JPWO2018117067A1 - 分子インプリント高分子を表面に有する粒子を用いたセンサ - Google Patents
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Abstract
Description
(1) 分子インプリント高分子を表面上に有する導電性粒子と、支持体とから構成されるセンサ。
(2) 導電性粒子が、グラファイト粒子である、(1)に記載のセンサ。
(3) 分子インプリント高分子を表面上に有する導電性粒子が、開始剤を固定化した粒子に、機能性モノマーと架橋性モノマーと測定物質とを接触させて重合させることにより得られる導電性粒子である、(1)又は(2)に記載のセンサ。
(4) 機能性モノマーが、カチオン性モノマーである、(3)に記載のセンサ。
(5) 機能性モノマーが、メタクリル酸エチルトリメチルアンモニウムクロリドである、(3)又は(4)に記載のセンサ。
(6) 架橋性モノマーが、メチレンビスアクリルアミドである、(3)から(5)の何れか一に記載のセンサ。
(7) 重合の際に、さらに架橋度調整用モノマーを基板に接触させる、(3)から(6)の何れか一に記載のセンサ。
(8) 架橋度調整用モノマーがアクリルアミドである、(7)に記載のセンサ。
(9) 測定物質が、ホルモン、抗菌剤、又は抗凝固薬である、(1)から(8)の何れか一に記載のセンサ。
(10) 測定物質が、ヘパリン類、ワルファリン、セロトニン、又はバンコマイシンである、(1)から(9)の何れか一に記載のセンサ。
(11) (1)から(10)の何れか一に記載のセンサに、測定物質を含有する試料を接触させ、信号の変化を検出することを含む、測定物質の測定方法。
(12) 信号の変化として電流の変化を検出することを含む、(11)に記載の測定物質の測定方法。
(13) 前記試料が全血または血液成分である、(11)又は(12)に記載の測定方法。
本発明のセンサは、分子インプリント高分子を表面上に有する導電性粒子と、支持体とから構成されるセンサである。
(1)グラファイト粒子への開始剤固定
グラファイト粒子の表面に、光ラジカル重合開始剤であるジメチルジチオカルバミルメチレン基を導入した。
最初に、塩化水素とホルムアルデヒドを用いて、クロロメチル基をグラファイト表面に導入した。粒直径8 μmの球状グラファイト粒子(SG-BH8, 伊藤黒鉛工業株式会社)5 gを、塩化亜鉛0.25 gを溶解した濃塩酸65 gと酢酸65 gの混合液とともに、三ツ口フラスコ内に投入した。氷で冷却しながらマグネティックスターラーで激しく撹拌しながら1時間アルゴンガスをバブリングした。次に、このフラスコ内にホルムアルデヒド(37.0 %)水溶液19.0 gを加え、塩化水素ガスをバブリングしながら、氷冷中で撹拌を4h続けた。次に、塩化水素の供給を停め、室温で6時間撹拌した。吸引濾過器で、蒸留水700mL、メタノール200 mLの順序で洗浄し、真空乾燥した。
ヘパリンナトリウム(和光純薬、大阪)0.16 g、メタクリル酸エチルトリメチルアンモニウムクロリド(METMAC)(Sigma-Aldrich)0.87 g、アクリルアミド(和光純薬、大阪)1.0 gを蒸留水6 mLに溶解させた。さらにN,N-ジメチルホルムアルデヒド(DMF)(和光純薬、大阪)18 mLにメチレンビスアクリルアミド(MBAA)(和光純薬、大阪)1.0 g溶解させた。両者を混合し、重合用溶液とした。開始剤導入グラファイト 0.6 gを石英試験管内で重合用溶液に分散させ、マグネットスターラーで撹拌しながら、蒸留水とDMFの混合液(体積比1:3)で飽和した窒素ガスを30 min間バブリングし、酸素を除去した。その後、バブリングと撹拌を続けたまま、キセノンランプ(浜松ホトニクス LC5 波長185 nm〜2000 nm)の光を、光ファイバーを介して照射した。その後、グラファイト粒子を、蒸留水とDMFの混合液(体積比1:3)、1Mの塩化ナトリウム水溶液、蒸留水の順で、吸引濾過洗浄をした後、真空乾燥した。得られたMIP固定グラファイト粒子は、真空乾燥してデシケーター中で保管した。
MIPを表面に固定したグラファイトを、シリコーンオイル(KF-96-300CS:信越シリコーン(株))と重量比7:3の割合で混合し、メノウ乳鉢で練り合わせ、ペースト状にした。
リード線を装着したポリエーテルエーテルケトン管またはガラス管の先端に、ペースト状にしたMIPグラフトグラファイト粒子を充填した。その後、充填部を圧迫しながら薬包紙で研磨し、MIP固定カーボンペースト電極を得た。
MIPで修飾した導電性粒子で作製した電極の表面のSEM画像を図3に示す。
生理食塩水または牛全血に、フェロシアン化カリウム 5 mM、ヘパリン 0-8 unit/mLを加え、MIP固定カーボンペースト電極(本発明のセンサ)を作用極としたサイクリックボルタメトリー(対極: 白金、参照極: 銀/塩化銀電極、電位走査速度:200 mV/s)を行い、電流とヘパリン濃度の関係を比較した。
(比較用のMIP固定電極の製造)
インジウム・スズ酸化物薄膜(ITO)の表面を3-アミノプロピルトリメトキシシランの10 wt%トルエン溶液中で加熱処理し、アミノ基を導入した。ジメチルホルムアミド溶媒中で水溶性カルボジイミド(0.2 M)を用いて、ITOに導入したアミノ基とクロロメチル安息香酸(0.1 M)をペプチド結合させ、ITO表面にクロロメチルベンジル基を導入した。ITO表面のクロロベンジル基をジエチルジチオカルバミン酸ナトリウムのエタノール溶液(0.3 M)中で反応させ、ITO表面にラジカル重合開始剤であるジエチルジチオカルバミルベンジル基を導入した。
図4、図6は、本発明のセンサを使用した場合におけるヘパリンの濃度と電流密度の変化を示したものである(図4:ヘパリン濃度と電流密度の関係、図6:全血中(牛血)と生理食塩中のヘパリン濃度と電流密度の関係)。これに対し、図5、図7は、従来技術で作製されたセンサを使用した場合におけるヘパリンの濃度と電流密度の関係を示したものである(図5:ヘパリン濃度と電流密度の関係、図7:全血中(牛血)と生理食塩中のヘパリン濃度と電流密度の関係)。
図4は、本発明のMIPカーボンペースト電極を複数製造しそのヘパリン濃度とその電流密度の変化を調べたものであり、図5は、従来技術で作られたMIP固定電極であって、電流密度を測定できた電極におけるヘパリン濃度とその電流密度の変化を調べたものである。
以上のように本発明のセンサは性能のばらつきが小さいセンサを製造することが可能となり、再現性の高い測定が可能となる。
図6は、本発明のMIP固定カーボンペースト電極を用いて水系(生理食塩水)と、血液系(全血)におけるヘパリン濃度と電流密度の関係を示したものである。図7は、比較するために従来技術で製造したMIP固定電極を用いて水系と血液系におけるヘパリン濃度と電流密度の変化を示したものである。
(1)グラフト重合
鋳型物質にバンコマイシン塩酸塩、架橋度調整用モノマーにアクリルアミド、機能性モノマーにイタコン酸、架橋性モノマーにトリエチレングリコールジメタクリレート (TEDMA)をジメチルホルムアミド(DMF)と水の混合溶媒に溶解した。この溶液を重合溶液とした。開始剤導入グラファイトを石英管内で重合溶媒に分散させ、マグネットスターラーで撹拌しながら、DMFと水の混合液(重合溶媒と同じ組成)で飽和した窒素ガスを30 min間バブリングし、溶存酸素を除去した。その後、バブリングと撹拌を続けたまま、キセノンランプ光を3 h照射した。その後、グラファイト粒子を、DMF、1 M NaCl水溶液、蒸留水の順で、吸引ろ過洗浄をした後、真空乾燥した。
バンコマイシンMIPを表面に固定したグラファイトを、シリコーンオイルと重量比7:3の割合で混合し、PTFE乳鉢で練り合わせ、ペースト状にした。リード線を装着したヘマトクリット毛細管の先端に、ペースト状にしたバンコマイシンMIP固定グラファイト粒子を充填することで、バンコマイシンMIP固定カーボンペースト電極とした。
塩化ナトリウムを0.1 M、リン酸緩衝塩を0.05 Mを含む水溶液にバンコマイシン塩酸塩を0〜1000 μM溶解した試料を調製し、サイクリックボルタンメトリー (Cyclic Voltammetry: CV)によって、電流と濃度の関係を求めた。この時、マーカー物質に5 mMのフェロシアン化カリウムを使用した。
測定結果を図8に示す。図8に示す通り、TEDMAを用いたバンコマイシンMIP電極は、バンコマイシン濃度が高くなるにつれて電流値は増加した。
(1)グラフト重合
鋳型物質にバンコマイシン塩酸塩0.0899 g 、架橋度調整用モノマーにアクリルアミド 0.5002 g、機能性モノマーにイタコン酸 0.5002 g、架橋性モノマーにトリエチレングリコールジメタクリレート (TEDMA) 2.9781 g をジメチルホルムアミド(DMF)24 mLと水4 mLの混合溶媒に溶解した。この溶液を重合溶液とした。開始剤導入グラファイト0.6018 g を石英管内で重合溶媒に分散させ、マグネットスターラーで撹拌しながら、DMFと水の混合液(重合溶媒と同じ組成)で飽和した窒素ガスを30 min間バブリングし、溶存酸素を除去した。その後、バブリングと撹拌を続けたまま、キセノンランプ光を5.5 h照射した。その後、グラファイト粒子を、DMF、1 M NaCl水溶液、蒸留水の順で、吸引ろ過洗浄をした後、真空乾燥した。
バンコマイシンに対するMIPを表面に固定したグラファイトを、シリコーンオイルと重量比7:3の割合で混合し、PTFE乳鉢内で練り合わせ、ペースト状にした。リード線を装着したヘマトクリット毛細管の先端に、ペースト状にしたバンコマイシンMIP固定グラファイト粒子を充填することで、バンコマイシンMIP固定カーボンペースト電極とした。
支持電解質として塩化ナトリウムを0.1 M、pH 7.4のリン酸緩衝塩を0.05 M、レドックスマーカーとして5 mMのフェロシアン化カリウムを含む水溶液にバンコマイシン塩酸塩を0〜80 μg/mL溶解した試料を調製した。バンコマイシンMIP固定カーボンペースト電極によるサイクリックボルタメトリー(Cyclic Voltammetry: CV)によって、フェロシアン化物イオン酸化電流とバンコマイシン濃度の関係を求めた。
バンコマイシン添加によるフェロシアン化物イオンのピーク酸化電流の変化を図9に示す。バンコマイシン濃度の増加に伴って、電流が上昇している。電流の上昇が見られるダイナミックレンジは、バンコマインの有効血中濃度範囲(10-45 μg/mL)をカバーしている。本電極は簡便にバンコマイシン濃度を定量するセンサとして期待できる。
(1)グラフト重合
鋳型としてワーファリンナトリウム0.24 g 、機能性モノマーにメタクリロキシエチル0.76 g、架橋性モノマーにエチレングリコールジメタクリレート2.5 gをジメチルホルムアミド(DMF)15 mLと水5 mLの混合溶媒に溶解した。この溶液を重合溶液とした。開始剤導入グラファイト0.32 g を石英管内で重合溶媒に分散させ、マグネットスターラーで撹拌しながら、DMFと水の混合液(体積比3:1)で飽和した窒素ガスを30 min間バブリングし、溶存酸素を除去した。その後、バブリングと撹拌を続けたまま、キセノンランプ光を2 h照射した。その後、グラファイト粒子を、DMFと水の体積比3:1混合液、蒸留水、1 M NaCl水溶液、蒸留水、メタノールの順で、吸引ろ過洗浄をした後、真空乾燥し、遮光しながら冷蔵庫に保管した。これをワーファリンMIP固定グラファイトとする。
バンコマイシンMIPを表面に固定したグラファイトを、シリコーンオイルと重量比7:3の割合で混合し、PTFE乳鉢で練り合わせ、ペースト状にした。リード線を装着したヘマトクリット毛細管の先端に、ペースト状にしたワーファリンMIP固定グラファイト粒子または非インプリント高分子グラファイト粒子を充填することで、ワーファリンMIP固定カーボンペースト電極または非インプリント高分子固定カーボンペースト電極とした。
支持電解質として塩化ナトリウムを0.1 M、pH 7.4のリン酸緩衝塩を0.05 M、レドックスマーカーとして5 mMのフェロシアン化カリウムを含む水溶液にワーファリンを0〜0.8 μg/mLで溶解した試料を調製し、ワーファリンンMIP固定カーボンペースト電極または非インプリント高分子固定カーボンペースト電極によるCVによって、電流と濃度の関係を求めた。
ワーファリン濃度とフェロシアン化物イオンのピーク酸化電流の関係を図10に示す。バンコマイシン濃度の増加に伴って、電流が上昇している。電流の上昇が見られるダイナミックレンジは、ワーファリンの有効血中濃度範囲(10-45 μg/mL)をカバーしている。本電極は簡便にワーファリン濃度を定量するセンサとしても期待できる。
実施例1のMIP固定カーボンペースト電極の製造において、鋳型であるヘパリンナトリウムを使用しないこと以外は実施例1と同様の方法により、NIP(Non-imprinted polymer)固定カーボンペースト電極を製造した。
NIP固定カーボンペースト電極を使用した場合におけるヘパリンの濃度と電流密度の変化を図11に示す。NIP固定カーボンペースト電極はヘパリンに応答を示さないことが確認された。
MIP-CP電極がヘパリンに対して選択応答する理由が、MIPがヘパリンと反応することで親水性が高まりMIPに付着したオイルが後退し、MIPの電極としての有効面積が増大したからであるという仮説を検証するために水の電極表面における接触角を測り、ヘパリンの添加前後での電極表面の親水性の変化を測定した。
(1−1)カーボンペースト(CP)平板電極の作製
MIPグラファイト粉末としては、実施例1で製造したMIP固定グラファイト粒子を使用した。
MIP-CP(流動パラフィン)は、MIPグラファイト粉末を油(流動パラフィン)と重量比7:3で20分間乳鉢中で練り合わせることにより製造したペーストである。
NIP-CP(流動パラフィン)は、実施例1のMIP固定グラファイト粒子の製造において鋳型であるヘパリンナトリウムを使用しないこと以外は実施例1と同様の方法により製造したグラファイト粉末を、油(流動パラフィン)と重量比7:3で20分間乳鉢中で練り合わせることにより製造したペーストである。
(i)試料台上にMIP-CP電極、NIP-CP電極あるいはMIPグラファイト粉末充填電極を置き、純水をシリンジに充填した。純水を滴下速度4.0 μL/s、滴下量20 μLで自動接触角測定装置により測定試料上に滴下した。
(ii)解析ソフト(SCA20)を用いて液滴の接触角(前進接触角)を計測した。
(iii)電極上の液滴を4.0 μL/sで10 μL吸い取り、(ii)と同様にして接触角(後退接触角)を計測した。
(iv)ドライヤーで液滴を乾燥させ、同じ電極で(i)〜(iii)の操作を合計3 回繰り返した。
(v)電極を変更し、試行回数を3回まで増やした。
電極をセルに固定し、セル内に10 units/mLヘパリン溶液、生理食塩水あるいはCSC溶液を加え10 分間電極を浸漬させた。その後電極上に残った溶液をN2で吹き飛ばし、残った溶液を除去した。ドライヤーを用いて、電極を乾燥させた。
(1−2)と同様の実験を行った。
(2−1)MIPグラファイト粉末充填電極の接触角測定
グラファイト粉末充填電極の接触角測定を試みた。しかし、液滴は図15のようにMIPグラファイト粉末中に浸み込んでしまった。よって、MIPグラファイト粉末自体の表面親水性が非常に高いことが示された。
MIP-CP電極の接触角を測定した。
ヘパリン溶液浸漬前後の接触角は以下のようになった。接触角は左右の接触角の平均値としている。図16に示すように、MIP-CP電極にヘパリン溶液に浸漬させると親水性が高くなることが分かる。前進接触角の変化率は‐18 %、後退接触角の変化率は‐23 %であった。
また、親水性の変化は目視でも確認することが出来た(図17及び図18)。
ヘパリン溶液は、ヘパリンナトリウムを生理食塩水に溶かしたものである。今回の親水性の変化に生理食塩水が関与していないか調べるため、MIP-CP電極を生理食塩水中に浸漬し、浸漬前後での親水性を評価した。図19は生理食塩水浸漬前後でのセンサの親水性変化である。前進接触角の変化率は0.2 %であり、後退接触角の変化率は3 %である。よって生理食塩水は電極の親水性に影響を与えないことが示唆された。
CSC溶液に電極を浸漬させ、その前後での親水性の変化を調べた。CSC(硫酸コンドロイチンC)はヘパリンの類似物質である。CSC溶液に電極を浸漬させて親水性に変化がなければ、MIPはヘパリンに対して選択的に応答しているということが示唆される。図20はCSC溶液浸漬前後での接触角をまとめたグラフである。前進接触角の変化率は‐2 %であり、後退接触角の変化率は5 %である。よってMIPはヘパリンに対して選択的に応答しているということが示唆された。
NIP-CP電極のヘパリン溶液浸漬前後での親水性変化を調べた。NIP-CP電極のヘパリン溶液浸漬前後での親水性変化をMIP-CP電極のそれと比較することで、親水性変化にMIPが関与しているかがわかる。図21はNIP-CP電極のヘパリン溶液浸漬前後での親水性変化である。前進接触角の変化率は‐0.3 %であり、後退接触角の変化率は‐5 %であった。よってヘパリン溶液に電極を浸漬した際に起こる親水性変化にMIPが関与していることが示唆された。
それぞれの結果を比較した。前進接触角の結果を図22に示す。MIP-CP電極をヘパリン溶液に浸漬させる条件でしか親水性は大きく変化しない。
Claims (13)
- 分子インプリント高分子を表面上に有する導電性粒子と、支持体とから構成されるセンサ。
- 導電性粒子が、グラファイト粒子である、請求項1に記載のセンサ。
- 分子インプリント高分子を表面上に有する導電性粒子が、開始剤を固定化した粒子に、機能性モノマーと架橋性モノマーと測定物質とを接触させて重合させることにより得られる導電性粒子である、請求項1又は2に記載のセンサ。
- 機能性モノマーが、カチオン性モノマーである、請求項3に記載のセンサ。
- 機能性モノマーが、メタクリル酸エチルトリメチルアンモニウムクロリドである、請求項3又は4に記載のセンサ。
- 架橋性モノマーが、メチレンビスアクリルアミドである、請求項3から5の何れか一項に記載のセンサ。
- 重合の際に、さらに架橋度調整用モノマーを基板に接触させる、請求項3から6の何れか一項に記載のセンサ。
- 架橋度調整用モノマーがアクリルアミドである、請求項7に記載のセンサ。
- 測定物質が、ホルモン、抗菌剤、又は抗凝固薬である、請求項1から8の何れか一項に記載のセンサ。
- 測定物質が、ヘパリン類、ワルファリン、セロトニン、又はバンコマイシンである、請求項1から9の何れか一項に記載のセンサ。
- 請求項1から10の何れか一項に記載のセンサに、測定物質を含有する試料を接触させ、信号の変化を検出することを含む、測定物質の測定方法。
- 信号の変化として電流の変化を検出することを含む、請求項11に記載の測定物質の測定方法。
- 前記試料が全血または血液成分である、請求項11又は12に記載の測定方法。
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