JPWO2016167346A1 - アスベスト曝露歴または中皮腫の検査方法 - Google Patents
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Abstract
Description
1.被験者から採取した血液を用いて、血液中に検出される免疫関連分子から選択された3以上の有限個の解析対象分子の測定値を取得する工程を含む、アスベスト曝露歴または中皮腫の検査方法。
2.取得された解析対象分子の測定値を、予め作成された重回帰式を用いて解析する工程、および、重回帰式を用いて得られた結果に基づき、アスベスト曝露歴または中皮腫について判定する工程をさらに含む、前項1に記載の検査方法。
3.予め作成された重回帰式が、健常者、胸膜プラーク患者、および中皮腫担癌患者から採取した血液を用いて取得された免疫関連分子の測定値を分析することにより、以下の(a)から(c)のいずれかに示された3以上の有限個の免疫関連分子を、解析対象分子として選別し、当該解析対象分子の測定値を重回帰分析することにより作成されたものである、前項2に記載の検査方法:
(a)健常者および胸膜プラーク患者からなるグループと、中皮腫担癌患者グループとの間で測定値に差を認める、3以上の有限個の免疫関連分子;
(b)健常者グループと、胸膜プラーク患者および中皮腫担癌患者からなるグループとの間で測定値に差を認める、3以上の有限個の免疫関連分子;
(c)胸膜プラーク患者グループと、健常者および中皮腫担癌患者からなるグループとの間で測定値に差を認める、3以上の有限個の免疫関連分子。
4.血液中に検出される免疫関連分子は、血漿中サイトカイン、末梢血単核球の免疫担当細胞の表面に発現しているタンパク質、および当該免疫担当細胞が発現する遺伝子を含む、前項1〜3のいずれか1に記載の検査方法。
5.血漿中サイトカインが、IL-1α, IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12p40, IL-12p70, IL-13, IL-15, IL-17A, EGF, Eotaxin, G-CSF, GM-CSF, IFN-α2, IFN-γ, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, TNF-α, TNF-βおよびVEGFを含み、
免疫担当細胞の表面に発現しているタンパク質が、CD4陽性T細胞表面のCD25, CD69, CD25, GITR, CTLA-4, CXCR3, IL-1R1, IL-18R1, CD8陽性細胞傷害性T細胞表面のCD25, CD69, HLA-DR, CD45RO, CXCR3, FasL, NK細胞表面のCD69, NKG2D, NKp46, CXCR3, FasL, および単球表面のHLA-DR, CD80, CD86を含み、
免疫担当細胞が発現する遺伝子が、CD4陽性T細胞のFoxp3遺伝子, T-bet遺伝子, GATA-3遺伝子, RORC遺伝子, TNF-α遺伝子, IFN-γ遺伝子, TGF-β遺伝子, IL-4遺伝子, IL-6遺伝子, IL-10遺伝子, IL-17A遺伝子, IL-R1遺伝子, IL-18R1遺伝子, Bcl-2遺伝子, CD8陽性細胞傷害性T細胞のNotch1遺伝子, EOMES遺伝子, CREB1 遺伝子, Granzyme B遺伝子, FasL遺伝子, IFN-γ遺伝子, TNF-α遺伝子, IL-6遺伝子, IL-1R1遺伝子, IL-18R1遺伝子, NK細胞のNKp46遺伝子, Granzyme B遺伝子, FasL遺伝子, TNF-α遺伝子, IFN-γ遺伝子, IL-6遺伝子、および単球のTNF-α遺伝子, IL-1β遺伝子, IL-12p35遺伝子,IL-15遺伝子, IL-18遺伝子, IL-23遺伝子を含む、前項1〜4のいずれか1に記載の検査方法。
6.被験者から採取した血液を用いて、血漿中IFN-α2、CD4陽性T細胞のTNF-α遺伝子、および血漿中MCP1である解析対象分子の測定値を取得し、当該測定値を以下の数式1で表される重回帰式を用いて解析し、重回帰式を用いて得られた結果であるM-Scoreに基づき、中皮腫担癌である可能性が高い被験者を同定すること;
被験者から採取した血液を用いて、CD8陽性細胞傷害性T細胞表面のCXCR3、CD8陽性細胞傷害性T細胞のGranzyme B遺伝子、およびCD8陽性細胞傷害性T細胞のIL18R1遺伝子である解析対象分子の測定値を取得し、当該測定値を以下の数式2で表される重回帰式を用いて測定し、重回帰式を用いて得られた結果であるA-Scoreに基づき、アスベスト曝露歴のある可能性が高い被験者を同定すること;または、
被験者から採取した血液を用いて、CD4陽性T細胞のTNF-α遺伝子、NK細胞表面のCXCR3、およびCD4陽性T細胞表面のGITRである解析対象分子の測定値を取得し、当該測定値を以下の数式3で表される重回帰式を用いて解析し、重回帰式を用いて得られた結果であるP-Scoreに基づき、アスベスト曝露歴はあるが中皮腫担癌ではない可能性が高い被験者を同定すること;
を含む、前項2〜5のいずれか1に記載の検査方法:
(数式1)M-Score=d1+a1[IFN-α2]+b1[Ths_TNF-α]+c1[MCP-1]
(数式2)A-score=d2+a2[CXCR3MFI_CTL]+b2[CTLs_GranzymeB]+c2[CTL_IL18R1]
(数式3)P-score=d3+a3[Ths_TNF-α]+b3[CXCR3MFI_NK]+c3[GITR_Th]
〔ただし、数式1におけるa1,b1,c1,d1はゼロでない任意の実数であり、[IFN-α2]は血漿中IFN-α2濃度、[Ths_TNF-α]はCD4陽性T細胞のTNF-α遺伝子発現量、[MCP-1]は血漿中MCP-1濃度であり、数式2におけるa2,b2,c2,d2はゼロでない任意の実数であり、[CXCR3MFI_CTL]はCD8陽性細胞傷害性T細胞表面のCXCR3量、[CTLs_GranzymeB]はCD8陽性細胞傷害性T細胞のGranzyme B遺伝子発現量、[CTL_IL18R1]はCD8陽性細胞傷害性T細胞のIL18R1遺伝子発現量であり、数式3におけるa3,b3,c3,d3はゼロでない任意の実数であり、[Ths_TNF-α] はCD4陽性T細胞のTNF-α遺伝子発現量、[CXCR3MFI_NK] はNK細胞表面のCXCR3量であり、[GITR_Th]はCD4陽性T細胞表面のGITR量である。〕
7.M-Scoreがカットオフ値よりも高い場合に、被験者について中皮腫担癌の可能性が高いと同定されること;
A-scoreがカットオフ値よりも高い場合に、被験者についてアスベスト曝露歴がある可能性が高いと同定されること;または、
P-scoreがカットオフ値よりも高い場合に、被験者についてアスベスト曝露歴があるが中皮腫担癌ではない可能性が高いと同定されること;
を含む、前項6に記載の検査方法。
8.被験者から採取した血液について、血液中に検出される免疫関連分子の測定値を取得するための試薬から選択された少なくとも3種以上の試薬を含む、アスベスト曝露歴または中皮腫の検査用試薬キット。
9.血液中に検出される免疫関連分子が、血漿中サイトカイン、末梢血単核球の免疫担当細胞の表面に発現しているタンパク質、および当該免疫担当細胞が発現する遺伝子を含み、前記少なくとも3種の試薬が、血漿中サイトカイン検出用試薬、免疫担当細胞表面タンパク質の検出用試薬、及び、免疫担当細胞が発現する遺伝子の発現検出用試薬からなる群から選択され、
血漿中サイトカイン検出用試薬が、抗IL-1α抗体を含む試薬, 抗IL-1β抗体を含む試薬, 抗IL-1ra抗体を含む試薬, 抗IL-2抗体を含む試薬, 抗IL-3抗体を含む試薬, 抗IL-4抗体を含む試薬, 抗IL-5抗体を含む試薬, 抗IL-6抗体を含む試薬, 抗IL-7抗体を含む試薬, 抗IL-8抗体を含む試薬, 抗IL-10抗体を含む試薬, 抗IL-12p40抗体を含む試薬, 抗IL-12p70抗体を含む試薬, 抗IL-13抗体を含む試薬, 抗IL-15抗体を含む試薬, 抗IL-17A抗体を含む試薬, 抗EGF抗体を含む試薬, 抗Eotaxin抗体を含む試薬, 抗G-CSF抗体を含む試薬, 抗GM-CSF抗体を含む試薬, 抗IFN-α2抗体を含む試薬, 抗IFN-γ抗体を含む試薬, 抗IP-10抗体を含む試薬, 抗MCP-1抗体を含む試薬, 抗MIP-1α抗体を含む試薬, 抗MIP-1β抗体を含む試薬, 抗TNF-α抗体を含む試薬, 抗TNF-β抗体を含む試薬および抗VEGF抗体を含む試薬を含み、
免疫担当細胞表面発現タンパク質の検出用試薬が、抗CD25抗体を含む試薬, 抗CD69抗体を含む試薬, 抗GITR抗体を含む試薬, 抗CTLA-4抗体を含む試薬, 抗CXCR3抗体を含む試薬, 抗IL-1R1抗体を含む試薬, 抗IL-18R1抗体を含む試薬, 抗HLA-DR抗体を含む試薬, 抗CD45RO抗体を含む試薬, 抗CXCR3抗体を含む試薬, 抗FasL抗体を含む試薬, 抗NKG2D抗体を含む試薬, 抗NKp46抗体を含む試薬, 抗CD80抗体を含む試薬, および抗CD86抗体を含む試薬を含み、
免疫担当細胞が発現する遺伝子の発現検出用試薬が、Foxp3遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, T-bet遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, GATA-3遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, RORC遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, TNF-α遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, IFN-γ遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, TGF-β遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, IL-4遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, IL-6遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, IL-10遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, IL-17A遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, IL-R1遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, IL-18R1遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, Bcl-2遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, Notch1遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, EOMES遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, CREB1 遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, Granzyme B遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, FasL遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, TNF-α遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, IL-1R1遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, NKp46遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬,IL-1β遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, IL-12p35遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬,IL-15遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, IL-18遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, IL-23遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬を含む、
前項8に記載のアスベスト曝露歴または中皮腫の検査用試薬キット。
10.以下のいずれか1つの試薬の組み合わせを少なくとも含む、前項8又は9に記載のアスベスト曝露歴または中皮腫の検査用試薬キット:
1)抗IFN-α2抗体を含む試薬、抗CD4抗体を含む試薬、TNF-α遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬、抗MCP-1抗体を含む試薬の組み合わせ;
2)抗CD8抗体を含む試薬、抗CXCR3抗体を含む試薬、Granzyme B遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬、IL18R1遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬の組み合わせ;
3)抗CD4抗体を含む試薬、TNF-α遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬、抗CD56抗体を含む試薬、抗GITR抗体を含む試薬の組み合わせ。
11.被験者から採取した血液を用いて得られた、血液中に検出される免疫関連分子から選択された3以上の有限個の解析対象分子の測定値を、予め作成した重回帰式を用いて解析するデータ解析手段、および、重回帰式を用いて得られた結果に基づき、アスベスト曝露歴または中皮腫について判定するための判定手段として、コンピューターを機能させる、アスベスト曝露歴または中皮腫の検査用プログラム。
12.健常者、胸膜プラーク患者、および中皮腫担癌患者から採取した血液を用いて取得された免疫関連分子の測定値を分析することにより、以下の(a)から(c)のいずれかに示された3以上の有限個の免疫関連分子を、解析対象分子として選別する選別手段、および、当該解析対象分子の測定値を重回帰分析することにより、重回帰式を作成する作成手段として、コンピューターを機能させるための、前項11に記載の検査用プログラム:
(a)健常者および胸膜プラーク患者からなるグループと、中皮腫担癌患者グループとの間で測定値に差を認める、3以上の有限個の免疫関連分子;
(b)健常者グループと、胸膜プラーク患者および中皮腫担癌患者からなるグループとの間で測定値に差を認める、3以上の有限個の免疫関連分子;
(c)胸膜プラーク患者グループと、健常者および中皮腫担癌患者からなるグループとの間で測定値に差を認める、3以上の有限個の免疫関連分子。
13.被験者から採取した血液を用いて得られた、血液中に検出される免疫関連分子から選択された3以上の有限個の解析対象分子の測定値を、予め作成した重回帰式を用いて解析するデータ解析手段、および、重回帰式を用いて得られた結果に基づき、アスベスト曝露歴または中皮腫について判定するための判定手段を備えた、アスベスト曝露歴または中皮腫の検査用装置。
(A)被験者から採取した血液を用いて、血液中に3以上の有限個の解析対象分子の測定値を取得する工程;
(B)取得された解析対象分子の測定値を、予め作成された重回帰式を用いて解析する工程であり、好ましくは目的とするグループ間の区別のためのスコアを算出する工程;
(C)予め設定したカットオフ値と、前記(B)で算出したスコアを比較する工程;
(D)前記(B)で得た重回帰式のスコアが、予め設定したカットオフ値と比較して特定のグループに属する場合に、被験者が当該特定のグループに属すると判定される工程。
(a)健常者および胸膜プラーク患者からなるグループと、中皮腫担癌患者グループとの間で測定値に差を認める、3以上の有限個の免疫関連分子。
(b)健常者グループと、胸膜プラーク患者および中皮腫担癌患者からなるグループとの間で測定値に差を認める、3以上の有限個の免疫関連分子。
(c)胸膜プラーク患者グループと、健常者および中皮腫担癌患者からなるグループとの間で測定値に差を認める、3以上の有限個の免疫関連分子。
(1)被験者から採取した血液を用いて、血漿中IFN-α2、CD4陽性T細胞のTNF-α遺伝子、および血漿中MCP-1である解析対象分子の測定値を取得し、当該測定値を重回帰式を用いて解析し、重回帰式を用いて得られた結果であるスコア(M-Score)に基づき中皮腫担癌である可能性が高い被験者を同定する。
(2)被験者から採取した血液を用いて、CD8陽性細胞傷害性T細胞表面のCXCR3、CD8陽性細胞傷害性T細胞のGranzyme B遺伝子、およびCD8陽性細胞傷害性T細胞のIL-18R1遺伝子である解析対象分子の測定値を取得し、当該測定値を重回帰式を用いて測定し、重回帰式を用いて得られた結果であるスコア(A-Score)に基づき、アスベスト曝露歴のある可能性が高い被験者を同定する。
(3)被験者から採取した血液を用いて、CD4陽性T細胞のTNF-α遺伝子、NK細胞表面のCXCR3、およびCD4陽性T細胞表面のGITRである解析対象分子の測定値を取得し、当該測定値を重回帰式を用いて解析し、重回帰式を用いて得られた結果であるスコア(P-Score)に基づき、アスベスト曝露歴はあるが中皮腫担癌ではない可能性が高い被験者を同定する。
(数式1)M-Score=d1+a1[IFN-α2]+b1[Ths_TNF-α]+c1[MCP-1]
(数式2)A-Score=d2+a2[CXCR3MFI_CTL]+b2[CTLs_GranzymeB]+c2[CTL_IL18R1]
(数式3)P-Score=d3+a3[Ths_TNF-α]+b3[CXCR3MFI_NK]+c3[GITR_Th]
ただし、数式1におけるa1,b1,c1,d1はゼロでない任意の実数であり、[IFN-α2]は血漿中IFN-α2濃度、[Ths_TNF-α]はCD4陽性T細胞のTNF-α遺伝子発現量、[MCP-1]は血漿中MCP-1濃度であり、数式2におけるa2,b2,c2,d2はゼロでない任意の実数であり、[CXCR3MFI_CTL]はCD8陽性細胞傷害性T細胞表面のCXCR3量、[CTLs_GranzymeB]はCD8陽性細胞傷害性T細胞のGranzyme B遺伝子発現量、[CTL_IL18R1]はCD8陽性細胞傷害性T細胞のIL-18R1遺伝子発現量であり、数式3におけるa3,b3,c3,d3はゼロでない任意の実数であり、[Ths_TNF-α] はCD4陽性T細胞のTNF-α遺伝子発現量、[CXCR3MFI_NK] はNK細胞表面のCXCR3量であり、[GITR_Th]はCD4陽性T細胞表面のGITR量である。a1,b1,c1,d1,a2,b2,c2,d2,a3,b3,c3,d3の具体的な値は、重回帰分析により設定されたものであればよい。
(数式1)M-Score = 2.43056 + 0.00460 x [IFN-α2] + 0.56948 x [Ths_TNF-α] + 0.00075 x [MCP-1]
(数式2)A-Score = 0.76825 - 0.00248 x [CXCR3MFI_CTL] + 0.52846 x [CTLs_GranzymeB] - 0.72952 x [CTL_IL18R1]
(数式3)P-Score = 0.22813 - 0.66572 x [Ths_TNF-α] - 0.01333 x [CXCR3MFI_NK] - 0.00733 x [GITR_Th]
岡山労災病院および兵庫医科大学病院の倫理委員会の承認を得て、以下の表1に示す健康なボランティア(健常者)(HV)、胸膜プラーク陽性患者(PL)、中皮腫担癌患者(MM)から、血液を採取し、以下の表2に示す免疫関連分子について解析を行った。
<Aria 抗体リスト>
BD Pharmingen FITC Mouse Anti-Human CD3(抗CD3抗体)
BD Pharmingen PE Mouse Anti-Human CD56(抗CD56抗体)
BD Pharmingen PE-Cy5 Mouse Anti-Human CD19(抗CD19抗体)
BD Pharmingen Anti-CD4 (Human) mAb-FITC(抗CD4抗体)
BECKMAN COULTER Anti-CD8beta (Human) mAb-PC5(抗CD8抗体)
eBioscience anti-human HLA-DR PE LN3 100 tests,(PE)(抗HLA-DR抗体)
<Calibur 抗体リスト>
BD Pharmingen FITC Mouse Anti-Human CD3(抗CD3抗体)
BD Pharmingen PE-Cy5 Mouse Anti-Human CD56(抗CD56抗体)
BECKMAN COULTER Anti-CD8beta (Human) mAb-PC5(抗CD8抗体)
BECKMAN COULTER Anti-CD4 (Human) mAb-PC5(抗CD4抗体)
BECKMAN COULTER Anti-CD14 (Human) mAb-FITC(抗CD14抗体)
eBioscience anti-human HLA-DR PE LN3 100 tests,(PE)(抗HLA-DR抗体)
R&D SystemsBD Pharmingen PE Mouse Anti-Human CD183(CXCR3)(抗CXCR3抗体)
BD Pharmingen PE Mouse Anti-Human CD25(抗CD25抗体)
BECKMAN COULTER Anti-CD86 (B7-2) (Human) mAb-PE(抗CD86抗体)
BECKMAN COULTER Anti-CD335 (NKp46) (Human) mAb-PE(抗NKp46抗体)
Bio Legend PE anti-human CD45RO Antibody(抗CD45RO抗体)
Bio Legend PE anti-human CD218a (IL-18Rα) Antibody(抗IL-18R1抗体)
Bio Legend Anti-Human CD69 PE (FN50) 100 tests,(PE) (抗CD69抗体)
Bio Legend PE anti-human CD80 (B7-1, B71) 100 tests,(PE) (抗CD80抗体)
Bio Legend Anti-human CD178 (CD95 Ligand) (抗FasL抗体)
eBioscience Anti-human CD314 (NKG2D) (抗NKG2D抗体)
R&D Systems Anti CTLA-4 ,Human (Goat) (抗CTLA-4抗体)
R&D Systems Anti GITR/TNFRSF18 ,Human (Mouse) (抗GITR抗体)
R&D Systems Anti IL-1 Receptor 1 ,Human (Goat) (抗IL-1R1抗体)
実施例1により得られた免疫関連分子の測定値について、網羅的に重回帰分析を行った。重回帰分析はSPSS version 22(IBM社)を用いて行った。健常者群、胸膜プラーク患者群、中皮腫患者群の計3群の測定値を用いて、以下の1)〜3)の判別を行うために、解析を行った。
1)中皮腫担癌か否か、すなわち[健常者群+胸膜プラーク患者群]のグループと[中皮腫患者群]グループを判別する。
2)アスベスト曝露があるかどうか、すなわち[健常者群]グループと[胸膜プラーク患者群+中皮腫患者群]のグループを判別する。
3)アスベスト曝露はあるが中皮腫担癌ではない、すなわち[胸膜プラーク患者群]グループと[健常者群+中皮腫患者群]のグループを判別する。
1)重回帰分析による中皮腫担癌である被験者の同定と予測式
M-Score = 2.43056 + 0.00460 x [IFN-α2] + 0.56948 x [Ths_TNF-α] + 0.00075 x [MCP-1]
[IFN-α2]:血漿中インターフェロン(IFN)α2の濃度
[Ths_TNF-α]:CD4陽性T細胞のTNF-αの遺伝子発現量
[MCP-1]:血漿中MCP-1の濃度
2)重回帰分析によるアスベスト曝露歴のある被験者の同定と予測式
A-Score = 0.76825 - 0.00248 x [CXCR3MFI_CTL] + 0.52846 x [CTLs_GranzymeB] - 0.72952 x [CTL_IL18R1]
[CXCR3MFI_CTL]:CD8陽性細胞傷害性T細胞のCXCR3(ケモカイン受容体の一種)の細胞表面の発現量
[CTLs_GranzymeB]:CD8陽性細胞傷害性T細胞のGranzyme Bの遺伝子発現量
[CTL_IL18R1]:CD8陽性細胞傷害性T細胞のIL-18R1の遺伝子発現量
3)重回帰分析によるアスベスト曝露歴があるが中皮腫非担癌である被験者の同定と予測式
P-Score = 0.22813 - 0.66572 x [Ths_TNF-α] - 0.01333 x [CXCR3MFI_NK] - 0.00733 x [GITR_Th]
[Ths_TNF-α]:CD4陽性T細胞のTNF-αの遺伝子発現量
[CXCR3MFI_NK]:NK細胞の細胞膜表面のCXCR3の発現量
[GITR_Th]:CD4陽性T細胞膜表面のGITRの発現量
なお上記のうち、遺伝子発現量はmRNA発現量であり、[Ths_TNF-α]と[CTLs_GranzymeB]は、PMA/イオノマイシン刺激後の細胞におけるmRNA発現である。
図8には、M-ScoreとP-Scoreの相関関係を示す。両者は有意に負の相関関係を示すことがわかった。中皮腫担癌患者と胸膜プラーク陽性患者のM-Score、P-Scoreは大きく異なっていることから、これらのScoreを用いて中皮腫の発症を予測することができると考えられた。
図9に、M-Score、P-Score、A-Scoreの感度及び特異度についてのROC分析(Receiver Operating Characteristic curve)の結果を示した。本発明の免疫関連分子による重回帰分析では、単独のバイオマーカーに比べて、感度および特異度が優れていると考えられた。また、本発明の検査方法により、中皮腫担癌、アスベスト曝露歴、アスベスト曝露歴があるが中皮腫非担癌を判別するカットオフ値が設定可能であることがわかった。
Claims (13)
- 被験者から採取した血液を用いて、血液中に検出される免疫関連分子から選択された3以上の有限個の解析対象分子の測定値を取得する工程を含む、アスベスト曝露歴または中皮腫の検査方法。
- 取得された解析対象分子の測定値を、予め作成された重回帰式を用いて解析する工程、および、重回帰式を用いて得られた結果に基づき、アスベスト曝露歴または中皮腫について判定する工程をさらに含む、請求項1に記載の検査方法。
- 予め作成された重回帰式が、健常者、胸膜プラーク患者、および中皮腫担癌患者から採取した血液を用いて取得された免疫関連分子の測定値を分析することにより、以下の(a)から(c)のいずれかに示された3以上の有限個の免疫関連分子を、解析対象分子として選別し、当該解析対象分子の測定値を重回帰分析することにより作成されたものである、請求項2に記載の検査方法:
(a)健常者および胸膜プラーク患者からなるグループと、中皮腫担癌患者グループとの間で測定値に差を認める、3以上の有限個の免疫関連分子;
(b)健常者グループと、胸膜プラーク患者および中皮腫担癌患者からなるグループとの間で測定値に差を認める、3以上の有限個の免疫関連分子;
(c)胸膜プラーク患者グループと、健常者および中皮腫担癌患者からなるグループとの間で測定値に差を認める、3以上の有限個の免疫関連分子。 - 血液中に検出される免疫関連分子は、血漿中サイトカイン、末梢血単核球の免疫担当細胞の表面に発現しているタンパク質、および当該免疫担当細胞が発現する遺伝子を含む、請求項1〜3のいずれか1に記載の検査方法。
- 血漿中サイトカインが、IL-1α, IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12p40, IL-12p70, IL-13, IL-15, IL-17A, EGF, Eotaxin, G-CSF, GM-CSF, IFN-α2, IFN-γ, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, TNF-α, TNF-βおよびVEGFを含み、
免疫担当細胞の表面に発現しているタンパク質が、CD4陽性T細胞表面のCD25, CD69, CD25, GITR, CTLA-4, CXCR3, IL-1R1, IL-18R1, CD8陽性細胞傷害性T細胞表面のCD25, CD69, HLA-DR, CD45RO, CXCR3, FasL, NK細胞表面のCD69, NKG2D, NKp46, CXCR3, FasL, および単球表面のHLA-DR, CD80, CD86を含み、
免疫担当細胞が発現する遺伝子が、CD4陽性T細胞のFoxp3遺伝子, T-bet遺伝子, GATA-3遺伝子, RORC遺伝子, TNF-α遺伝子, IFN-γ遺伝子, TGF-β遺伝子, IL-4遺伝子, IL-6遺伝子, IL-10遺伝子, IL-17A遺伝子, IL-R1遺伝子, IL-18R1遺伝子, Bcl-2遺伝子, CD8陽性細胞傷害性T細胞のNotch1遺伝子, EOMES遺伝子, CREB1 遺伝子, Granzyme B遺伝子, FasL遺伝子, IFN-γ遺伝子, TNF-α遺伝子, IL-6遺伝子, IL-1R1遺伝子, IL-18R1遺伝子, NK細胞のNKp46遺伝子, Granzyme B遺伝子, FasL遺伝子, TNF-α遺伝子, IFN-γ遺伝子, IL-6遺伝子、および単球のTNF-α遺伝子, IL-1β遺伝子, IL-12p35遺伝子,IL-15遺伝子, IL-18遺伝子, IL-23遺伝子を含む、請求項1〜4のいずれか1に記載の検査方法。 - 被験者から採取した血液を用いて、血漿中IFN-α2、CD4陽性T細胞のTNF-α遺伝子、および血漿中MCP1である解析対象分子の測定値を取得し、当該測定値を以下の数式1で表される重回帰式を用いて解析し、重回帰式を用いて得られた結果であるM-Scoreに基づき、中皮腫担癌である可能性が高い被験者を同定すること;
被験者から採取した血液を用いて、CD8陽性細胞傷害性T細胞表面のCXCR3、CD8陽性細胞傷害性T細胞のGranzyme B遺伝子、およびCD8陽性細胞傷害性T細胞のIL18R1遺伝子である解析対象分子の測定値を取得し、当該測定値を以下の数式2で表される重回帰式を用いて測定し、重回帰式を用いて得られた結果であるA-Scoreに基づき、アスベスト曝露歴のある可能性が高い被験者を同定すること;または、
被験者から採取した血液を用いて、CD4陽性T細胞のTNF-α遺伝子、NK細胞表面のCXCR3、およびCD4陽性T細胞表面のGITRである解析対象分子の測定値を取得し、当該測定値を以下の数式3で表される重回帰式を用いて解析し、重回帰式を用いて得られた結果であるP-Scoreに基づき、アスベスト曝露歴はあるが中皮腫担癌ではない可能性が高い被験者を同定すること;
を含む、請求項2〜5のいずれか1に記載の検査方法:
(数式1)M-Score=d1+a1[IFN-α2]+b1[Ths_TNF-α]+c1[MCP-1]
(数式2)A-score=d2+a2[CXCR3MFI_CTL]+b2[CTLs_GranzymeB]+c2[CTL_IL18R1]
(数式3)P-score=d3+a3[Ths_TNF-α]+b3[CXCR3MFI_NK]+c3[GITR_Th]
〔ただし、数式1におけるa1,b1,c1,d1はゼロでない任意の実数であり、[IFN-α2]は血漿中IFN-α2濃度、[Ths_TNF-α]はCD4陽性T細胞のTNF-α遺伝子発現量、[MCP-1]は血漿中MCP-1濃度であり、数式2におけるa2,b2,c2,d2はゼロでない任意の実数であり、[CXCR3MFI_CTL]はCD8陽性細胞傷害性T細胞表面のCXCR3量、[CTLs_GranzymeB]はCD8陽性細胞傷害性T細胞のGranzyme B遺伝子発現量、[CTL_IL18R1]はCD8陽性細胞傷害性T細胞のIL18R1遺伝子発現量であり、数式3におけるa3,b3,c3,d3はゼロでない任意の実数であり、[Ths_TNF-α] はCD4陽性T細胞のTNF-α遺伝子発現量、[CXCR3MFI_NK] はNK細胞表面のCXCR3量であり、[GITR_Th]はCD4陽性T細胞表面のGITR量である。〕 - M-Scoreがカットオフ値よりも高い場合に、被験者について中皮腫担癌の可能性が高いと同定されること;
A-scoreがカットオフ値よりも高い場合に、被験者についてアスベスト曝露歴がある可能性が高いと同定されること;または、
P-scoreがカットオフ値よりも高い場合に、被験者についてアスベスト曝露歴があるが中皮腫担癌ではない可能性が高いと同定されること;
を含む、請求項6に記載の検査方法。 - 被験者から採取した血液について、血液中に検出される免疫関連分子の測定値を取得するための試薬から選択された少なくとも3種以上の試薬を含む、アスベスト曝露歴または中皮腫の検査用試薬キット。
- 血液中に検出される免疫関連分子が、血漿中サイトカイン、末梢血単核球の免疫担当細胞の表面に発現しているタンパク質、および当該免疫担当細胞が発現する遺伝子を含み、前記少なくとも3種の試薬が、血漿中サイトカイン検出用試薬、免疫担当細胞表面タンパク質の検出用試薬、及び、免疫担当細胞が発現する遺伝子の発現検出用試薬からなる群から選択され、
血漿中サイトカイン検出用試薬が、抗IL-1α抗体を含む試薬, 抗IL-1β抗体を含む試薬, 抗IL-1ra抗体を含む試薬, 抗IL-2抗体を含む試薬, 抗IL-3抗体を含む試薬, 抗IL-4抗体を含む試薬, 抗IL-5抗体を含む試薬, 抗IL-6抗体を含む試薬, 抗IL-7抗体を含む試薬, 抗IL-8抗体を含む試薬, 抗IL-10抗体を含む試薬, 抗IL-12p40抗体を含む試薬, 抗IL-12p70抗体を含む試薬, 抗IL-13抗体を含む試薬, 抗IL-15抗体を含む試薬, 抗IL-17A抗体を含む試薬, 抗EGF抗体を含む試薬, 抗Eotaxin抗体を含む試薬, 抗G-CSF抗体を含む試薬, 抗GM-CSF抗体を含む試薬, 抗IFN-α2抗体を含む試薬, 抗IFN-γ抗体を含む試薬, 抗IP-10抗体を含む試薬, 抗MCP-1抗体を含む試薬, 抗MIP-1α抗体を含む試薬, 抗MIP-1β抗体を含む試薬, 抗TNF-α抗体を含む試薬, 抗TNF-β抗体を含む試薬および抗VEGF抗体を含む試薬を含み、
免疫担当細胞表面発現タンパク質の検出用試薬が、抗CD25抗体を含む試薬, 抗CD69抗体を含む試薬, 抗GITR抗体を含む試薬, 抗CTLA-4抗体を含む試薬, 抗CXCR3抗体を含む試薬, 抗IL-1R1抗体を含む試薬, 抗IL-18R1抗体を含む試薬, 抗HLA-DR抗体を含む試薬, 抗CD45RO抗体を含む試薬, 抗CXCR3抗体を含む試薬, 抗FasL抗体を含む試薬, 抗NKG2D抗体を含む試薬, 抗NKp46抗体を含む試薬, 抗CD80抗体を含む試薬, および抗CD86抗体を含む試薬を含み、
免疫担当細胞が発現する遺伝子の発現検出用試薬が、Foxp3遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, T-bet遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, GATA-3遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, RORC遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, TNF-α遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, IFN-γ遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, TGF-β遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, IL-4遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, IL-6遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, IL-10遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, IL-17A遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, IL-R1遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, IL-18R1遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, Bcl-2遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, Notch1遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, EOMES遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, CREB1 遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, Granzyme B遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, FasL遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, TNF-α遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, IL-1R1遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, NKp46遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬,IL-1β遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, IL-12p35遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬,IL-15遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, IL-18遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬, IL-23遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬を含む、
請求項8に記載のアスベスト曝露歴または中皮腫の検査用試薬キット。 - 以下のいずれか1つの試薬の組み合わせを少なくとも含む、請求項8又は9に記載のアスベスト曝露歴または中皮腫の検査用試薬キット:
1)抗IFN-α2抗体を含む試薬、抗CD4抗体を含む試薬、TNF-α遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬、抗MCP-1抗体を含む試薬の組み合わせ;
2)抗CD8抗体を含む試薬、抗CXCR3抗体を含む試薬、Granzyme B遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬、IL18R1遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬の組み合わせ;
3)抗CD4抗体を含む試薬、TNF-α遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む試薬、抗CD56抗体を含む試薬、抗GITR抗体を含む試薬の組み合わせ。 - 被験者から採取した血液を用いて得られた、血液中に検出される免疫関連分子から選択された3以上の有限個の解析対象分子の測定値を、予め作成した重回帰式を用いて解析するデータ解析手段、および、重回帰式を用いて得られた結果に基づき、アスベスト曝露歴または中皮腫について判定するための判定手段として、コンピューターを機能させる、アスベスト曝露歴または中皮腫の検査用プログラム。
- 健常者、胸膜プラーク患者、および中皮腫担癌患者から採取した血液を用いて取得された免疫関連分子の測定値を分析することにより、以下の(a)から(c)のいずれかに示された3以上の有限個の免疫関連分子を、解析対象分子として選別する選別手段、および、当該解析対象分子の測定値を重回帰分析することにより、重回帰式を作成する作成手段として、コンピューターを機能させるための、請求項11に記載の検査用プログラム:
(a)健常者および胸膜プラーク患者からなるグループと、中皮腫担癌患者グループとの間で測定値に差を認める、3以上の有限個の免疫関連分子;
(b)健常者グループと、胸膜プラーク患者および中皮腫担癌患者からなるグループとの間で測定値に差を認める、3以上の有限個の免疫関連分子;
(c)胸膜プラーク患者グループと、健常者および中皮腫担癌患者からなるグループとの間で測定値に差を認める、3以上の有限個の免疫関連分子。 - 被験者から採取した血液を用いて得られた、血液中に検出される免疫関連分子から選択された3以上の有限個の解析対象分子の測定値を、予め作成した重回帰式を用いて解析するデータ解析手段、および、重回帰式を用いて得られた結果に基づき、アスベスト曝露歴または中皮腫について判定するための判定手段を備えた、アスベスト曝露歴または中皮腫の検査用装置。
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