として存在していてもよい。

抗癌剤としては、特に制限されないが、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン等が好ましい。

免疫抑制剤としては、特に制限されないが、例えば、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ゾタロリムス等のシロリムス誘導体、バイオリムス（例えば、バイオリムスＡ９（登録商標））、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスペリムス等が好ましい。

抗生物質としては、特に制限されないが、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー等が好ましい。

抗血栓薬としては、特に制限されないが、例えば、アスピリン、チクロピジン、アルガトロバン等が好ましい。

ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、特に制限されないが、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン等が好ましい。

ＡＣＥ阻害剤としては、特に制限されないが、例えば、キナプリル、トランドラプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、カプトプリル等が好ましい。

カルシウム拮抗剤としては、特に制限されないが、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。

抗高脂血症剤としては、特に制限されないが、例えば、プロブコールが好ましい。

インテグリン阻害薬としては、特に制限されないが、例えば、ＡＪＭ３００が好ましい。

抗アレルギー剤としては、特に制限されないが、例えば、トラニラストが好ましい。

抗酸化剤としては、特に制限されないが、例えば、α−トコフェロール、カテキン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールが好ましい。

ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬としては、特に制限されないが、例えば、アブシキシマブが好ましい。

レチノイドとしては、特に制限されないが、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。

脂質改善薬としては、特に制限されないが、例えば、エイコサペンタエン酸が好ましい。

抗血小板薬としては、特に制限されないが、例えば、チクロピジン、シロスタゾール、クロピドグレルが好ましい。

抗炎症剤としては、特に制限されないが、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが好ましい。

ステントが架橋重合体以外に、その他の成分を含む場合、ステント全体に対し、架橋重合体は、合計で、例えば８０重量％以上、好ましくは９０重量％以上、より好ましくは９５重量％以上（上限１００重量％）含み、残りがその他の成分となる。

本発明にかかるステントは、上記のステント基体のほか、本発明の目的効果を損なわない範囲において、任意の生分解性材料を用いてステント基体上にコート層を設けてもよい。コート層の形成に用いられる生分解性材料としては、特に限定されないが、例えば、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ポリペプチド、多糖、タンパク質、セルロースからなる群から選択される重合体が例示でき、より具体的には、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸−グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、乳酸−カプロラクトン共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ−α−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、およびヒアルロン酸、からなる群から選ばれた少なくとも１種またはブレンドであり、生体内で分解することを考慮すると医学的に安全なものが好ましい。ステント外表面（ステント基体外表面）をコーティングする生分解材料の分子量、精製度、結晶化度を調節して親水性を低く抑えることで、強度維持期間を長くすることができる。例えば、上記の生分解性材料の精製度を高めて未反応のモノマーや低分子量各分を排除したり、結晶化度を高めてステント骨格内部に侵入する水分量を抑制したりすることで、加水分解時間を長くすることができる。また、上記のコート層形成生分解性材料と、上述した薬剤の１種または２種以上とを、任意の割合で、例えば１：９９〜９９：１（ｗ／ｗ）、好ましくは９５：５〜８０：２０（ｗ／ｗ）の割合で含有させ、コート層を薬剤コーティング層とすることもできる。コート層の形成方法は、特に制限されず、通常のコーティング方法が同様にしてまたは適宜修飾して適用できる。具体的には、生分解性材料、ならびに必要に応じて上記薬剤および適当な溶剤を混合して混合物を調製し、当該混合物をステント基体に塗布する方法が適用できる。

本発明の効果を、以下の実施例および比較例を用いて説明する。実施例において「部」あるいは「％」の表示を用いる場合があるが、特に断りがない限り、「重量部」あるいは「重量％」を表す。また、特記しない限り、各操作は、室温（２５℃）で行われる。

（実施例１）
ポリＬ−乳酸（株式会社ビーエムジー社製、ＢｉｏＤｅｇｍｅｒ（登録商標） ＰＬＬＡ、ＳＰ値２３．１、重量平均分子量５１０，０００）１ｇ、架橋剤であるペンタエリスリトールテトラアクリレート（ＳＰ値 ２１．５、ＰＥＴＡ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製） ０．１５ｇ、２−ヒドロキシ−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メチル−１−プロパノン（２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−１−［４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ） ｐｈｅｎｙｌ］−２−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｒｏｐａｎｏｎｅ）（Ｉｒｇａｃｕｒｅ２９５９、ＢＡＳＦ社製） ０．０１ｇ、およびクロロホルム ２９．６ｇを混合してポリマー溶液を調製した。

ポリマー溶液をφ１００ｍｍのＰＦＡシャーレに気泡が混じらないように流し込み、室温で１晩風乾してキャストフィルムを得た。得られたフィルムに対して、ＵＶ照射装置（ＶＢ−１５２０１ＢＹ−Ａ、ウシオ電機社製）を使用し、表裏それぞれから波長３６５ｎｍのＵＶ光を積算光量が３０００ｍＪ／ｃｍ^２となるように照射して形成されたフィルム（厚さ約０．１ｍｍ）をシャーレからはがし、試験フィルムを得た。

（実施例２）
架橋剤の量を０．１５ｇから０．２ｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして試験フィルムを得た。

（実施例３）
架橋剤の量を０．１５ｇから０．２５ｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして試験フィルムを得た。

（実施例４）
架橋剤の量を０．１５ｇから０．３ｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして試験フィルムを得た。

（実施例５）
架橋剤の量を０．１５ｇから０．３５ｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして試験フィルムを得た。

（実施例６）
重合開始剤である２−ヒドロキシ−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メチル−１−プロパノンを添加せず、電子線５０ｋＧｙで架橋したこと以外は、実施例２と同様にして試験フィルムを得た。

（実施例７）
重合開始剤である２−ヒドロキシ−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メチル−１−プロパノンを添加せず、電子線５０ｋＧｙで架橋したこと以外は、実施例４と同様にして試験フィルムを得た。

（実施例８）
架橋剤種をペンタエリスリトールテトラアクリレートからジペンタエリスリトールペンタ／ヘキサアクリレート（ＳＰ値 ２２．５）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）に変更したこと以外は、実施例２と同様にして試験フィルムを得た。

（実施例９）
架橋剤の量を０．２ｇから０．３ｇに変更したこと以外は、実施例８と同様にして試験フィルムを得た。

（実施例１０）
架橋剤種をペンタエリスリトールテトラアクリレートからエチレングリコールジメタクリレート（ＳＰ値１８．２、ＥＧＤＭ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）に変更したこと以外は、実施例２と同様にして試験フィルムを得た。

（実施例１１）
架橋剤の量を０．２ｇから０．３ｇに変更したこと以外は、実施例１０と同様にして試験フィルムを得た。

（実施例１２）
架橋剤種をエチレングリコールジメタクリレートからトリアリルイソシアネート（ＳＰ値２９．２、ＴＡＩＣ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）に変更したこと以外は、実施例２と同様にして試験フィルムを得た。

（実施例１３）
架橋剤の量を０．２ｇから０．３ｇに変更したこと以外は、実施例１２と同様にして試験フィルムを得た。

（実施例１４）
重合開始剤である２−ヒドロキシ−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メチル−１−プロパノンを添加せず、電子線５０ｋＧｙで架橋したこと以外は、実施例１２と同様にして試験フィルムを得た。

（実施例１５）
重合開始剤である２−ヒドロキシ−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メチル−１−プロパノンを添加せず、電子線５０ｋＧｙで架橋したこと以外は、実施例１３と同様にして試験フィルムを得た。

（実施例１６）
ポリ乳酸の代わりに、Ｌ−乳酸と、グリコール酸との、共重合体（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＬＧ８２４Ｓ、ＥＶＯＮＩＫ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社製、ＳＰ値 ２３．６、分子量３６０，０００）を用いたこと以外は実施例５と同様にして試験フィルムを得た。

（比較例１）
ポリＬ−乳酸（株式会社ビーエムジー社製、ＢｉｏＤｅｇｍｅｒ（登録商標） ＰＬＬＡ、ＳＰ値２３．１、重量平均分子量５１０，０００）１ｇ、クロロホルム ２９．６ｇを混合してポリマー溶液を調製した。得られたポリマー溶液をφ１００ｍｍのＰＦＡシャーレに気泡が混じらないように流し込み、室温で風乾させた後、真空オーブンにて１２０℃、２時間、減圧乾燥させた。形成されたフィルム（厚さ約０．１ｍｍ）をＰＦＡシャーレからはがし、試験フィルムを得た。

（比較例２）
架橋剤の量を０．１５ｇから０．１ｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして試験フィルムを得た。

（比較例３）
架橋剤の量を０．１５ｇから０．４ｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして試験フィルムを得た。

（比較例４）
架橋剤の量を０．２ｇから０．４ｇに変更したこと以外は、実施例８と同様にして試験フィルムを得た。

（比較例５）
Ｌ−乳酸と、グリコール酸との、共重合体（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＬＧ８２４Ｓ、ＥＶＯＮＩＫ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社製、ＳＰ値 ２３．６、分子量３６０，０００）１ｇ、クロロホルム ２９．６ｇを混合してポリマー溶液を調製した。得られたポリマー溶液をφ１００ｍｍのＰＦＡシャーレに気泡が混じらないように流し込み、室温で風乾させた後、真空オーブンにて１２０℃、２時間、減圧乾燥させた。形成されたフィルム（厚さ約０．１ｍｍ）をＰＦＡシャーレからはがし、試験フィルムを得た。

［評価］
＜ヤング率＞
ＩＳＯ ５２７−２に示す５Ｂ型ダンベル試験片を抜き型により作製した後、恒温槽付き引っ張り試験機（オートグラフＡＧ−１ｋＮＩＳ、株式会社島津製作所製）を使用して３７℃雰囲気下においてチャック間距離２０ｍｍ、試験速度１ｍｍ／ｍｉｎにて引張試験を実施し、応力−ひずみ曲線の弾性変形領域内における初期の傾きからヤング率を求めた。

＜１０秒後リカバリー率、２０分後リカバリー率＞
ＩＳＯ ５２７−２に示す５Ｂ型ダンベル試験片を抜き型により作製した後、恒温槽付き引っ張り試験機（オートグラフＡＧ−１ｋＮＩＳ、株式会社島津製作所製）を使用して３７℃雰囲気下において図２に示すようにチャック間距離２０ｍｍ、試験速度１０ｍｍ／ｍｉｎ、最大引張距離０．６ｍｍ（ダンベル試験片の平行部長１２ｍｍ×５％）、引張ひずみ保持時間１０秒にて２サイクルの引張試験を実施し、図３に示すように１サイクル目の伸長量ｘ_１（１サイクル目の応力検出位置から最大引張位置までの距離）に対する２サイクル目の伸長量距離ｘ_２（２サイクル目の応力検出位置から最大引張位置までの距離）の比率からリカバリー率を算出した（（ｘ_２／ｘ_１）×１００％）。なおサイクル間の待機時間は１０秒または２０分とした。

当試験で測定されるリカバリー率は、ステントの形状回復の程度と相関する。ステントを外力で拘束して縮径させると、屈曲部頂点の外湾側に引張方向のひずみが生じる。この状態から拘束を解くと、当試験で見られるようなひずみの減少が起きるため、ステント径は縮径前の径に戻ろうとする。このとき、リカバリー率が高いほど、ひずみはより減少するため、ステント径は縮径前の径により近づく。すなわち、リカバリー率は形状回復の程度と相関し、リカバリー率が高い程、形状回復の程度も高くなる。

＜耐ひずみ特性＞
ＩＳＯ ５２７−２に示す５Ｂ型ダンベル試験片を抜き型により作製した後、恒温槽付き引っ張り試験機（オートグラフＡＧ−１ｋＮＩＳ、株式会社島津製作所製）を使用して３７℃雰囲気下においてチャック間距離２０ｍｍ、試験速度１０ｍｍ／ｍｉｎで引張試験を実施し、１．２ｍｍ（ダンベル試験片の平行部長１２ｍｍ×１０％）引っ張った時点でのサンプルの破断の有無を確認した。サンプル破断がないものを○、サンプル破断があったものを×とした。

なお、縮径状態において、曲がりの頂点付近では外湾側が引き延ばされる、すなわち、引張方向のひずみとなり、内湾側は圧縮される、すなわち、圧縮方向のひずみとなる。ここでは、引張方向ひずみを与えた時の破断の有無からステントとしての耐ひずみ特性を評価した。なお、自己拡張型ステントとしてデザインしたものでは、縮径時に外湾側での引張ひずみや、内湾側での圧縮ひずみは概ね１０％になるため、耐ひずみ特性として、１０％で破断が発生するものは、縮径操作においてステントが破断する可能性がある。

＜マルテンス硬さ試験＞
ＩＳＯ１４５７７−１「計装化押し込み硬さ」に準じて、ダイナミック超微小硬度計（ＤＵＨ−Ｗ２０１Ｓ、株式会社島津製作所製）を用い、圧子：バーコビッチ圧子 稜間角１１５°正三角錐圧子（ダイヤモンド製）、試験力：１０ｍＮ、負荷速度：０．４７３９８８ｍＮ／ｓｅｃ、保持時間：５秒間の条件下で、シート表面に対し、圧子押し込み試験を行ない、そのときの押し込み深さ（μｍ）、およびマルテンス硬さを式：［マルテンス硬さ（Ｎ／ｍｍ^２）］＝１０００×［押し込み深さにおける荷重（ｍＮ）］／２６．４３×［押し込み深さ（μｍ）］^２に基づいて求めた。

＜ゲル分率＞
各フィルムを約２５ｍｇ精密に秤量し、２５℃のクロロホルム２５ｍｌに３時間浸漬した後、２００メッシュのステンレス製金網で濾過して、金網状の不溶解分を真空乾燥する。次いで、この不溶解分の重量を精密に秤量し、以下の式に従ってゲル分率を百分率で算出した。

＜生分解性試験＞
ＩＳＯ ５２７−２に示す５Ｂ型ダンベル試験片を抜き型により作製した後、５０ｍＬのサンプル瓶にリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）を５０ｍＬ入れ、その中にダンベル型試験片を投入し完全に浸漬させる。サンプル瓶を５０℃のオーブンに入れて２週間おく。サンプルをリン酸緩衝生理食塩水から取り出し、３７℃のイオン交換水に浸漬して、サンプルを洗浄する。その後、速やかに恒温槽付き引っ張り試験機（オートグラフＡＧ−１ｋＮＩＳ、株式会社島津製作所製）を使用して３７℃雰囲気下で、チャック間距離２０ｍｍ、試験速度１０ｍｍ／ｍｉｎにて引張試験を実施し、破断伸びを測定する。また、別途、加水分解前の検体として上記の３７℃のイオン交換水に２時間浸漬したものを取り出し、速やかに引張試験を実施する。最後に加水分解前の破断伸びに対する加水分解試験後の破断伸び（（加水分解試験後の破断伸び／加水分解前の破断伸び）×１００（％））を求める。

下記表１に各実施例および比較例におけるポリマー溶液組成および上記評価の評価結果を記載する。各実施例のゲル分率は５０％以上であった。例えば、実施例１では９７％、実施例２では９６％、実施例６では９０％、実施例９では７９％、実施例１０では９３％であった。さらに、各実施例は、いずれも生分解性を有していた。例えば、実施例３では、加水分解試験前の破断伸びが１１．８％、加水分解試験後の破断伸びが３．２％であり、加水分解前の破断伸びに対する加水分解試験後の破断伸びは２７．１％であった。

以上の結果より、実施例の架橋重合体により、ヤング率が高く、耐ひずみ特性も良好で、また、１０秒リカバリー率が高いものとなった。

一方、架橋剤が添加されていないポリ乳酸を用いた比較例１、架橋剤が添加されていない乳酸およびグリコール酸の共重合体を用いた比較例５は、ヤング率は高いものの、リカバリー率が低く、耐ひずみ耐性も劣るものとなった。また、ポリ乳酸に対して架橋剤添加量が１０重量％である比較例２は、１０秒後リカバリー率が実施例と比較して顕著に低かった。ポリ乳酸に対して架橋剤添加量が４０重量％である比較例３、４は、耐ひずみ特性が顕著に低下した。

このことから、架橋剤由来の構成単位（Ｂ）の含有量が、前記構成単位（Ａ）に対して１５重量％以上３５重量％以下であることで、十分なラジアルフォースを維持したまま、収縮した状態から拘束を解かれたときに形状回復するスピードが速く、また、ステントが拡張状態からクリンプ状態へ縮径する際に発生する、ステントストラットへの局所的な応力に対して十分な耐性を持つことがわかる。

なお、実施例６〜１６の２０分後リカバリー率は７０％以上であった。

（実施例１７および比較例６）
実施例４または比較例１の材料によりチューブを作製し、レーザーカットにより自己拡張型ステントを作製した（厚み１５０μｍ、ストラット幅１５０μｍ、外径３．５ｍｍ（Ｄ１）、長さ１８ｍｍ）（実施例４で作製したステント：実施例１７、比較例１で作製したステント比較例６）。

作製した自己拡張型ステントを縮径し、内径１．２ｍｍのＰＴＦＥ製チューブに装填した。３７℃に調温したイオン交換水中に当該チューブを浸漬し、装填した自己拡張型ステントを当該チューブから放出し、３７℃のイオン交換水中で１分間静置した。その後、ステントを水から取り出し、再度外径（Ｄ２）をノギスで測定し、形状回復率（（Ｄ２÷Ｄ１）×１００（％））を算出した。

その結果、実施例１７の形状回復率は９０％であり、比較例６の形状回復率は４６％であった。

また、上記自己拡張型ステントを用いて、ＡＳＴＭ Ｆ３０６７−１４に準拠してラジアルフォースを測定した。

（測定条件）
・仕様装置：Ｂｌｏｃｋｗｉｓｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＬＬＣ 製 Ｒａｄｉａｌ Ｆｏｒｃｅ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ−Ｍｏｄｅｌ ＲＦＪ
・測定温度：３７℃・速度（ｒａｔｅ ｏｆ ｄｉａｍｅｔｅｒ）：０．０５ｍｍ／ｓｅｃ
・測定径：φ３．２ｍｍ〜φ１．５ｍｍ
・測定手順：サンプルを３７℃に加温した装置にセットする。０．０５ｍｍ／ｓｅｃのスピードでφ３．２ｍｍ〜φ１．５ｍｍまで縮径し、続いてφ１．５ｍｍ〜φ３．２ｍｍまで拡径した時のラジアルフォースを測定する。

結果を図４に示す。したがって、実施例１７のステントは、高いラジアルフォースを維持したまま、形状回復性が高いことがわかる。

本出願は、２０１８年３月１５日に出願された日本特許出願番号２０１８−０４８３７７号に基づいており、その開示内容は、参照され、全体として、組み入れられている。

３ 第１波状ストラット、
４ 第２波状ストラット、
５ 接続ストラット、
６ 結合部、
７ 放射線不透過性マーカー、
８ 膨出部、
９、５１ 屈曲部、
１０ ステント、
３０ ステント基体、
３５ａ、４５ａ 小屈曲部、
３８ 第１波状ストラット３の上点、
３９ 第１波状ストラット３の下点、
４８ 第２波状ストラット４の下点、
４９ 第２波状ストラット４の上点。

Claims (12)

1. 硬質生分解性ポリマーを構成するモノマー由来の構成単位（Ａ）および架橋剤由来の構成単位（Ｂ）を含む架橋重合体を有する自己拡張型ステントであって、
   前記構成単位（Ｂ）の含有量が、前記構成単位（Ａ）に対して１５重量％以上３５重量％以下である、自己拡張型ステント。
2. 前記架橋重合体のヤング率が５００Ｎ／ｍｍ^２以上であり、かつ１０秒後リカバリー率が６５％以上である、請求項１に記載の自己拡張型ステント。
3. ナノインデンタを用いて負荷除荷試験した際のマルテンス硬さが５０Ｎ／ｍｍ^２以上である、請求項１または２に記載の自己拡張型ステント。
4. 前記架橋重合体が、前記硬質生分解性ポリマーを構成するモノマー由来の構成単位（Ａ）を含む重合体に対して前記架橋剤を重合させてなり、
   前記架橋剤の溶解性パラメータの値と、前記硬質生分解性ポリマーを構成するモノマーの溶解性パラメータの値と、の差の絶対値が５（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２以内である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の自己拡張型ステント。
5. 前記硬質生分解性ポリマーを構成するモノマーが乳酸およびグリコール酸のうち少なくとも１種を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の自己拡張型ステント。
6. 前記架橋剤が多官能（メタ）アクリレートである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の自己拡張型ステント。
7. 前記多官能（メタ）アクリレートが４官能以上の（メタ）アクリレートである、請求項６に記載の自己拡張型ステント。
8. 前記構成単位（Ｂ）の含有量が、前記構成単位（Ａ）に対して２５重量％以上３５重量％以下である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の自己拡張型ステント。
9. 硬質生分解性ポリマーを構成するモノマー由来の構成単位（Ａ）を含む重合体と、該重合体に対して１５重量％以上３５重量％以下の架橋剤と、を重合させて架橋重合体を得、
   該架橋重合体を用いてステントを得る、自己拡張型ステントの製造方法。
10. 前記重合体の重量平均分子量が１００，０００〜１，０００，０００である、請求項９に記載の自己拡張型ステントの製造方法。
11. 前記重合体と、前記架橋剤と、の重合を紫外線照射下で行う、請求項９または１０に記載の自己拡張型ステントの製造方法。
12. 前記構成単位（Ａ）を含む重合体と、前記架橋剤との重合を光重合開始剤存在下で行う、請求項１１に記載の自己拡張型ステントの製造方法。