JPWO2017018385A1 - 骨髄線維症の状態の診断を補助する方法、予後の予測を補助する方法、及び治療効果のモニター方法、並びにそれらの方法に用いるマーカー及び装置 - Google Patents
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Abstract
Description
本実施形態の骨髄線維症の状態を診断する方法(以下、単に「診断方法」ともいう)では、まず、骨髄線維症の患者から採取された末梢血に含まれるマーカータンパク質として、WFAレクチンに結合する糖鎖を有するM2BPを測定する。
上述のとおり、骨髄線維症では、骨髄線維化が病期に並行して進むので、骨髄線維化の状態によって患者の予後を予測できる。したがって、本実施形態の骨髄線維症の状態を診断する方法により、MF患者の骨髄線維化の状態を判定できれば、該患者の予後を予測することも可能である。よって、本発明の範囲には、骨髄線維症の予後の予測を補助する方法(以下、単に「予測方法」ともいう)も含まれる。
当該技術においては、骨髄線維症の治癒及び生存期間の延長が、骨髄線維症の治療目標に含まれている。骨髄線維症の治癒とは、骨髄内の異常細胞及び線維化が消失した状態をいう。本実施形態の診断方法では、WFA+-M2BPの測定値に基づいて、骨髄線維化の状態を判定できることから、治療の前後でのWFA+-M2BPの測定値を比較することにより、治療により骨髄の線維化が改善されているか否かをモニターすることが可能となる。よって、本発明の範囲には、骨髄線維症の治療効果のモニター方法(以下、単に「モニター方法」ともいう)も含まれる。
本発明の範囲には、骨髄線維化の状態の判定するためのマーカーも含まれる。(以下、単に「マーカー」ともいう)。そのような本実施形態のマーカーは、骨髄線維症の患者の末梢血中に存在し、WFAレクチンに結合する糖鎖を有するM2BPからなる。本実施形態では、MF患者由来の血液試料中のマーカーを測定し、得られた測定値に基づいて該患者の骨髄線維化の状態を判定できる。なお、マーカー(すなわち、WFA+-M2BP)の測定及び骨髄線維化の状態の判定については、これまでに述べたことと同様である。さらに、本発明の範囲には、骨髄線維化状態の判定するための、WFAレクチンに結合する糖鎖を有するM2BPの使用も含む。
本発明の範囲には、上記の本実施形態の方法を実施するための装置も含まれる。そのような装置は、骨髄線維症の状態の診断装置(以下、単に「診断装置」ともいう)、骨髄線維症の予後の予測装置(以下、単に「予測装置」ともいう)及び骨髄線維症の治療効果のモニター装置(以下、単に「モニター装置」ともいう)である。
骨髄線維症の状態の診断装置を製造するための免疫測定装置及びコンピュータの使用であって、
該免疫測定装置が、骨髄線維症患者から採取した血液試料と、WFAレクチンを固定した固相を含む試薬と、標識抗M2BP抗体を含む試薬とを混合して抗原抗体反応を実行する装置と、WFA+-M2BPと特異的に結合した標識抗M2BP抗体に基づくシグナルをWFA+-M2BPの測定値として取得する装置とを備え、
該コンピュータが、免疫測定装置が取得したWFA+-M2BPの測定値及び所定のカットオフ値を記憶するメモリと、記憶したWFA+-M2BPの測定値と所定のカットオフ値とを比較して比較結果に基づいて骨髄線維症の状態の判定を行うプロセッサとを備える、
上記使用。
骨髄線維症の予後の判定装置を製造するための免疫測定装置及びコンピュータの使用であって、
該免疫測定装置が、骨髄線維症患者から採取した血液試料と、WFAレクチンを固定した固相を含む試薬と、標識抗M2BP抗体を含む試薬とを混合して抗原抗体反応を実行する装置と、WFA+-M2BPと特異的に結合した標識抗M2BP抗体に基づくシグナルをWFA+-M2BPの測定値として取得する装置とを備え、
該コンピュータが、免疫測定装置が取得したWFA+-M2BPの測定値及び所定のカットオフ値を記憶するメモリと、記憶したWFA+-M2BPの測定値と所定のカットオフ値とを比較して比較結果に基づいて上記患者の予後の判定を行うプロセッサとを備える、
上記使用。
骨髄線維症の治療効果のモニター装置を製造するための免疫測定装置及びコンピュータの使用であって、
該免疫測定装置が、骨髄線維症に対する治療を受けた患者から採取した血液試料と、WFAレクチンを固定した固相を含む試薬と、標識抗M2BP抗体を含む試薬とを混合して抗原抗体反応を実行する装置と、WFA+-M2BPと特異的に結合した標識抗M2BP抗体に基づくシグナルをWFA+-M2BPの測定値として取得する装置とを備え、
該コンピュータが、免疫測定装置が取得したWFA+-M2BPの測定値及び所定のカットオフ値を記憶するメモリと、記憶したWFA+-M2BPの測定値と所定のカットオフ値とを比較して比較結果に基づいて骨髄線維症に対する治療効果の判定を行うプロセッサとを備える、
上記使用。
1.試薬
(1-1) 試料希釈用緩衝液(第1試薬)
10 mM HEPES(pH7.5)を含む緩衝液を調製し、第1試薬として使用した。
WFAレクチンを固定した磁性粒子を含む懸濁液を、以下のようにして調製し、第2試薬として使用した。
WFAレクチン(ベクター・ラボラトリーズ社製。商品名:Wisteria floribunda Lectin)を20 mMリン酸緩衝液(pH7.5)に添加し、WFA含有溶液(WFA濃度2.5 mg/ml)を得た。得られたWFA含有溶液に、ビオチンを含む架橋剤である5-(N-スクシンイミジルオキシカルボニル)ペンチルD-ビオチンアミド(株式会社同仁化学研究所製。商品名:Biotin-AC5-Osu)を、WFA/架橋剤(モル比)が1/100となるように添加した。得られた溶液を25℃で90分間インキュベーションすることにより、WFAレクチンと、ビオチンを含む架橋剤とを反応させ、反応産物を得た。得られた反応産物を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により精製し、ビオチン化2量体WFAレクチンを得た。HPLCには、溶出溶媒としてリン酸緩衝液(pH6.5)を用い、分離カラムとしてゲル濾過カラム(ソー株式会社製。商品名:TSKgel G3000SWXL)を用いた。なお、ビオチン化された4量体WFAレクチンの分子量の理論値は116000であるところ、得られた反応産物のHPLCによる予想分子量は56000であったので、該反応産物は、ビオチン化2量体WFAレクチンであることがわかる。
表面にストレプトアビジンが固定された磁性粒子(平均粒子径2μm。磁性粒子1gあたりのストレプトアビジンの量は2.9〜3.5 mg。以下、「STA結合磁性粒子」ともいう)を、10 mM HEPES緩衝液(pH7.5)で3回洗浄した。洗浄後のSTA結合磁性粒子を、ストレプトアビジン濃度が18〜22μg/ml(STA結合磁性粒子の濃度が0.48〜0.52 mg/ml)となるように、10 mM HEPES緩衝液(pH7.5)に添加し、STA結合磁性粒子含有液を得た。
上記のビオチン化2量体WFAレクチンとSTA結合磁性粒子含有液とを、ビオチン化2量体WFAレクチンの濃度が20μg/mlとなるように混合して反応させた。得られた産物を100 mM MES緩衝液(pH6.5)で3回洗浄し、2量体WFAレクチンを固定した磁性粒子(以下、「2量体WFA固定化粒子」ともいう)を得た。得られた2量体WFA固定化担体を10 mM HEPES緩衝液(pH7.5)に懸濁して、2量体WFA固定化粒子を含む懸濁液(粒子濃度0.5 w/v%)を得た。
標識抗M2BP抗体として、アルカリホスファターゼ標識抗M2BPモノクローナル抗体(以下、「ALP標識抗M2BP抗体」ともいう)を用いた。ALP標識抗M2BP抗体及び10 mM HEPES(pH7.5)を含む溶液(抗体濃度0.1 U/ml)を調製して、第3試薬として使用した。
HISCL R4試薬(シスメックス株式会社製)を第4試薬として使用した。
アルカリホスファターゼの化学発光基質としてCDP-Star(登録商標)(アプライドバイオシステムズ社)を用いたHISCL R5試薬(シスメックス株式会社製)を、第5試薬として使用した。
(2-1) 対象患者
名古屋市立大学病院にて診断した真性多血症(PV)、本態性血小板血症(ET)及び原発性骨髄線維症(PMF)の患者を対象とし、骨髄線維化とWFA+-M2BP値との関連を後方視的に解析した。HBs抗原陽性又はHCV抗体陽性例は除外した。各患者の骨髄線維化の状態を、WFA+-M2BPの測定値の情報とは独立して、決定した。具体的には、「European consensus on grading of bone marrow fibrosis」に準じ、血液病理医によって骨髄生検標本を評価し、MF-0〜MF-3に分類した。本研究は当院IRB承認審査を受けた。
血液試料として、上記の患者の保存血清を用いた。上記の第1〜第5試薬を用いて全自動免疫測定装置HISCL2000i(シスメックス株式会社製)によりWFA+-M2BPを測定した。なお、実施例1では、WFA+-M2BPの測定値として、患者の血液試料、HISCL M2BPGi NC(シスメックス株式会社製。以下、「NC試料」という)及びHISCL M2BPGi PC(シスメックス株式会社製。以下、「PC試料」という)のシグナル強度から算出される値を用いた。この測定値は、以下の計算式に従って、HISCL2000iにより自動的に算出される。
全40例の患者背景を、表1及び2に示す。表1は、患者をMF-0/1及びMF-2/3の2群に分類した表であり、表2は、患者をMF-0〜MF-3の4群に分類した表である。なお、表1及び2に記載のWFA+-M2BPの測定値は、各群の中央値である。疾患の内訳は、PVが10例(25%)、ETが27例(68%)、PMFが3例(8%)であり、二次性骨髄線維症は、post-PV MFが1例、post-ET MFが4例であった。男性は20名で、女性は20名であった。年齢中央値は72歳(範囲:28-89才)であった。JAK2V617F変異は26例(65%)で検出した。CTで脾腫を認めた症例は19例(48%)であった。無治療経過観察のみの症例(抗血小板薬治療を含む)は14例、ハイドロキシウレア(HU)内服中の症例が23例、JAK阻害薬を使用している症例は3例であった。骨髄生検による評価では、MF-0が3例(8%)、MF-1が25例(63%)、MF-2が10例(25%)、MF-3が2例(5%)であった。全40例のWFA+-M2BPの測定値の中央値は0.86(範囲:0.25-3.18)であった。
1.材料
(1-1) 試薬及び測定装置
血清中のWFA+-M2BPを測定するための試薬として、実施例1と同じ第1〜第5試薬を用いた。測定装置として、全自動免疫測定装置HISCL2000i(シスメックス株式会社製)を用いた。
MFの治療には、骨髄線維症の治療薬(JAK阻害剤)であるルキソリチニブ(ノバルティスファーマ株式会社製。製剤名:ジャカビ(登録商標)錠)を用いた。投与量は、当該製剤の添付文書に従い、患者の状態に応じて決定した。
骨髄線維症の患者2例(72歳男性及び66歳女性)を対象とした。患者の主訴は、著明な脾腫に伴う腹部膨満であった。JAK阻害剤の投与前に各患者から末梢血を採取し、実施例1と同様にして、血清中のWFA+-M2BPを測定した。治療薬を患者に4ヶ月又は6ヶ月間投与した。その結果、患者の脾臓は縮小し、随伴症状は改善した。この時点で、各患者から末梢血を採取し、血清中のWFA+-M2BPを測定した。結果を図4に示す。図中、症例1は、治療薬を6ヶ月間投与した患者を示し、症例2は、治療薬を4ヶ月投与した患者を示す。
図4に示されるように、症例1及び2において、治療薬の投与後の血清中WFA+-M2BPの測定値は、投与前に比べて、低下していることが確認された。特に症例1については、治療薬の投与前は骨髄線維化の状態がMF-2/3であり、WFA+-M2BP測定値も1.96と高値であったが、治療薬の投与後はMF-0/1に相当するWFA+-M2BP測定値である0.68に改善されていることが確認された。症例1及び2とも脾腫などの随伴症状は改善している。侵襲性の高い骨髄生検を短期間に行うことは困難であるため、病理組織学的に線維化の改善を確認しておらず、少数例の検討であり選択バイアスの可能性は否定できないが、これら2症例の臨床経過は、WFA+-M2BPの測定値に基づいて、骨髄線維症に対する治療の効果を判定する可能性を示唆していると考えられた。
1.材料
(1-1) 試薬及び測定装置
血清中のWFA+-M2BPを測定するための試薬として、実施例1と同じ第1〜第5試薬を用いた。測定装置として、全自動免疫測定装置HISCL2000i(シスメックス株式会社製)を用いた。
実施例2と同様に、MFの治療には、骨髄線維症の治療薬(JAK阻害剤)であるルキソリチニブ(ノバルティスファーマ株式会社製。製剤名:ジャカビ(登録商標)錠)を用いた。投与量は、当該製剤の添付文書に従い、患者の状態に応じて決定した。
実施例2の患者とは別の患者である骨髄線維症患者3例(患者A:74歳男性、患者B:81歳男性、及び患者C:68歳女性)を対象とした。患者の主訴は、著明な脾腫に伴う腹部膨満であった。治療薬の投与前に各患者から末梢血を採取し、実施例1と同様にして、血清中のWFA+-M2BPを測定した。患者Aに対して治療薬の投与を2014年7月23日に開始し、2016年6月2日までの間に定期的に末梢血を採取し、血清中のWFA+-M2BPを測定した。患者Bに対して治療薬の投与を2014年11月18日に開始し、2016年4月1日までの間に定期的に末梢血を採取し、血清中のWFA+-M2BPを測定した。患者Cに対して治療薬の投与を2015年2月16日に開始し、2016年5月1日までの間に定期的に末梢血を採取し、血清中のWFA+-M2BPを測定した。また、治療薬の投与後、患者の巨脾症(Splenomegaly)が改善しているか否かを所見により確認した。WFA+-M2BPの測定結果を図10A〜Cに示す。
図10A〜Cに示されるように、全患者において、治療薬の継続的な投与により血清中WFA+-M2BPの測定値は、投与前に比べて、低下していることが確認された。また、全患者において、治療薬の投与後、巨脾症が改善していることが所見により確認された。すなわち、治療薬の投与による血清中WFA+-M2BPの測定値の低下は、巨脾症改善の所見と一致した。図11Aに示されるように、患者Aの髄線維症の状態は、治療薬の投与前はMF-3であったが、治療薬の投与後はMF-2相当まで改善した。また、図11Bに示されるように、患者Cの髄線維症の状態は、治療薬の投与前はMF-2であったが、治療薬の投与後はMF-1まで改善した。よって、治療薬の投与による血清中WFA+-M2BPの測定値の低下は、骨髄生検の結果と一致した。これらのことから、血清中WFA+-M2BPの測定値が、治療薬投与による骨髄線維症の治療効果のモニターのための客観的指標となることが示された。
20 免疫測定装置
30 コンピュータシステム
40 記録媒体
300 コンピュータ本体
301 入力部
302 表示部
310 CPU
311 ROM
312 RAM
313 ハードディスク
314 入出力インターフェイス
315 読取装置
316 通信インターフェイス
317 画像出力インターフェイス
318 バス
Claims (19)
- 骨髄線維症の患者から採取された末梢血に含まれるマーカータンパク質を測定する工程と、
前記マーカータンパク質の測定値に基づいて前記患者の骨髄線維化の状態を判定する工程と
を含み、前記マーカータンパク質が、WFA(Wisteria floribunda agglutinin)レクチンに結合する糖鎖を有するM2BP(Mac-2-binding protein)である、骨髄線維症の状態の診断を補助する方法。 - 前記骨髄線維化の状態が、MF-0、MF-1、MF-2及びMF-3で表される骨髄線維化のグレードのうち、MF-0/1に相当するグレードであるか、又は、MF-2/3に相当するグレードであるかを判定する、請求項1に記載の方法。
- 前記骨髄線維化の状態が、MF-0、MF-1、MF-2及びMF-3で表される骨髄線維化のグレードのうち、いずれのグレードに相当するかを判定する、請求項1に記載の方法。
- 前記マーカータンパク質の測定値が、所定のカットオフ値と同じか又はそれより高い場合に、骨髄線維化の状態がMF-2/3に相当するグレードであると判定し、
前記マーカータンパク質の測定値が、所定のカットオフ値より低い場合に、骨髄線維化の状態がMF-0/1に相当するグレードであると判定する、
請求項2に記載の方法。 - 前記マーカータンパク質が、WFAレクチンと、抗M2BP抗体とを用いて測定される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記WFAレクチンが磁性粒子に固定されており、前記抗M2BP抗体が標識物質で標識されている、請求項5に記載の方法。
- 前記マーカータンパク質が、4量体WFAレクチンを2量体にして得られる2量体WFAレクチンが固定された磁性粒子と、抗M2BP抗体を用いて測定される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 骨髄線維症の患者から採取された末梢血に含まれるマーカータンパク質を測定する工程と、
前記マーカータンパク質の測定値に基づいて前記患者の予後を判定する工程と
を含み、前記マーカータンパク質が、WFA(Wisteria floribunda agglutinin)レクチンに結合する糖鎖を有するM2BP(Mac-2-binding protein)である、骨髄線維症の予後の予測を補助する方法。 - 前記マーカータンパク質の測定値が、所定のカットオフ値と同じか又はそれより高い場合に、前記患者は高リスクであると予測し、
前記マーカータンパク質の測定値が、所定のカットオフ値より低い場合に、前記患者は低リスクであると予測する、
請求項8に記載の方法。 - 骨髄線維症に対する治療を受けた骨髄線維症の患者から採取された末梢血に含まれるマーカータンパク質を測定する工程と、
前記マーカータンパク質の測定値に基づいて骨髄線維症の治療効果を判定する工程と
を含み、前記マーカータンパク質が、WFA(Wisteria floribunda agglutinin)レクチンに結合する糖鎖を有するM2BP(Mac-2-binding protein)である、骨髄線維症の治療効果のモニター方法。 - 前記治療効果を判定する工程は、前記マーカータンパク質の測定値を、過去に測定した前記患者の前記マーカータンパク質の測定値と比較することにより骨髄線維症の治療効果を判定する、請求項10に記載の方法。
- 前記治療効果をモニターする工程は、前記マーカータンパク質の測定値に基づいて前記患者の骨髄線維化の状態を判定することにより骨髄線維症の治療効果を判定する、請求項10に記載の方法。
- 前記治療が、薬物療法又は非薬物療法である、請求項10又は11に記載の方法。
- 前記治療が、ルキソリチニブを用いた薬物療法である、請求項12又は13に記載の方法。
- 前記治療が、輸血療法、骨髄移植、脾臓摘出及び放射線療法から選択される非薬物療法である、請求項12又は13記載の方法。
- 骨髄線維症の患者の末梢血中に存在し、WFA(Wisteria floribunda agglutinin)レクチンに結合する糖鎖を有するM2BP(Mac-2-binding protein)からなる骨髄線維化の状態の判定用マーカー。
- プロセッサ及び前記プロセッサの制御下にあるメモリを含むコンピュータを備え、
前記メモリには、
骨髄線維症の患者から採取された末梢血に含まれるマーカータンパク質の測定値を取得する工程と、
前記マーカータンパク質の測定値に基づいて前記患者の骨髄線維化の状態を判定する工程と
を前記コンピュータに実行させるためのコンピュータプログラムが記録されており、前記マーカータンパク質が、WFA(Wisteria floribunda agglutinin)レクチンに結合する糖鎖を有するM2BP(Mac-2-binding protein)である、骨髄線維症の状態の診断装置。 - プロセッサ及び前記プロセッサの制御下にあるメモリを含むコンピュータを備え、
前記メモリには、
骨髄線維症の患者から採取された末梢血に含まれるマーカータンパク質の測定値を取得する工程と、
前記マーカータンパク質の測定値に基づいて前記患者の予後を判定する工程と
を前記コンピュータに実行させるためのコンピュータプログラムが記録されており、前記マーカータンパク質が、WFA(Wisteria floribunda agglutinin)レクチンに結合する糖鎖を有するM2BP(Mac-2-binding protein)である、骨髄線維症の予後予測装置。 - プロセッサ及び前記プロセッサの制御下にあるメモリを含むコンピュータを備え、
前記メモリには、
骨髄線維症に対する治療を受けた骨髄線維症の患者から採取された末梢血に含まれるマーカータンパク質の測定値を取得する工程と、
前記マーカータンパク質の測定値に基づいて骨髄線維症の治療効果を判定する工程と
を前記コンピュータに実行させるためのコンピュータプログラムが記録されており、前記マーカータンパク質が、WFA(Wisteria floribunda agglutinin)レクチンに結合する糖鎖を有するM2BP(Mac-2-binding protein)である、骨髄線維症の治療効果のモニター装置。
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