JPWO2016081947A5

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Publication number: JPWO2016081947A5
Application number: JP2017527368A
Authority: JP
Publication date: 2022-09-01
Anticipated expiration: 2035-11-23

Description

抗ＰＤ－１療法などの免疫療法の奏効に関する分子決定因子を理解することは、腫瘍学の重要な課題の１つである。最良奏効の１つは現在までに、主に変異誘発物質（それぞれ、紫外線（７）及び肺癌における煙草の煙中の発癌物質（８））への慢性的な曝露により引き起こされる癌であるメラノーマ及びＮＳＣＬＣの両方に見られている。しかし、腫瘍型の中で、変異バーデンに、１０ｓ～１０００ｓの範囲の大きな変動がある（９－１１）。喫煙未経験の腫瘍が一般に、喫煙者の腫瘍と比較して、極めて少ない体細胞変異しか有さないが、この範囲は、ＮＳＣＬＣの患者において特に広い（１２）。本発明者らは、ＮＳＣＬＣの変異の全体像は、いかに患者に抗ＰＤ－１療法が奏効するかに影響を与えることがあると仮定する。ＮＳＣＬＣのゲノムの特徴が抗ＰＤ－１療法の効果にどのように影響するかを確かめるために、我々はヒト化ＩｇＧ４－κアイソタイプ抗ＰＤ－１抗体であるペムブロリズマブで処置された患者の２つの独立したコホート（それぞれ、ｎ＝１６及びｎ＝１８；合計ｎ＝３４）からのＮＳＣＬＣのエクソーム及びそれらの一致した正常ＤＮＡを配列決定した（図１５）。

発見コホートでは、非同義変異バーデンとＤＣＢとの間に高い一致がみられ、受信者操作特性曲線下面積（ＡＵＣ）は８７％であった（図１Ｅ）。最大の感度と最もよい特異度を組み合わせたカットポイントである１７８以上の非同義変異バーデンの患者は、ＤＣＢに対する尤度比が３．０であり；このカットポイントを使用したＤＣＢの感度及び特異度は、それぞれ１００％（９５％ＣＩ５９～１００）及び６７％（２９～９３）であった。このカットポイントを検証コホート内の患者に適用すると、１７８以上の変異を含む腫瘍を有する患者における持続的効果の比率は、１７８未満のもの１４％と比較して、７５％であった。これは、８６％の感度及び７５％の特異度に対応した。

数は少ないが重要な例外もあった。１７８以上の非同義変異があった１８個の腫瘍のうちの５つがＮＤＢを呈し、非常に少ないバーデン（５６の非同義変異）の１つの腫瘍がペンブロリズマブに対して部分奏効を呈した。しかし、この奏効は、一過性であり、わずか８ヶ月しか持続しなかった。両コホートにわたって、腫瘍変異バーデンが１７８未満で客観的奏効が確認されたのは、この患者のみであった。特に、より高い非同義変異バーデンが、ＯＲＲ、ＤＣＢ、及びＰＦＳを予測していた（図１Ｆ、１Ｇ）が、この相関は、全エキソン変異バーデンを検査した時にあまり明らかでなかった（図１６）。

Claims

免疫チェックポイント調節因子を用いる肺癌の処置のために、当該処置の候補となるヒト対象を同定するための方法であって、前記方法は、
ヒト対象由来の肺癌サンプルにおける非同義変異を検出する工程と、
非同義変異の検出されたレベルをカットポイントと比較する工程であって、該カットポイントが、１７８の非同義変異である、工程と、
非同義変異のレベルがカットポイントと同じまたはそれより上であることを前記比較が示す場合に、免疫チェックポイント調節因子を用いる処置の候補として前記対象を同定する工程と、
を含み、
前記免疫チェックポイント調節因子が抗ＰＤ－１抗体ペンブロリズマブであり、かつ、
前記肺癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、
方法。
前記検出する工程が、前記癌サンプル由来の１つ以上のエクソームを配列決定することを含む、請求項１に記載の方法。
前記変異の１つ以上がＴ細胞により認識されるネオエピトープに存在する、請求項１に記載の方法。
前記ネオエピトープが、感染性因子とコンセンサス配列を共有する、請求項３に記載の方法。
前記肺癌が、肺癌腫であるかまたはこれを含む、請求項１に記載の方法。