JPWO2018003995A1 - 免疫チェックポイント阻害薬使用における免疫関連副作用の予測方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗CTLA4抗体およびそれらの抗原結合断片から選択される少なくとも一つの抗体医薬の投与に起因する副作用の発症を予測するためのデータを取得する方法であって、
上記抗体医薬を投与された対象から採取された生物学的試料においてsCD163およびCXCL5から選択される少なくとも一つのマーカーのレベルを測定すること
を含んでなる、方法。
(2)上記抗PD−1抗体がニボルマブである、(1)に記載の方法。
(3)上記抗CTLA4抗体がイピリムマブである、(1)または(2)に記載の方法。
(4)上記抗体医薬が抗癌剤である、(1)〜(3)のいずれか一つに記載の方法。
(5)上記副作用が免疫関連副作用である、(1)〜(4)のいずれか一つに記載の方法。
(6)上記マーカーがsCD163およびCXCL5の組み合わせである、(1)〜(5)のいずれか一つに記載の方法。
(7)上記抗体医薬を投与された対象から採取された生物学的試料における前記マーカーのレベルと、上記抗体医薬投与前の対象から採取された生物学的試料における、対応するマーカーのレベルとの比較データを取得することを含んでなる、(1)〜(6)のいずれか一つに記載の方法。
(8)上記抗体医薬を投与された対象から採取された生物学的試料における上記マーカーのレベルまたは上記比較データが、副作用を発症する指標となる、(7)に記載の方法。
(9)上記抗体医薬を投与された対象から採取された生物学的試料における上記マーカーのレベルまたは上記比較データが、対象にステロイドを投与する指標となる、(7)に記載の方法。
(10)前記比較データが副作用を発症する指標となる、請求項8または9に記載の方法。
(11)抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗CTLA4抗体およびそれらの抗原結合断片から選択される少なくとも一つの抗体医薬の投与に起因する副作用の発症を予測する方法であって、
上記抗体医薬を投与された対象から採取された生物学的試料においてsCD163およびCXCL5から選択される少なくとも一つのマーカーのレベルを測定すること
を含んでなる、方法。
(12)上記抗体医薬を投与された対象から採取された生物学的試料における前記マーカーのレベルと、上記抗体医薬投与前の対象から採取された生物学的試料における、対応するマーカーのレベルとを比較することを含んでなる、(11)に記載の方法。
(13)上記抗体医薬を投与された対象から採取された生物学的試料における前記マーカーのレベルが、あらかじめ設定された閾値から外れた場合には副作用を発症する可能性が高いと予測する、(12)に記載の方法。
(14)抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗CTLA4抗体およびそれらの抗原結合断片から選択される少なくとも一つの抗体医薬の投与に起因する副作用をモニタリングする方法であって、
上記抗体医薬を投与された対象から採取された生物学的試料においてsCD163およびCXCL5から選択される少なくとも一つのマーカーのレベルを測定すること
を含んでなる、方法。
(15)抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗CTLA4抗体およびそれらの抗原結合断片から選択される少なくとも一つの抗体医薬を投与された対象において、該抗体医薬の投与に起因する副作用の発症を予測するための、sCD163またはCXCL5を含んでなるマーカー。
(16)抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗CTLA4抗体およびそれらの抗原結合断片から選択される少なくとも一つの抗体医薬の投与に起因する副作用の発症を予測するための、抗sCD163抗体、抗CXCL5抗体およびそれらの抗原結合断片から選択される少なくとも一つの成分を含んでなる診断薬。
(17)抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗CTLA4抗体およびそれらの抗原結合断片から選択される少なくとも一つの抗体医薬の投与に起因する副作用の発症を予測するための、抗sCD163抗体、抗CXCL5抗体およびそれらの抗原結合断片から選択される少なくとも一つの成分を含んでなる診断用キット。
本発明の方法は、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗CTLA4抗体およびそれらの抗原結合断片から選択される少なくとも一つの抗体医薬を投与された対象から採取された生物学的試料においてsCD163およびCXCL5から選択される少なくとも一つのマーカーのレベルを測定することを一つの特徴としている。ここで、用いるマーカーはsCD163およびCXCL5の組み合わせが好ましい。かかる方法によれば、得られたデータに基づいて、副作用の発症を予測することができる。
本発明の、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗CTLA4抗体およびそれらの抗原結合断片から選択される少なくとも一つの抗体医薬を投与した対象における、該抗体医薬の投与に起因する副作用の発症を予測するためのマーカーは、sCD163またはCXCL5を含んでなる。
本発明における「CD163」は、1本鎖の膜貫通型タンパク質で、スカベンジャーレセプターシステイン−リッチファミリーのメンバーであり、「M130」と相互に使用される。また、「sCD163(可溶型CD163)」は、CD163が切断されて可溶型となったものである。本発明における「sCD163」は、sCD163の改変体、アイソフォーム、および種ホモログを含んでよい。
本発明における「CXCL5」は、好中球/単球走化性タンパク質であって、CXCモチーフのN末端側にELRモチーフを有するELR+グループのメンバーであり、「LIX」および「GCP−2」と相互に使用され、CXCL5の改変体、アイソフォーム、および種ホモログを含んでよい。
本発明における「抗体」は、全長抗体であって、ジスルフィド結合で連結された少なくとも2個の重鎖(H)と2個の軽鎖(L)を含む糖タンパク質を含む。各重鎖は、重鎖可変領域(以下、VHと略すこともある。)と重鎖定常領域とから構成されている。重鎖定常領域は、3個のドメインCH1、CH2およびCH3から構成されている。各軽鎖は、軽鎖可変領域(以下、VLと略すこともある。)と軽鎖定常領域から構成されている。軽鎖定常領域は、1個のドメインCLで構成されている。VHおよびVL領域はさらに、相補性決定領域(CDR)と称される変異性の高い領域に小分割され、それらには、フレームワーク領域(FR)と称され、より保存性の高い領域が散在している。上記重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含んでいる。
かかる「抗体」としては、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、低分子化抗体、ドメイン抗体、合成抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体複合体、一本鎖抗体、抗体誘導体、抗体類似体、およびそのそれぞれの抗原結合断片が挙げられる。
また、免疫関連副作用(irAE)は例えば投与後8週以降、または8〜12週後に発症することが知られている。
免疫関連副作用は、「グレード」または「irAE評価」により評価される。ここで、「irAE評価」は、疾患の重篤度を表す指標であり、1〜3で表される。1とは、「irAEのため追加で治療介入を必要としない」という状態を示し、2とは、「irAEのため薬剤介入等が必要だが入院治療を必要としない、もしくは治療の中断を必要としない」という状態を示し、3とは、「irAEのため入院を伴う薬剤介入等が必要かつ治療の中断を要する」という状態を示す。なお、「irAE評価」と「グレード」との対応は各疾患により異なる。
本発明で用いることができる生物学的試料としては、血清、血漿、血液、または尿等が挙げられ、好ましくは血清である。
また、上記生物学的試料の採取時期は、副作用の発症を予防する観点から、上記副作用の発症前が挙げられる。上記副作用の発症前としては、例えば、上記抗体医薬の投与前、上記抗体医薬の投与後またはその両者が挙げられる。ここで、上記抗体医薬の投与前としては、上記抗体医薬を投与する前に加え、上記抗体医薬の投与時または投与直後も含んでいてもよい。さらに、上記抗体医薬の投与後としては、例えば、上記抗体医薬を投与してから12週以内が挙げられ、好ましくは8週以内、さらに好ましくは6週以内である。また、上記抗体医薬の投与前、投与後は、それぞれ上記抗体医薬の1回目の投与前、1回目の投与後としてよい。
さらに、上記生物学的試料の採取時期は、モニタリングや後述の薬剤の効果の確認等の観点から、上記抗体医薬の投与後としては、上記抗体医薬を投与してからの期間は制限されず、さらに、投与後に2回以上測定してもよい。
sCD163またはCXCL5を酵素免疫測定法で測定する場合には、例えば、固相に結合した一次抗体に、sCD163またはCXCL5を測定するための生物学的試料を加えて反応させる。一定時間反応させた後、固相を洗浄し二次標識抗体を加えて二次反応させる。固相を再度洗浄し、固相に結合した標識部分を測定する。
また、本発明においては、上述のような測定により得られたデータを用いて、上記抗体医薬の投与に起因する副作用の発症を予測することができる。上記予測工程では、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗CTLA4抗体およびそれらの抗原結合断片から選択される少なくとも一つの抗体医薬を投与された(すなわち、投与後の)対象から採取された生物学的試料におけるsCD163およびCXCL5から選択される少なくとも一つのマーカーのレベルと、投与前の対象から採取された生物学的試料における、対応するマーカーのレベルとを比較することが好ましい。
当業者であれば、副作用を発症した対象(群)、副作用を発症しない対象(群)または副作用を発症した対象(群)および副作用を発症しない対象(群)(以下、全対象(群)ともいう)の上記抗体医薬投与前後のsCD163およびCXCL5から選択されるマーカーのレベル差またはレベル比から、閾値を適宜設定することができる。閾値としては、特に限定されるものではないが、例えば副作用を発症した対象(群)、副作用を発症しない対象(群)または全対象(群)の上記マーカーのレベル差または比の平均値、中央値、Xパーセンタイル値を使用することができ、好ましくは平均値である。ここでXは任意の数値を選択することができ、3、5、10、15、20、30、40、60、70、80、85、90、95、97を適宜使用することができる。閾値は1つであってもよいし、副作用の種類、投与する抗体医薬の種類、抗体医薬を投与する対象の状態、測定するマーカーの種類等またはそれらの組合せに応じて複数設定することもできる。
また、閾値としては、例えば副作用を発症した対象(群)、副作用を発症しない対象(群)または全対象(群)から採取された生物学的試料における上記マーカーのレベル差または比の平均値、中央値、Xパーセンタイル値を中心に、特定の数値幅を設けることができる。中心の数値としては、平均値を用いることが好ましい。上記数値幅は、副作用を発症した対象(群)の上記抗体医薬投与前後の上記マーカーのレベル差または比と、副作用を発症しない対象(群)の上記抗体医薬投与前後の上記マーカーのレベル差または比とに基づいて決定できる。または、上記数値幅は、全対象(群)の上記抗体医薬投与前後の上記マーカーのレベル差または比に基づいて決定できる。上記数値幅として、例えば、全対象(群)の上記抗体医薬投与前後の上記マーカーのレベル差または比の標準偏差、標準誤差を用いることができる。また、全対象(群)の上記抗体医薬投与前後の上記マーカーのレベル差または比を用いてROC曲線を作成し上限値および下限値を設定してもよい。また、上記閾値は、数値幅を有することから、上限値と下限値とが存在する。
また、閾値としては、副作用を発症した対象(群)の上記抗体医薬投与前後の上記マーカーのレベル差もしくは比と、副作用を発症しない対象(群)の上記抗体医薬投与前後の上記マーカーのレベル差もしくは比とに基づいて、または全対象(群)上記抗体医薬投与前後の上記マーカーのレベル差または比に基づいて特定の上限値および下限値を設定できる。ここで、前記上限値および前記下限値はそれぞれ独立して設定してもよく、前記上限値と下限値の絶対値が同じになるように設定してもよい。例えば、全対象(群)を用いてROC曲線を作成し上限値および下限値を設定してもよく、また、全対象(群)における任意の2つのXパーセンタイル値(Xの値は異なるものである)を上限値および下限値と設定してもよい。
さらに、閾値が、上記抗体医薬投与後のCXCL5のレベルの、抗体医薬投与前のCXCL5のレベルに対する比の全対象(群)の平均値を中心に特定の数値幅を設けた値である場合には、該数値幅は、例えば、20〜75%、好ましくは30〜60%、特に好ましくは40〜50%である。閾値が、上記抗体医薬投与後のCXCL5のレベルの、抗体医薬投与前のCXCL5のレベルに対する差の全対象(群)の平均値を中心に特定の数値幅を設けた値である場合には、該数値幅は、例えば、50〜400pg/mL、好ましくは70〜200pg/mL、特に好ましくは100〜150pg/mLである。また、閾値が、上記抗体医薬投与後のsCD163のレベルの、抗体医薬投与前のsCD163のレベルに対する比の全対象(群)の平均値を中心に特定の数値幅を設けた値である場合には、該数値幅は、例えば、15〜50%、好ましくは20〜40%、より好ましくは25〜35%である。閾値が、上記抗体医薬投与後のsCD163のレベルの、抗体医薬投与前のsCD163のレベルに対する差の全対象(群)の平均値を中心に特定の数値幅を設けた値である場合には、該数値幅は、例えば、1〜25ng/mL、好ましくは2〜10ng/mL、より好ましくは2.5〜5ng/mLである。
また、上記抗体医薬投与後のCXCL5のレベルの、抗体医薬投与前のCXCL5のレベルに対する比を用いる場合の閾値として特定の上限値と下限値を設定する場合は、該上限値は、例えば、20〜60%、好ましくは30〜50%であり、該下限値は、例えば、−60〜−20%、好ましくは−50〜−30%である。上記抗体医薬投与後のCXCL5のレベルの、抗体医薬投与前のCXCL5のレベルに対する差を用いる場合の閾値として特定の上限値と下限値を設定する場合は、該上限値は、例えば、50〜300pg/mL、好ましくは100〜200pg/mLであり、該下限値は、例えば、−300〜−50pg/mL、好ましくは−200〜−100pg/mLである。また、上記抗体医薬投与後のsCD163のレベルの、抗体医薬投与前のsCD163のレベルに対する比を用いる場合の閾値として特定の上限値と下限値を設定する場合は、該上限値は、例えば、20〜60%、30〜50%、好ましくは35〜45%であり、該下限値は、例えば、−40〜0%、−30〜−10%、好ましくは−25〜−15%である。また、上記抗体医薬投与後のsCD163のレベルの、抗体医薬投与前のsCD163のレベルに対する差を用いる場合の閾値として特定の上限値と下限値を設定する場合は、該上限値は、例えば、7.5〜25ng/mL、好ましくは7.5〜12.5ng/mLであり、該下限値は、例えば、−15〜2.5ng/mL、好ましくは−2.5〜2.5ng/mLである。
予め設定された閾値と、対象のレベル差またはレベル比とを比較することにより、対象が副作用を発症する可能性を予測、判定または決定することが可能になる。
当業者であれば、副作用を発症した対象(群)または副作用を発症しない対象(群)の上記抗体医薬投与後のsCD163およびCXCL5から選択される少なくとも一つのマーカーのレベルから、閾値を適宜設定することができる。閾値としては、特に限定されるものではないが、例えば副作用を発症した対象(群)または副作用を発症しない対象(群)の上記マーカーのレベルの平均値、中央値、Xパーセンタイル値を使用することができ、好ましくは平均値である。ここでXは任意の数値を選択することができ、3、5、10、15、20、30、40、60、70、80、85、90、95、97を適宜使用することができる。閾値は1つであってもよいし、副作用の種類、投与する抗体医薬の種類、抗体医薬を投与する対象の状態、測定するマーカーの種類等またはそれらの組合せに応じて複数設定することもできる。
また、閾値としては、例えば副作用を発症した対象(群)または副作用を発症しない対象(群)における上記抗体医薬投与後の生物学的試料における上記マーカーのレベルの平均値、中央値、Xパーセンタイル値を中心に、特定の数値幅を設けることができる。中心の数値としては、平均値を用いることが好ましい。上記数値幅は、副作用を発症した対象(群)の上記抗体医薬投与後の上記マーカーのレベルと、副作用を発症しない対象(群)の上記抗体医薬投与後の上記マーカーのレベルとに基づいて決定できる。また、上記閾値は、数値幅を有することから、上限値と下限値とが存在する。
また、閾値としては、副作用を発症した対象(群)の上記抗体医薬投与後の上記マーカーのレベルと、副作用を発症しない対象(群)の上記抗体医薬投与前後の上記マーカーのレベルとに基づいて、特定の上限値および下限値を設定できる。ここで、前記上限値および前記下限値はそれぞれ独立して設定してもよく、前記上限値と下限値の絶対値が同じになるように設定してもよい。
予め設定された閾値と、対象のレベルとを比較することにより、対象が副作用を発症する可能性を予測、判定または決定することが可能になる。
したがって、上記診断薬としては、例えば、抗sCD163抗体、抗CXCL5抗体およびそれらの抗原結合断片から選択される少なくとも一つの成分を含有させることができる。抗sCD163抗体、抗CXCL5抗体およびそれらの抗原結合断片から選択される少なくとも一つの成分としては、上記免疫測定法における抗体と同様のものを使用することができる。
かかる診断薬の態様は、データを取得する方法、副作用の発症を予測する方法に関する記載に準じて実施することができる。
したがって、上記診断用キットとしては、例えば、抗sCD163抗体、抗CXCL5抗体およびそれらの抗原結合断片から選択される少なくとも一つの成分を含有させることができる。上記キットには、更に、標識物質の発色系試薬等、実施する測定方法に応じて、周知の試薬を含有させることができる。
上記の診断用キットの態様は、データを取得する方法、副作用の発症を予測する方法または診断薬に関する記載に準じて実施することができる。
本発明の別の態様によれば、上記診断キットは、後述の、薬剤の予防投与の判断に用いるため、または投与した薬剤の効果を確認するために用いることもできる。本発明の別の好ましい態様によれば、上記診断キットは、後述の、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗CTLA4抗体およびそれらの抗原結合断片から選択される少なくとも一つの抗体医薬の投与に起因する副作用の発症の予測のための検査の計画を調整または決定するためのデータを取得するために用いることもできる。
プロトコル治療:0週(投与前)
・身体所見:ECOG, PS
・皮膚所見:皮膚転移巣の有無、大きさ、個数
・血液検査(血算):赤血球、白血球、血小板、ヘモグロビン値、ヘマトクリット、白血球分画
・生化学検査:AST、ALT、γ-GTP、ALP、LDH、総ビリルビン、BUN、クレアチニン、CK、TSH、T3、T4、KL6、コルチゾール
・併用治療・支持療法:プロトコル治療中に実施した併用療法・支持療法の内容を記録する。
・自他覚所見:以下の項目について、CTCAE v4.0-JCOGでGradeを判定する。
胃腸障害、皮膚および皮下組織障害、精神障害、呼吸器、胸郭および縦隔障害
プロトコル治療:3週
・身体所見:ECOG, PS
・皮膚所見:皮膚転移巣の有無、大きさ、個数
・血液検査(血算):赤血球、白血球、血小板、ヘモグロビン値、ヘマトクリット、白血球分画
・生化学検査:AST、ALT、γ-GTP、ALP、LDH、総ビリルビン、BUN、クレアチニン、CK、TSH、T3、T4、KL6、コルチゾール
・併用治療・支持療法:プロトコル治療中に実施した併用療法・支持療法の内容を記録する。
・自他覚所見:以下の項目について、CTCAE v4.0-JCOGでGradeを判定する。
胃腸障害、皮膚および皮下組織障害、精神障害、呼吸器、胸郭および縦隔障害
プロトコル治療終了時(6週)
・身体所見:ECOG, PS
・皮膚所見:皮膚転移巣の有無、大きさ、個数
・血液検査(血算):赤血球、白血球、血小板、ヘモグロビン値、ヘマトクリット、白血球分画
・生化学検査:AST、ALT、γ-GTP、ALP、LDH、総ビリルビン、BUN、クレアチニン、CK、TSH、T3、T4、KL6、コルチゾール
・胸部CT:間質性肺炎の有無、胸水の有無を検証
・自他覚所見:以下の項目について、CTCAE v4.0-JCOGでGradeを判定する。
胃腸障害、皮膚および皮下組織障害、精神障害、呼吸器、胸郭および縦隔障害
末梢血、白血球分画、CRP
ニボルマブを投与した悪性黒色腫に罹患した患者8名を対象として行った。ニボルマブを投与した患者8名のうち7名には、ニボルマブ投与に起因する副作用は認められなかった。一方、1名の患者にはニボルマブ投与に起因する副作用が認められた。副作用の認められた患者は、黒色腫転移巣を有しており、3週間に一度2mg/kgのニボルマブが投与された。ニボルマブ投与6ヶ月後に、MRIにて脳への転移、CTスキャンにて全身への転移を検査した結果、脳に転移していると診断された。同時期に、甲状腺刺激ホルモン(TSH)レベルが増加し始め(2.84μIU/mL)、ニボルマブ投与8ヶ月後に血清中のTSHレベルが7.07μIU/mLであることが確認され、上記患者は下垂体機能性低下症に罹患していることが疑われた。そのため、上記患者に関し、コルチコトロピン放出ホルモン(CRH)負荷試験を行ったところ、血清中副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の低下(1.0ng/mL未満)およびコルチゾールの低下(0.8μg/dL)が認められたことから、上記患者はACTH欠損症と診断された。
なお、TNFαについては全ての患者で検出されなかった。
試験例1と同様にニボルマブを投与した悪性黒色腫に罹患した患者46名を対象とした。具体的には、患者1〜46に、3週間に一度2mg/kgまたは2週間に一度3mg/kgニボルマブを投与した。上記患者46名について、ニボルマブの投与前および投与6週後の血清を採取し、血清中のsCD163およびCXCL5の濃度をELISA法にて測定した。なお、上記46名の患者のうち、患者1〜8は試験例1の患者と同じ患者であり、試験例1の後に継続して診察を行った。
結果を表1に示す。
具体的には、実際に副作用が認められた患者のうち、本試験においても副作用を発症する可能性が高いと判定された場合を「陽性」とし、副作用を発症する可能性が高いと判定されなかった場合を「偽陰性」とした。
実際に副作用が認められかった患者のうち、本試験においても副作用を発症する可能性が高いと判定されなかった場合を「陰性」とし、副作用を発症する可能性が高いと判定された場合を「偽陽性」とした。
本試験において副作用を発症する可能性が高いと判定された患者のうち実際に副作用が認められた患者、すなわち、陽性患者、の割合を陽性的中率とした。
本試験において副作用を発症する可能性が高いと判定されなかった患者のうち実際に副作用が認められなかった患者、すなわち、陰性患者、の割合を陰性的中率とした。
実際に副作用が認められた患者のうち、本試験において副作用を発症する可能性が高いと判定された患者の割合を感度とした。
実際に副作用が認められかった患者のうち、本試験において副作用を発症する可能性が高いと判定されなかった患者の割合を特異度とした。
全患者に対する陽性患者および陰性患者の割合を本試験における的中率とした。
sCD163およびCXCL5の増減比データの平均値を中心に標準偏差(σ)から±1σで閾値を設定した。(設定された閾値:sCD163の上限42%下限−20%、CXCL5の上限41%下限−41%)
ここで、測定されたCXCL5の増減比が上記閾値の上限値以上もしくは下限値以下であるか、または、測定されたsCD163の増減比が上記閾値の上限値以上もしくは下限値以下である患者を、副作用を発症する可能性が高い患者とした。
上記基準に基づき、的中率等を求めた。
この結果を表2に示す。
46症例のsCD163の増減比データとその平均値の差分の絶対値に基づいてROC曲線を作成した。図2にROC曲線を示す。
ROC曲線の横軸は、(1−特異度)を表し、これは、偽陽性の割合と共に増大する。縦軸は、感度を表す。なお、作成にあたり、irAE=1を「陽性」としている。このROC曲線で「感度−(1−特異度)」が最大となる点は0.231で、ROC曲線下の面積(AUC)は0.746であった。
sCD163の平均値を中心に±21.3%で閾値を設定した。
(設定された閾値は、sCD163の上限32%下限−11%)
測定されたsCD163の増減比データが、上記閾値の上限値以上または下限値以下である患者を、副作用を発症する可能性が高い患者とした。
上記基準に基づき、的中率等を求めた。
この結果を表3に示す。
さらに、2に記載のsCD163と同様に、CXCL5の増減比データとその平均値の差分の絶対値に基づいてROC曲線を作成し、CXCL5の閾値も設定した。
(設定された閾値としては、sCD163の上限32%下限−11%、CXCL5の上限48%下限−48%であった。)
ここで、測定されたCXCL5の増減比が上記閾値の上限値以上もしくは下限値以下であるか、または、測定されたsCD163の増減比が上記閾値の上限値以上もしくは下限値以下である患者を、副作用を発症する可能性が高い患者とした。
上記基準に基づき、的中率等を求めた。
その結果、陽性的中率は71.4%、陰性的中率は88.9%、感度は90.9%、的中率は78.3%であり、上記2のsCD163のみの場合に比べて上昇した。一方、特異度は、上記2のsCD163のみの場合と同程度であった。
sCD163およびCXCL5の閾値を、平均値を中心に±32%に設定した。(閾値は、sCD163の上限43%下限−21%、CXCL5上限32%下限−32%であった。)
ここで、測定されたCXCL5の増減比が上記閾値の上限値以上もしくは下限値以下であるか、または、測定されたsCD163の増減比が上記閾値の上限値以上もしくは下限値以下である患者を、副作用を発症する可能性が高い患者とした。
上記基準に基づき、的中率等を求めた。
この結果を表4に示す。
Claims (15)
- 抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗CTLA4抗体およびそれらの抗原結合断片から選択される少なくとも一つの抗体医薬の投与に起因する副作用の発症を予測するためのデータを取得する方法であって、
前記抗体医薬を投与された対象から採取された生物学的試料においてsCD163およびCXCL5から選択される少なくとも一つのマーカーのレベルを測定すること
を含んでなる、方法。 - 前記抗PD−1抗体がニボルマブである、請求項1に記載の方法。
- 前記抗CTLA4抗体がイピリムマブである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記抗体医薬が抗癌剤である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記副作用が免疫関連副作用である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マーカーがsCD163およびCXCL5の組み合わせである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体医薬を投与された対象から採取された生物学的試料における前記マーカーのレベルと、前記抗体医薬投与前の対象から採取された生物学的試料における、対応するマーカーのレベルとの比較データを取得することを含んでなる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体医薬を投与された対象から採取された生物学的試料における前記マーカーのレベルまたは前記比較データが、副作用を発症する指標となる、請求項7に記載の方法。
- 前記抗体医薬を投与された対象から採取された生物学的試料における前記マーカーのレベルまたは前記比較データが、対象にステロイドを投与する指標となる、請求項7に記載の方法。
- 前記比較データが副作用を発症する指標となる、請求項8または9に記載の方法。
- 抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗CTLA4抗体およびそれらの抗原結合断片から選択される少なくとも一つの抗体医薬の投与に起因する副作用の発症を予測する方法であって、
前記抗体医薬を投与された対象から採取された生物学的試料においてsCD163およびCXCL5から選択される少なくとも一つのマーカーのレベルを測定すること
を含んでなる、方法。 - 抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗CTLA4抗体およびそれらの抗原結合断片から選択される少なくとも一つの抗体医薬の投与に起因する副作用をモニタリングする方法であって、
前記抗体医薬を投与された対象から採取された生物学的試料においてsCD163およびCXCL5から選択される少なくとも一つのマーカーのレベルを測定すること
を含んでなる、方法。 - 抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗CTLA4抗体およびそれらの抗原結合断片から選択される少なくとも一つの抗体医薬を投与された対象において、該抗体医薬の投与に起因する副作用の発症を予測するための、sCD163またはCXCL5を含んでなるマーカー。
- 抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗CTLA4抗体およびそれらの抗原結合断片から選択される少なくとも一つの抗体医薬の投与に起因する副作用の発症を予測するための、抗sCD163抗体、抗CXCL5抗体およびそれらの抗原結合断片から選択される少なくとも一つの成分を含んでなる診断薬。
- 抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗CTLA4抗体およびそれらの抗原結合断片から選択される少なくとも一つの抗体医薬の投与に起因する副作用の発症を予測するための、抗sCD163抗体、抗CXCL5抗体およびそれらの抗原結合断片から選択される少なくとも一つの成分を含んでなる診断用キット。
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