JPWO2016143896A1 - 難治性白血病治療薬 - Google Patents

難治性白血病治療薬 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2016143896A1
JPWO2016143896A1 JP2017505422A JP2017505422A JPWO2016143896A1 JP WO2016143896 A1 JPWO2016143896 A1 JP WO2016143896A1 JP 2017505422 A JP2017505422 A JP 2017505422A JP 2017505422 A JP2017505422 A JP 2017505422A JP WO2016143896 A1 JPWO2016143896 A1 JP WO2016143896A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
drug
leukemia
group
composition
mll
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2017505422A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6793401B2 (ja
Inventor
文彦 石川
文彦 石川
頼子 齊藤
頼子 齊藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Original Assignee
RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by RIKEN Institute of Physical and Chemical Research filed Critical RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Publication of JPWO2016143896A1 publication Critical patent/JPWO2016143896A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6793401B2 publication Critical patent/JP6793401B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、下記薬剤（ａ）及び薬剤（ｂ）：薬剤（ａ）；次式（Ｉ）：【化１】（式中、Ａｒ１は、置換又は非置換のアリーレン基であり；Ａｒ２は、置換又は非置換のアリール基又は置換又は非置換のアラルキル基であり；Ｌは、酸素原子、−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮＨ−であり；Ｘ１は、ＣＨであり；Ｘ２及びＸ３は、それぞれＣＨ及び窒素原子であり；Ｙは、エチレン基であり；ｍは、０であり；Ｚ１及びＺ２はＸ３を含み、２個の窒素原子を環員に含む置換又は非置換の単環の複素環基である。）で示される化合物、その塩又はそれらのプロドラッグ、薬剤（ｂ）；ステロイド系抗炎症薬、を含有する難治性白血病治療組成物を提供し、難治性白血病の治療に関する。

Description

本発明は、難治性白血病の治療薬に関する。
白血病の多くが根治されるようになった現在でも、未だに難治性（治療抵抗性）の白血病もまた多く存在する。例えば、MLL（myeloid/lymphoid or mixed-lineage leukemia）は１１番染色体に乗っている遺伝子であり(11q23)、染色体転座によってAF4, AF9, ENLなどの遺伝子と融合することで、白血病を起こすことが知られ、MLL遺伝子再構成のある白血病 (MLL白血病)は難治性白血病の代表的な一つである。MLL白血病は、多くの患児が再発して、死亡する白血病として知られている。３年生存率がわずか３割であり、３人にふたりが死亡する。更に、MLL白血病の多くは、１歳以下の乳児期に発症する。このことから、MLL白血病に対する治療開発が望まれている。
また、小児白血病において半数以上の患者が再発を来して、死の転帰を辿る。多くの小児科医が、本疾患の克服のため、現在市販されている薬剤を複数用いて、治療を実施しているものの、根治は極めて難しい状況である。
白血病の治療においては、白血病の種類において推奨される治療薬は異なり、また治療の段階（寛解導入療法、維持療法）においても個別に異なっている。例えば小児急性リンパ性白血病の治療の寛解導入療法にはステロイド系抗炎症薬のプレドニゾロン又はデキサメタゾンが用いられている。
最近において、急性骨髄性白血病（AML）に対して、白血病幹細胞増殖抑制効果を有し、治療又は再発抑制に有効な医薬組成物が開示されている（特許文献１、非特許文献１）。
ＷＯ２０１４／０１７６５９
Science Translational Medicine, 2, 17ra9 (2010).
難治性の白血病では多くの併用剤の組合せが試みられているが、根治は難しい。また、治療段階において様々な治療薬及び治療方法があり、根治を目指す上で適切に選択することも困難である。
本発明は、前記の状況を鑑みてなされたものであり、難治性白血病の治療組成物、特にはMLL白血病又は小児白血病に有効な治療組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは前記課題を解決するため研究を重ねた結果、意外にも小児急性リンパ性白血病の治療で用いられるステロイド系抗炎症薬及び急性骨髄性白血病治療薬の組合せによって難治性白血病の白血病細胞の殺傷効率が著しく向上するとの知見を得た。
更に、本発明者らは詳細に検討し、免疫不全マウスにMLL白血病細胞を移植してデキサメタゾンとRK-20449の組合せを処置した後に、当該マウスからMLL白血病細胞を別の免疫不全マウスに二次移植しても当該細胞の増殖が殆ど確認できなかったことから、難治性白血病のより深い寛解状態（より多くの白血病細胞を殺すことができる）を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
（１）下記薬剤（ａ）及び薬剤（ｂ）を含有する難治性白血病治療組成物、
薬剤（ａ）；次式（Ｉ）：
Figure 2016143896
 （式中、Ａｒ１は、置換又は非置換のアリーレン基であり；
Ａｒ２は、置換又は非置換のアリール基又は置換又は非置換のアラルキル基であり；
Ｌは、酸素原子、−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮＨ−であり；
Ｘ１は、ＣＨであり；
Ｘ２及びＸ３は、それぞれＣＨ及び窒素原子であり；
Ｙは、エチレン基であり；
ｍは、０であり；
Ｚ１及びＺ２はＸ３を含み、２個の窒素原子を環員に含む置換又は非置換の単環の複素環基である。）
で示される化合物、その塩又はそれらのプロドラッグ、
薬剤（ｂ）；ステロイド系抗炎症薬、
（２）前記薬剤（ａ）及び前記薬剤（ｂ）を同時に、別々に、又は順次に投与する難治性白血病治療組成物、
（３）併用するための前記薬剤（ａ）と前記薬剤（ｂ）を含む難治性白血病治療組成物、
（４）前記薬剤（ａ）を含み、前記薬剤（ｂ）と併用することにより前記薬剤（ｂ）の難治性白血病の治療効果を上昇させる組成物、
（５）前記薬剤（ａ）及び前記薬剤（ｂ）を含む難治性白血病治療用キット組成物、
（６）前記薬剤（ａ）の化合物が、７−［ｔｒａｎｓ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）シクロヘキシル］−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（RK-20449）及びＮ−（４−（４−アミノ−７−（（ｔｒａｎｓ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−フェニルプロパンアミド（RK-20693）の群から選択される少なくとも一つの化合物である、（１）乃至（５）のいずれかに記載の組成物、
（７）前記薬剤（ｂ）が、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルチカゾン及びヒドロコルチゾンの群から選択される少なくとも一つの剤である、（１）乃至（６）のいずれかに記載の組成物、
（８）難治性白血病が急性リンパ性白血病である、（１）乃至（７）のいずれかに記載の組成物、
（９）急性リンパ性白血病がＭＬＬ白血病である、（１）乃至（７）のいずれかに記載の組成物、
（１０）難治性白血病が小児白血病である、（１）乃至（７）のいずれかに記載の組成物、
（１１）前記薬剤（ａ）及び前記薬剤（ｂ）を同時に、別々に、又は順次に投与する難治性白血病を治療する方法、
（１２）前記薬剤（ａ）の化合物が、７−［ｔｒａｎｓ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）シクロヘキシル］−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（RK-20449）及びＮ−（４−（４−アミノ−７−（（ｔｒａｎｓ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−フェニルプロパンアミド（RK-20693）の群から選択される少なくとも一つの化合物である、（１１）記載の方法、
（１３）前記薬剤（ｂ）が、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルチカゾン及びヒドロコルチゾンの群から選択される少なくとも一つの剤である、（１１）又は（１２）記載の方法、
（１４）難治性白血病が急性リンパ性白血病である、（１１）乃至（１３）のいずれかに記載の方法、
（１５）急性リンパ性白血病がＭＬＬ白血病である、（１１）乃至（１３）のいずれかに記載の方法、
（１６）難治性白血病が小児白血病である、（１１）乃至（１３）のいずれかに記載の方法。
本発明によって、従来の難治性白血病の治療薬又は治療方法よりも、より深い寛解状態（より多くの白血病細胞を殺すことができる）を得ることができる。本発明によってもたらされる深い寛解状態から、難治性白血病の根治（例えば、５年以上経過しても再発を来さない）が見込まれる。
MLL白血病に対するヒト化マウスモデルを作製した。この白血病に対するkey drugのひとつがsteroid (dexamethasone)であるが、各症例において、折れ線で示すとおりsteroidに対する感受性は異なり、一旦きいたと思われる症例でも、ヒト化マウスモデルで再発が再現された。折れ線グラフは、横に時間（週）縦にヒト白血病細胞のマウス末梢血中におけるキメリズムを示す。 折れ線グラフは、横に時間（週）縦にヒト白血病細胞のマウス末梢血中におけるキメリズムを示す。ＷＯ２０１４／０１７６５９で開示されたように、成人のAMLに対してHCKとFLT3を阻害する化合物の有効性が突き止められている。その化合物の一つであるRK-20449でも、折れ線で示すとおり、単剤によるMLL白血病の根絶は容易ではない。 折れ線グラフは、横に時間（週）縦にヒト白血病細胞のマウス末梢血中におけるキメリズムを示す。steroid (dexamethasone)単剤又はRK-20449単剤ではMLL白血病の根治は到底期待できる状況ではなかったが、SteroidとRK-20449の併用を行うことで、ここに示す４症例すべてにおいて、著明な薬効を認めた。縦軸は、末梢血中のヒト白血病細胞の割合を示すが、すべてにおいて、ほぼゼロである。 Steroid (dexamethasone)とRK-20449の併用処置が骨髄（ＢＭ）におけるMLL白血病細胞（MLL-AF9 ALL cell）を根絶することを示す。末梢血中だけでなく、骨髄における薬効を調べたところ、単剤では、十分な治療効果でないものの、併用において、強い薬効を認めた。これは、単純に、steroidとRK-20449の薬効を足したものとは考えづらく、相乗効果があると考えられる。 Steroid (dexamethasone)とRK-20449の併用処置が骨髄（ＢＭ）におけるMLL白血病細胞（MLL-AF9 ALL cell）を根絶することを示す。治療後の白血病ヒト化マウスの骨髄の染色の写真である。Steroid単剤で投与後も、このように骨髄中には褐色に染色されたヒト白血病細胞が多数存在する。しかし、併用療法にて、右に示すとおり、褐色に染色される白血病細胞はほとんど存在しない。 治療後の白血病ヒト化マウスの肝臓、腎臓の染色の写真である。従来のkey drugとして用いられてきたsteroidでは、これらの浸潤を劇的に改善するには至らないが、steroid + RK-20449にて、骨髄ばかりでなく、肝臓・腎臓に浸潤した白血病細胞をも殺せることが分かった。 Steroid (dexamethasone)とRK-20449の併用処置が骨髄（ＢＭ）におけるMLL白血病細胞（MLL-AF9 ALL cell）を根絶することを示す。免疫不全マウスにMLL白血病細胞（MLL-AF9 ALL cell）を移植（一次移植）してデキサメタゾンとRK-20449の組合せを処置した後に、当該マウスからMLL白血病細胞を別の免疫不全マウスに二次移植した結果のグラフである。デキサメタゾン単独処置とRK-20449単独処置を比較対象とした。二次移植においては、デキサメタゾン単独処置とRK-20449単独処置ではMLL白血病細胞が顕著な割合で存在した（移植後に細胞増殖した）が、併用処置（combination）においてはMLL白血病細胞の増殖は殆ど確認できなかった。このことから、一次移植において難治性白血病のより深い寛解状態（より多くの白血病細胞を殺すことができる）を得られていたことが示された。
以下、本発明を説明する。
（治療組成物）
本発明の治療組成物は、薬剤（ａ）として前記式（Ｉ）で示される化合物、及び薬剤（ｂ）としてステロイド系抗炎症薬を組合せてなる組成物である。
前記式（Ｉ）において、Ａｒ１で表されるアリーレン基としては、例えば後述するアリール基から、環炭素原子の１個の水素原子を除去することにより生成される２価基が挙げられる。
Ａｒ２で表されるアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基が挙げられ、アラルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基が挙げられる。
Ａｒ１又はＡｒ２の置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等の鎖状アルキル基、及びシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の環状アルキル基等のＣ１−６−アルキル基；ビニル基、アリル基等のＣ２−６−アルケニル基；エチニル基、プロパルギル基等のＣ２−６−アルキニル基；Ｃ２−６−アルキレン基；フェニル基、ナフチル基等のアリール基；ヘテロアリール基；アセチル基、プロピオニル基等のＣ２−７−脂肪族アシル基；ベンゾイル基等の芳香族アシル基；水酸基；カルボニル基；カルボキシル基；シアノ基；ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基等のＣ１−６−アルコキシ基；ベンジル基等のアラルキル基；ベンジルオキシ基等のアラルキルオキシ基；ニトロ基；アミノ基；Ｃ１−６−アルキルアミノ基；ジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ基等が挙げられ、Ａｒ１又はＡｒ２基は独立した複数の置換基で置換されていてもよい。
Ｚ１、Ｚ２及びＸ３で形成される単環の複素環基としては、例えばピペリジニル基、ピペラジニル基が挙げられる。
Ｚ１、Ｚ２及びＸ３で形成される単環の複素環基の置換基としては、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ２−６−アルケニル基、Ｃ２−６−アルキニル基、Ｃ１−３−アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ２−７−脂肪族アシル基、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、Ｃ１−６−アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６−アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ基等が挙げられ、複素環基は独立した複数の置換基で置換されていてもよい。
Ａｒ１としては、１，４−フェニレン基、２−メトキシ−１，４−フェニレン基、３−メトキシ−１，４−フェニレン基、２，５−ピリジレン基が好ましい。
Ａｒ２としては、フェニル基、フルオロフェニル基、ピリジル基、メチルインドリル基、フェネチル基、が好ましく、フェニル基、１−メチル−２−インドリル基、フェネチル基が更に好ましい。
Ｌとしては、酸素原子、−ＮＨＣＯ−が好ましい。
Ｘ２がＣＨでありＸ３が窒素原子のとき、Ｚ１、Ｚ２及びＸ３で形成される複素環基としては、
次式（ａ）：
Figure 2016143896
 （式中、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ２−７−脂肪族アシル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル基又はＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル基であり、ｎは０であり、Ｘ２は前記と同義である。）
で示されるピペラジニル基が好ましい。
式（ａ）で表されるピペラジニル基のＲ１としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。
式（ａ）で表されるピペラジニル基としては、ピペラジノ基、４−メチル−１−ピペラジニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジニル基が好ましい。
Ｘ２が窒素原子でありＸ３がＣＨのとき、Ｚ１、Ｚ２及びＸ３で形成される複素環基としては、前記式（ａ）で表されるピペラジニル基においてＸ２と結合する窒素原子をＣＨに置換した基が好ましく、ピペリジン−４−イル基が特に好ましい。
前記式（Ｉ）で示される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、ピロ硫酸、メタリン酸等の無機酸、又はクエン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸）、アミノ酸（例えば、グルタミン酸）等の有機酸との塩が挙げられる。また、前記式（Ｉ）で示される化合物がフェノール性水酸基、カルボキシル基等の酸性置換基を有する場合には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、リジン塩、アルギニン塩として用いることもできる。
本明細書において「プロドラッグ」とは、生物系に投与した場合に、自発的な化学反応の結果として、又は触媒する酵素若しくは代謝反応により、一般式（Ｉ）の化合物を生ずる全ての化合物を示す。水酸基又はアミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、Ｃ２−７−アシル基、Ｃ１−６−アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル（Ｃ２−７−アシル）基、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６−アルコキシ（Ｃ２−７−アルコキシカルボニル）基、（Ｃ２−７−アシルオキシ）メチル基、１−（Ｃ２−７−アシルオキシ）エチル基、（Ｃ２−７−アルコキシカルボニル）オキシメチル基、１−〔（Ｃ２−７−アルコキシカルボニル）オキシ〕エチル基等が挙げられ、Ｃ２−７−アシル基、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル基が好ましい。カルボキシル基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル基、（Ｃ２−７−アシルオキシ）メチル基、１−（Ｃ２−７−アシルオキシ）エチル基、（Ｃ２−７−アルコキシカルボニル）オキシメチル基、１−〔（Ｃ２−７−アルコキシカルボニル）オキシ〕エチル基等が挙げられ、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル基が好ましい。
前記式（Ｉ）で示される化合物の詳細、製造方法は、ＷＯ２０１４／０１７６５９に記載されている。
前記式（Ｉ）で示される化合物、その塩又はそれらのプロドラッグ（以下「化合物（Ｉ）」という。）は、急性骨髄性白血病において白血病幹細胞増殖抑制効果又は白血病幹細胞の殺傷能を示すが、本発明においては、前記薬剤（ｂ）の難治性白血病の治療効果を著しく向上させることに寄与する。
本発明に係る薬剤（ｂ）はステロイド系抗炎症薬である。ステロイド系抗炎症薬としては特に限定されないが、好ましくはデキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルチカゾン又はヒドロコルチゾンであり、より好ましくはデキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン又はメチルプレドニゾロンであり、特に好ましくはデキサメタゾンである。
本発明の組成物によれば、従来の難治性白血病の治療薬又は治療方法より、より深い寛解状態（より多くの白血病細胞を殺すことができる）を得ることができる。本発明によってもたらされる深い寛解状態から、難治性白血病の根治が見込まれる。本文において、「根治」とは、白血病の病状が改善されて寛解に至り、長期間（例えば５年以上）を経過しても再発を来さない状態のことを指す。
本発明の治療組成物は、治療の補助として他の白血病の治療又は再発抑制剤、免疫賦活剤などと併用してもよいが、本発明の効果は前記薬剤（ａ）及び薬剤（ｂ）の組合せによって達成され得るものである。
薬剤（ａ）及び薬剤（ｂ）の剤形は、当業者において適宜変更し得るものである。
（治療対象）
本発明の治療対象は、通常哺乳動物である。哺乳動物としては、例えばマウス、ラット、ハムスター、モルモット等のげっ歯類やウサギ等の実験動物；ブ夕、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ミンク等の家畜；イヌ、ネコ等のペット；ヒト、サル、カニクイザル、アカゲザル、マーモセット、オランウータン、チンパンジー等の霊長類を挙げることができる。本発明の治療対象は、好ましくはヒトである。
（対象疾患）
本発明の対象疾患は、難治性白血病である。本明細書において、難治性白血病は、治療抵抗性の白血病の意味でもあり、初期治療の既存治療薬での症状改善が困難な白血病の他、再発が起きやすい白血病も含まれる。その例としては、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などが挙げられ、好ましくは急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、より好ましくはＭＬＬ（myeloid/lymphoid or mixed-lineage leukemia）白血病である。ＭＬＬ白血病は、変異型ＭＬＬ遺伝子を有する白血病細胞が認められる白血病であり、変異型としてＡＦ４、ＡＦ９、ＥＮＬなどが挙げられるが、これらに限定されない。
難治性白血病の別の例としては、好ましくは小児白血病であり、より好ましくは小児ＡＬＬ白血病、より好ましくは小児ＭＬＬ白血病である。
（治療組成物の投与量、製剤化）
以下、治療組成物の投与量及び製剤化について説明する。
化合物（Ｉ）はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共にヒト及び非ヒト動物に投与することができる。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、徐放性製剤、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤等の経口剤、注射剤、坐剤、塗布剤、貼付剤等の非経口剤が挙げられる。
経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。
この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴールが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばタルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコールが挙げられる。
流動性促進剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムが挙げられる。
注射剤は常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、注射剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。更に、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。
その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤、貼付剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って製造される。
本発明の製剤は、剤形、投与経路等により異なるが、１日１〜数回から１〜数回／週〜月の投与が可能である。
経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で化合物（Ｉ）の重量として１〜２００ｍｇを、１日数回に分けての服用が適当である。
非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で化合物（Ｉ）の重量として１日１〜５０ｍｇの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当である。
ステロイド系抗炎症薬の投与量は、当該薬剤が薬効を発揮する範囲であれば、特に制限はないが、本発明によれば、化合物（Ｉ）との組み合わせにより相乗効果が得られるので、通常使用される投与量よりも低い用量で使用することもできる。
薬剤（ａ）である化合物（Ｉ）は、薬剤（ｂ）であるステロイド系抗炎症薬と組合せて投与されるが、その方法として、両薬剤を同一の製剤中に含有させてもよく、２つの別個の製剤に含有させて、同時に、別々に、又は順次に、必要に応じて所定の間隔をおいて投与してもよい。
なお、本文中で挙げられた特許及び特許出願明細書を含む全ての刊行物に記載された内容は、本明細書での引用により、その全てが明示されたと同程度に本明細書に組み込まれるものである。
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲は以下の実施例に限定されるものではない。
（材料および方法）
NOD. Cg-Prkdcscid Il2rgtmlWjl/Sz (NOD/SCID/IL2rgnull, NSG)マウスは、Il2rg遺伝子座の完全ヌル変異をNOD. Cg-Prkdcscid (NOD/SCID)系統と戻し交雑することによって、The Jackson Laboratory（米国メーン州Bar Harbor）で開発された(Shultz，L. D. et al.,Multiple defects in innate and adaptive immunologic function in NOD/LtSz-scid mice. J. Immuno1. 154， 180-191 (1995))。マウスを、理研及びThe Jackson Laboratoryの動物施設で、各施設でInstitutional Animal Committeesによって確立されたガイドラインに従って、照射した食物及び酸性化した水を用いて飼育し、規定された細菌叢のもとで維持した。
NSGマウスの新生仔期に1.5Gの放射線照射をしたのち、患者由来MLL白血病細胞（MLL-AF9）を移植した。末梢血中にヒト白血病細胞が出現したことをフローサイトメトリーにてhCD45+CD19+の存在で確認したのち、dexamethasone 70mg/kg IP daily, RK-20449 30mg/kg IP BID (1日２回）、またはその両者にて、当該マウス（白血病ヒト化マウス）の治療を実施した。
治療を実施したのち、マウスを安楽死させ、骨髄におけるヒト白血病細胞の頻度をフローサイトメトリーにて定量した。同時に、大腿骨の１本をPFAにて固定して、5uMの薄切切片を作製した。さらに、hCD45に対する抗体とDABを用いて、ヒト白血病細胞の局在を褐色に染色した。
この白血病に対するkey drugのひとつがsteroid (dexamethasone)であるが、各症例において、図１の折れ線で示すとおりsteroidに対する感受性は異なり、一旦きいたと思われる症例でも、ヒト化マウスモデルで再発が再現された（図１）。
ＷＯ２０１４／０１７６５９で開示されたように、成人のAMLに対してHCKとFLT3を阻害する化合物の有効性が突き止められている。その化合物の一つであるRK-20449でも、図２の折れ線で示すとおり、単剤によるMLL白血病の根絶は容易ではない（図２）。
steroid (dexamethasone)単剤又はRK-20449単剤ではMLL白血病の根治は到底期待できる状況ではなかったが、Steroid + RK-20449の併用を行うことで、ここに示すMLL-AF9の４症例すべにおいて、著明な薬効を認めた。図３の縦軸は、末梢血中のヒト白血病細胞の割合を示すが、すべてにおいてほぼゼロである（図３）。
また、別のMLLのタイプであるMLL-ENL、MLL-AF4、さらにMLL陰性だが乳児で発症した患者の、各種白血病細胞を同様にNSGマウスに移植し、マウス末梢血にヒト白血病細胞の出現を認めた後に前述と同じ治療を施し、Steroid及びRK-20449の併用の効果をヒト白血病細胞の血液中のキメリズムによって調べた。その結果、MLL-AF9の場合と同様に、Steroid及びRK-20449の併用によって白血病細胞の顕著な殺傷効果を確認した。
MLL-AF9のケースの白血病ヒト化マウスについて、引き続き末梢血中だけでなく骨髄における薬効を調べたところ、単剤では、十分な治療効果でないものの、併用において、強い薬効を認めた（図４）。これは、単純に、steroidとRK-20449の薬効を足したものとは考えづらく、相乗効果があると考えられる。
Steroid単剤で投与後も、このように骨髄中には褐色に染色されたヒト白血病細胞が多数存在する。しかし、併用療法にて、右に示すとおり、褐色に染色される白血病細胞はほとんど存在しない（図５）。
従来のkey drugとして用いられてきたsteroidでは、これらの浸潤を劇的に改善するには至らないが、steroid + RK-20449にて、骨髄ばかりでなく、肝臓・腎臓に浸潤した白血病細胞をも殺せることが分かった（図６）。
最後に、骨髄中に残存しているヒト白血病細胞をsortingにて純化し、新生仔NSGマウスに二次移植を実施した。
免疫不全マウスにMLL白血病細胞（MLL-AF9 ALL cell）を移植（一次移植）してデキサメタゾンとRK-20449の組合せを処置した後に、当該マウスからMLL白血病細胞を別の免疫不全マウスに二次移植した結果のグラフである。デキサメタゾン単独処置とRK-20449単独処置を比較対象とした。二次移植においては、デキサメタゾン単独処置とRK-20449単独処置ではMLL白血病細胞が顕著な割合で存在した（移植後に細胞増殖した）が、併用処置（combination）においてはMLL白血病細胞の増殖は殆ど確認できなかった。このことから、一次移植において難治性白血病のより深い寛解状態（より多くの白血病細胞を殺すことができる）を得られていたことが示された。

Claims (16)

  1. 下記薬剤（ａ）及び薬剤（ｂ）を含有する難治性白血病治療組成物、
    薬剤（ａ）；次式（Ｉ）：
    Figure 2016143896
     （式中、Ａｒ１は、置換又は非置換のアリーレン基であり；
    Ａｒ２は、置換又は非置換のアリール基又は置換又は非置換のアラルキル基であり；
    Ｌは、酸素原子、−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮＨ−であり；
    Ｘ１は、ＣＨであり；
    Ｘ２及びＸ３は、それぞれＣＨ及び窒素原子であり；
    Ｙは、エチレン基であり；
    ｍは、０であり；
    Ｚ１及びＺ２はＸ３を含み、２個の窒素原子を環員に含む置換又は非置換の単環の複素環基である。）
    で示される化合物、その塩又はそれらのプロドラッグ、
    薬剤（ｂ）；ステロイド系抗炎症薬。
  2. 請求項１に記載の薬剤（ａ）及び薬剤（ｂ）を同時に、別々に、又は順次に投与する難治性白血病治療組成物。
  3. 併用するための請求項１に記載の薬剤（ａ）と薬剤（ｂ）を含む難治性白血病治療組成物。
  4. 請求項１に記載の薬剤（ａ）を含み、請求項１に記載の薬剤（ｂ）と併用することにより前記薬剤（ｂ）の難治性白血病の治療効果を上昇させる組成物。
  5. 請求項１に記載の薬剤（ａ）及び薬剤（ｂ）を含む難治性白血病治療用キット組成物。
  6. 請求項１に記載の薬剤（ａ）の化合物が、７−［ｔｒａｎｓ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）シクロヘキシル］−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（RK-20449）及びＮ−（４−（４−アミノ−７−（（ｔｒａｎｓ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−フェニルプロパンアミド（RK-20693）の群から選択される少なくとも一つの化合物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
  7. 請求項１に記載の薬剤（ｂ）が、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルチカゾン及びヒドロコルチゾンの群から選択される少なくとも一つの剤である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
  8. 難治性白血病が急性リンパ性白血病である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
  9. 急性リンパ性白血病がＭＬＬ白血病である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
  10. 難治性白血病が小児白血病である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
  11. 請求項１に記載の薬剤（ａ）及び薬剤（ｂ）を同時に、別々に、又は順次に投与する難治性白血病を治療する方法。
  12. 請求項１に記載の薬剤（ａ）の化合物が、７−［ｔｒａｎｓ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）シクロヘキシル］−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（RK-20449）及びＮ−（４−（４−アミノ−７−（（ｔｒａｎｓ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−フェニルプロパンアミド（RK-20693）の群から選択される少なくとも一つの化合物である、請求項１１記載の方法。
  13. 請求項１に記載の薬剤（ｂ）が、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルチカゾン及びヒドロコルチゾンの群から選択される少なくとも一つの剤である、請求項１１又は１２記載の方法。
  14. 難治性白血病が急性リンパ性白血病である、請求項１１乃至１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 急性リンパ性白血病がＭＬＬ白血病である、請求項１１乃至１３のいずれか１項に記載の方法。
  16. 難治性白血病が小児白血病である、請求項１１乃至１３のいずれか１項に記載の方法。
JP2017505422A 2015-03-11 2016-03-11 難治性白血病治療薬 Active JP6793401B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562131646P 2015-03-11 2015-03-11
US62/131,646 2015-03-11
PCT/JP2016/057795 WO2016143896A1 (ja) 2015-03-11 2016-03-11 難治性白血病治療薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2016143896A1 true JPWO2016143896A1 (ja) 2017-12-28
JP6793401B2 JP6793401B2 (ja) 2020-12-02

Family

ID=56879668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017505422A Active JP6793401B2 (ja) 2015-03-11 2016-03-11 難治性白血病治療薬

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10278979B2 (ja)
EP (1) EP3269367B1 (ja)
JP (1) JP6793401B2 (ja)
ES (1) ES2827523T3 (ja)
WO (1) WO2016143896A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4230627A3 (en) 2016-09-16 2023-11-15 Vitae Pharmaceuticals, LLC Inhibitors of the menin-mll interaction

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008509911A (ja) * 2004-08-10 2008-04-03 ハナ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 白血病を治療するための組成物および方法
WO2014017659A1 (ja) * 2012-07-27 2014-01-30 独立行政法人理化学研究所 急性骨髄性白血病の治療又は再発抑制剤
JP2014508808A (ja) * 2011-03-23 2014-04-10 アムジエン・インコーポレーテツド Ｃｄｋ４／６およびｆｌｔ３の縮合三環系二重阻害剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA80171C2 (en) * 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
WO2007021877A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Synta Pharmaceuticals Corp. Imidazole compounds that modulate hsp90 activity
KR20150105494A (ko) * 2007-11-08 2015-09-16 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 증식성 질환을 치료하기 위하여 ｎ－（5－ｔｅｒｔ－부틸－아이소제이졸－3－일）－ｎ′－｛4－［7－（2－몰포린－4－일－에톡시）이미다조［2,1－ｂ］［1,3］벤조티아졸－2－일］페닐｝우레아를 투여하는 방법
AR087760A1 (es) * 2011-09-02 2014-04-16 Incyte Corp Heterociclilaminas como inhibidores de pi3k
CA2892927A1 (en) * 2012-12-10 2014-06-19 Centogene Ag Use of maleimide derivatives for preventing and treating leukemia

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008509911A (ja) * 2004-08-10 2008-04-03 ハナ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 白血病を治療するための組成物および方法
JP2014508808A (ja) * 2011-03-23 2014-04-10 アムジエン・インコーポレーテツド Ｃｄｋ４／６およびｆｌｔ３の縮合三環系二重阻害剤
WO2014017659A1 (ja) * 2012-07-27 2014-01-30 独立行政法人理化学研究所 急性骨髄性白血病の治療又は再発抑制剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SAITO Y.ET AL: "A Pyrrolo-Pyrimidine Derivative Targets Human Primary AML Stem Cells in Vivo.", SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE, vol. 5(181), JPN6016014534, 2013, pages 126 - 140, ISSN: 0004247425 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016143896A1 (ja) 2016-09-15
EP3269367A4 (en) 2018-08-08
US20180078567A1 (en) 2018-03-22
ES2827523T3 (es) 2021-05-21
EP3269367A1 (en) 2018-01-17
EP3269367B1 (en) 2020-10-07
JP6793401B2 (ja) 2020-12-02
US10278979B2 (en) 2019-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6856900B2 (ja) トール様受容体７またはトール様受容体９の活性化阻害剤
KR102035361B1 (ko) 암의 병용 치료
EA023404B1 (ru) Способ лечения немелкоклеточного рака легких
CN114026072A (zh) 治疗特发性肺纤维化的方法
US20220168333A1 (en) Combination Treatment for Hematological Cancers
US20170283374A1 (en) Compositions and methods for treatment of prostate carcinoma
US20230270767A1 (en) Inhibitors of enpp1 and methods of using same
US20150306110A1 (en) Compositions and methods for treatment of inflammation and hyperkeratotic lesions
JP2014185161A (ja) シロスタゾールを含むカルボスチリル誘導体の脂肪肝治療剤
KR102382771B1 (ko) 증식성 질환을 위한 조합 치료
JP2019529477A (ja) 非アルコール性脂肪肝疾患治療のための医薬組成物および方法
TW202033191A (zh) 新穎藥物組成物及其用途
JP6793401B2 (ja) 難治性白血病治療薬
AU2014241816B9 (en) Novel therapy for prostate carcinoma
KR102410362B1 (ko) 증식성 질환을 위한 조합 치료
CN109602734A (zh) 用于治疗白血病的化合物和方法
JPWO2019143678A5 (ja)
AU2008248188A1 (en) Dihydropyridine derivative for treating cancer or a pre-cancerous condition and other conditions
JP7082399B2 (ja) 活性酸素種のレベルを上昇させるための組成物、抗腫瘍剤および新規なクルクミン誘導体
WO2022063134A1 (zh) Csf1r激酶抑制剂及其用途
JP2022527532A (ja) メルフルフェンによるａｌアミロイドーシスの治療
JP2021123530A (ja) 多発性骨髄腫の治療剤
EA040521B1 (ru) Комбинированная терапия с применением иметельстата и abt-199 для лечения острого миелоидного лейкоза, набор и фармацевтическая композиция для её реализации, способ in vitro индукции апоптоза в клетке острого миелоидного лейкоза
JP2005126343A (ja) 免疫抑制用薬剤組成物
OA19197A (en) Pharmaceutical composition for use in the theurapeutic treatment of cancer and complications of cancer.

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190301

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200407

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20200604

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200806

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20201013

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20201102

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6793401

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250