JPWO2017217545A1 - プレキシンの結合調節剤 - Google Patents
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Abstract
Description
セマフォリンと、そのシグナル受容体であるプレキシンは、様々な疾患の薬剤ターゲットとして重要である(非特許文献1〜4)。
9種のプレキシンのうち、プレキシンA1は、セマフォリン3Aと、プレキシンB1は、セマフォリン4Dと相互作用し、骨組織における代謝や神経細胞の成長等の生物学的プロセスの様々な場面で、制御的役割を担っている(非特許文献4及び5)。
非特許文献6には、マウスにおけるプレキシンの遺伝子破壊により、骨量が増大することが開示されている。したがって、プレキシンとセマフォリンの相互作用は、骨形成を阻害することになると考えられる。
さらに、神経の炎症は、活性化T細胞でのプレキシンとセマフォリンの相互作用を必要とすることが示されており、それゆえに、プレキシンを欠くマウスでは、神経炎症から保護されることが示されている(非特許文献7)。セマフォリンと同様に、プレキシンは、神経炎症における様々な細胞に発現しており、B細胞の分化を増強させる(非特許文献8及び9)。
その一方、セマフォリンとプレキシンの相互作用における接面が、広くフラットな結合表面であるため、従来の伝統的な低分子薬の標的とすることは難しかった。
そこで、本発明が解決しようとする課題は、環状ペプチドによるプレキシンの新規結合調節剤を提供することである。
(1)
Arg−Trp−Thr構造を有するか、若しくはLeu−Ser−Trp構造を有する環状ペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を含む、プレキシンの結合調節剤。
(2)
環状ペプチドが、Val/Ile−Xaa1−Arg−Trp−Thr構造を有する(Xaa1は、任意のアミノ酸である)、(1)に記載の結合調節剤。
(3)
環状ペプチドが、Arg−Trp−Thr−Xaa2−Xaa3−Ile/Val/Leu構造を有する(Xaa2及びXaa3は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸である)、(1)又は(2)に記載の結合調節剤。
(4)
環状ペプチドが、Leu−Ser−Trp−Gln−Thr−Tyr−Ser構造を有する、(1)に記載の結合調節剤。
(5)
環状ペプチドが、N−CO−CH2−S構造を有する、(1)〜(4)のいずれかに記載の結合調節剤。
(6)
前記Nが、トリプトファンのアミノ基に由来する、(5)に記載の結合調節剤。
(7)
前記Sが、システインのチオール基に由来する、(5)又は(6)に記載の結合調節剤。
(8)
環状ペプチドが、10〜20のアミノ酸で構成される環構造を有する、(1)〜(7)のいずれかに記載の結合調節剤。
(9)
環状ペプチドが、分子内ラクタムブリッジ構造を有する、(1)〜(8)のいずれかに記載の結合調節剤。
(10)
環状ペプチドの二量体である、(1)〜(9)のいずれかに記載の結合調節剤。
(11)
プレキシンがプレキシンA1又はプレキシンB1である、(1)〜(10)のいずれかに記載の結合調節剤。
(12)
セマフォリンとプレキシンとの結合調節剤であり、セマフォリンがセマフォリン3A又はセマフォリン4Dである、(1)〜(11)のいずれかに記載の結合調節剤。
(13)
セマフォリン4DとプレキシンB1の結合調節剤である、(1)〜(12)のいずれかに記載の結合調節剤。
(14)
(1)〜(13)のいずれかに記載の結合調節剤を含む、医薬組成物。
(15)
がん治療に用いられる、(14)に記載の医薬組成物。
(16)
骨代謝に関連する疾患治療に用いられる、(14)に記載の医薬組成物。
(17)
神経変性疾患又は神経炎症性疾患治療に用いられる、(14)に記載の医薬組成物。
本発明において参照される文献に開示されている内容は、本発明に参照として取り込まれる。
本発明においては、Arg−Trp−Thr構造を有するか、若しくはLeu−Ser−Trp構造を有する環状ペプチドが、Arg−Trp−Thr構造を介してプレキシンに結合してアロステリックにセマフォリンとプレキシンのシグナル伝達を調節すると考えられる。中でも、本発明における結合調節剤は、好適には、プレキシンB1及びそのホモログであるプレキシンA1の結合調節剤として機能する。
環状ペプチドの分子構造として、環状構造以外に、アミノ酸がペプチド結合により連結した鎖状構造を有していてもよく、また、ペプチド構造以外の構造を有していてもよい。
本明細書において、「環状構造」とは、直鎖状ペプチドにおいて、2アミノ酸残基以上離れた2つのアミノ酸が直接に、又はリンカー等を介して結合することによって分子内に形成される閉環構造を意味する。
本明細書において、「2アミノ酸残基以上離れた」とは、2つのアミノ酸の間に少なくとも2残基のアミノ酸が存在することを意味する。
2つのアミノ酸間の共有結合としては、例えば、ジスルフィド結合、ペプチド結合、アルキル結合、アルケニル結合、エステル結合、チオエステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合、ホスホネートエーテル結合、アゾ結合、C−S−C結合、C−N−C結合、C=N−C結合、アミド結合、ラクタム架橋、カルバモイル結合、尿素結合、チオ尿素結合、アミン結合、及びチオアミド結合等が挙げられる。
2つのアミノ酸がアミノ酸の主鎖において結合すると、ペプチド結合により閉環構造が形成されるが、2つのアミノ酸の側鎖同士、側鎖と主鎖の結合等により、2つのアミノ酸間の共有結合は形成されてもよい。
タンパク質性アミノ酸(proteinogenic amino acids)は、当業界に周知の3文字表記により表すと、Arg、His、Lys、Asp、Glu、Ser、Thr、Asn、Gln、Cys、Gly、Pro、Ala、Ile、Leu、Met、Phe、Trp、Tyr、及びValである。
非タンパク質性アミノ酸(non−proteinogenic amino acids)としては、タンパク質性アミノ酸以外の天然又は非天然のアミノ酸を意味する。
非天然アミノ酸としては、例えば、主鎖の構造が天然型と異なる、α,α−二置換アミノ酸(α−メチルアラニンなど)、N−アルキル−α−アミノ酸、D−アミノ酸、β−アミノ酸、α−ヒドロキシ酸や、側鎖の構造が天然型と異なるアミノ酸(ノルロイシン、ホモヒスチジンなど)、側鎖に余分のメチレンを有するアミノ酸(「ホモ」アミノ酸、ホモフェニルアラニン、ホモヒスチジンなど)、及び側鎖中のカルボン酸官能基がスルホン酸基で置換されるアミノ酸(システイン酸など)等が挙げられる。非天然アミノ酸の具体例としては、国際公開第2015/030014号に記載のアミノ酸が挙げられる。
環状構造を形成するアミノ酸の数としては、4以上30以下であることが好ましく、4以上30以下の範囲内で、環状構造を形成するアミノ酸の数を5以上、8以上、10以上としてもよく、30以下、25以下、20以下、15以下としてもよい。
環状構造を形成するアミノ酸の数は、8以上20以下としてもよく、10以上20以下としてもよく、10以上15以下としてもよい。
また、本発明において、環状ペプチドは、2つの、1つの環状構造を有する環状ペプチドがリンカー構造を介して結合した分子内に2つの環状構造を有する二量体であってもよく、分子内でラクタム構造を形成した分子内ラクタムブリッジ構造を有していてもよい。
2つの環状ペプチドを繋ぐリンカー構造としては、特に限定されず、ペプチド合成分野においてペプチド同士を繋ぐリンカーとして周知の構造のものを採用することができる。
分子内ラクタムブリッジ構造は、環状ペプチドを構成するアミノ酸の側鎖同士が結合することによって形成されてよく、例えば、Lysの側鎖のアミノ基と、Asp又はGluの側鎖のカルボキシル基が結合して、ペプチド結合を形成することにより、分子内ラクタム構造が形成され、環状ペプチドは、分子内にブリッジ構造として、もう1つの環構造を有する。Lysに代えて、例えば、DAP、DAB、及びOrnがAsp又はGluと結合していてもよい。
本発明のプレキシンの結合調節剤は、セマフォリンによるプレキシンの、具体的には、セマフォリン4DによるプレキシンB1の活性化を阻害するものであってもよく、または促進するものであってもよい。
本発明のプレキシンの結合調節剤は、セマフォリン4DとプレキシンB1の結合を阻害することにより、骨形成を促進することが期待され、骨代謝に関連する疾患の治療又は予防に用いることができる。
骨代謝に関連する疾患としては、例えば、骨折、骨欠損、骨粗しょう症、骨軟化症、骨減少症、腰背痛、骨ページェット病、硬直性脊椎炎、関節リウマチ及び変形性関節症等が挙げられる。
がん疾患としては、特に限定されるものではなく、各種腫瘍が挙げられ、例えば、肺がん、乳がん、中皮がん、癌腫、神経膠腫、及び異常血管新生等が挙げられる。また、本発明のプレキシンの結合調節剤は、がん転移抑制剤として、がん治療又は予防に用いることができる。
また、本発明のプレキシンの結合調節剤は、セマフォリンとプレキシンの結合を調節することにより、中でも、セマフォリン4DとプレキシンB1の結合を調節することにより、例えば、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、髄膜炎、脳浮腫、脳外傷、及び脳卒中等の神経炎症性疾患の治療又は予防に用いてもよい。
また、本発明のプレキシンの結合調節剤を、患者サンプルにおけるプレキシンの発現量を測定するための診断ツールとして用いてもよい。
医薬的に許容可能な塩の具体例としては、無機酸(塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等)の付加塩、有機酸(p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p−ブロモフェニルスルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等)の付加塩、無機塩基(水酸化アンモニウム又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等)、アミノ酸の付加塩等が挙げられる。
(Xaa4)m−Arg−Trp−Thr−(Xaa5)n
上記一般式において、Xaa4とXaa5は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸であり、m及びnは、少なくとも一方が1以上の整数である。
Xaa4とXaa5が環状構造を形成することにより、環状ペプチドとなるが、環状構造は、N末端のXaa4が、Xaa5のC末端と結合して形成されていてもよく、N末端のXaa4が、非C末端のXaa5と結合して形成されていてもよく、非N末端のXaa4が、C末端のXaa5と結合して形成されていてもよく、非N末端のXaa4が、非C末端のXaa5と結合して形成されていてもよい。
また、Xaa4及びXaa5が、リンカーを介して環状構造となっていてもよい。
mが0である場合、Argが、Xaa5と結合し、nが0である場合、Xaa4がThrと結合する。
本明細書において、Xaaとして表されるアミノ酸が0である場合とは、Xaaで表されるアミノ酸が存在しないことを意味する。また、本明細書において、Xaaで表されるアミノ酸が2以上である場合、各Xaaが独立して、任意のアミノ酸から選択される。環状ペプチドが、例えば、(Xaa)2で表される構造を有する場合、2つのXaaは、同一のアミノ酸でも異なるアミノ酸であってもよい。
m及びnは、m+nが1以上であれば特に限定されないが、m+nが1以上27以下となるように、mとnは、それぞれ独立して選択される整数であることが好ましく、m+nが1以上27以下の範囲内で環状構造を形成するアミノ酸の数の範囲内で適宜選択される。
さらに、環状ペプチドは、Val/Ile−Xaa1−Arg−Trp−Thr−Xaa2−Xaa3−Ile/Val/Leu構造を有していてもよい(Xaa1、Xaa2及びXaa3は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸である)。
Xaa2は、Glyであることが好ましい。
本明細書において、環状ペプチドの構造におけるVal/Ileとの記載は、Val又はIleであることを意味する。本明細書において、環状ペプチドの構造におけるIle/Val/Leuとの記載は、Ile、Val又はLeuであることを意味し、Ileが好ましい。
(Xaa4)m−Leu−Ser−Trp−(Xaa5)n
上記一般式において、Xaa4とXaa5は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸であり、m及びnは、少なくとも一方が1以上の整数である。
Xaa4とXaa5が環状構造を形成することにより、環状ペプチドとなるが、環状構造は、N末端のXaa4が、Xaa5のC末端と結合して形成されていてもよく、N末端のXaa4が、非C末端のXaa5と結合して形成されていてもよく、非N末端のXaa4が、C末端のXaa5と結合して形成されていてもよく、非N末端のXaa4が、非C末端のXaa5と結合して形成されていてもよい。
また、Xaa4及びXaa5が、リンカーを介して環状構造となっていてもよい。
mが0である場合、Leuが、Xaa5と結合し、nが0である場合、Xaa4がTrpと結合する。
m及びnは、m+nが1以上であれば特に限定されないが、m+nが1以上27以下となるように、mとnは、それぞれ独立して選択される整数であることが好ましく、m+nが1以上27以下の範囲内で環状構造を形成するアミノ酸の数の範囲内で適宜選択される。
環状ペプチドは、Leu−Ser−Trp−Gln−Thr−Tyr−Ser構造を有していてもよい。
XCH2CO−(Xaa6)−(Xaa7)p−Arg−Trp−Thr−(Xaa8)q−Cys−(Xaa9)rで表されるか、XCH2CO−(Xaa6)−(Xaa7)p−Leu−Ser−Trp−(Xaa8)q−Cys−(Xaa9)rで表されることが好ましい。
Xaa6〜Xaa9は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸であり、p+qが、好ましくは0以上25以下の範囲内で環状構造を形成するアミノ酸の数の範囲内で適宜選択される。
Xaa6は、Trpであることが好ましく、C末端のXaa9は、Gly又はSerであることが好ましく、rは0以上の整数であれば特に限定されないが、20以下であってもよく、10以下であってもよく、0または1であることが好ましい。
本明細書において、rが0である場合には、環状ペプチドは、Xaa9を有さず、rが2以上の整数である場合、環状ペプチドにおける(Xaa9)rは、アミノ酸がペプチド結合により連結した鎖状構造に相当する。
XCH2CO−(Xaa6)−(Xaa10)s−Val/Ile−Xaa1−Arg−Trp−Thr−Xaa2−Xaa3−Ile/Val/Leu−(Xaa11)t−Cys−(Xaa9)rで表されることが好ましく、
XCH2CO−Trp−(Xaa10)s−Val/Ile−Xaa1−Arg−Trp−Thr−Xaa2−Xaa3−Ile/Val/Leu−(Xaa11)t−Cys−(Xaa9)rで表されることがより好ましい。なお、ここで、N末端のXaa6又はTrpのアミノ基に結合する−CO−CH2−X基と、Cysのチオール基が結合して、N−CO−CH2−S構造により環構造を形成する。
Xaa1〜Xaa3、Xaa6、Xaa9〜Xaa11は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸であり、s+tが、好ましくは0以上20以下の範囲内で環状構造を形成するアミノ酸の数の範囲内で適宜選択される。
Xaa6は、Trpであることが好ましく、C末端のXaa9は、Gys又はSerであることが好ましく、rは0以上の整数であれば特に限定されないが、20以下であってもよく、10以下であってもよく、0又は1であることが好ましい。
XCH2CO−(Xaa6)−(Xaa10)s−Leu−Ser−Trp−Gln−Thr−Tyr−Ser−(Xaa12)u−Cys−(Xaa9)rで表されることが好ましく、XCH2CO−Trp−(Xaa10)s−Leu−Ser−Trp−Gln−Thr−Tyr−Ser−(Xaa12)u−Cys−(Xaa9)rで表されることがより好ましい。なお、ここで、N末端のXaa6又はTrpのアミノ基に結合する−CO−CH2−X基と、Cysのチオール基が結合して、N−CO−CH2−S構造により環構造を形成する。
Xaa6、Xaa9、Xaa10及びXaa12は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸であり、s+uが、好ましくは0以上21以下の範囲内で環状構造を形成するアミノ酸の数の範囲内で適宜選択される。
Xaa6は、Trpであることが好ましく、C末端のXaa9は、Glyア又はSerであることが好ましく、rは0以上の整数であれば特に限定されないが、20以下であってもよく、10以下であってもよく、0又は1であることが好ましい。
式中のVariable region(可変領域)は、
RPRVARWTGQIIY
RVRVERWTGKLI
RPRVARWTGQIIH
RPRVARWTGQVIY
RPRVARWTGQNIY
RPRVARWTGQISN
RPRVARWTGQIIN
RPRAARWTGQIIY
RPYIERWTGRLIV
RWFYDRWTGTFYV
RAFIERWTGRLVV
LGYIARWTGTVVK
LAYIERWTGQIVR
NSNVLSWQTYSWY
NGRLSWQTYSHL
AVSNPPRPHYITIE
LSWQAYSWGQ
が挙げられる。
また、これらのアミノ酸配列と、Arg−Trp−Thr構造か、Leu−Ser−Trp構造を含む限り、好ましくは、Val/Ile−Xaa1−Arg−Trp−Thr構造を含む限り、より好ましくは、Arg−Trp−Thr−Xaa2−Xaa3−Ile/Val/Leu構造を含む限り、さらに好ましくは、Val/Ile−Xaa1−Arg−Trp−Thr−Xaa2−Xaa3−Ile/Val/Leu構造を含む限り、また、好ましくは、Leu−Ser−Trp−Gln−Thr−Tyr−Ser構造を含む限り、70%以上、80%以上、90%以上、95%以上、又は98%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、セマフォリンとプレキシンの、好ましくは、セマフォリン4DとプレキシンB1の結合調節効果を有する環状ペプチドであってもよい。
環状ペプチドの製造方法としては、例えば、液相法、固相法、液相法と固相法を組み合わせたハイブリッド法等の化学合成法、遺伝子組み換え法、無細胞翻訳系による翻訳合成法等が挙げられる。
環状ぺプチドをコードする核酸を調製し、当該核酸を無細胞翻訳系で翻訳することによって調製することができる。大環状ペプチドをコードする核酸は、生体の翻訳系で用いられる遺伝暗号、リプログラミングした遺伝暗号、又はこれらの組み合わせを用いて、当業者が適宜設計することができる。核酸は、DNAであってもRNAであってもよい。
フレキシザイムによれば、アミノ酸以外のヒドロキシ酸やカルボン酸をtRNAに結合させることもできるので、無細胞翻訳系を用いて、任意のヒドロキシ酸やカルボン酸をペプチドの任意の位置に導入することも可能である。本発明の環状ペプチドには、アミノ酸に代えて、ヒドロキシ酸やカルボン酸を導入してもよい。
H. Murakami, H.Saito, and H. Suga, (2003) Chemistry & Biology, Vol. 10, 655-662;
H. Murakami, D. Kourouklis, and H. Suga, (2003) Chemistry & Biology, Vol. 10, 1077-1084;
H. Murakami, A. Ohta, H. Ashigai, H. Suga, (2006) Nature methods 3, 357-359;
N. Niwa, Y. Yamagishi, H. Murakami, H. Suga, (2009) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19, 3892-3894; 及び
国際公開第2007/066627号
フレキシザイムは、原型のフレキシザイム(Fx)、及び改変型のジニトロベンジルフレキシザイム(dFx)、エンハンスドフレキシザイム(eFx)、アミノフレキザイム(aFx)等も知られている。
なお、任意のtRNAを任意のアミノ酸でアミノアシル化する方法は、フレキシザイムを用いる方法に限定されず、その他の方法も本発明に適用可能である。
この場合、環状ペプチドをコードする核酸に、環を形成するために必要な2つのアミノ酸(以下「環形成アミノ酸」ということもある。)をコードするコドンと、Arg−Trp−Thr構造に対応する3つのアミノ酸をコードするコドンを入れる。
5´末端から、環形成アミノ酸をコードするコドン、Arg−Trp−Thr構造に対応する3つのアミノ酸をコードするコドン、環形成アミノ酸をコードするコドンの順となるように、そして、間に適当な数のアミノ酸が入るように核酸配列を決定すればよい。
官能基1と2はどちらがN末端側にきてもよく、N末端とC末端に配置してもよいし、一方を末端アミノ酸、他方を非末端アミノ酸としてもよいし、両方を非末端アミノ酸としてもよい。
(A−1)の官能基を有するアミノ酸としては、N-chloroacetyl-L-tryptophanが好適に用いられ、D体であることがより好適である。
なお、本明細書において、L体であることを明示して記載する場合があるが、L体であってもよく、D体であってもよいことを意味し、また、L体とD体の任意の割合での混合物であってもよい。L体及びD体であることを明示して記載していない場合についても、L体であってもよく、D体であってもよいことを意味し、また、L体とD体の任意の割合での混合物であってもよい。
(A−1)の官能基を有するアミノ酸としては、cysteineが好適に用いられる。
4-pentynoyl化や5-hexynoyl化したアミノ酸を用いてもよい。
4-pentynoyl化アミノ酸としては、例えば、N-(4-pentenoyl)-L-alanine、N-(4-pentenoyl)-L-phenylalanine、N-(4-pentenoyl)-L-tyrosine、N-(4-pentenoyl)-L-tryptophan、N-3-(4-pentynoylamido)benzoyl-L-phenylalanine、N-3-(4-pentynoylamido)benzoyl-L-tyrosine、N-3-(4-pentynoylamido)benzoyl-L-tryptophane、β-N-(4-pentenoyl)-L-diaminopropanoic acid、γ-N-(4-pentenoyl)-L-diaminobutyric acid、σ-N-(4-pentenoyl)-L-ornithine、ε-N-(4-pentenoyl)-L-lysine、及びこれらに対応するD-アミノ酸誘導体等が挙げられる。
5-hexynoyl化アミノ酸としては、4-pentynoyl化アミノ酸として例示した化合物において、4-pentynoyl基が、5-hexynoyl基に置換されたアミノ酸が挙げられる。
azidoacetyl化や3-azidopentanoyl化したアミノ酸を用いることもできる。
azidoacetyl化アミノ酸としては、例えば、N-azidoacetyl-L-alanine、N-azidoacetyl-L-phenylalanine、N-azidoacetyl-L-tyrosine、N-azidoacetyl-L-tryptophan、N-3-(4-pentynoylamido)benzoyl-L-phenylalanine、N-3-(4-pentynoylamido)benzoyl-L-tyrosine、N-3-(4-pentynoylamido)benzoyl-L-tryptophane、β-N-azidoacetyl-L-diaminopropanoic acid、γ-N-azidoacetyl-L-diaminobutyric acid、σ-N-azidoacetyl-L-ornithine、ε-N-azidoacetyl-L-lysine、及びこれらに対応するD-アミノ酸誘導体等が挙げられる。
3-azidopentanoyl化アミノ酸としては、azidoacetyl化アミノ酸として例示した化合物において、azidoacetyl基が、3-azidopentanoyl基に置換されたアミノ酸が挙げられる。
(C−2)の官能基を有するアミノ酸としては、例えば、5-hydroxytryptophan(WOH)等が挙げられる。
(C−1)の官能基を有するアミノ酸と(C−2)の官能基を有するアミノ酸による環状化方法は、例えば、Yamagishi, Y. et al., ChemBioChem 10, 1469-1472 (2009)及び国際公開第2008/117833号に記載された方法等が挙げられる。
(D−2)の官能基を有するアミノ酸としては、例えばcysteine、homocysteine、mercaptonorvaline、 mercaptonorleucine、2-amino-7-mercaptoheptanoic acid、及び2-amino-8- mercaptooctanoic acid等が挙げられる。
(D−1)の官能基を有するアミノ酸と(D−2)の官能基を有するアミノ酸による環状化方法は、例えば、国際公開第2012/074129号に記載された方法等が挙げられる。
、N-3-chloromethylbenzoyl-L-tyrosine、N-3-chloromethylbenzoyl-L-tryptophane、及
びこれらに対応するD-アミノ酸誘導体等が挙げられる。
(E−2)のアミノ酸としては、例えば、cysteine、homocysteine、mercaptonorvaline、 mercaptonorleucine、2-amino-7-mercaptoheptanoic acid、及び2-amino-8- mercaptooctanoic acid等が挙げられる。
(E−1)の官能基を有するアミノ酸と(E−2)の官能基を有するアミノ酸による環状化方法は、例えば、(A−1)と(A−2)の環状化方法や(D−1)と(D−2)の環状化方法を参考にして行うことができる。
固相合成法については、当業界において周知の方法であって、公知の方法を適用することができる。
以下、例示として説明するが、例えば、水酸基を有するレジンの水酸基と、α−アミノ基が保護基で保護された第一のアミノ酸(通常、目的とするペプチドのC末端アミノ酸)のカルボキシ基をエステル化反応させる。エステル化触媒としては、1−メシチレンスルホニル−3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(MSNT)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、及びジイソプロピルカルボジイミド(DIPCDI)等の公知の脱水縮合剤を用いることができる。
次いで、第一アミノ酸のα−アミノ基の保護基を脱離させるとともに、主鎖のカルボキシ基以外のすべての官能基が保護された第二のアミノ酸を加え、当該カルボキシ基を活性化させて、第一及び第二のアミノ酸を結合させる。さらに、第二のアミノ酸のα−アミノ基を脱保護し、主鎖のカルボキシ基以外のすべての官能基が保護された第三のアミノ酸を加え、当該カルボキシ基を活性化させて、第二及び第三のアミノ酸を結合させる。これを繰り返して、目的とする長さのペプチドが合成されたら、すべての官能基を脱保護する。
アミノ酸のα−アミノ基の場合について例示して説明したが、アミノ酸のアミノ基がα−アミノ基以外の場合であっても同様に実施することができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、ベンジル基、tert−ブチル基、及びシクロヘキシル基等が挙げられる。
アミノ酸のその他の官能基については、セリンやトレオニンのヒドロキシ基の保護基としては、例えば、ベンジル基及びtert−ブチル基等が挙げられ、チロシンのヒドロキシ基の保護基としては、例えば、2−ブロモベンジルオキシカルボニル基及びtert−ブチル基等が挙げられる。
保護基については、Protective Groups In Organic Synthesis Second Edition by T.W.Greene and P.G.M.Wuts John Wiley&Sons、Inc.に記載されている方法又はそれに準ずる方法に従って、保護及び脱保護を行うことができる。
固相レジンからのペプチド鎖の切断は、TFA及びフッ化水素(HF)等の酸で処理することによって行うことができる。
医薬組成物の投与形態は特に限定されず、経口投与でも非経口投与でもよい。非経口投与としては、例えば、筋肉内注射、静脈内注射、及び皮下注射等の注射投与、経皮投与、並びに経粘膜投与等が挙げられる。
経粘膜投与の投与経路としては、例えば、経鼻、経口腔、経眼、経肺、経膣、及び経直腸等が挙げられる。
医薬組成物中の環状ペプチドに対し、代謝や排泄等の薬物動態の観点から、各種の修飾を行ってよい。例えば、環状ペプチドにポリエチレングリコール(PEG)や糖鎖を付加して血中滞留時間を長くし、抗原性を低下させることができる。
また、ポリ乳酸・グリコール(PLGA)等の生体内分解性の高分子化合物、多孔性ヒドロキシアパタイト、リポソーム、表面修飾リポソーム、不飽和脂肪酸で調製したエマルジョン、ナノパーティクル、ナノスフェア等を徐放化基剤として用い、これらに環状ペプチドを内包させてもよい。経皮投与する場合、弱い電流を皮膚表面に流して角質層を透過させることもできる(イオントフォレシス法)。
医薬製剤の剤形としては、例えば、液剤(例えば注射剤)、分散剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、粉末剤、坐剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、及びパップ剤等が挙げられる。
製剤化は、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、溶解剤、溶解補助剤、着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、pH調整剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、及び抗酸化剤等の添加剤を適宜使用して、常法により行うことができる。
製剤化に用いられる添加剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、精製水、食塩水、リン酸緩衝液、デキストロース、グリセロール、エタノール等の医薬的に許容可能な有機溶剤、動植物油、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ソルビトール、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、コーンスターチ、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ぺクチン、メチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム、アラビアゴム、トラガント、カゼイン、寒天、ポリエチレングリコール、ジグリセリン、グリセリン、プロピレングリコール、ワセリン、パラフィン、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、高級アルコール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、及びヒト血清アルブミン等が挙げられ。
経粘膜吸収における吸収促進剤として、ポリオキシエチレンラウリルエーテル類、ラウリル硫酸ナトリウム、及びサポニン等の界面活性剤;グリココール酸、デオキシコール酸、及びタウロコール酸等の胆汁酸塩;EDTA及びサリチル酸類等のキレート剤;カプロン酸、カプリン酸、ラウリン酸、オレイン酸、リノール酸、及び混合ミセル等の脂肪酸類;エナミン誘導体、N−アシルコラーゲンペプチド、N−アシルアミノ酸、シクロデキストリン類、キトサン類、並びに一酸化窒素供与体等を用いてもよい。
液剤は、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、及びアルコール類等を含んでもよい。湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解剤、溶解補助剤、及び防腐剤等を加えてもよい。
患者は、哺乳動物であり、ヒトであることが好ましい。
環状ペプチドのアミノ酸配列を図1に示す。
図2cに示すように、nMオーダーの解離定数(KD)を示した。
1.プレキシンB1又はプレキシンA2をセファロースビーズに固定化した。
2.プレキシンB1に結合する環状ペプチド、ネガティブなコントロールペプチド又はジメチルスルフォキシド(DMSO)をプレキシンB1固定化ビーズに添加した。
3.セマフォリン4D又はセマフォリン6Aのアルカリホスファターゼ(AP)融合タンパク質を添加した。
4.ビーズを洗浄し、405nmでサンプルの吸光度の上昇を測定することにより、AP活性を測定した。
高いAP活性は、セマフォリンとプレキシンの高い相互作用に相関し(5)、低いAP活性は、セマフォリンとプレキシンの高い相互作用に相関する(6)。
結果を図4及び図5に示す。図4c及びdに示す環状ペプチドは、プレキシンB1とセマフォリン4Dの相互作用を阻害し、図5c及びdに示す環状ペプチドは、プレキシンB1とセマフォリン4Dの相互作用を増強した。
プレキシンB1を発現しないモック細胞と外因性にプレキシンB1を発現するHEK239細胞に対して、合成したビオチン化P6を添加し、次いで、ストレプトアビジン−PEを添加して、FACS(fluorescence activated cell sorting)でその結合量を測定した。その結果を図8bに示す。
本SPR分析により、環状ペプチドとプレキシンB1との結合において必須なアミノ酸残基を見出すことに成功した。図9に示すように、P6においては、R7、W8及びT9が環状ペプチドとプレキシンB1との結合に重要であることが分かった。すなわち、Arg−Trp−Thr構造を有する環状ペプチドであることにより、セマフォリン4DとプレキシンB1の結合調節剤として機能し得ることが見出された。
環状ペプチドP6及び分子内ラクタムブリッジ構造を有する環状ペプチドの血清プロテアーゼによる安定試験を行った(図11c)。P6は、3〜6時間の半減期を示したが、分子内ラクタムブリッジ構造を有する環状ペプチドBC8は、29時間後においても分解しなかった。
Claims (17)
- Arg−Trp−Thr構造を有するか、若しくはLeu−Ser−Trp構造を有する環状ペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を含む、プレキシンの結合調節剤。
- 環状ペプチドが、Val/Ile−Xaa1−Arg−Trp−Thr構造を有する(Xaa1は、任意のアミノ酸である)、請求項1に記載の結合調節剤。
- 環状ペプチドが、Arg−Trp−Thr−Xaa2−Xaa3−Ile/Val/Leu構造を有する(Xaa2及びXaa3は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸である)、請求項1又は2に記載の結合調節剤。
- 環状ペプチドが、Leu−Ser−Trp−Gln−Thr−Tyr−Ser構造を有する、請求項1に記載の結合調節剤。
- 環状ペプチドが、N−CO−CH2−S構造を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の結合調節剤。
- 前記Nが、トリプトファンのアミノ基に由来する、請求項5に記載の結合調節剤。
- 前記Sが、システインのチオール基に由来する、請求項5又は6に記載の結合調節剤。
- 環状ペプチドが、10〜20のアミノ酸で構成される環構造を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の結合調節剤。
- 環状ペプチドが、分子内ラクタムブリッジ構造を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の結合調節剤。
- 環状ペプチドの二量体である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の結合調節剤。
- プレキシンがプレキシンA1又はプレキシンB1である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の結合調節剤。
- セマフォリンとプレキシンとの結合調節剤であり、セマフォリンがセマフォリン3A又はセマフォリン4Dである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の結合調節剤。
- セマフォリン4DとプレキシンB1の結合調節剤である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の結合調節剤。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の結合調節剤を含む、医薬組成物。
- がん治療に用いられる、請求項14に記載の医薬組成物。
- 骨代謝に関連する疾患治療に用いられる、請求項14に記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患又は神経炎症性疾患治療に用いられる、請求項14に記載の医薬組成物。
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