JPWO2018159700A1 - 医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
具体的には例えば、以下の構造式:
そのため、これらのイソキノリン−6−アミノ誘導体を、例えば眼科用剤等として安定的に製剤化する技術を確立することは、極めて有用である。
そこで、本発明者は、イソキノリン−6−アミノ誘導体の、水性組成物中での光に対する安定性を改善するため更に鋭意検討した。しかるところ、イソキノリン−6−アミノ誘導体の水性組成物中での含量低下が特定の波長の光線の照射に起因しており、イソキノリン−6−アミノ誘導体を含有する水性組成物を当該波長の光線を遮断する包装体に収容することで、光安定性の改善された医薬製剤とすることができることを見出し、本発明を完成した。
R3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Aは−CH(R4)−又は−CH2−CH(R4)−(ここでR4は置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、又は置換基を有してもよい5〜10員のヘテロアリール基を示す。)を示し、
さらに、式(1)には、その互変異性体も含まれる。)
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物が、波長320〜380nmの光線を遮断する包装体に収容されてなる、医薬製剤を提供するものである。
R3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Aは−CH(R4)−又は−CH2−CH(R4)−(ここでR4は置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、又は置換基を有してもよい5〜10員のヘテロアリール基を示す。)を示し、
さらに、式(1)には、その互変異性体も含まれる。)
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、一般式(1)で表される化合物そのもののほか、その塩や溶媒和物も含まれる。
また、一般式(1)で表される化合物やその塩の溶媒和物としては、水和物やアルコール和物等が挙げられる。
さらに、一般式(1)で表される化合物の化学構造中に不斉炭素が存する場合には、種々の立体異性体が存在し得るが、一般式(1)で表される化合物としてはその立体配置は特に限定されず、単一の立体異性体でも、各種立体異性体の任意の割合の混合物でもよい。
なお、本明細書において、各種の式で表される化合物がその化学構造中に不斉炭素を有する場合においては、特に立体配置を指定しない限り、斯かる式は各種立体異性体単独及びそれらの任意の割合の混合物の全てを包含する。従って、特に立体配置を指定しない式で表される化合物は、単一の立体異性体であってもよく、また、各種立体異性体の任意の割合の混合物であってもよい。
本明細書において、「C6〜C10アリール基」とは、炭素数6〜10のアリール基を意味する。「C6〜C10アリール基」としては、具体的には例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、フェニル基が好ましい。
本明細書において、「置換基を有してもよいC6〜C10アリール基」としては、4−クロロフェニル基、4−(2,4−ジメチルフェニルカルボキシメチル)フェニル基が好ましい。
本明細書において、「置換基を有してもよい5〜10員のヘテロアリール基」としては、3−チエニル基が好ましい。
R3がヒドロキシ基である場合、R3の置換位置はイソキノリン環上であれば限定されないが、イソキノリン環の1位が好ましい。
また、別の態様として、「一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」としては、下記式(5)又は(5'):
また、一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は市販されており、これらの市販品を用いてもよい。市販品としては、具体的には例えば、Medchemexpress社製やChemscene LLS社製のネタースジル2メシル酸塩(式(4)で表される化合物)や、Shanghai biopharmaleader社製のネタースジルの1塩酸塩(式(3)で表される化合物の1塩酸塩)、MedKoo biosciences社製のヴェロスジル(式(6)で表される化合物のフリー体)などが挙げられる。
特に、一般式(1)で表される化合物としてネタースジルを使用する場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、ネタースジルをフリー体に換算して0.0001〜1w/v%含有するのが好ましく、0.001〜0.5w/v%含有するのがより好ましく、0.005〜0.1w/v%含有するのがさらに好ましく、0.01〜0.04w/v%含有するのが特に好ましい。
また、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用する場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、ヴェロスジルをフリー体に換算して0.01〜3.5w/v%含有するのが好ましく、0.1〜2.5w/v%含有するのがより好ましく、0.2〜1.5w/v%含有するのがさらに好ましく、0.3〜0.8w/v%含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用する場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、式(8)で表される化合物をフリー体に換算して0.0001〜3w/v%含有するのが好ましく、0.001〜2w/v%含有するのがより好ましく、0.005〜1w/v%含有するのがさらに好ましく、0.01〜0.5w/v%含有するのが特に好ましい。
水性組成物に含まれる水の含有量は特に限定されないが、5質量%以上が好ましく、20質量%以上がより好ましく、50質量%以上がさらに好ましく、90質量%以上がさらにより好ましく、90〜99.99質量%が特に好ましい。
ホウ酸類としては、具体的には例えば、ホウ酸、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等が挙げられる。本明細書において、「ホウ酸類」としては、ホウ酸が好ましい。
なお、これらのホウ酸類はいずれも公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を使用しても良い。
このようなリン酸類としては、具体的には例えば、医薬品添加物辞典2016(株式会社薬事日報社発行)に収載の、以下の成分:リン酸、リン酸一水素カルシウム、リン酸一水素ナトリウム・七水和物、リン酸三ナトリウム、リン酸水素カルシウム水和物、リン酸水素カルシウム造粒物、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸水素ナトリウム七水和物、リン酸水素ナトリウム二水和物、リン酸水素二ナトリウム二水和物、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム水和物、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、結晶リン酸二水素ナトリウム、ピロリン酸カルシウム、ピロリン酸四ナトリウム、無水ピロリン酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸三ナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、無水リン酸二水素ナトリウム、ポリリン酸カルシウム、ポリリン酸ナトリウム等が挙げられ、リン酸、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、結晶リン酸二水素ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム及び無水リン酸二水素ナトリウムよりなる群から選ばれる1種以上が好ましい。
なお、これらのリン酸類はいずれも公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を使用しても良い。また、リン酸類としては、他の成分と塩や錯体を形成したものを使用しても良い。
なお、「脂肪族カルボン酸類」としては、置換基としてアミノ基を有するカルボン酸(アミノ酸)、置換基としてヒドロキシ基を有するカルボン酸(オキシカルボン酸)であっても良い。この場合、置換基の置換数は1〜3個であるのが好ましく、1〜2個であるのが特に好ましい。
なお、これらの脂肪族カルボン酸類はいずれも公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を使用しても良い。また、脂肪族カルボン酸類としては、他の成分と塩や錯体を形成したものを用いても良い。
特に、一般式(1)で表される化合物としてネタースジルを使用し、酸類としてホウ酸類を使用する場合においては、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ホウ酸類を0.5〜100質量部含有するのが好ましく、1〜50質量部含有するのがより好ましく、2〜20質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、酸類としてホウ酸類を使用する場合においては、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ホウ酸類を0.001〜5質量部含有するのが好ましく、0.01〜1質量部含有するのがより好ましく、0.05〜0.5質量部含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用し、酸類としてホウ酸類を使用する場合においては、式(8)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ホウ酸類を0.01〜80質量部含有するのが好ましく、0.05〜40質量部含有するのがより好ましく、0.1〜20質量部含有するのが特に好ましい。
なお、第4級アンモニウム型界面活性剤は公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を用いても良い。
特に、一般式(1)で表される化合物としてネタースジルを使用し、第4級アンモニウム型界面活性剤としてベンザルコニウム塩化物を使用する場合においては、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ベンザルコニウム塩化物を0.05〜5質量部含有するのが好ましく、0.1〜4質量部含有するのがより好ましく、0.5〜3質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、第4級アンモニウム型界面活性剤としてベンザルコニウム塩化物を使用する場合においては、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ベンザルコニウム塩化物を0.001〜1質量部含有するのが好ましく、0.005〜0.5質量部含有するのがより好ましく、0.01〜0.3質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用し、第4級アンモニウム型界面活性剤としてベンザルコニウム塩化物を使用する場合においては、式(8)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ベンザルコニウム塩化物を0.05〜5質量部含有するのが好ましく、0.1〜4質量部含有するのがより好ましく、0.5〜3質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、第4級アンモニウム型界面活性剤としてベンゾドデシニウム臭化物を使用する場合においては、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ベンゾドデシニウム臭化物を0.003〜0.8質量部含有するのが好ましく、0.007〜0.4質量部含有するのがより好ましく、0.01〜0.1質量部含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用し、第4級アンモニウム型界面活性剤としてベンゾドデシニウム臭化物を使用する場合においては、式(8)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ベンゾドデシニウム臭化物を0.07〜5質量部含有するのが好ましく、0.2〜4質量部含有するのがより好ましく、0.4〜3質量部含有するのが特に好ましい。
なお、多価アルコールは公知であり、公知の方法により製造しても良いし、市販品を用いても良い。
特に、一般式(1)で表される化合物としてネタースジルを使用する場合においては、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、多価アルコールを10〜2000質量部含有するのが好ましく、20〜1000質量部含有するのがより好ましく、30〜500質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用する場合においては、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、多価アルコールを0.1〜200質量部含有するのが好ましく、0.5〜100質量部含有するのがより好ましく、1〜50質量部含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用する場合においては、式(8)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、多価アルコールを10〜2000質量部含有するのが好ましく、20〜1000質量部含有するのがより好ましく、30〜500質量部含有するのが特に好ましい。
他の薬効成分としては、β遮断薬が好ましく、チモロールが好ましい。
<A−1> (rac)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−ヒドロキシイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド塩酸塩、トラボプロスト、ホウ酸、D−マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリエチレングリコール400、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A−2> (rac)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−ヒドロキシイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド塩酸塩、トラボプロスト、ホウ酸、D−マンニトール、塩化ベンザルコニウム、クレモフォールRH40、ポリエチレングリコール400、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A−3> (rac)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−ヒドロキシイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド塩酸塩、トラボプロスト、ホウ酸、D−マンニトール、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリエチレングリコール400、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A−4> (rac)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−ヒドロキシイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド塩酸塩、ラタノプロスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A−5> (rac)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−ヒドロキシイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド塩酸塩、ラタノプロスト、ホウ酸、D−マンニトール、塩化ベンザルコニウム、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A−6> (rac)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−ヒドロキシイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド塩酸塩、ビマトプロスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A−7> (rac)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−ヒドロキシイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド塩酸塩、ビマトプロスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A−8> (rac)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−ヒドロキシイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド塩酸塩、ビマトプロスト、ホウ酸、D−マンニトール、及び精製水を含む組成物。
<A−9> 2,4−ジメチル安息香酸(S)−4−(3−アミノ−1−(イソキノリン−6−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ベンジル、トラボプロスト、ホウ酸、D−マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリエチレングリコール400、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A−10> 2,4−ジメチル安息香酸(S)−4−(3−アミノ−1−(イソキノリン−6−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ベンジル、ラタノプロスト、ホウ酸、D−マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリエチレングリコール400、EDTA、及び精製水を含む組成物。
なお、包装体は、第十七改正日本薬局方 通則に定義される「密閉容器」、「気密容器」、「密封容器」のいずれをも包含する概念である。
包装体として、一次包装体と二次包装体の両者を備える態様である場合は、一般式(1)で表される化合物の有する薬理作用を有利に利用する観点から、一次包装体が点眼剤用容器であり、二次包装体が点眼剤包装袋である態様が好ましい。
水性組成物を直接収容する一次包装体の材質としては、加工性、スクイズ性や耐久性等の観点から、プラスチック製等であるのが好ましい。
二次包装体の材質としては、加工性等の観点から、プラスチック製、セルロース製、パルプ製、紙製等であるのが好ましい。
なお、斯かる態様においては、少なくとも一次包装体のうち少なくとも水性組成物と接する部分がポリエステル系樹脂及びポリオレフィン系樹脂から選ばれる1種以上で構成されていればよく、さらにその外側等に別の材質が積層等されている場合であっても、「一次包装体が、ポリエステル系樹脂及びポリオレフィン系樹脂から選ばれる1種以上の樹脂製」である場合に該当する。また、本明細書において「ポリエステル系樹脂製」とは、その材質の少なくとも一部にポリエステル系樹脂を含んでいることを意味し、例えば、ポリエステル系樹脂と他の樹脂との2種以上の樹脂の混合体(ポリマーアロイ)も、「ポリエステル系樹脂製」に含まれる。同様に、「ポリオレフィン系樹脂製」とは、その材質の少なくとも一部にポリオレフィン系樹脂を含んでいることを意味し、例えば、ポリオレフィン系樹脂と他の樹脂との2種以上の樹脂の混合体(ポリマーアロイ)も「ポリオレフィン系樹脂製」に含まれる。
このようなポリエステル系樹脂としては、具体的には例えば、ポリアルキレンテレフタレート(例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等)、ポリアルキレンナフタレート(例えば、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンナフタレート等)、ポリシクロアルキレンテレフタレート(例えば、ポリ(1,4−シクロヘキシレンジメチレンテレフタレート)等)、ポリアリレート(例えば、ビスフェノールとフタル酸で構成された樹脂等)等のホモポリエステルや、これらのホモポリエステル単位を主成分として含むコポリエステル、さらには前記ホモポリエステルの共重合体などが挙げられ、これらの1種又は2種以上を組合わせて使用できる。ポリエステル系樹脂としては、一般式(1)で表される化合物の高温保存時の含量低下を抑制する観点から、ポリエチレンテレフタレートが好ましい。
このようなポリオレフィン系樹脂としては、具体的には例えば、ポリエチレン(より詳細には例えば低密度ポリエチレン(直鎖状低密度ポリエチレンを含む)、高密度ポリエチレン、中密度ポリエチレンなど)、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、ポリ(4−メチルペンテン)、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・プロピレン共重合体、エチレン・α−オレフィン共重合体、エチレン・アクリル酸共重合体、エチレン・メタクリル酸共重合体、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・アクリル酸エチル共重合体等が挙げられ、これらの1種又は2種以上を組合わせて使用できる。ポリオレフィン系樹脂としては、一般式(1)で表される化合物の高温保存時の含量低下を抑制する観点から、ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィンが好ましく、低密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレンがより好ましく、低密度ポリプロピレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレンが特に好ましい。
包装体により遮断する光線の波長範囲は、医薬製剤の通常の保存環境を考慮すれば320〜380nmの範囲(好適には、320〜395nmの範囲)で十分であるが、光に対する安定性をより向上させる観点から、300〜380nmが好ましく、300〜395nmがより好ましい。また、特に300nm未満の波長に曝される危険性が高い保存条件下での利用を考慮すれば、270〜380nmが好ましく、270〜395nmが特に好ましい。
なお、包装体の、前記波長範囲の光線の透過率の平均値は、光に対する安定性をより向上させる観点から、35%以下であるのが好ましく、30%以下であるのがより好ましく、25%以下であるのがさらに好ましく、20%以下であるのがさらにより好ましく、15%以下であるのがさらにより好ましく、10%以下であるのがさらにより好ましく、5%以下であるのが特に好ましい。
なお、本明細書において、特定の波長範囲の光線の透過率の平均値の測定は、分光光度計を用いて当該範囲内において5nm毎に、空気中での包装体の光線の透過率を測定した後、その平均値を算出することにより測定することができる。分光光度計としては例えば、U−3900(日立ハイテクノロジーズ(株))が挙げられる。
具体的には、D65蛍光ランプを光源として25±5℃の温度条件下で積算照射量が120万lux・hrとなるように光を照射した場合に、照射後の水性組成物中の一般式(1)で表される化合物の残存率を、例えば80%以上(好適には85%以上、より好適には90%以上、特に好適には95%以上)とし得る。なお、水性組成物中の、一般式(1)で表される化合物の残存率は、光の照射の前後でそれぞれ水性組成物中の化合物の濃度を測定し、得られた濃度の比率より、下記式により算出できる。
包装体中に、前記波長範囲の光線を遮断する物質を含有せしめる方法(例えば、ガラスや樹脂に前記波長範囲の光線を遮断する物質を添加し、これを容器形状に成形する方法等);
包装体の表面(包装体の内側、外側のうち少なくとも一方の面)に前記波長範囲の光線を遮断する物質を含有する部材(例えば、フィルム等)を備えさせる方法(例えば、樹脂に前記波長範囲の光線を遮断する物質を添加して熱収縮フィルムとし、これを容器外側面に巻き付ける方法等);
包装体の表面(包装体の内側、外側のうち少なくとも一方の面)に前記波長範囲の光線を遮断する物質を塗布する方法;
前記波長範囲の光線を遮断する物質を包装体の主な材料とする方法(例えば、容器を主に金属、厚紙で構成する方法等)
等が挙げられる。
本明細書において「内部が視認可能」とは、少なくとも包装体外表面の一部分から内部が視認可能な状態を云う(例えば、通常、略円柱状である点眼剤用容器の側面がシュリンクフィルム等により見通せなくなっていても、底面が視認可能であれば「内部が視認可能」と言える。)。
なお、視認可能性は、包装体が一定以上の透明性を有しておればよく、具体的には例えば、可視光領域(450〜750nm)の光線の透過率の平均値が30%程度以上(より好適には、40%程度以上;特に好適には、50%程度以上)確保されていればよいが、これに限定されるものではない。
1)一次包装体が、紫外線の透過を妨げる物質(より好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる1種以上;特に好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる1種以上)を練り込んだ容器(プラスチック製、より好適には、ポリオレフィン系樹脂製又はポリエステル系樹脂製の、容器(好適には、点眼剤用容器))である包装体(より好適には、内部が視認可能な包装体);
2)一次包装体が、紫外線の透過を妨げる物質(より好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる1種以上;特に好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる1種以上)を練り込んだ部材(好適には、熱収縮フィルム(シュリンクフィルム))を側面に巻き付けた容器(好適には、プラスチック製;より好適には、ポリオレフィン系樹脂製又はポリエステル系樹脂製の、容器(好適には、点眼剤用容器))である包装体(より好適には、内部が視認可能な包装体);
3)二次包装体が、紫外線の透過を妨げる物質(好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる1種以上;より好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる1種以上)を練り込んだ袋(好適には、プラスチック製;より好適には、ポリオレフィン系樹脂製又はポリエステル系樹脂製の、袋(好適には、点眼剤投薬袋))である包装体(好適には、内部が視認可能な包装体);
4)二次包装体が、容器(好適には、点眼剤用容器)を収容する紙製の箱である包装体。
具体的には例えば、一般式(1)で表される化合物の有するRhoキナーゼ阻害作用、ノルエピネフリントランスポーター阻害作用や眼圧低下作用に基づき、高眼圧症や緑内障の予防又は治療剤として利用できる。ここで、緑内障としては、より詳細には例えば、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、plateau iris syndrome、混合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶体の嚢性緑内障、色素緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障などが挙げられる。
[1] 下記の一般式(1)
R3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Aは−CH(R4)−又は−CH2−CH(R4)−(ここでR4は置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、又は置換基を有してもよい5〜10員のヘテロアリール基を示す。)を示し、
さらに、式(1)には、その互変異性体も含まれる。)
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物が、波長320〜380nmの光線を遮断する包装体に収容されてなる、医薬製剤。
[2] 前記一般式(1)で表される化合物が、下記式(2)、(5)、(5')又は(8):
[3] 前記一般式(1)で表される化合物が、下記式(3)又は(6):
[6] 前記包装体が、波長300〜380nm(好適には、300〜395nm)の光線を遮断するものである、[1]〜[5]のいずれか記載の医薬製剤。
[7] 前記包装体が、波長270〜380nm(好適には、270〜395nm)の光線を遮断するものである、[1]〜[5]のいずれか記載の医薬製剤。
[8] D65蛍光ランプを光源として25±5℃の温度条件下で積算照射量が120万lux・hrとなるように光を照射した場合における、照射後の水性組成物中の前記一般式(1)で表される化合物の残存率が、80%以上(好適には85%以上、より好適には90%以上、さらに好適には95%以上、特に好適には97%以上)である、[1]〜[7]のいずれか記載の医薬製剤。
[10] 前記包装体が一次包装体を備え、且つ一次包装体が、
紫外線の透過を妨げる物質(好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる1種以上;より好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる1種以上)を含有する容器(好適には、プラスチック製;より好適には、ポリオレフィン系樹脂製又はポリエステル系樹脂製の容器(好適には、点眼剤用容器))である包装体(好適には、内部が視認可能な包装体);又は、
紫外線の透過を妨げる物質(好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる1種以上;より好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる1種以上)を含有する部材(好適には、熱収縮フィルム(シュリンクフィルム))を備えた容器(好適にはプラスチック製;より好適には、ポリオレフィン系樹脂製又はポリエステル系樹脂製の、容器(好適には、点眼剤用容器))である包装体(好適には、内部が視認可能な包装体);
である、[1]〜[9]のいずれか記載の医薬製剤。
[11] 前記包装体が、二次包装体として、
紫外線の透過を妨げる物質(好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる1種以上;より好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる1種以上)を含有する袋(好適には、プラスチック製;より好適には、ポリオレフィン系樹脂製又はポリエステル系樹脂製の、袋(好適には、点眼剤投薬袋))である包装体(好適には、内部が視認可能な包装体);及び
紙製の箱
から選ばれる1種以上を備える、[1]〜[10]のいずれか記載の医薬製剤。
[12] 前記包装体が一次包装体を備え、且つ一次包装体が、ポリオレフィン系樹脂製容器である、[1]〜[11]のいずれか記載の医薬製剤。
[13] 前記包装体が一次包装体を備え、且つ一次包装体が、ポリエステル系樹脂製容器である、[1]〜[11]のいずれか記載の医薬製剤。
[15] 前記一般式(1)で表される化合物が、上記式(2)、(5)、(5')又は(8)で表される化合物である、[14]記載の方法。
[16] 前記一般式(1)で表される化合物が、上記式(3)又は(6)で表される化合物である、[14]記載の方法。
[17] 前記一般式(1)で表される化合物が、上記式(4)又は(7)で表される化合物である、[14]記載の方法。
[18] 前記包装体が、波長320〜395nmの光線を遮断するものである、[14]〜[17]のいずれか記載の方法。
[19] 前記包装体が、波長300〜380nm(好適には、300〜395nm)の光線を遮断するものである、[14]〜[17]のいずれか記載の方法。
[20] 前記包装体が、波長270〜380nm(好適には、270〜395nm)の光線を遮断するものである、[14]〜[17]のいずれか記載の方法。
[21] D65蛍光ランプを光源として25±5℃の温度条件下で積算照射量が120万lux・hrとなるように光を照射した場合における、照射後の水性組成物中の前記一般式(1)で表される化合物の残存率が、80%以上(好適には85%以上、より好適には90%以上、さらに好適には95%以上、特に好適には97%以上)である、[14]〜[20]のいずれか記載の方法。
[22] 前記包装体の内部が視認可能である、[14]〜[21]のいずれか記載の方法。
[23] 前記包装体が一次包装体を備え、且つ一次包装体が、
紫外線の透過を妨げる物質(好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる1種以上;より好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる1種以上)を含有する容器(好適には、プラスチック製;より好適には、ポリオレフィン系樹脂製又はポリエステル系樹脂製の容器(好適には、点眼剤用容器))である包装体(好適には、内部が視認可能な包装体);又は、
紫外線の透過を妨げる物質(好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる1種以上;より好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる1種以上)を含有する部材(好適には、熱収縮フィルム(シュリンクフィルム))を備えた容器(好適にはプラスチック製;より好適には、ポリオレフィン系樹脂製又はポリエステル系樹脂製の、容器(好適には、点眼剤用容器))である包装体(好適には、内部が視認可能な包装体);
である、[14]〜[22]のいずれか記載の方法。
[24] 前記包装体が、二次包装体として、
紫外線の透過を妨げる物質(好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる1種以上;より好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる1種以上)を含有する袋(好適には、プラスチック製;より好適には、ポリオレフィン系樹脂製又はポリエステル系樹脂製の、袋(好適には、点眼剤投薬袋))である包装体(好適には、内部が視認可能な包装体);及び
紙製の箱
から選ばれる1種以上を備える、[14]〜[23]のいずれか記載の方法。
[25] 前記包装体が一次包装体を備え、且つ一次包装体が、ポリオレフィン系樹脂製容器である、[14]〜[24]のいずれか記載の方法。
[26] 前記包装体が一次包装体を備え、且つ一次包装体が、ポリエステル系樹脂製容器である、[14]〜[24]のいずれか記載の方法。
また、以下の試験例において、HPLCを用いたネタースジルの測定は、カラムとしてODSカラムを、移動相として0.01モル/L リン酸緩衝液とアセトニトリルを、検出器として紫外吸光光度計(波長:254nm)をそれぞれ用いて行った。
ネタースジルを水性組成物に配合した場合の光に対する安定性を、曝光によるネタースジルの含量低下の有無を確認することにより評価した。
すなわち、表1に示す処方の水性組成物を調製し、これをポリプロピレン製の透明の点眼剤用容器に収容した。その後、光安定性試験装置(LT−120A:ナガノサイエンス(株))を用いて、D65蛍光ランプを光源として、25℃の条件下、4000luxの光を、積算照射量が120万lux・hrとなるように300時間照射した。
そして、得られた水性組成物中のネタースジルの濃度より、以下の式に従い、ネタースジルの残存率(%)を評価した。
以上の試験結果から、ネタースジルに代表される一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、水性組成物中において光に対して不安定であることが明らかとなった。
試験例1で確認された水性組成物中でのネタースジルの曝光による含量低下について、その原因となる光線の波長を、特定の範囲の波長を有する光線を照射し、曝光による含量低下の有無を評価することにより確認した。
すなわち、表1に示す処方の水性組成物を調製し、これをガラス製の透明の容器に収容して、医薬製剤を得た。その後、光学フィルターを備えた分光照射装置(分光ユニット:HSU−100S、光源:MAX−302FBD、いずれも朝日分光(株))を用いて、概ね270〜335nm、320〜395nm、380〜410nm、430〜475nm、470〜535nm又は350〜800nmの範囲の波長を有する光線を、医薬製剤に対して25℃の条件下で照射した。なお、いずれの波長の光線も、照射エネルギーを約200W・h/m2とした。
結果を表3に示す。
なお、医薬品の保存安定性を確認する試験の一つに光安定性試験があるが、当該試験のガイドラインでは光源としてD65光源を用いることが定められている。D65光源は、ISO10977(1993)に規定されている屋外の昼光の標準として国際的に認められたものであり、300〜830nmの波長域の分光分布の値で規定されている。これらのことから、医薬品について通常想定される保存条件下においては、300nm以上の波長の光を考慮すれば十分であると考えられる。
以上の点から、ネタースジルに代表される、一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物の光安定性を確保するうえでは、特に320〜380nmの波長の光線を遮断することが重要であると結論付けられた。
試験例2で得られた結果を基に、ネタースジルを含有する水性組成物を、紫外線吸収剤を配合した容器に収容することにより安定化することを試みた。
すなわち、表1に示す処方の水性組成物を調製し、これを下記の紫外線吸収剤を配合したポリプロピレン製の点眼剤用容器(一次包装体)に収容し、医薬製剤を得た。得られた医薬製剤に対し、光安定性試験装置(LT−120A:ナガノサイエンス社)を用いて、D65蛍光ランプを光源として、25℃の条件下、4000luxの光を、積算照射量が120万lux・hrとなるように300時間照射した。
ベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤を練り込んだポリプロピレン製の点眼剤用容器を用いた。容器の、光線の透過率の平均値は、320〜380nmで18.6%(なお、300〜380nmで平均18.2%;270〜380nmで平均21.5%;320〜395nmで平均23.7%;300〜395nmで平均22.3%;270〜395nmで平均24.3%)であった。
当該容器は外見上ほぼ透明であり、内容物を視認できる状態であった(例えば、可視光領域(450〜750nm)での光線の透過率は全ての波長において75%を超えており、平均81.8%であった。)。
なお、光線の透過率は、分光光度計(U−3900:日立ハイテクノロジーズ)を用い、容器を切断して板状片とした後、これを光が略垂直に入射するよう光路上にセットしたうえで、5nm毎に測定した。光線の透過率の平均値は、所定の波長範囲内の5nm毎の光線の透過率の平均値として算出した。
また、当該容器における、270nm〜800nmの範囲での、光線の波長と透過率(%)の関係を示すグラフを図1に示す。
試験例3と同様、ネタースジルを含有する水性組成物を、紫外線散乱剤を配合した容器に収容することにより安定化することを試みた。
すなわち、紫外線吸収剤を配合した容器の代わりに下記の紫外線散乱剤を配合したシュリンクフィルムを備えた容器(一次包装体)を使用したほかは、試験例3と同様の方法により、試験を実施した。
紫外線散乱剤として酸化チタン40〜45質量%を練り込んだ白色のシュリンクフィルム(熱収縮フィルム)((株)岩田レーベル)を、ポリプロピレン製点眼剤用容器の側面に、常法に従って巻きつけたものを用いた。酸化チタンを含有するシュリンクフィルムの光線の透過率の平均値は、320〜380nmで0%(なお、300〜380nm、270〜380nm、320〜395nm、300〜395nm、270〜395nmのいずれも平均0%)であった。
当該シュリンクフィルムは透明では無いため、そのままでは容器側面からは内容物を視認できる状態でなかった(例えば、可視光領域(450〜750nm)での光線の透過率は、平均2.2%であった。)。そのため、容器側面の下半分に、幅5mm程のスリットを設け、内容物量を視認できるようにした(この部分では光線を遮断できない状態であった。)。また、容器底面にはシュリンクフィルムが巻きつけられていないため、底面からは内容物を視認できる状態にあった。
なお、光線の透過率は、分光光度計(U−3900:日立ハイテクノロジーズ)を用い、光が略垂直に入射するよう光路上にフィルムをセットしたうえで、5nm毎に測定した。光線の透過率の平均値は、所定の波長範囲内の5nm毎の光線の透過率の平均値として算出した。
また、当該容器における、270nm〜800nmの範囲での、光線の波長と透過率(%)の関係を示すグラフを図2に示す。
試験例3と同様、ネタースジルを含有する水性組成物を、紫外線吸収剤を配合した容器に収容することにより安定化することを試みた。
すなわち、表1に示す処方の水性組成物を調製し、これを、一次包装体として、紫外線吸収剤を含有しないポリプロピレン(PP)製の点眼剤用容器(試験例1で使用したもの)又は紫外線吸収剤を含有しないポリエチレンテレフタレート(PET)製の点眼剤用容器に収容した。その後、さらに下記の紫外線吸収剤を配合したポリエチレン製の透明の点眼剤投薬袋(二次包装体)に収容して医薬製剤を得た。
得られた医薬製剤を用いて、試験例3と同様の方法により、試験を実施した。
点眼剤投薬袋の光透過率の平均値は、320〜380nmで平均2.6%(なお、300〜380nmで平均2.0%;270〜380nmで平均1.47%;320〜395nmで平均4.8%;300〜395nmで平均3.8%;270〜395nmで平均3.0%)であった。
当該容器は外見上白色半透明であり、内容物を視認できる状態であった(例えば、可視光領域(450〜750nm)での光線の透過率は全ての波長において45%を超えており、平均70.5%であった。
なお、光線の透過率は、分光光度計(U−3900:日立ハイテクノロジーズ)を用い、袋を切断してフィルム片とした後、これを光が略垂直に入射するよう光路上にセットしたうえで、5nm毎に測定した。光線の透過率の平均値は、所定の波長範囲内の5nm毎の光線の透過率の平均値として算出した。
また、当該点眼剤投薬袋における、270nm〜800nmの範囲での、光線の波長と透過率(%)の関係を示すグラフを図3に示す。
ネタースジルの水性組成物中での熱に対する安定性を、高温条件下で一定期間保存後のネタースジルの含量低下の有無を確認することにより評価した。
すなわち、表7に示す処方の水性組成物を常法により調製した後、ポリエチレンテレフタレート(PET)製、低密度ポリエチレン(LDPE)製、高密度ポリエチレン(HDPE)製、ポリプロピレン(PP)製、又はガラス製の容器に入れて医薬製剤を製した。
得られた各医薬製剤を、80℃で1週間保存した。保存後のネタースジルの含量低下の有無を確認するため、試験例1と同様の方法により、保存前後の水性組成物中のネタースジルの濃度を算出した。
そして、得られた水性組成物中のネタースジルの濃度より、以下の式に従い、ネタースジルの残存率(%)を評価した。
結果を表8に示す。
表9〜表17に記載の成分及び分量(水性組成物100mL当たりの量(g))を含有する水性組成物を常法により調製し、これを試験例3で用いたベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤を練り込んだポリプロピレン製点眼剤用容器(一次包装体)に収容して、製造例1〜36の医薬製剤を製造できる。
製造例1〜36において、容器の材質をポリプロピレン製の代わりにポリエチレン製としたほかは試験例3で使用したのと同様の容器を用いて、製造例37〜72の医薬製剤を製造できる。
製造例1〜36において、容器としてベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤を練り込んだポリプロピレン製点眼剤用容器の代わりに、試験例4で用いた酸化チタン含有シュリンクフィルムを側面に巻き付けたポリプロピレン製点眼剤用容器(一次包装体)を用いて、製造例73〜108の医薬製剤を製造できる。
製造例1〜36において、容器としてベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤を練り込んだポリプロピレン製点眼剤用容器の代わりに、ポリエチレンテレフタレート製点眼剤用容器を用い、さらに、紙製の箱(二次包装体)に入れて、製造例109〜144の医薬製剤を製造できる。
製造例1〜144において、ネタースジル2メシル酸塩の代わりに、フリー体として0.5gのヴェロスジル1塩酸塩を用いたものを、製造例145〜288の医薬製剤として、常法により製造できる。
製造例1〜144において、ネタースジル2メシル酸塩の代わりに、フリー体として0.7gのヴェロスジル1塩酸塩を用いたものを、製造例289〜432の医薬製剤として、常法により製造できる。
製造例1〜144において、ネタースジル2メシル酸塩の代わりに、0.02gの式(8)で表される化合物を用いたものを、製造例433〜576の医薬製剤として、常法により製造できる。
Claims (16)
- 下記の一般式(1)
R3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Aは−CH(R4)−又は−CH2−CH(R4)−(ここでR4は置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、又は置換基を有してもよい5〜10員のヘテロアリール基を示す。)を示し、
さらに、式(1)には、その互変異性体も含まれる。)
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物が、波長320〜380nmの光線を遮断する包装体に収容されてなる、医薬製剤。 - 前記一般式(1)で表される化合物が、下記式(2)、(5)、(5')又は(8):
- 前記一般式(1)で表される化合物が、下記式(3):
- D65蛍光ランプを光源として25±5℃の温度条件下で積算照射量が120万lux・hrとなるように光を照射した場合における、照射後の前記水性組成物中の前記一般式(1)で表される化合物の残存率が、80%以上である、請求項1〜3のいずれか1項記載の医薬製剤。
- 前記包装体の内部が視認可能である、請求項1〜4のいずれか1項記載の医薬製剤。
- 前記包装体の波長450〜750nmの光線の透過率の平均値が30%以上である、請求項1〜5のいずれか1項記載の医薬製剤。
- 前記包装体が、紫外線の透過を妨げる物質を含有する容器を一次包装体として備える、請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬製剤。
- 前記包装体が、紫外線の透過を妨げる物質を含有する部材を備える容器を一次包装体として備える、請求項1〜7のいずれか1項記載の医薬製剤。
- 前記包装体が、紫外線の透過を妨げる物質を含有する袋を二次包装体として備える、請求項1〜8のいずれか1項記載の医薬製剤。
- 下記の一般式(1)
R3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Aは−CH(R4)−又は−CH2−CH(R4)−(ここでR4は置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、又は置換基を有してもよい5〜10員のヘテロアリール基を示す。)を示し、
さらに、式(1)には、その互変異性体も含まれる。)
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物を、波長320〜380nmの光線を遮断する包装体に収容する工程を含む、前記一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の水性組成物中での光安定性を向上させる方法。 - 前記一般式(1)で表される化合物が、下記式(2)、(5)、(5')又は(8):
- 前記一般式(1)で表される化合物が、下記式(3):
- D65蛍光ランプを光源として25±5℃の温度条件下で積算照射量が120万lux・hrとなるように光を照射した場合における、照射後の前記水性組成物中の前記一般式(1)で表される化合物の残存率が、80%以上である、請求項10〜12のいずれか1項記載の方法。
- 前記包装体が、紫外線の透過を妨げる物質を含有する容器を一次包装体として備える、請求項10〜13のいずれか1項記載の方法。
- 前記包装体が、紫外線の透過を妨げる物質を含有する部材を備える容器を一次包装体として備える、請求項10〜14のいずれか1項記載の方法。
- 前記包装体が、紫外線の透過を妨げる物質を含有する袋を二次包装体として備える、請求項10〜15のいずれか1項記載の方法。
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