JP7295015B2 - 個別化治療を決定するための方法 - Google Patents
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Description
本発明の一態様に従うのは免疫スコアを生成するための方法であり、同方法は、以下のステップ:(i)試料中の腫瘍浸潤リンパ球の定性的および/または定量的評価を決定するステップと、(ii)試料中のT細胞受容体シグナル伝達の定性的および/または定量的評価を決定するステップと、(iii)試料中の変異負荷の定性的および/または定量的評価を決定するステップと、(iv)予測アルゴリズムを用いて、腫瘍浸潤リンパ球の決定された定性的および/または定量的評価、T細胞受容体シグナル伝達の決定された定性的および/または定量的評価、ならびに変異負荷の決定された定性的および/または定量的評価、に基づいて免疫スコアを生成するステップと、を含む。
一実施形態によれば、予測アルゴリズムは機械学習を使用して訓練され、かつ更新される。
一実施形態によれば、試料は治療に対する鑑別困難レスポンダー(indeterminate responder)として分類される。一実施形態によれば、治療に対するノンレスポンダーとして分類された試料および治療に対するノンレスポンダーは、癌の急速な進行のリスクがあるものとしてさらに分類されてもよい。
一実施形態によれば、方法は、相関に基づいて、1つ以上の可能な治療療法に対する腫瘍の応答を決定するステップをさらに含む。
一実施形態によれば、本開示は、治療有効性を予測するためのアルゴリズム分析アプローチを用いた多検体アッセイ(MAAA)を適用するための方法に関する。
アプローチ1-アルゴリズム分析を用いたIA多検体アッセイ(MAAA)
個別化された腫瘍治療法を導き出すための第1のアプローチによれば、Immune Advance(IA)と呼ばれる多因子分析は、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、変異負荷(MuB)、およびT細胞受容体シグナル伝達(TCRS)の定性的および/または定量的評価を提供する。3つの値は、免疫スコアと呼ばれる全体的なスコアを導き出すために使用され、同免疫スコアは、1つ以上のチェックポイント阻害剤(CPI)に対する腫瘍の応答の予測因子である。ほんの一例として、免疫スコアは1~100のスケールで報告することができ、他の多くの可能な報告メカニズムの中でも、CPIに対する高い、中程度の、または低い全体的奏効率(response rate)のような3つの臨床的に関連性のある群として分類できる。
アルゴリズム分析のステップ2では、TIL、MuB、およびTCRSのスコアは、これらの各パラメータの加重値を使用して、単一の値、すなわち免疫活性化加重スコア(IAWS)に結合される。この免疫加重スコア(IWS)に使用される数式は次のとおりである。
IAアルゴリズムは変わらないが、CPIに対する患者の応答の参照データベースは、将来の臨床試験および患者の応答の追跡調査によって拡大し続けるであろう。TIL、MuB、TCRS、IWS、またはISの定性的および/または定量的評価のいずれかにスコアが割り当てられると、その値は今後の参照データベースへの追加によって変わることはないであろう。
個別化された腫瘍治療法を導き出すための第2のアプローチによれば、3つの独立したモデル(54遺伝子モデル、4遺伝子モデル、そして免疫機能モデル)は、個々にまたは1つ以上の可能な組み合わせで利用される。例えば、3つのモデルのうちの2つ以上が比較目的で利用されてもよく、および/またはベイジアン(Bayesian)または他の種類のモデル化のために使用されてもよい。3つのモデルのそれぞれは、1つ以上のチェックポイント阻害剤に対する腫瘍の応答の予測を提供し、そして高度な比較およびモデリング技術は、3つのモデルのうちの2つ以上からの出力を使用して平均または全体予測を提供し得る。
一実施形態によれば、54遺伝子モデルは、予測のためにMuBと組み合わせて、TILを表す11個の遺伝子およびTCRSについて43個の遺伝子を使用する多項式機械学習回帰モデルであるが、他の遺伝子の組み合わせも可能である。
一実施形態によれば、4遺伝子モデルは決定木モデルを利用して、予測のためにTILまたはT細胞活性化遺伝子の最良の最小セットを選択する。4遺伝子モデルは、例えば、54個の遺伝子(他の遺伝子も可能ではあるが)の最初の選択から独立した決定木機械学習アプローチを用いて導き出された。機械学習アルゴリズムは遺伝子のサブセットを選択し、87の訓練試料の全母集団からレスポンダーとノンレスポンダーを最もよく区別する、人間が解釈可能な決定木を構築した。自動的に選択された4個の遺伝子は、T細胞活性化に関連する2個の遺伝子、免疫応答調節に関連する遺伝子およびサイトカインシグナル伝達に関連する遺伝子を含む。
一実施形態によれば、免疫機能モデルは、免疫細胞浸潤を表す13個の遺伝子、T細胞活性化について23個の遺伝子、サイトカインシグナル伝達について10個の遺伝子、および免疫応答調節について8個の遺伝子を利用するが、他の遺伝子も可能である。免疫機能モデルは、4遺伝子モデルと同様に、決定木学習法を利用する。しかしながら、個々の遺伝子の予測的重要性を評価する代わりに、免疫機能モデルは、免疫細胞浸潤、免疫応答調節、T細胞活性化、およびサイトカインシグナル伝達を含む所与の免疫機能群における複数の遺伝子の加重平均相対ランクをとる。相対ランクは、遺伝子の正規化発現値(nRPM)を参照母集団のものに対してランク付けし、さらにランクを0~100までの同じ範囲に正規化することによって確立される。免疫機能相対ランクは、参照母集団と比較して同じ機能を有する複数の遺伝子の発現の程度をまとめて反映する。
一次免疫マーカモデルまたはアプローチは任意であり、そして免疫組織化学を利用して1つ以上の免疫マーカを分析する。一実施形態によれば、一次免疫マーカモデルまたはアプローチは、免疫組織化学を使用してPD-L1タンパク質発現および/または腫瘍浸潤リンパ球(TIL)発現(CD3および/またはCD8を含むがこれらに限定されない)を分析する。別の実施形態によれば、一次免疫マーカモデルまたはアプローチは、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)方法論を利用してPD-L1および/またはPD-L2コピー数増加を分析する。
一実施形態によれば、54遺伝子モデル、4遺伝子モデル、および免疫機能モデルのうちの2つ以上からの出力が組み合わされて、個別化腫瘍療法のための最終的な推奨が提供される。
図10を参照すると、患者の腫瘍微小環境が免疫療法に応答する可能性を含む報告を作成するための方法100が示されている。一実施形態によれば、報告はまた、患者の包括的な免疫プロファイルに基づく1つ以上の個別化治療オプションを含む。一実施形態によれば、この方法は、5つのデータ入力のうちの3つ以上を利用して、可能性(単数または複数)および個別化された治療オプションを決定するために必要なデータを生成する。一実施形態によれば、これら5つのデータ入力は少なくとも以下を含むことができる。
3.PD-L1タンパク質の発現および腫瘍浸潤リンパ球(TILS)の発現(CD3およびCD8)のパターンを測定するための免疫組織化学(IHC)。
5.PD-L1/L2コピー数増加を検出するための蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)。
・優先免疫マーカ - PD-L1発現、腫瘍浸潤リンパ球(TILS)のパターンおよび発現、マイクロサテライト不安定性(MSI)変異負荷(MUB)、およびPD-L1/L2コピー数増加、を含むがこれらに限定されない、治療管理のための臨床的に関連する免疫マーカについての一目でわかる情報。各マーカについての治療上の関連性についてのエビデンスは、試験した腫瘍の種類に文脈において提供することができる。
・臨床治験 - 臨床治験は、試験された腫瘍の種類、臨床開発中の治療が「高い」または「非常に高い」にランク付けられる過剰発現マーカについて表示される。「高い」または「非常に高い」にランク付けられるマーカが存在しない場合は、「中程度に高い」にランク付けられるマーカについて臨床治験が表示される。腫瘍へのリンパ球の動員に関する治験は、腫瘍が炎症を起こしていないと見なされる場合に常に表示される。
一実施形態によれば、免疫学的腫瘍微小環境の特徴付けを、固形腫瘍に罹患した患者に対する治療上の決定の指針として提供するために、本明細書に記載または他の方法で想定された方法論を利用してホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)腫瘍標本における免疫応答を分析した。
アッセイの分析性能を評価するために、NSCLC、黒色腫、腎細胞癌、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、および膀胱癌患者由来の167個のFFPE標本および一致する新鮮凍結(FF)組織のサブセットを得た。標本は、患者の同意を得た機関のバンキングポリシーの下で収集され、この研究は、非ヒト対象研究のための機関のポリシーに従い、内部審査委員会の審査(IRBプロトコル番号BDR073116)によって承認された。
正規化比=中央値(すべてのHK比)
特定の試料(S)の全遺伝子(G)のnRPMを次のように計算した。
Claims (20)
- 腫瘍を分析するための方法であって、前記方法は、
試料中の腫瘍浸潤リンパ球の定性的評価および定量的評価の少なくとも一方を決定するステップであって、腫瘍浸潤リンパ球に関連する複数の遺伝子のRNA発現を決定することを含む、ステップと、
前記試料中のT細胞受容体シグナル伝達の定性的評価および定量的評価の少なくとも一方を決定するステップであって、抗癌免疫応答および/または免疫療法標的に関連する複数のT細胞受容体シグナル伝達遺伝子(TCRS)のRNA発現を決定することを含む、ステップと、
前記試料中の変異負荷の定性的評価および定量的評価の少なくとも一方を決定するステップであって、前記試料のDNA配列決定および分析を含む、ステップと、
腫瘍浸潤リンパ球の決定された定性的評価および決定された定量的評価の少なくとも一方、T細胞受容体シグナル伝達の決定された定性的評価および決定された定量的評価の少なくとも一方、ならびに変異負荷の決定された定性的評価および決定された定量的評価の少なくとも一方に基づいて、治療に対するレスポンダーまたは治療に対するノンレスポンダーとして前記試料に分類指標を提供するステップと、
を含む、方法。 - 前記方法は、前記分類指標に基づいて、1つ以上の可能な治療療法に対する腫瘍の応答を決定するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記試料は治療に対する鑑別困難レスポンダーとして前記分類指標が提供される、請求項1に記載の方法。
- 治療に対するノンレスポンダーとして分類指標が提供された試料は、癌の急速な進行のリスクがあるものとしての分類指標がさらに提供される、請求項1に記載の方法。
- 前記試料の前記分類指標を第2の分類指標と相関させるステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記相関に基づいて、1つ以上の可能な治療療法に対する腫瘍の応答を決定するステップをさらに含む、請求項5に記載の方法。
- 試料についての免疫組織化学データを決定するステップをさらに含み、前記分類指標を提供するステップはさらに、決定された免疫組織化学データに基づいている、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍浸潤リンパ球に関連する複数の遺伝子は、少なくとも、CD163、CD2、CD3D、CD3E、CD3G、CD4、CD68、CD8A、CD8B、FOXP3およびCD20を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍浸潤リンパ球に関連する複数の遺伝子は、CD163、CD2、CD3D、CD3E、CD3G、CD4、CD68、CD8A、CD8B、FOXP3およびCD20のみからなる、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍浸潤リンパ球に関連する複数の遺伝子および/または前記抗癌免疫応答および/または免疫療法標的に関連する複数のT細胞受容体シグナル伝達遺伝子は、CD163、CD2、CD3D、CD3E、CD3G、CD4、CD68、CD8A、CD8B、FOXP3およびCD20のみからなる、請求項1に記載の方法。
- 前記抗癌免疫応答および/または免疫療法標的に関連する複数のT細胞受容体シグナル伝達遺伝子は、ADORA2A、CD40LG、TIM3、PD-L2、BTLA、CD80(B7-1)、ICOS、STAT1、VISTA(B7-H5)、CD86(B7-2)、ICOSLG、TBX21、CCL2、CSF1R、IDO1、TGFB1、CCR2、CTLA4、IFNG、TNF、SLAMF4、CXCL10、IL10、TNFRSF14、CD27(TNFRSF27)、CXCR6、IL1B、GITR、PD-L1、DDX58、KLRD1、OX40、CD28、ENTPD1、LAG3、CD137、CD38、GATA3、MX1、OX-40L、CD40、GZMBおよびPD-1を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記抗癌免疫応答および/または免疫療法標的に関連する複数のT細胞受容体シグナル伝達遺伝子は、ADORA2A、CD40LG、TIM3、PD-L2、BTLA、CD80(B7-1)、ICOS、STAT1、VISTA(B7-H5)、CD86(B7-2)、ICOSLG、TBX21、CCL2、CSF1R、IDO1、TGFB1、CCR2、CTLA4、IFNG、TNF、SLAMF4、CXCL10、IL10、TNFRSF14、CD27(TNFRSF27)、CXCR6、IL1B、GITR、PD-L1、DDX58、KLRD1、OX40、CD28、ENTPD1、LAG3、CD137、CD38、GATA3、MX1、OX-40L、CD40、GZMBおよびPD-1のみからなる、請求項1に記載の方法。
- 前記抗癌免疫応答および/または免疫療法標的に関連する複数のT細胞受容体シグナル伝達遺伝子および/または前記腫瘍浸潤リンパ球に関連する複数の遺伝子は、CD163、CD2、CD3D、CD3E、CD3G、CD4、CD68、CD8A、CD8B、FOXP3、CD20、ADORA2A、CD40LG、TIM3、PD-L2、BTLA、CD80(B7-1)、ICOS、STAT1、VISTA(B7-H5)、CD86(B7-2)、ICOSLG、TBX21、CCL2、CSF1R、IDO1、TGFB1、CCR2、CTLA4、IFNG、TNF、SLAMF4、CXCL10、IL10、TNFRSF14、CD27(TNFRSF27)、CXCR6、IL1B、GITR、PD-L1、DDX58、KLRD1、OX40、CD28、ENTPD1、LAG3、CD137、CD38、GATA3、MX1、OX-40L、CD40、GZMBおよびPD-1から選択される遺伝子のうちの少なくともいくつかを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記抗癌免疫応答および/または免疫療法標的に関連する複数のT細胞受容体シグナル伝達遺伝子および/または前記腫瘍浸潤リンパ球に関連する複数の遺伝子は、CD163、CD2、CD3D、CD3E、CD3G、CD4、CD68、CD8A、CD8B、FOXP3、CD20、ADORA2A、CD40LG、TIM3、PD-L2、BTLA、CD80(B7-1)、ICOS、STAT1、VISTA(B7-H5)、CD86(B7-2)、ICOSLG、TBX21、CCL2、CSF1R、IDO1、TGFB1、CCR2、CTLA4、IFNG、TNF、SLAMF4、CXCL10、IL10、TNFRSF14、CD27(TNFRSF27)、CXCR6、IL1B、GITR、PD-L1、DDX58、KLRD1、OX40、CD28、ENTPD1、LAG3、CD137、CD38、GATA3、MX1、OX-40L、CD40、GZMBおよびPD-1を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記試料のDNA配列決定および分析は、全エクソームシーケンシングまたは部分エクソームシーケンシングを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記試料のDNA配列決定および分析は、全エクソームシーケンシングを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記試料中の変異負荷は、DNAのメガベースあたりの変異の数である、請求項1に記載の方法。
- 決定された前記変異負荷は、参照母集団との比較に基づいて分類されたものである、請求項17に記載の方法。
- 決定された前記変異負荷は、前記比較に基づいて、(1)非常に高い;(2)高い;(3)中程度の;(4)低い;および(5)非常に低い、のうちの1つとして分類される、請求項18に記載の方法。
- 治療に対するレスポンダーまたは治療に対するノンレスポンダーとして前記試料に前記分類指標を提供するステップは、腫瘍浸潤リンパ球の決定された定性的評価および決定された定量的評価の少なくとも一方、T細胞受容体シグナル伝達の決定された定性的評価および決定された定量的評価の少なくとも一方、ならびに変異負荷の決定された定性的評価および決定された定量的評価の少なくとも一方のベイジアンモデル平均化を含む、請求項1に記載の方法。
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