JPWO2016039163A1 - 神経疾患の治療に適したhgf製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
一方、近年のノックアウト/ノックインマウスの手法を含む遺伝子の発現及び機能的解析における多数の研究により、HGF蛋白質は神経細胞の生存や神経突起の伸長を促す作用も有しており、神経栄養因子としても重要な因子であることも明らかにされている(非特許文献4、及び5参照)。
このような神経栄養活性に基づき、HGF蛋白質は筋萎縮性側索硬化症(ALS)及び脊髄損傷を始め、各種の神経疾患に対する治療薬として使用し得ることが報告されている(特許文献1〜3、非特許文献5、8、及び9参照)。
本発明者らは、これらの知見に基づいてさらに研究を進め、本発明を完成するに至った。本発明のHGF製剤は、医薬品として用いる上で十分な安定性を有し、例えば本発明のHGF注射液は、ALSや脊髄損傷などの各種中枢神経疾患の治療のために、髄腔内又は脳室内、あるいは脊髄実質内又は脳実質内に安全に投与することが可能である。
(1)肝細胞増殖因子(HGF)蛋白質を有効成分とし、さらに乳糖、グリシン、塩化ナトリウム、pH緩衝剤、及び界面活性剤を含有することを特徴とするHGF製剤。
(2)凍結乾燥製剤である前記(1)に記載のHGF製剤。
(3)肝細胞増殖因子(HGF)蛋白質、乳糖、グリシン、塩化ナトリウム、pH緩衝剤、及び界面活性剤を含有する水溶液を凍結乾燥して得られる凍結乾燥製剤である前記(2)に記載のHGF製剤。
(4)乳糖の含有量がHGF1重量部に対して0.1〜50重量部である前記(1)〜(3)のいずれか一項に記載のHGF製剤。
(5)水溶液における乳糖の濃度が0.1〜100mg/mLである前記(3)に記載のHGF製剤。
(6)水溶液におけるグリシンの濃度が0.05〜50mg/mLである前記(3)に記載のHGF製剤。
(7)水溶液におけるHGF蛋白質濃度が0.05〜40mg/mLである前記(3)に記載のHGF製剤。
(8)pH緩衝剤がクエン酸又はその水和物と、クエン酸の塩との組み合わせである前記(1)に記載のHGF製剤。
(9)界面活性剤がポリソルベートである前記(1)に記載のHGF製剤。
(10)注射液である前記(1)に記載のHGF製剤。
(11)注射液が、前記(2)に記載の凍結乾燥製剤を、薬学的に許容される溶媒に溶解して得られる水溶液である前記(10)に記載のHGF製剤。
(12)中枢神経疾患の治療用である前記(1)に記載のHGF製剤。
(13)中枢神経疾患が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脊髄小脳変性症、脊髄損傷、脳梗塞、脳虚血、及び多発性硬化症のいずれかである前記(12)に記載のHGF製剤。
(14)髄腔内、脳室内、脊髄実質内又は脳実質内に投与されるものであることを特徴とする前記(1)に記載のHGF製剤。
(15)注射液中の乳糖の濃度が0.1〜100mg/mLである前記(10)に記載のHGF製剤。
(16)注射液中のグリシンの濃度が0.05〜50mg/mLである前記(10)に記載のHGF製剤。
(17)注射液中のHGF蛋白質濃度が0.05〜40mg/mLである前記(10)に記載のHGF製剤。
(18)HGF蛋白質がヒト由来のHGF蛋白質である前記(1)に記載のHGF製剤。
(19)HGF蛋白質が、配列番号5又は配列番号6で表されるアミノ酸配列からなる蛋白質である前記(18)に記載のHGF製剤。
(20)HGF蛋白質が、配列番号5で表されるアミノ酸配列に対して80%以上の配列同一性を有する蛋白質であって、HGFとしての生物活性を有する蛋白質である前記(1)に記載のHGF製剤。
また、本発明は、乳糖、グリシン、塩化ナトリウム、pH緩衝剤、及び界面活性剤によるHGF水溶液またはHGF凍結乾燥製剤におけるHGFの安定化方法、より詳しくはHGFタンパク質の重合体の生成を抑制する方法に関する。
さらに、本発明は、前記(1)記載のHGF製剤を、中枢神経疾患を患っている患者の髄腔内、脳室内、脊髄実質内または脳実質内に投与して、中枢神経疾患を治療する方法に関する。
本発明のHGF製剤は、HGF蛋白質以外に有効成分(薬効成分)を含んでも良いが、HGF蛋白質以外に有効成分を含まないことが好ましい。
また、凍結乾燥製剤とは、その成分が凍結乾燥体という固体の状態で提供される製剤を意味する。本発明のHGF製剤が凍結乾燥製剤である場合、単に「HGF凍結乾燥製剤」と略記する場合がある。凍結乾燥製剤は、通常、用時には適当な溶媒(溶解液)を用いて溶解し、その溶液をそのまま注射液として、又は所望によりさらに適当な溶媒などに希釈後、注射液として投与される。すなわち、凍結乾燥製剤に任意の溶媒を添加して溶解したものは、注射液と実質的に同等のものであるということができる。
HGF蛋白質が上記マイトゲン活性、及びモートゲン活性を有することは、例えば、J. Biol. Chem. 273, 22913-22920, 1998に記載の方法に従って確認することができる。上記J. Biol. Chem. 273, 22913-22920, 1998に従って測定されるマイトゲン活性、及びモートゲン活性が、天然型HGF蛋白質と比較して、通常約50%以上、好ましくは約70%以上、より好ましくは約80%以上、さらに好ましくは約90%以上の蛋白質を用いることが好ましい。
「数個」とは、通常1〜8個(1,2,3,4,5,6,7,8個)を意味し、通常8個、好ましくは6個、より好ましくは5個、さらに好ましくは3個、特に好ましくは2個である。挿入されるアミノ酸又は置換されるアミノ酸は、天然アミノ酸が好ましいが、遺伝子によりコードされる20種類のアミノ酸以外の非天然アミノ酸であってもよい。非天然アミノ酸は、アミノ基とカルボキシル基を有する限りどのような化合物でもよいが、例えばγ−アミノ酪酸等が挙げられる。
HGF蛋白質を上記生体組織等から抽出精製する方法としては、例えば、ラットに四塩化炭素を腹腔内投与し、肝炎状態にしたラットの肝臓を摘出して粉砕し、S−セファロース、ヘパリンセファロースなどによるカラムクロマトグラフィーやHPLCなどの通常の蛋白質精製法にて精製することができる。
HGF凍結乾燥製剤は、水分含量が約2重量%以下であることが好ましい。
本発明のHGF凍結乾燥製剤は、上記した薬学的に許容される溶媒とともにキットとして包装し、製造することもできる。
本発明のHGF注射液には、さらに必要に応じて、溶解補助剤、酸化防止剤、無痛化剤又は等張化剤などの添加物を加えることもできる。
本発明は、中枢神経疾患の治療に使用するための、HGF蛋白質を有効成分とし、さらに乳糖、グリシン、塩化ナトリウム、pH緩衝剤、及び界面活性剤を含有するHGF製剤も包含する。
HGF製剤は、好ましくは凍結乾燥製剤(HGF凍結乾燥製剤)又は注射液(HGF注射液)であり、より好ましくは注射液である。
HGF製剤、HGF凍結乾燥製剤、及びHGF注射液、及びそれらの好ましい態様等は、上述した通りである。中枢神経疾患の治療において、HGF製剤は、好ましくは髄腔内又は脳室内、あるいは脊髄実質内又は脳実質内に投与される。
5mM クエン酸緩衝液(pH6.0)、及び0.375M 塩化ナトリウム、0.005%ポリソルベート80を含むHGF溶液に、乳糖およびグリシンを溶解し、それぞれ下記表1に示す濃度となるよう調製した。
乳糖の添加濃度を7.5mg/mLとする以外は、実施例1と同様にして、HGF凍結乾燥製剤を得た。
乳糖の添加濃度を10mg/mLとする以外は、実施例1と同様にして、HGF凍結乾燥製剤を得た。
2mMクエン酸緩衝液(pH6.0)、及び0.15M 塩化ナトリウム、0.002%ポリソルベート80を含むHGF溶液に、乳糖およびグリシンをそれぞれ下記表2に示す濃度となるよう溶解し、HGF注射液を得た。また、実施例2で得たHGF凍結乾燥製剤を注射用蒸留水2.5mLで溶解し、表2の組成のHGF注射液を得ることもできる。
10mg/mL HGF、10mM クエン酸緩衝液(pH6.0)、0.3M 塩化ナトリウム、及び0.03%ポリソルベート80を基本成分とし、この基本成分に表3の各添加物を加えて処方1〜3のHGF溶液(2mL)を調製し、これをバイアル中で実施例1と同様に凍結乾燥して、各凍結乾燥製剤を作製した。各凍結乾燥製剤を強制劣化させる条件として50℃で1週間保存し、保存前後の重合体含量を測定した。結果を表4に示す。
カラム:ゲルろ過カラム(商品名:Superdex 200 10/300、GEヘルスケア社製)
移動相:塩化ナトリウム58.44g、クエン酸三ナトリウム二水和物2.94g、及びポリソルベート80 0.1gを精製水に溶かし、精製水で1Lとした液をA液とした。塩化ナトリウム58.44g、クエン酸一水和物2.10g、及びポリソルベート80 0.1gを精製水に溶かし、1Lとした液をB液とした。A液にB液を加え、pH6.0に調整後、0.45μmのフィルター(商品名:Millicup-HV、孔径0.45μm、メルク社製)でろ過し、使用前に脱気した。室温で保存し、2週間以内に使用した。
カラム温度:25℃
流速:0.5mL/分
検液注入量:25μL
検出波長:280nm
2.5mg/mL HGF、5mM クエン酸緩衝液(pH6.0)、及び0.375M 塩化ナトリウム、0.005%ポリソルベート80を基本成分とし、この基本成分に表5の各添加物を加えて処方4〜6のHGF溶液(1mL)を調製し、これをバイアル中で実施例1と同様に凍結乾燥して、各凍結乾燥製剤を作製した。各凍結乾燥製剤を50℃で1週間保存し、保存前後の重合体含量を実験例1と同様に測定した。結果を表6に示す。
グリシン及び乳糖を添加したHGF凍結乾燥製剤の安定性を確認するため、2.5mg/mL HGF、5mM クエン酸緩衝液(pH6.0)、0.375M 塩化ナトリウム、及び0.005%ポリソルベート80を基本成分とし、この基本成分に表7の各添加物を加えて処方4、5、7及び8のHGF溶液(1mL)を調製し、これをバイアル中で実施例1と同様に凍結乾燥して、各凍結乾燥製剤を作製した。各凍結乾燥製剤を25℃で1〜2ヶ月あるいは50℃で2週間保存し、保存前後の重合体含量を実験例1と同様に測定した。結果を表8に示す。
実施例2で得たHGF凍結乾燥製剤を注射用蒸留水2.5mLで溶解し、表2の組成のHGF注射液を得た。該注射液を密閉容器中で2週間、40℃で保存した。保存前後のHGF注射液の重合体含量を実験例1と同様に測定した。また、保存前後のHGF注射液のHGFの生物活性を、ミンク肺由来上皮様細胞であるMv1Lu細胞(理研、BRC ID:RCB0996)の増殖性を指標に評価した。
保存前及び保存後のHGF注射液中の重合体含量はそれぞれ1.54%及び2.67%で、40℃で2週間保存した間の重合体含量の増加は1%程度に留まった。また、40℃で2週間保存した後のHGF注射液中のHGFの生物活性は、保存前に比べて89.4%(保存前を100%としての相対活性)と高い活性を維持していた。このように、本発明のHGF注射液は、40℃で2週間保存する間もほぼ安定であった。
ラット髄腔内に表9のHGF溶液1、2又は各種溶媒(溶媒AまたはB)又は生理食塩液45μLをボーラス(bolus)単回投与し、中枢神経系に対する安全性を検討した。なお、ラットの髄液量は約200μLであり、ここに過剰な量の溶液をボーラス単回投与することはそれ自体がラットに異常な症状を引き起こすため、ラットの髄腔内にボーラス単回投与できる最大許容量を45μLとして設定した。
ラットをペントバルビタール麻酔下に、頸部から背部にかけて電気バリカンで剪毛し、消毒用エタノール及びイソジンン液10%(商品名、株式会社明治:ポピドンヨード10%溶液)で剃毛部位を清拭及び消毒した。背部皮膚を切開し、第11胸椎から第2腰椎を露出後、第12/13胸椎間の靭帯を切除し、硬膜を露出させた。露出部位の硬膜及びくも膜に小切開を加え髄液の流出を確認した後、直ちに生理食塩液(株式会社大塚製薬工場)を満たしたポリウレタンカテーテル(MRE025(OD:0.25mm、10cm)とMRE010(OD:0.65mm、2.5cm) を接続した2段カテーテル;Braintree, USA)の先端を切開部より髄腔内(頭部側に向けて)に約2.5cm挿入した。医療用アロンアルファ(商品名:アロンアルファA「三共」、第一三共株式会社)を用いてカテーテルを周囲組織に固定するとともに、カテーテルの末端を熱処理により閉塞し、適切な長さで頸部皮膚から露出させた。創部は縫合糸を用いて縫合した。ラットが麻酔から覚醒するまでの間は保温マットにより保温し、覚醒後、飼育ケージに戻した。カテーテル留置翌日、ラットの覚醒下において、留置カテーテルを介して表9のHGF溶液1、2、溶媒AもしくはB又は生理食塩液45μLを単回ボーラス投与し、続いて生理食塩液を10μL投与(カテーテル内に残留するHGF溶液または溶媒を髄腔内に押し込むため)した。その後にカテーテルを熱処理して閉塞させて皮下へ戻し、ラットの状態を観察した。
ラットの脊髄損傷モデルを作製し、損傷直後からHGF溶液を髄腔内に反復投与した(45μL/shot、3回/週、4週間)(HGF投与群;n=6)。このとき、HGF溶液として、実施例2の凍結乾燥製剤を2.5mLの注射用蒸留水で再溶解して得られる表2の組成のHGF溶液を使用した。また、対照群の脊髄損傷モデルラット(n=6)にはHGFを含まない溶媒(2mMクエン酸緩衝液(pH6.0)、0.15M塩化ナトリウム、0.002%ポリソルベート80、0.16mg/mLグリシン、及び3mg/mL乳糖)を同様に投与した。
脊髄損傷モデルラットの作製は以下のように行った。ラットは、まずケタミン及びキシラジン麻酔下に頸部から腰部にかけて電気バリカンで剪毛し、70%アルコール及びイソジン液10%(商品名、株式会社明治:ポピドンヨード10%溶液)で清拭した。背部皮膚を切開し、第6胸椎から第5腰椎付近まで露出後、第9〜10胸椎の椎弓及び靭帯を切除し、硬膜を露出させた。直ちにMASCIS Impactor(Rutgers university, USA)を用いて10gの重錘を25mmの高さから第10胸椎高位に落下させ、脊髄損傷を作製した。脊髄損傷直後に第1/2腰椎間の靭帯を切除し、硬膜を露出させ、硬膜及びくも膜に小切開を加えた。髄液の漏出を確認し、直ちにポリウレタンカテーテル(MRE025 (OD:0.25 mm、10 cm、Braintree, USA) とMRE010 (OD:0.65 mm、2.5 cm、Braintree, USA) を接続した2段カテーテル)の先端を髄腔内に頭側に向けて挿入し、脊髄損傷付近まで進めた。カテーテルを医療用アロンアルファ(商品名:アロンアルファA「三共」、第一三共株式会社製)で筋層に固定して留置し、第1回目の薬液(HGF溶液または溶媒)投与を行った後、カテーテル末端を適切な長さで頸部皮膚から露出させ、創部を縫合した。動物は麻酔からの覚醒まで保温マットで保温し、覚醒後、飼育ケージに戻した。HGF溶液または溶媒の投与は以後、3回/週の頻度で4週間、留置したカテーテルを介して行った。各回の投与では、HGF溶液または溶媒45μLの投与に続いて生理食塩液を10μL投与(カテーテル内に残留するHGF溶液または溶媒を髄腔内に押し込むため)した。各投与の終了の後は、その都度カテーテル端を熱処理して閉塞させた。
Claims (20)
- 肝細胞増殖因子(HGF)蛋白質を有効成分とし、さらに乳糖、グリシン、塩化ナトリウム、pH緩衝剤、及び界面活性剤を含有することを特徴とするHGF製剤。
- 凍結乾燥製剤である請求項1に記載のHGF製剤。
- 肝細胞増殖因子(HGF)蛋白質、乳糖、グリシン、塩化ナトリウム、pH緩衝剤、及び界面活性剤を含有する水溶液を凍結乾燥して得られる凍結乾燥製剤である請求項2に記載のHGF製剤。
- 乳糖の含有量がHGF1重量部に対して0.1〜50重量部である請求項1〜3のいずれか一項に記載のHGF製剤。
- 水溶液における乳糖の濃度が0.1〜100mg/mLである請求項3に記載のHGF製剤。
- 水溶液におけるグリシンの濃度が0.05〜50mg/mLである請求項3に記載のHGF製剤。
- 水溶液におけるHGF蛋白質濃度が0.05〜40mg/mLである請求項3に記載のHGF製剤。
- pH緩衝剤がクエン酸又はその水和物と、クエン酸の塩との組み合わせである請求項1に記載のHGF製剤。
- 界面活性剤がポリソルベートである請求項1に記載のHGF製剤。
- 注射液である請求項1に記載のHGF製剤。
- 注射液が、請求項2に記載の凍結乾燥製剤を、薬学的に許容される溶媒に溶解して得られる水溶液である請求項10に記載のHGF製剤。
- 中枢神経疾患の治療用である請求項1に記載のHGF製剤。
- 中枢神経疾患が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脊髄小脳変性症、脊髄損傷、脳梗塞、脳虚血、及び多発性硬化症のいずれかである請求項12に記載のHGF製剤。
- 髄腔内、脳室内、脊髄実質内又は脳実質内に投与されるものであることを特徴とする請求項1に記載のHGF製剤。
- 注射液中の乳糖の濃度が0.1〜100mg/mLである請求項10に記載のHGF製剤。
- 注射液中のグリシンの濃度が0.05〜50mg/mLである請求項10に記載のHGF製剤。
- 注射液中のHGF蛋白質濃度が0.05〜40mg/mLである請求項10に記載のHGF製剤。
- HGF蛋白質がヒト由来のHGF蛋白質である請求項1に記載のHGF製剤。
- HGF蛋白質が、配列番号5又は配列番号6で表されるアミノ酸配列からなる蛋白質である請求項18に記載のHGF製剤。
- HGF蛋白質が、配列番号5で表されるアミノ酸配列に対して80%以上の配列同一性を有する蛋白質であって、HGFとしての生物活性を有する蛋白質である請求項1に記載のHGF製剤。
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