JPWO2017057433A1 - 鏡像異性体の分析方法 - Google Patents
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Abstract
(1)一対の鏡像異性体である第1化合物および第2化合物の混合物を、一対の軸不斉異性体のうちの一方である軸不斉化合物と反応させて、第1化合物と軸不斉化合物との反応により得られる第1誘導体、および第2化合物と軸不斉化合物との反応により得られる第2誘導体を含有する誘導体混合物を生成すること;
(2)誘導体混合物において第1誘導体と第2誘導体とを分離すること;ならびに
(3)分離した第1誘導体および第2誘導体を、質量分析法により検出すること。
Description
非特許文献2および非特許文献3には、1−フェニル−エタノールなどのキラルアルコール、1−フェニル−エチルアミンなどのキラルアミンを、2’−メトキシ−1,1’−ビナフチル−2−カルボン酸クロリドと反応させて誘導体を得、この誘導体をHPLCにより分離する技術が開示されている。
[1]
下記(1)〜(3)を含む、鏡像異性体の分析方法:
(1)一対の鏡像異性体である第1化合物および第2化合物の混合物を、一対の軸不斉異性体のうちの一方である軸不斉化合物と反応させて、第1化合物と軸不斉化合物との反応により得られる第1誘導体、および第2化合物と軸不斉化合物との反応により得られる第2誘導体を含有する誘導体混合物を生成すること;
(2)誘導体混合物において第1誘導体と第2誘導体とを分離すること;ならびに
(3)分離した第1誘導体および第2誘導体を、質量分析法により検出すること。
[2]
軸不斉異性体が、下記一般式(I):
環Aおよび環Bは、各々独立して、ベンゼン環または芳香族複素環を表し、
環Aと環Bとの結合は、不斉軸を表し、
R1は、環Bと結合した環A構成原子に隣接する一方の環構成原子に結合する基を表し、
R2は、環Bと結合した環A構成原子に隣接する他方の環構成原子に結合する基を表し、
R3は、水素原子、または基を表し、
あるいはR2およびR3は、一緒になって環を形成してもよく、
R4は、環Aと結合した環B構成原子に隣接する一方の環構成原子に結合する基を表し、
R5は、環Aと結合した環B構成原子に隣接する他方の環構成原子に結合する基を表し、
R6は、水素原子、または基を表し、
あるいはR5およびR6は、一緒になって環を形成してもよく、
環Aおよび環Bは、それらの環構成原子に結合する1または2個のRAおよび1または2個のRB(ここで1または2個のRAおよび1または2個のRBは、各々、基を表す)をさらに有していてもよく、
前記基は、(a)反応基、または(b)置換基であり、
反応基は、R1〜R6、RAおよびRBのいずれか一つにのみ存在する。〕により表される、[1]記載の方法。
[3]
軸不斉異性体が、下記一般式(I’):
環Aおよび環Bは、各々独立して、ベンゼン環または芳香族複素環を表し、
環Aと環Bとの結合は、不斉軸を表し、
R1は、環Bと結合した環A構成原子に隣接する一方の環構成原子に結合する基を表し、
R2は、環Bと結合した環A構成原子に隣接する他方の環構成原子に結合する基を表し、
R3は、水素原子、または基を表し、
あるいはR2およびR3は、一緒になって環を形成してもよく、
R4は、環Aと結合した環B構成原子に隣接する一方の環構成原子に結合する基を表し、
R5は、環Aと結合した環B構成原子に隣接する他方の環構成原子に結合する基を表し、
R6は、水素原子、または基を表し、
あるいはR5およびR6は、一緒になって環を形成してもよく、
環Aおよび環Bは、それらの環構成原子に結合する1または2個のRAおよび1または2個のRB(ここで1または2個のRAおよび1または2個のRBは、各々、基を表す)をさらに有していてもよく、
前記基は、(a)反応基、(b)荷電原子または荷電可能な原子を有する基、または(c)置換基であり、
反応基は、R1〜R6、RAおよびRBのいずれか一つにのみ存在し、かつ、
荷電原子または荷電可能な原子を有する基がR1〜R6、RAおよびRBのいずれにも存在しない場合、環Aおよび環Bの少なくとも一方が、荷電原子または荷電可能な原子を有する芳香族複素環を表すか、またはR2およびR3が一緒になって形成される環、およびR5およびR6が一緒になって形成される環の少なくとも一方が存在し、荷電原子または荷電可能な原子を有する環を表す。〕により表される、[1]記載の方法。
[4]
反応基が、求核基、もしくは求電子基、またはこれらの基のうちの少なくとも1つを含む基である、[2]または[3]記載の方法。
[5]
反応基が、以下:
(1)脱離基を有するカルボニル基(ここで、脱離基は、C1〜C6アルキルオキシ、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン原子、スクシンイミドオキシ、電子吸引基を有するフェニルオキシ、イミダゾリル、トリアゾリルからなる群より選ばれる。);
(2)アミノ基、ヒドラジノ基、ヒドロキシ基、およびスルファニル基からなる群より選ばれる求核基;
(3)マレイミド基、アクリロイルアミノ基、メタクリロイルアミノ基、およびホルミル基からなる群より選ばれる求電子基;ならびに
(4)(1)〜(3)のいずれかの基を含む基、
からなる群より選ばれる基である、[4]記載の方法。
[6]
反応基が、以下:
(a1)下記一般式(i):
R7は、脱離基(ここで脱離基は[5]と同じである。)を表し、
nは、0または1を表し、
nが0のとき、R8は、存在せず、
nが1のとき、R8は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を表す。〕により表される基;
(a2)下記一般式(ii):
R9およびR10は、各々独立して、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を表す。〕により表される基;ならびに
(a3)上記一般式(i)もしくは(ii)により表される基を含む基、
からなる群より選ばれる基である、[2]〜[5]のいずれか一項記載の方法。
[7]
荷電原子または荷電可能な原子を有する基が、以下:
(1)置換されていてもよいアミノ基;
(2)置換されていてもよいアンモニオ基;
(3)置換されていてもよいグアニジノ基;
(4)置換されていてもよいグアニジニウム基;
(5)置換されていてもよいイミノ基;
(6)置換されていてもよいイミニウム基;
(7)置換されていてもよい含窒素環基;
(8)置換されていてもよいホスフィノ基;
(9)置換されていてもよいホスホニオ基;
(10)置換されていてもよいオキシ基;
(11)置換されていてもよいチオ基;
(12)ホウ素原子含有基;および
(13)(1)〜(12)のいずれかの基を含む基
からなる群より選ばれる基である、[3]〜[6]のいずれか一項記載の方法。
[8]
軸不斉異性体が、下記一般式(II):
ベンゼン環間の結合は、不斉軸を表し、
R1およびR4は、各々、基を表し、
R2は、基を表し、
R3は、水素原子、または基を表し、
あるいはR2およびR3は、一緒になって環を形成してもよく、
R5は、基を表し、
R6は、水素原子、または基を表し、
あるいはR5およびR6は、一緒になって環を形成してもよく、
2つのベンゼン環は、それらの環構成原子に結合する1または2個のRAおよび1または2個のRB(ここで1または2個のRAおよび1または2個のRBは、各々、基を表す)をさらに有していてもよく、
前記基は、(a)反応基、または(b)置換基であり、
反応基は、R1〜R6、RAおよびRBのいずれか一つにのみ存在する。〕により表される、[2]、[4]〜[6]のいずれか一項記載の方法。
[9]
軸不斉異性体が、下記一般式(II’):
ベンゼン環間の結合は、不斉軸を表し、
R1およびR4は、各々、基を表し、
R2は、基を表し、
R3は、水素原子、または基を表し、
あるいはR2およびR3は、一緒になって環を形成してもよく、
R5は、基を表し、
R6は、水素原子、または基を表し、
あるいはR5およびR6は、一緒になって環を形成してもよく、
2つのベンゼン環は、それらの環構成原子に結合する1または2個のRAおよび1または2個のRB(ここで1または2個のRAおよび1または2個のRBは、各々、基を表す)をさらに有していてもよく、
前記基は、(a)反応基、(b)荷電原子または荷電可能な原子を有する基、または(c)置換基であり、
反応基は、R1〜R6、RAおよびRBのいずれか一つにのみ存在し、かつ、
荷電原子または荷電可能な原子を有する基がR1〜R6、RAおよびRBのいずれにも存在しない場合、R2およびR3が一緒になって形成される環、およびR5およびR6が一緒になって形成される環の少なくとも一方が存在し、荷電原子または荷電可能な原子を有する環を表す。〕により表される、[3]〜[7]のいずれか一項記載の方法。
[10]
軸不斉異性体が、下記一般式(II−1):
2つのベンゼン環間の結合は、不斉軸を表し、
R1は、反応基を表し、
R4は、荷電原子または荷電可能な原子を有する基を表し、
R2およびR5は、各々、置換基を表し、
2つのベンゼン環は、それらの環構成原子に結合する1または2個のRAおよび1または2個のRB(ここで1または2個のRAおよび1または2個のRBは、各々、置換基を表す)をさらに有していてもよい。〕により表される化合物、あるいは
下記一般式(II−2):
2つのナフタレン環間の結合は、不斉軸を表し、
R1は、反応基を表し、
R4は、荷電原子または荷電可能な原子を有する基を表し、
2つのナフタレン環は、それらの環構成原子に結合する1または2個のRA1および1〜4個のRA2、ならびに1または2個のRB1および1〜4個のRB2(ここで1または2個のRA1および1〜4個のRA2、ならびに1または2個のRB1および1〜4個のRB2は、各々、置換基を表す)をさらに有していてもよい。〕により表される化合物である、[3]〜[7]のいずれか一項記載の方法。
[11]
軸不斉化合物がR体である、[1]〜[10]のいずれか一項記載の方法。
[12]
分離が、クロマトグラフィー法、電気泳動法、またはイオン移動度分光法により行われる、[1]〜[11]のいずれか一項記載の方法。
[13]
分離が、疎水性カラムを用いた液体クロマトグラフィー法により行われる、[1]〜[12]のいずれか一項記載の方法。
[14]
分離において、第1誘導体および第2誘導体の保持時間が120分以内である、[1]〜[13]のいずれか一項記載の方法。
[15]
第1化合物および第2化合物が、キラルアミノ酸、キラルアミン、キラルアルコール、キラルカルボン酸、およびキラルチオールからなる群より選ばれるキラル化合物の一対の鏡像異性体である、[1]〜[14]のいずれか一項記載の方法。
[16]
キラルアミノ酸が、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、およびプロリンからなる群より選ばれる1以上のアミノ酸である、[15]記載の方法。
[17]
下記数式:
[18]
下記一般式(I’):
環Aおよび環Bは、各々独立して、ベンゼン環または芳香族複素環を表し、
環Aと環Bとの結合は、不斉軸を表し、
R1は、環Bと結合した環A構成原子に隣接する一方の環構成原子に結合する基を表し、
R2は、環Bと結合した環A構成原子に隣接する他方の環構成原子に結合する基を表し、
R3は、水素原子、または基を表し、
あるいはR2およびR3は、一緒になって環を形成してもよく、
R4は、環Aと結合した環B構成原子に隣接する一方の環構成原子に結合する基を表し、
R5は、環Aと結合した環B構成原子に隣接する他方の環構成原子に結合する基を表し、
R6は、水素原子、または基を表し、
あるいはR5およびR6は、一緒になって環を形成してもよく、
環Aおよび環Bは、それらの環構成原子に結合する1または2個のRAおよび1または2個のRB(ここで1または2個のRAおよび1または2個のRBは、各々、基を表す)をさらに有していてもよく、
前記基は、(a’)一般式(i)により表される基、一般式(ii)により表される基、または一般式(i)もしくは(ii)により表される基を含む基、(b)荷電原子または荷電可能な原子を有する基、または(c)置換基であり、
(a’)一般式(i)により表される基、一般式(ii)により表される基、または一般式(i)もしくは(ii)により表される基を含む基は、R1〜R6、RAおよびRBのいずれか一つにのみ存在し、
R1〜R6、RAおよびRBのうち少なくとも1つは、荷電原子または荷電可能な原子を有する基であり、
荷電原子または荷電可能な原子を有する基が、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ基、トリ(C1〜C6アルキル)アンモニオ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、または一般式(d1)もしくは一般式(d2)で表される基であり、
ここで、一般式(i)は、以下:
R7は、ヒドロキシ基または脱離基(ここで脱離基は、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン原子、スクシンイミドオキシ、電子吸引基を有するフェニルオキシ、イミダゾリル、トリアゾリルからなる群より選ばれる。)を表し、
nは、0または1を表し、
nが0のとき、R8は、存在せず、
nが1のとき、R8は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を表す。〕であり、
一般式(ii)は、以下:
R9およびR10は、各々独立して、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を表す。〕であり、
一般式(d1)は、以下:
Xは、窒素原子または酸素原子を表し、
rは、0〜10の整数を表し、
R11は、正に荷電した窒素原子を有する置換基または非荷電の窒素原子を有する置換基を表す。〕であり、
一般式(d2)は、以下:
Yは、窒素原子または酸素原子を表し、
sは、0〜10の整数を表し、
R12は、正に荷電した窒素原子を有する置換基または非荷電の窒素原子を有する置換基を表す。〕である。〕により表される化合物、またはその塩。
[19]
下記一般式(I’’):
環Aおよび環Bは、各々独立して、ベンゼン環または6員の芳香族複素環を表し、
環Aと環Bとの結合は、不斉軸を表し、
R1は、環Bと結合した環A構成原子に隣接する一方の環構成原子に結合する基を表し、
R2は、環Bと結合した環A構成原子に隣接する他方の環構成原子に結合する基を表し、
R3は、水素原子、または基を表し、
あるいはR2およびR3は、一緒になって環を形成してもよく、
R4は、環Aと結合した環B構成原子に隣接する一方の環構成原子に結合する基を表し、
R5は、環Aと結合した環B構成原子に隣接する他方の環構成原子に結合する基を表し、
R6は、水素原子、または基を表し、
あるいはR5およびR6は、一緒になって環を形成してもよく、
環Aおよび環Bは、それらの環構成原子に結合する1または2個のRAおよび1または2個のRB(ここで1または2個のRAおよび1または2個のRBは、各々、基を表す)をさらに有していてもよく、
前記基は、(a’’)一般式(i’)により表される基、一般式(i’’)により表される基、一般式(ii’)により表される基、または一般式(i’)、(i’’)、もしくは(ii’)により表される基を含む基、(b)荷電原子または荷電可能な原子を有する基、または(c)置換基であり、
(a’’)一般式(i’)により表される基、一般式(i’’)により表される基、一般式(ii’)により表される基、または一般式(i’)、(i’’)、もしくは(ii’)により表される基を含む基は、R1〜R6、RAおよびRBのいずれか一つにのみ存在し、かつ、
荷電原子または荷電可能な原子を有する基がR1〜R6、RAおよびRBのいずれにも存在しない場合、環Aおよび環Bの少なくとも一方が、荷電原子または荷電可能な原子を有する芳香族複素環を表すか、またはR2およびR3が一緒になって形成される環、およびR5およびR6が一緒になって形成される環の少なくとも一方が存在し、荷電原子または荷電可能な原子を有する環を表し、
ここで、一般式(i’)は、以下:
RaおよびRbは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルファニル、グアニジノ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、シアノ、同一もしくは異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、同一もしくは異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、および同一もしくは異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール〔ここで置換基は下記(i)〜(iv)から選ばれる原子または基であり、ヘテロアリールは単環式または二環式の含窒素芳香族複素環基である。
(i)ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、またはシアノ
(ii)C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ、C1〜C6アルキルチオ、モノ(C1〜C6アルキル)アミノ、またはジ(C1〜C6アルキル)アミノ(ここで、これらの基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、およびシアノからなる群より選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい。)
(iii)フェニル、フェニルオキシ、フェニルカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、フェニルチオ、モノフェニルアミノ、フェニル(C1〜C6アルキル)アミノ、またはジフェニルアミノ(ここで、これらの基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、およびシアノからなる群より選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい。)
(iv)ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールチオ、モノヘテロアリールアミノ、N−ヘテロアリール−N−(C1〜C6アルキル)アミノ、N−ヘテロアリール−N−(フェニル)アミノ、またはジヘテロアリールアミノ(ここでヘテロアリールは単環式または二環式の含窒素芳香族複素環基である。これらの基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、およびシアノからなる群より選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい。)〕;
からなる群より選ばれる互いに異なる基を表し、
nは、0または1を表し、
nが0のとき、R8は、存在せず、
nが1のとき、R8は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を表し、
tは、0〜3の整数を表し、
pは、0〜3の整数を表す。〕であり、
一般式(i’’)は、以下:
環Cは、5員または6員の含窒素環を表す。
nは、0または1を表し、
nが0のとき、R8は、存在せず、
nが1のとき、R8は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を表す。〕であり、
一般式(ii’)は、以下:
R9は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を表し、
Rc、Rd、およびReは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルファニル、グアニジノ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、シアノ、同一もしくは異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、同一もしくは異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、および同一もしくは異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール〔ここで置換基は上記(i)〜(iv)から選ばれる原子または基であり、ヘテロアリールは単環式または二環式の含窒素芳香族複素環基である〕、またはアミノを表し、Rc、Rd、およびReは、互いに異なり、
qは、0〜3の整数を表す。〕であり、
荷電原子または荷電可能な原子が、正に荷電した窒素原子、または非荷電の窒素原子である。〕により表される化合物、またはその塩、あるいはそれらの混合物。
[20]
一般式(i’)において、
Raは、水素原子を表し、
Rbは、メチル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、1−メチルプロピル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、スルファニルメチル、4−アミノブチル、3−グアニジノプロピル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、2−(メチルチオ)エチル、フェニルメチル、4−ヒドロキシフェニルメチル、インドリルメチル、イミダゾリルメチル、3−アミノプロピル、3−(カルバモイルアミノ)プロピル、2−ヒドロキシエチル、または4−グアニジノブチルを表し、
一般式(i’’)において、
環Cは、ピロリジンである、[19]記載の化合物、またはその塩、あるいはそれらの混合物。
(1)一対の鏡像異性体である第1化合物および第2化合物の混合物を、一対の軸不斉異性体のうちの一方である軸不斉化合物と反応させて、第1化合物と軸不斉化合物との反応により得られる第1誘導体、および第2化合物と軸不斉化合物との反応により得られる第2誘導体を含有する誘導体混合物を生成すること;
(2)誘導体混合物において第1誘導体と第2誘導体とを分離すること;ならびに
(3)分離した第1誘導体および第2誘導体を、質量分析法により検出すること。
本工程では、第1化合物および第2化合物の混合物が、軸不斉化合物と反応される。この反応により、第1誘導体および第2誘導体を含有する誘導体混合物が生成される。第1化合物および第2化合物は、一対の鏡像異性体である。軸不斉化合物は、一対の軸不斉異性体のうちの一方である。第1誘導体は、第1化合物と軸不斉化合物との反応により得られる誘導体であり、第2誘導体は、第2化合物と軸不斉化合物との反応により得られる誘導体である。
第1化合物および第2化合物は、一対の鏡像異性体の関係にあり、キラリティーの相違を除き、同一の化学構造を有し得る。本発明の方法で用いられる第1化合物および第2化合物は、用いられる軸不斉化合物と反応するものである限り特に限定されず、適宜選択することができる。好ましくは、第1化合物および第2化合物は、軸不斉化合物との容易な反応を可能にするため、反応性に富む所定の官能基を有する一対の鏡像異性体であってもよい。このような官能基としては、例えば、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファニル(チオール)、ハロホルミル、アルデヒド、ケトン、アルキルハライドが挙げられる。
本発明で用いられる軸不斉化合物は、一対の軸不斉異性体(すなわち、R体およびS体の組合せ)のうちの一方(すなわち、R体またはS体のいずれか)である。
(1)置換されていてもよいアミノ基(例、無置換のアミノ基、または置換基を有するアミノ基);
(2)置換されていてもよいアンモニオ基(例、無置換のアンモニオ基、または置換基を有するアンモニオ基);
(3)置換されていてもよいグアニジノ基(例、無置換のグアニジノ基、または置換基を有するグアニジノ基);
(4)置換されていてもよいグアニジニウム基(例、無置換のグアニジニウム基、または置換基を有するグアニジニウム基);
(5)置換されていてもよいイミノ基(例、無置換のイミノ基、または置換基を有するイミノ基);
(6)置換されていてもよいイミニウム基(例、無置換のイミニウム基、または置換基を有するイミニウム基);
(7)置換されていてもよい含窒素環基(例、無置換の含窒素環基、または置換基を有する含窒素環基);
(8)置換されていてもよいホスフィノ基(例、無置換のホスフィノ、または置換基を有するホスフィノ);
(9)置換されていてもよいホスホニオ基(例、無置換のホスホニオ、または置換基を有するホスホニオ);
(10)置換されていてもよいオキシ基(例、ヒドロキシ、または置換基を有するオキシ);
(11)置換されていてもよいチオ基(例、スルホニル基(スルホン酸基)、スルファニル基(チオール基)、または置換基を有するチオ基);
(12)ホウ素原子含有基;および
(13)(1)〜(12)のいずれかの基を含む基。
ここで、一般式(d1)で表される基は、以下のとおりである。
Xは、窒素原子または酸素原子を表し、
rは、0〜10の整数を表し、
R11は、正に荷電した窒素原子を有する置換基または非荷電の窒素原子を有する置換基を表す。〕
rは、好ましくは、0〜5の整数であり、より好ましくは、0〜3の整数であり、さらにより好ましくは、0、1、または2である。
R11により表される(1)の基は、好ましくはジ(C1〜C6アルキル)アミノである。C1〜C6アルキルの定義、例、および好ましい例は、後述するとおりである。
R11により表される(2)の基は、好ましくはトリ(C1〜C6アルキル)アンモニオである。C1〜C6アルキルの定義、例、および好ましい例は、後述するとおりである。
R11により表される(7)の基は、好ましくは、置換されていてもよい単環式または二環式の含窒素芳香族複素環基である。単環式の含窒素芳香族複素環基としては、例えば、後述する「5員の含窒素芳香族複素環」および「6員の含窒素芳香族複素環」の基が挙げられる。二環式の含窒素芳香族複素環基としては、例えば、後述する「二環式の含窒素芳香族複素環」の基が挙げられる。R11により表される(7)の基は、より好ましくは、単環式の含窒素芳香族複素環基であり、さらにより好ましくは、置換されていてもよいピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)である。
Yは、窒素原子または酸素原子を表し、
sは、0〜10の整数を表し、
R12は、正に荷電した窒素原子を有する置換基または非荷電の窒素原子を有する置換基を表す。〕
sは、好ましくは、0〜5の整数であり、より好ましくは、0〜3の整数であり、さらにより好ましくは、0、1、または2である。
R12により表される「正に荷電した窒素原子を有する置換基または非荷電の窒素原子を有する置換基」の例および好ましい例は、R11により表される「正に荷電した窒素原子を有する置換基または非荷電の窒素原子を有する置換基」の例および好ましい例と同様である。
軸不斉化合物と第1化合物および第2化合物との反応は、自体公知の方法により行うことができる。例えば、溶媒、温度、時間、および試薬等の反応条件を適宜設定することにより、反応を行うことができる。
本工程では、誘導体混合物において第1誘導体と第2誘導体とが分離される。一般的に、質量分析法が利用される場合、検出される物質の質量電荷比が異なれば質量分析部で分離できるため、分離は必ずしも必要でない。しかしながら、一対の鏡像異性体である第1化合物および第2化合物の質量電荷比は同一であるため、本発明の方法では、第1誘導体および第2誘導体の分離が必要とされる。
本工程では、分離した第1誘導体および第2誘導体が、質量分析法により検出される。
イオン化方法としては、例えば、電子イオン化(Electron Ionization:EI)法、化学イオン化(Chemical Ionization:CI)法、高速原子衝撃(Fast Atom Bombardment:FAB)法、エレクトロスプレーイオン化(Electrospray Ionization:ESI)法、大気圧化学イオン化(atmospheric pressure chemical ionization:APCI)法、大気圧光イオン化(Atmospheric Pressure Photoionization:APPI)法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化(matrix−assisted laser desorption/ionization:MALDI)、ソフトレーザー脱離イオン化質量分析法(soft laser desorption/ionization. mass spectrometry:LDI)法、脱離エレクトロスプレーイオン化(Desorption Electrospray Ionization:DESI)法、探針エレクトロスプレーイオン化(Probe Electrospray Ionization:PESI)法等が挙げられる。
イオン分離方法としては、例えば、磁場型質量分離方法、四重極型質量分離方法、イオントラップ型質量分離方法、飛行時間型質量分離方法、フーリエ変換イオンサイクロトロン型質量分離方法、電場型フーリエ変換型質量分析装置を用いたイオン分離方法が挙げられる。
検出器としては、例えば、二次電子増倍管、後段加速型検出器、チャンネルトロン、マルチチャンネルトロン、アレイ検出器、位置・時間分解型アレイ検出器、光電子増倍管等が挙げられる。
環Aおよび環Bは、各々独立して、ベンゼン環または芳香族複素環を表し、
環Aと環Bとの結合は、不斉軸を表し、
R1は、環Bと結合した環A構成原子に隣接する一方の環構成原子に結合する基を表し、
R2は、環Bと結合した環A構成原子に隣接する他方の環構成原子に結合する基を表し、
R3は、水素原子、または基を表し、
あるいはR2およびR3は、一緒になって環を形成してもよく、
R4は、環Aと結合した環B構成原子に隣接する一方の環構成原子に結合する基を表し、
R5は、環Aと結合した環B構成原子に隣接する他方の環構成原子に結合する基を表し、
R6は、水素原子、または基を表し、
あるいはR5およびR6は、一緒になって環を形成してもよく、
環Aおよび環Bは、それらの環構成原子に結合する1または2個のRAおよび1または2個のRB(ここで1または2個のRAおよび1または2個のRBは、各々、基を表す)をさらに有していてもよく、
前記基は、(a)反応基、または(b)置換基であり、
反応基は、R1〜R6、RAおよびRBのいずれか一つにのみ存在する。〕により表される化合物である。
環Aおよび環Bは、各々独立して、ベンゼン環または芳香族複素環を表し、
環Aと環Bとの結合は、不斉軸を表し、
R1は、環Bと結合した環A構成原子に隣接する一方の環構成原子に結合する基を表し、
R2は、環Bと結合した環A構成原子に隣接する他方の環構成原子に結合する基を表し、
R3は、水素原子、または基を表し、
あるいはR2およびR3は、一緒になって環を形成してもよく、
R4は、環Aと結合した環B構成原子に隣接する一方の環構成原子に結合する基を表し、
R5は、環Aと結合した環B構成原子に隣接する他方の環構成原子に結合する基を表し、
R6は、水素原子、または基を表し、
あるいはR5およびR6は、一緒になって環を形成してもよく、
環Aおよび環Bは、それらの環構成原子に結合する1または2個のRAおよび1または2個のRB(ここで1または2個のRAおよび1または2個のRBは、各々、基を表す)をさらに有していてもよく、
前記基は、(a)反応基、(b)荷電原子または荷電可能な原子を有する基、または(c)置換基であり、
反応基は、R1〜R6、RAおよびRBのいずれか一つにのみ存在し、かつ、
荷電原子または荷電可能な原子を有する基がR1〜R6、RAおよびRBのいずれにも存在しない場合、環Aおよび環Bの少なくとも一方が、荷電原子または荷電可能な原子を有する芳香族複素環を表すか、またはR2およびR3が一緒になって形成される環、およびR5およびR6が一緒になって形成される環の少なくとも一方が存在し、荷電原子または荷電可能な原子を有する環を表す。〕により表される化合物である。
(i)ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、またはシアノ;
(ii)C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ、C1〜C6アルキルチオ、モノ(C1〜C6アルキル)アミノ、またはジ(C1〜C6アルキル)アミノ(ここで、これらの基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、およびシアノからなる群より選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい。);
(iii)フェニル、フェニルオキシ、フェニルカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、フェニルチオ、モノフェニルアミノ、フェニル(C1〜C6アルキル)アミノ、またはジフェニルアミノ(ここで、これらの基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、およびシアノからなる群より選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい。);あるいは
(iv)ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールチオ、モノヘテロアリールアミノ、N−ヘテロアリール−N−(C1〜C6アルキル)アミノ、N−ヘテロアリール−N−(フェニル)アミノ、またはジヘテロアリールアミノ(ここでヘテロアリールは単環式または二環式の芳香族複素環基である。これらの基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、およびシアノからなる群より選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい。)。
ベンゼン環間の結合は、不斉軸を表し、
R1およびR4は、各々、基を表し、
R2は、基を表し、
R3は、水素原子、または基を表し、
あるいはR2およびR3は、一緒になって環を形成してもよく、
R5は、基を表し、
R6は、水素原子、または基を表し、
あるいはR5およびR6は、一緒になって環を形成してもよく、
2つのベンゼン環は、それらの環構成原子に結合する1または2個のRAおよび1または2個のRB(ここで1または2個のRAおよび1または2個のRBは、各々、基を表す)をさらに有していてもよく、
前記基は、(a)反応基、または(b)置換基であり、
反応基は、R1〜R6、RAおよびRBのいずれか一つにのみ存在する。〕により表される化合物である。
ベンゼン環間の結合は、不斉軸を表し、
R1およびR4は、各々、基を表し、
R2は、基を表し、
R3は、水素原子、または基を表し、
あるいはR2およびR3は、一緒になって環を形成してもよく、
R5は、基を表し、
R6は、水素原子、または基を表し、
あるいはR5およびR6は、一緒になって環を形成してもよく、
2つのベンゼン環は、それらの環構成原子に結合する1または2個のRAおよび1または2個のRB(ここで1または2個のRAおよび1または2個のRBは、各々、基を表す)をさらに有していてもよく、
前記基は、(a)反応基、(b)荷電原子または荷電可能な原子を有する基、または(c)置換基であり、
反応基は、R1〜R6、RAおよびRBのいずれか一つにのみ存在し、かつ、
荷電原子または荷電可能な原子を有する基がR1〜R6、RAおよびRBのいずれにも存在しない場合、R2およびR3が一緒になって形成される環、およびR5およびR6が一緒になって形成される環の少なくとも一方が存在し、荷電原子または荷電可能な原子を有する環を表す。〕により表される化合物である。
2つのベンゼン環間の結合は、不斉軸を表し、
R1は、反応基を表し、
R4は、荷電原子または荷電可能な原子を有する基を表し、
R2およびR5は、各々、置換基を表し、
2つのベンゼン環は、それらの環構成原子に結合する1または2個のRAおよび1または2個のRB(ここで1または2個のRAおよび1または2個のRBは、各々、置換基を表す)をさらに有していてもよい。〕
太線は、紙面より手前にある結合を示し、
R1、R2、R4、R5、RA、およびRBは、上記一般式(II−1)中のR1、R2、R4、R5、RA、およびRBと同じ意味を有する。〕
2つのナフタレン環間の結合は、不斉軸を表し、
R1は、反応基を表し、
R4は、荷電原子または荷電可能な原子を有する基を表し、
2つのナフタレン環は、それらの環構成原子に結合する1または2個のRA1および1〜4個のRA2、ならびに1または2個のRB1および1〜4個のRB2(ここで1または2個のRA1および1〜4個のRA2、ならびに1または2個のRB1および1〜4個のRB2は、各々、置換基を表す)をさらに有していてもよい。〕
太線は、紙面より手前にある結合を示し、
R1、R4、RA1、RA2、RB1、およびRB2は、上記一般式(II−2)中のR1、R4、RA1、RA2、RB1、およびRB2と同じ意味を有する。〕
上記式(106)中、R9およびR10は、各々独立して、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を表す。R9およびR10により表されるC1〜C6アルキル基の定義、例および好ましい例は、先に説明したものと同様である。
反応基が、(a’)一般式(i)により表される基、一般式(ii)により表される基、または一般式(i)もしくは(ii)により表される基を含む基であり、
荷電原子または荷電可能な原子を有する基が、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、トリ(C1〜C6アルキル)アンモニオ、ピペリジノ基、モルホリノ基、または上記一般式(d1)もしくは上記一般式(d2)で表される基であり、
R1〜R6、RAおよびRBのうち少なくとも1つが、荷電原子または荷電可能な原子を有する基である化合物;あるいは
上記式(II−1)、(II−1−1)、(II−2)、または(II−2−1)において、反応基が(a’)一般式(i)により表される基、一般式(ii)により表される基、または一般式(i)もしくは(ii)により表される基を含む基であり、
荷電原子または荷電可能な原子を有する基が、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、トリ(C1〜C6アルキル)アンモニオ、ピペリジノ基、モルホリノ基、または上記一般式(d1)もしくは上記一般式(d2)で表される基である化合物である。反応基が上記特定の反応基である場合、上記式の番号に記号「’」を付して区別することがある。
R7は、ヒドロキシ基または脱離基を表し、
nは、0または1を表し、
nが0のとき、R8は、存在せず、
nが1のとき、R8は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を表す。〕
R9およびR10は、各々独立して、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を表す。〕
また、化合物aの代わりに、例えば、基R7を含むクロロギ酸エステル(例、クロロギ酸4−ニトロフェニル)を使用してもよい。
上記式(I’)、(II’)において、
反応基が(a’)一般式(i)により表される基、一般式(ii)により表される基、または一般式(i)もしくは(ii)により表される基を含む基であり、
荷電原子または荷電可能な原子を有する基が、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、トリ(C1〜C6アルキル)アンモニオ、ピペリジノ基、モルホリノ基、または上記一般式(d1)もしくは上記一般式(d2)で表される基であり、
R1〜R6、RAおよびRBのうち少なくとも1つが、荷電原子または荷電可能な原子を有する基である化合物;あるいは
上記式(II−1)、(II−1−1)、(II−2)、または(II−2−1)において、反応基が(a’)一般式(i)により表される基、一般式(ii)により表される基、または一般式(i)もしくは(ii)により表される基を含む基であり、
荷電原子または荷電可能な原子を有する基が、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、トリ(C1〜C6アルキル)アンモニオ、ピペリジノ基、モルホリノ基、または上記一般式(d1)もしくは上記一般式(d2)で表される基である化合物である。
(1)ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、カルバモイル、またはカルバモイルアミノ;
(2)C1〜C6アルキルチオ(ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、およびシアノからなる群より選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい。);
(3)フェニル(ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、およびシアノからなる群より選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい。);あるいは
(4)インドリル、またはイミダゾリル(ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、およびシアノからなる群より選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい。)。
(1’)ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、カルバモイル、またはカルバモイルアミノ;
(2’)メチルチオ;
(3’)フェニル、またはヒドロキシフェニル;あるいは
(4’)インドリル、またはイミダゾリル。
荷電原子または荷電可能な原子を有する基が、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、トリ(C1〜C6アルキル)アンモニオ、ピペリジノ基、モルホリノ基、または上記一般式(d1)もしくは上記一般式(d2)で表される基であり、
R1〜R6、RAおよびRBのうち少なくとも1つが、荷電原子または荷電可能な原子を有する基である化合物;あるいは
上記式(II−1)、(II−1−1)、(II−2)、または(II−2−1)において、反応基がキラル化合物との反応により特定の基、例えば、(a’’)一般式(i’)により表される基、一般式(i’’)により表される基、一般式(ii’)により表される基、または、一般式(i’)、(i’’)、もしくは(ii’)により表される基を含む基に変換されており、かつ、
荷電原子または荷電可能な原子を有する基が、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、トリ(C1〜C6アルキル)アンモニオ、ピペリジノ基、モルホリノ基、または上記一般式(d1)もしくは上記一般式(d2)で表される基である化合物である。
RaおよびRbは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルファニル、グアニジノ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、シアノ、同一もしくは異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、同一もしくは異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、および同一もしくは異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選ばれる原子または基を表し(ただし、RaおよびRbは、互いに異なる。)、
nは、0または1を表し、
nが0のとき、R8は、存在せず、
nが1のとき、R8は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を表し、
tは、0〜3の整数を表し、
pは0〜3の整数を表す。〕
環Cは、5員または6員の含窒素環を表す。
nは、0または1を表し、
nが0のとき、R8は、存在せず、
nが1のとき、R8は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を表す。〕
R9は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を表し、
Rc、Rd、およびReは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルファニル、グアニジノ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、シアノ、同一もしくは異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、同一もしくは異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、同一もしくは異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選ばれる基、またはアミノを表し(ただし、Rc、Rd、およびReは、互いに異なる)、
qは、0〜3の整数を表す。〕
本合成例では、以下の段階A〜Dにより、軸不斉化合物(R)−BDMAを調製した。
50mL丸底フラスコに段階Bで得られた(R)−N−(1−(2−(Dimethylamino)naphthalen−1−yl)naphthalen−2−yl)acetamide(217mg,0.611mmol)をとり、エタノール20mLに懸濁させた。6mol/L塩酸を6mL、さらに5時間後に濃塩酸を5mL加えた。室温下約70時間撹拌した後、氷浴中にて水および水酸化ナトリウムを加え、塩基性水溶液とした後、ジクロロメタン20mLで3回抽出し、有機層をブラインで1回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して粗製物を得た。得られた粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(R)−1−(2−(Dimethylamino)naphthalen−1−yl)naphthalen−2−amineを茶褐色の固体として59%収率(113mg)で得た。
10mL丸底フラスコに段階Cで得られた(R)−1−(2−(Dimethylamino)naphthalen−1−yl)naphthalen−2−amine(113.2mg、0.362mmol)を入れ、ジクロロメタンを加えて溶解させ、さらに1等量のN,N’−ジスクシンイミジルカルボナート(DSC)を加えて室温下反応させた。一晩撹拌した後、溶媒を減圧留去し、(R)−BDMAを得た。得られたカルバメート体は、1H NMRによって純度を確認した上で、精製せずにそのまま軸不斉化合物として使用した。
本合成例では、以下の段階E〜Gにより、軸不斉化合物(R)−BNCAを調製した。
50mL丸底フラスコに合成例1段階Aで得られた(R)−N−(1−(2−aminonaphthalen−1−yl)naphthalen−2−yl)acetamide(48mg,0.27mmol)を入れ、脱水テトラヒドロフランを加えて溶解させ、トリエチルアミン(約10mL,約0.4mmol)、ニコチン酸クロリド塩酸塩(80mg,0.25mmol)を加えて室温下4日間撹拌した。水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応物を懸濁させ、10mLのジクロロメタンで3回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて溶媒を減圧留去し粗製物を白色の結晶として定量的に得た(119mg)。
20mLフラスコに段階Eで得られた(R)−N−[1−(2−acetamidonaphthalen−1−yl)naphthalen−2−yl]pyridine−3−carboxamide(119mg,0.276mmol)を入れ、エタノール1mLに溶解させ、濃塩酸1mLを加えて室温下2日間撹拌した。8mol/L水酸化ナトリウム水溶液にて溶液を塩基性にし、ジクロロメタン5mLで3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去して粗製物を得た。得られた粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を白色固体として38%収率(41.0mg)で得た。
10mL丸底フラスコに段階Fで得られた(R)−N−[1−(2−aminonaphthalen−1−yl)naphthalen−2−yl]pyridine−3−carboxamide(41.0mg,0.105mmol)を入れ、ジクロロメタンを加えて溶解させ、さらに1等量のDSCを加えて室温下反応させた。一晩撹拌した後、溶媒を減圧留去し、(R)−BNCAを得た。得られたカルバメート体は、1H NMRによって純度を確認した上で、精製せずにそのまま軸不斉化合物として使用した。
本合成例では、軸不斉化合物(R)−BACAを調製した。
本合成例では、軸不斉化合物(R)−PDMAを調製した。
25mL丸底フラスコに(R)−6,6’−Dimethyl−2,2’−biphenyldiamine(212mg,1.0mmol,シグマアルドリッチ社より入手)と酢酸(0.6mL,10mmol)をジクロロメタン10mLに溶解し、氷浴中撹拌しながら無水酢酸(104mL,1.0mmol)をピペッターで滴下した。室温下一晩撹拌した後、水を約5mL加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを7程度に調整し、反応を停止させた。溶液からジクロロメタンで目的物を3回抽出、ブラインにて有機層を1回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、(R)−N−(2−(2−amino−6−methylphenyl)−3−methylphenyl)acetamideの粗製物を得た。粗製物を52.9mgとり、0.4mL(4.8mmol)の約36%ホルムアルデヒド水溶液を滴下し、15分撹拌した後NaBH3CN(100mg,1.6mmol)を加えた。5分撹拌した後、ゆっくりと酢酸0.5mLを滴下して室温下一晩撹拌した。1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH7程度に調節した後、ジクロロメタン約10mLで3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して(R)−N−(2−(2−dimethylamino−6−methylphenyl)−3−methylphenyl)acetamideの粗製物を得た。さらにこの粗製物に飽和塩酸を1mL加えて3日間撹拌し、水酸化ナトリウムで中和した後、ジクロロメタン10mLで3回抽出した。得られたジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、粗製物を得た。粗製物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、18.8mgの生成物を得た。
合成例4段階Aで得られた(R)−2−(2−amino−6−methylphenyl)−N,N,3−trimethylanilineを25mL丸底フラスコにとり、1当量のDSCを加え、一晩撹拌した。一晩撹拌した後、溶媒を減圧留去し、(R)−PDMAを得た。得られた(R)−PDMAは、1H NMRによって純度を確認した上で、精製せずにそのまま軸不斉化合物として使用した。
本合成例では、軸不斉化合物(R)−PDEAを調製した。
合成例4段階Aで中間生成物として得られた(R)−N−(2−(2−amino−6−methylphenyl)−3−methylphenyl)acetamideの粗製物を74.5mgとり、0.5mL(8.9mmol)のアセトアルデヒドを滴下し、15分撹拌した後NaBH3CN(92mg,1.46mmol)を加えた。5分撹拌した後、ゆっくりと酢酸0.5mLを滴下して室温下一晩撹拌した。1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH7程度に調節した後、ジクロロメタン約10mLで3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して(R)−N−(2−(2−diethylamino−6−methylphenyl)−3−methylphenyl)acetamideの粗製物を得た。さらにこの粗製物に飽和塩酸を1mL加えて一晩撹拌し、水酸化ナトリウムで中和した後、ジクロロメタン10mLで3回抽出した。得られたジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、粗製物を得た。粗製物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、22.3mgの生成物を得た。
合成例5段階Aで得られた2−(2−amino−6−methylphenyl)−N,N−diethyl−3−methylanilineを25mL丸底フラスコにとり、1当量のDSCを加え、一晩撹拌した。一晩撹拌した後、溶媒を減圧留去し、(R)−PDEAを得た。得られた(R)−PDMAは、1H NMRによって純度を確認した上で、精製せずにそのまま軸不斉化合物として使用した。
本合成例では、軸不斉化合物(R)−PNP−PDEAを調製した。
本合成例では、軸不斉化合物キラルPBNA−TFAを調製した。
(1,1’−binaphthalene)−2,2’−dicarboxylic acidを、以下の文献を参考に、1−ブロモ−2−ナフトエ酸(東京化成工業より供給)を原料として合成した。
文献:Synthesis,2000,Vol.2000,p.1677−1680
得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=95:5〜50:50)および、逆相分取HPLC(0.1%TFA水溶液:0.1%TFAアセトニトリル溶液=85:15〜40:60)にて分取精製し、PBNAのトリフルオロ酢酸塩(PBNA−TFA)95mgを得た。
試料をエタノール・ヘキサン(1/1)溶液に溶解させた後、以下の条件にて分取を行い、保持時間9分〜13分に溶出する成分と、保持時間15分〜20分に溶出する成分を分離した。保持時間15分〜20分に溶出する成分を回収し、溶媒を減圧留去することにより、(R)−または(S)−PBNAのトリフルオロ酢酸塩((R)−または(S)−PBNA−TFA)を得た(絶対立体配置は未確定、以下キラルPBNA−TFAとする)。得られた化合物を、実施例5において、キラルアルコールに対する誘導体化試薬として使用した。
移動相:ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸(50/50/0.1)
流速:21.3mL/min
カラム温度:室温
UV検出波長:225nm
分取システム:ワイエムシィ社製 LC−Forte/R
合成例1の段階Bにおいて、ホルムアルデヒドの代わりにプロパナールを使用する以外は合成例1と同様にして、軸不斉化合物(8b)を合成する。
下記化合物(9a)を原料として、合成例1の段階Dと同様にして、軸不斉化合物(9b)を合成する。
下記化合物(10a)を原料として、合成例1の段階Dと同様にして、軸不斉化合物(10b)を合成する。
合成例4の段階Aにおいて、ホルムアルデヒドの代わりにプロパナールを使用する以外は合成例4と同様にして、軸不斉化合物(11b)を合成する。
下記化合物(12a)を原料として、合成例4の段階Bと同様にして、軸不斉化合物(12b)を合成する。
下記化合物(13a)を原料として、合成例4の段階Bと同様にして、軸不斉化合物(13b)を合成する。
1−1)軸不斉化合物溶液の調製
軸不斉化合物約10mgを5mLのバイアルに量りとり、軸不斉化合物の濃度が約10mmol/Lになるようにアセトニトリルを加え、よく撹拌して軸不斉化合物溶液とした。
逆相の高速液体カラムクロマトグラフィーにより、試料溶液に含まれる第1誘導体および第2誘導体を分離した。条件は下記のとおりである。
カラム:Waters製 Acquity UPLC(登録商標)BEH−Phenyl 1.7μm(2.1x50mm,186002884)(このカラムは、疎水性クロマトグラフィーで使用される疎水性カラムである)
温度:40℃
移動相A:0.1%ギ酸水溶液
移動相B:アセトニトリル
質量分析装置等の設定パラメータは以下のとおりである。
・オートサンプラーの設定
注入量:3μL
オートサンプラー温度:4℃
・イオンソースのパラメータ設定
イオン化法:ESI(正イオンモード)
Curtain Gas:30
Collision Gas Setting:4
Ion Spray Voltage:5000
Temperature:500
Ion Source Gas 1:50
Ion Source Gas 2:80
Interface Heater:ON
また、全てのアミノ酸誘導体を20分以内に分離および検出できることが確認された。
キラルカルボン酸(Cbz−D−Phe−OH:N−ベンジルオキシカルボニル−D−フェニルアラニン、Cbz−L−Phe−OH:N−ベンジルオキシカルボニル−L−フェニルアラニン、L−乳酸、またはDL−乳酸)を約0.1mmol、反応用ガラスバイアルにとり、テトラヒドロフラン0.5mLに溶解した。SOCl2を10μL(0.138mmol)滴下し、3時間室温で撹拌した。トリエチルアミン(11μL,0.123mmol)を加え、さらに20分室温下撹拌を行い、軸不斉化合物として合成例1段階Aで得られた(R)−N−(1−(2−aminonaphthalen−1−yl)naphthalen−2−yl)acetamide(20mg,0.061mmol)を加え、一晩室温下撹拌した。
本実施例では、生体試料または食品中のキラルアミノ酸を分析した。
3−1)軸不斉化合物溶液の調製
軸不斉化合物(R)−PNP−PDEA約10mgを5mLのバイアルに量りとり、軸不斉化合物の濃度が約10mmol/Lになるようにアセトニトリルを加え、よく撹拌して軸不斉化合物溶液とした。
0.01mol/L濃度の塩酸中に、グリシン、L−ヒスチジン、L−アルギニン、L−リジン、L−アラニン、L−セリン、L−プロリン、L−バリン、L−スレオニン、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−アスパラギン、L−アスパラギン酸、L−グルタミン、L−グルタミン酸、L−メチオニン、L−フェニルアラニン、L−チロシン、L−トリプトファン、L−シスチンをそれぞれ0.5μmol/Lの濃度で、D−ヒスチジン、D−アルギニン、D−リジン、D−アラニン、D−セリン、D−プロリン、D−バリン、D−アロスレオニン、D−ロイシン、D−アロイソロイシン、D−アスパラギン、D−アスパラギン酸、D−グルタミン、D−グルタミン酸、D−メチオニン、D−フェニルアラニン、D−チロシン、D−トリプトファンをそれぞれ0.05μmol/Lの濃度で含む、キラルアミノ酸混合物の塩酸溶液を作製した。また、これとは別に0.01mol/L濃度の塩酸中に、D−システインおよびL−システインをそれぞれ1μmol/Lの濃度で含む混合物の塩酸溶液を作製し、シスチンおよびシステインのピーク位置の確認に用いた。
生体試料として、ラット(オス、Iar:Wistar)血漿または脳脊髄液を用いた。各生体試料は下記のとおり前処理した。
血漿:アセトニトリルで2倍希釈し、4℃、20000Gで10分間遠心し、上清を純水で10倍希釈した。
脳脊髄液:アセトニトリルで2倍希釈し、4℃、20000Gで10分間遠心し、上清を純水で10倍希釈した。
食品として、黒酢(坂元醸造製 坂元のくろず薩摩)を用いた。黒酢は下記のとおり前処理した。
黒酢:純水で100倍に希釈した。
逆相の高速液体カラムクロマトグラフィーにより、試料溶液に含まれる第1誘導体および第2誘導体を分離した。条件は下記のとおりである。
カラム:Waters製 Acquity UPLC(登録商標)BEH−Phenyl 1.7μm(2.1x50mm,186002884)(このカラムは、疎水性クロマトグラフィーで使用される疎水性カラムである)
温度:40℃
移動相A:0.1%ギ酸水溶液
移動相B:アセトニトリル/水/ギ酸(90/10/0.1)溶液
移動相のフロー条件を、表16に示す。
・オートサンプラーの設定
注入量:1μL
オートサンプラー温度:4℃
・イオンソースのパラメータ設定
イオン化法:ESI(正イオンモード)
Curtain Gas:40
Collision Gas Setting:8
Ion Spray Voltage:4500
Temperature:600
Ion Source Gas 1:70
Ion Source Gas 2:70
Entrance Potential:10
測定条件を表17に示した。
※5.00E+03未満をTr.、ピークが確認できなかったものをN.D.として表示した。
4−1)キラルチオール(D体およびL体)の混合物の誘導体化
分離および検出は、LC−MS/MS(SRM)により行った。
まず、逆相の高速液体カラムクロマトグラフィーにより、試料溶液に含まれる第1誘導体および第2誘導体を分離した。条件は下記のとおりである。
カラム:GL Sciences製 Inertsil(登録商標)ODS−3 2μm(2.1x100mm,5020−)を直列で2本接続し、カラムとして用いた。(このカラムは、疎水性クロマトグラフィーで使用される疎水性カラムである)
温度:40℃
移動相A:0.1%ギ酸水溶液
移動相B:アセトニトリル/水(95/5)溶液
A/B=75/25のイソクラティック条件で分析した。
5−1)キラルアルコール(D体およびL体)の誘導体化
また、D−マンデル酸メチルの代わりにL−マンデル酸メチルを用いて、上記操作と同様にして、キラルアルコール(L体)の第2誘導体を含有する溶液(L体溶液)を得た。
本方法では、系内でキラルPBNA−TFAの酸塩化物を生成させ、鏡像異性体であるマンデル酸メチルと反応させている。
分離条件の検討のために、D体溶液およびL体溶液を1:1の比で混合して得られた溶液を使用した。
分離および検出は、LC−MS/MS(SRM)により行った。
まず、逆相の高速液体カラムクロマトグラフィーにより、試料溶液に含まれる第1誘導体および第2誘導体を分離した。条件は下記のとおりである。
カラム:GL Sciences製 Inertsil(登録商標)ODS−3 2μm(2.1x100mm,5020−)を直列で2本接続し、カラムとして用いた。(このカラムは、疎水性クロマトグラフィーで使用される疎水性カラムである)
温度:40℃
移動相A:0.1%ギ酸水溶液
移動相B:アセトニトリル/水(95/5)溶液
A/B=75/25のイソクラティック条件で分析した。
したがって、D−マンデル酸メチルおよびL−マンデル酸メチルの混合物を、本発明の軸不斉化合物と反応させてD−マンデル酸メチルの誘導体とL−マンデル酸メチルの誘導体を含む混合物として分離および検出できることがわかる。
Claims (20)
- 下記(1)〜(3)を含む、鏡像異性体の分析方法:
(1)一対の鏡像異性体である第1化合物および第2化合物の混合物を、一対の軸不斉異性体のうちの一方である軸不斉化合物と反応させて、第1化合物と軸不斉化合物との反応により得られる第1誘導体、および第2化合物と軸不斉化合物との反応により得られる第2誘導体を含有する誘導体混合物を生成すること;
(2)誘導体混合物において第1誘導体と第2誘導体とを分離すること;ならびに
(3)分離した第1誘導体および第2誘導体を、質量分析法により検出すること。 - 軸不斉異性体が、下記一般式(I):
環Aおよび環Bは、各々独立して、ベンゼン環または芳香族複素環を表し、
環Aと環Bとの結合は、不斉軸を表し、
R1は、環Bと結合した環A構成原子に隣接する一方の環構成原子に結合する基を表し、
R2は、環Bと結合した環A構成原子に隣接する他方の環構成原子に結合する基を表し、
R3は、水素原子、または基を表し、
あるいはR2およびR3は、一緒になって環を形成してもよく、
R4は、環Aと結合した環B構成原子に隣接する一方の環構成原子に結合する基を表し、
R5は、環Aと結合した環B構成原子に隣接する他方の環構成原子に結合する基を表し、
R6は、水素原子、または基を表し、
あるいはR5およびR6は、一緒になって環を形成してもよく、
環Aおよび環Bは、それらの環構成原子に結合する1または2個のRAおよび1または2個のRB(ここで1または2個のRAおよび1または2個のRBは、各々、基を表す)をさらに有していてもよく、
前記基は、(a)反応基、または(b)置換基であり、
反応基は、R1〜R6、RAおよびRBのいずれか一つにのみ存在する。〕により表される、請求項1記載の方法。 - 軸不斉異性体が、下記一般式(I’):
環Aおよび環Bは、各々独立して、ベンゼン環または芳香族複素環を表し、
環Aと環Bとの結合は、不斉軸を表し、
R1は、環Bと結合した環A構成原子に隣接する一方の環構成原子に結合する基を表し、
R2は、環Bと結合した環A構成原子に隣接する他方の環構成原子に結合する基を表し、
R3は、水素原子、または基を表し、
あるいはR2およびR3は、一緒になって環を形成してもよく、
R4は、環Aと結合した環B構成原子に隣接する一方の環構成原子に結合する基を表し、
R5は、環Aと結合した環B構成原子に隣接する他方の環構成原子に結合する基を表し、
R6は、水素原子、または基を表し、
あるいはR5およびR6は、一緒になって環を形成してもよく、
環Aおよび環Bは、それらの環構成原子に結合する1または2個のRAおよび1または2個のRB(ここで1または2個のRAおよび1または2個のRBは、各々、基を表す)をさらに有していてもよく、
前記基は、(a)反応基、(b)荷電原子または荷電可能な原子を有する基、または(c)置換基であり、
反応基は、R1〜R6、RAおよびRBのいずれか一つにのみ存在し、かつ、
荷電原子または荷電可能な原子を有する基がR1〜R6、RAおよびRBのいずれにも存在しない場合、環Aおよび環Bの少なくとも一方が、荷電原子または荷電可能な原子を有する芳香族複素環を表すか、またはR2およびR3が一緒になって形成される環、およびR5およびR6が一緒になって形成される環の少なくとも一方が存在し、荷電原子または荷電可能な原子を有する環を表す。〕により表される、請求項1記載の方法。 - 反応基が、求核基、もしくは求電子基、またはこれらの基のうちの少なくとも1つを含む基である、請求項2または3記載の方法。
- 反応基が、以下:
(1)脱離基を有するカルボニル基(ここで、脱離基は、C1〜C6アルキルオキシ、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン原子、スクシンイミドオキシ、電子吸引基を有するフェニルオキシ、イミダゾリル、トリアゾリルからなる群より選ばれる。);
(2)アミノ基、ヒドラジノ基、ヒドロキシ基、およびスルファニル基からなる群より選ばれる求核基;
(3)マレイミド基、アクリロイルアミノ基、メタクリロイルアミノ基、およびホルミル基からなる群より選ばれる求電子基;ならびに
(4)(1)〜(3)のいずれかの基を含む基、
からなる群より選ばれる基である、請求項4記載の方法。 - 荷電原子または荷電可能な原子を有する基が、以下:
(1)置換されていてもよいアミノ基;
(2)置換されていてもよいアンモニオ基;
(3)置換されていてもよいグアニジノ基;
(4)置換されていてもよいグアニジニウム基;
(5)置換されていてもよいイミノ基;
(6)置換されていてもよいイミニウム基;
(7)置換されていてもよい含窒素環基;
(8)置換されていてもよいホスフィノ基;
(9)置換されていてもよいホスホニオ基;
(10)置換されていてもよいオキシ基;
(11)置換されていてもよいチオ基;
(12)ホウ素原子含有基;および
(13)(1)〜(12)のいずれかの基を含む基
からなる群より選ばれる基である、請求項3〜6のいずれか一項記載の方法。 - 軸不斉異性体が、下記一般式(II):
ベンゼン環間の結合は、不斉軸を表し、
R1およびR4は、各々、基を表し、
R2は、基を表し、
R3は、水素原子、または基を表し、
あるいはR2およびR3は、一緒になって環を形成してもよく、
R5は、基を表し、
R6は、水素原子、または基を表し、
あるいはR5およびR6は、一緒になって環を形成してもよく、
2つのベンゼン環は、それらの環構成原子に結合する1または2個のRAおよび1または2個のRB(ここで1または2個のRAおよび1または2個のRBは、各々、基を表す)をさらに有していてもよく、
前記基は、(a)反応基、または(b)置換基であり、
反応基は、R1〜R6、RAおよびRBのいずれか一つにのみ存在する。〕により表される、請求項2、4〜6のいずれか一項記載の方法。 - 軸不斉異性体が、下記一般式(II’):
ベンゼン環間の結合は、不斉軸を表し、
R1およびR4は、各々、基を表し、
R2は、基を表し、
R3は、水素原子、または基を表し、
あるいはR2およびR3は、一緒になって環を形成してもよく、
R5は、基を表し、
R6は、水素原子、または基を表し、
あるいはR5およびR6は、一緒になって環を形成してもよく、
2つのベンゼン環は、それらの環構成原子に結合する1または2個のRAおよび1または2個のRB(ここで1または2個のRAおよび1または2個のRBは、各々、基を表す)をさらに有していてもよく、
前記基は、(a)反応基、(b)荷電原子または荷電可能な原子を有する基、または(c)置換基であり、
反応基は、R1〜R6、RAおよびRBのいずれか一つにのみ存在し、かつ、
荷電原子または荷電可能な原子を有する基がR1〜R6、RAおよびRBのいずれにも存在しない場合、R2およびR3が一緒になって形成される環、およびR5およびR6が一緒になって形成される環の少なくとも一方が存在し、荷電原子または荷電可能な原子を有する環を表す。〕により表される、請求項3〜7のいずれか一項記載の方法。 - 軸不斉異性体が、下記一般式(II−1):
2つのベンゼン環間の結合は、不斉軸を表し、
R1は、反応基を表し、
R4は、荷電原子または荷電可能な原子を有する基を表し、
R2およびR5は、各々、置換基を表し、
2つのベンゼン環は、それらの環構成原子に結合する1または2個のRAおよび1または2個のRB(ここで1または2個のRAおよび1または2個のRBは、各々、置換基を表す)をさらに有していてもよい。〕により表される化合物、あるいは
下記一般式(II−2):
2つのナフタレン環間の結合は、不斉軸を表し、
R1は、反応基を表し、
R4は、荷電原子または荷電可能な原子を有する基を表し、
2つのナフタレン環は、それらの環構成原子に結合する1または2個のRA1および1〜4個のRA2、ならびに1または2個のRB1および1〜4個のRB2(ここで1または2個のRA1および1〜4個のRA2、ならびに1または2個のRB1および1〜4個のRB2は、各々、置換基を表す)をさらに有していてもよい。〕により表される化合物である、請求項3〜7のいずれか一項記載の方法。 - 軸不斉化合物がR体である、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- 分離が、クロマトグラフィー法、電気泳動法、またはイオン移動度分光法により行われる、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 分離が、疎水性カラムを用いた液体クロマトグラフィー法により行われる、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 分離において、第1誘導体および第2誘導体の保持時間が120分以内である、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
- 第1化合物および第2化合物が、キラルアミノ酸、キラルアミン、キラルアルコール、キラルカルボン酸、およびキラルチオールからなる群より選ばれるキラル化合物の一対の鏡像異性体である、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- キラルアミノ酸が、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、およびプロリンからなる群より選ばれる1以上のアミノ酸である、請求項15記載の方法。
- 下記一般式(I’):
環Aおよび環Bは、各々独立して、ベンゼン環または芳香族複素環を表し、
環Aと環Bとの結合は、不斉軸を表し、
R1は、環Bと結合した環A構成原子に隣接する一方の環構成原子に結合する基を表し、
R2は、環Bと結合した環A構成原子に隣接する他方の環構成原子に結合する基を表し、
R3は、水素原子、または基を表し、
あるいはR2およびR3は、一緒になって環を形成してもよく、
R4は、環Aと結合した環B構成原子に隣接する一方の環構成原子に結合する基を表し、
R5は、環Aと結合した環B構成原子に隣接する他方の環構成原子に結合する基を表し、
R6は、水素原子、または基を表し、
あるいはR5およびR6は、一緒になって環を形成してもよく、
環Aおよび環Bは、それらの環構成原子に結合する1または2個のRAおよび1または2個のRB(ここで1または2個のRAおよび1または2個のRBは、各々、基を表す)をさらに有していてもよく、
前記基は、(a’)一般式(i)により表される基、一般式(ii)により表される基、または一般式(i)もしくは(ii)により表される基を含む基、(b)荷電原子または荷電可能な原子を有する基、または(c)置換基であり、
(a’)一般式(i)により表される基、一般式(ii)により表される基、または一般式(i)もしくは(ii)により表される基を含む基は、R1〜R6、RAおよびRBのいずれか一つにのみ存在し、
R1〜R6、RAおよびRBのうち少なくとも1つは、荷電原子または荷電可能な原子を有する基であり、
荷電原子または荷電可能な原子を有する基が、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ基、トリ(C1〜C6アルキル)アンモニオ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、または一般式(d1)もしくは一般式(d2)で表される基であり、
ここで、一般式(i)は、以下:
R7は、ヒドロキシ基または脱離基(ここで脱離基は、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン原子、スクシンイミドオキシ、電子吸引基を有するフェニルオキシ、イミダゾリル、トリアゾリルからなる群より選ばれる。)を表し、
nは、0または1を表し、
nが0のとき、R8は、存在せず、
nが1のとき、R8は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を表す。〕であり、
一般式(ii)は、以下:
R9およびR10は、各々独立して、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を表す。〕であり、
一般式(d1)は、以下:
Xは、窒素原子または酸素原子を表し、
rは、0〜10の整数を表し、
R11は、正に荷電した窒素原子を有する置換基または非荷電の窒素原子を有する置換基を表す。〕であり、
一般式(d2)は、以下:
Yは、窒素原子または酸素原子を表し、
sは、0〜10の整数を表し、
R12は、正に荷電した窒素原子を有する置換基または非荷電の窒素原子を有する置換基を表す。〕である。
〕により表される化合物、またはその塩。 - 下記一般式(I’’):
環Aおよび環Bは、各々独立して、ベンゼン環または6員の芳香族複素環を表し、
環Aと環Bとの結合は、不斉軸を表し、
R1は、環Bと結合した環A構成原子に隣接する一方の環構成原子に結合する基を表し、
R2は、環Bと結合した環A構成原子に隣接する他方の環構成原子に結合する基を表し、
R3は、水素原子、または基を表し、
あるいはR2およびR3は、一緒になって環を形成してもよく、
R4は、環Aと結合した環B構成原子に隣接する一方の環構成原子に結合する基を表し、
R5は、環Aと結合した環B構成原子に隣接する他方の環構成原子に結合する基を表し、
R6は、水素原子、または基を表し、
あるいはR5およびR6は、一緒になって環を形成してもよく、
環Aおよび環Bは、それらの環構成原子に結合する1または2個のRAおよび1または2個のRB(ここで1または2個のRAおよび1または2個のRBは、各々、基を表す)をさらに有していてもよく、
前記基は、(a’’)一般式(i’)により表される基、一般式(i’’)により表される基、一般式(ii’)により表される基、または一般式(i’)、(i’’)、もしくは(ii’)により表される基を含む基、(b)荷電原子または荷電可能な原子を有する基、または(c)置換基であり、
(a’’)一般式(i’)により表される基、一般式(i’’)により表される基、一般式(ii’)により表される基、または一般式(i’)、(i’’)、もしくは(ii’)により表される基を含む基は、R1〜R6、RAおよびRBのいずれか一つにのみ存在し、かつ、
荷電原子または荷電可能な原子を有する基がR1〜R6、RAおよびRBのいずれにも存在しない場合、環Aおよび環Bの少なくとも一方が、荷電原子または荷電可能な原子を有する芳香族複素環を表すか、またはR2およびR3が一緒になって形成される環、およびR5およびR6が一緒になって形成される環の少なくとも一方が存在し、荷電原子または荷電可能な原子を有する環を表し、
ここで、一般式(i’)は、以下:
RaおよびRbは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルファニル、グアニジノ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、シアノ、同一もしくは異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、同一もしくは異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、および同一もしくは異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール〔ここで置換基は下記(i)〜(iv)から選ばれる原子または基であり、ヘテロアリールは単環式または二環式の含窒素芳香族複素環基である。
(i)ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、またはシアノ
(ii)C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ、C1〜C6アルキルチオ、モノ(C1〜C6アルキル)アミノ、またはジ(C1〜C6アルキル)アミノ(ここで、これらの基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、およびシアノからなる群より選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい。)
(iii)フェニル、フェニルオキシ、フェニルカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、フェニルチオ、モノフェニルアミノ、フェニル(C1〜C6アルキル)アミノ、またはジフェニルアミノ(ここで、これらの基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、およびシアノからなる群より選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい。)
(iv)ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールチオ、モノヘテロアリールアミノ、N−ヘテロアリール−N−(C1〜C6アルキル)アミノ、N−ヘテロアリール−N−(フェニル)アミノ、またはジヘテロアリールアミノ(ここでヘテロアリールは単環式または二環式の含窒素芳香族複素環基である。これらの基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、およびシアノからなる群より選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい。)〕;
からなる群より選ばれる互いに異なる基を表し、
nは、0または1を表し、
nが0のとき、R8は、存在せず、
nが1のとき、R8は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を表し、
tは、0〜3の整数を表し、
pは、0〜3の整数を表す。〕であり、
一般式(i’’)は、以下:
環Cは、5員または6員の含窒素環を表す。
nは、0または1を表し、
nが0のとき、R8は、存在せず、
nが1のとき、R8は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を表す。〕であり、
一般式(ii’)は、以下:
R9は、水素原子、またはC1〜C6アルキル基を表し、
Rc、Rd、およびReは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルファニル、グアニジノ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、シアノ、同一もしくは異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、同一もしくは異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、および同一もしくは異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール〔ここで置換基は上記(i)〜(iv)から選ばれる原子または基であり、ヘテロアリールは単環式または二環式の含窒素芳香族複素環基である〕、またはアミノを表し、Rc、Rd、およびReは、互いに異なり、
qは、0〜3の整数を表す。〕であり、
荷電原子または荷電可能な原子が、正に荷電した窒素原子、または非荷電の窒素原子である。〕により表される化合物、またはその塩、あるいはそれらの混合物。 - 一般式(i’)において、
Raは、水素原子を表し、
Rbは、メチル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、1−メチルプロピル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、スルファニルメチル、4−アミノブチル、3−グアニジノプロピル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、2−(メチルチオ)エチル、フェニルメチル、4−ヒドロキシフェニルメチル、インドリルメチル、イミダゾリルメチル、3−アミノプロピル、3−(カルバモイルアミノ)プロピル、2−ヒドロキシエチル、または4−グアニジノブチルを表し、
一般式(i’’)において、
環Cは、ピロリジンである、請求項19記載の化合物、またはその塩、あるいはそれらの混合物。
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