JPWO2014156527A1 - 食道癌の発症リスクを判定する方法及びキット - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、被験者のBAP1遺伝子における変異を検出し、該変異が検出された被験者を食道癌の発症リスクが存在すると判定する、食道癌の発症リスクを判定する方法を提供する。
上記方法により、食道癌の発症リスクが存在すると判定された被験者には、上記BAP遺伝子の変異を検出する方法以外の方法で食道癌の診断を行うことが有効である。例えば、上部消化管内視鏡検査、 上部消化管透視(バリウム)検査等の診断方法を行うことが有効であり、これらの診断方法を定期的に行うことにより食道癌の早期発見が期待できる。
従って、本発明は、被験者のBAP1遺伝子における変異を検出し、該変異が検出された被験者を食道癌の発症リスクが存在すると判定する、食道癌の発症リスクを判定する工程、及び
前記工程により、食道癌の発症リスクが存在すると判定された被験者に、食道癌を発見するための診断を行う工程
を含む、食道癌の診断方法も提供する。
本発明は、BAP1遺伝子における変異を検出するための手段を含む、食道癌の発症リスクを判定するためのキットを提供する。
本発明者は、倫理委員会承認の元に(承認番号;2005-124、2008-31、2011-80、2011-432、2012-442)食道扁平上皮癌患者69名の切除標本(腫瘍部および正常粘膜部)からgenomic DNAを抽出し研究を行ってきた。具体的には、直接シークエンス法により、上記末梢血白血球由来または切除標本中のBAP1遺伝子中の変異を調べた。
real time PCR法(Biorad社)を応用した迅速で簡便なスクリーニング法を確立した。具体的には、実施例1で示した2塩基欠失に特異的に反応するPCRプライマー(5’-GGGTCTACCCTTTCTCCTGA-3’(配列番号3)及び5’-GTCCACAAGAGGTCCCAAAC-3’(配列番号4))を作成し、この変異を有するDNA(ポジティブコントロール、No.122の検体)又はこの変異を有さない正常配列のDNA(No.170の検体)をtemplateとして、アニール温度を60℃から75℃まで変動させて、realtimePCR解析をおこなった。その結果、RFUが閾値を超えるまでのサイクル数を30回でcut offとするとアニール温度が69℃で変異ありのDNAで陽性、変異無しの正常塩基配列のDNAで陰性の結果を得た。なお、このスクリーニング方法が有用であることは直接シークエンス法によって確認することが出来た。すなわち、下記実施例3において2例のPCR陽性例ではいずれも当該2塩基欠失を確認し、PCR陰性のうち,ランダムに抽出した29例はいずれも正常の塩基配列であった。
反応液:10μl
反応液組成:テンプレートDNA20ng(ナノグラム)、プライマーDNA(20microM)各々0.25μL、SsoAdvanced SYBR Green Supermix 5 microL(Bio-rad 社製)
温度設定:
1: 95.0℃ for 3:00
2: 95.0℃ for 0:01
3: 69.0℃ for 0:30
Plate Read
4: GOTO 2, 39 more times
実施例3
上記条件に従い、実施例1及び2で検査したのとは別の食道扁平上皮癌患者217例(各検体をST1〜ST217とする)の末梢血白血球由来のgenomic DNAをスクリーニングした。Real time PCRの結果を図2に示す。その結果、上記ポジティブコントロールとしたNo.122の検体と、ほぼ同じサイクル数でST28とST166で陽性の結果を得た。尚、この2例についてはdirect sequence法により、2塩基欠失を持つことを確認した。食道扁平上皮癌患者217例中、ST28及びST166以外の215例については、Real time PCRの結果、陰性であった。陰性例はランダムに選択した29例で同様にシークエンスを行い、2塩基欠失を持たないことを確認した。
前述の実施例1〜3に示すように、食道扁平上皮癌患者286名中、4名において、イントロン9とエクソン10のexon-intron junctionの上流23塩基のCTの欠失が見られた。
前述のイントロン9における変異は、Genomeにおける位置からはsplicingに影響を与える可能性が予想される。これを直接、評価するために、functional splicing assay法を使用し(図3 および参考文献;Determination of splice-site mutations in Lynch syndrome (hereditary non-polyposis colorectal cancer) patients using functional splicing assay Hiromu Naruse et al. Familial Cancer DOI 10.1007/s10689-009-9280-6 )、このイントロン内の2塩基欠失の生物学的意義を評価した。上記文献に沿って、functional splicing assayを行い、電気泳動で評価したところ、2塩基欠失を導入した場合、正常の塩基配列をもつプラスミドに比べて、エクソン10の転写効率が著しく低下することが示された(図4及び5)。
以上から病的な意義、すなわち、2塩基欠失ではエクソン10の転写効率が低下しているために食道扁平上皮癌発癌の可能性が高まっていると考えられる。
Claims (6)
- 被験者のBAP1遺伝子における変異を検出し、該変異が検出された被験者を食道癌の発症リスクが存在すると判定する、食道癌の発症リスクを判定する方法。
- 前記変異が、BAP1遺伝子のイントロン9の塩基配列ctctから塩基配列ctまたはtcが欠失したものである、請求項1に記載の方法。
- 前記BAP1遺伝子の変異が、生殖細胞系列の遺伝子変異である、請求項1又は2に記載の方法。
- BAP1遺伝子における変異を検出するための手段を含む、食道癌の発症リスクを判定するためのキット。
- 前記変異が、BAP1遺伝子のイントロン9内の塩基配列ctctから塩基配列ctまたはtcが欠失したものである、請求項4に記載のキット。
- 被験者のBAP1遺伝子における変異を検出し、該変異が検出された被験者を食道癌の発症リスクが存在すると判定する、食道癌の発症リスクを判定する工程、及び
前記工程により、食道癌の発症リスクが存在すると判定された被験者に、食道癌を発見するための診断を行う工程
を含む、食道癌の診断方法。
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Patent Citations (1)
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WO2012112846A2 (en) * | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Fox Chase Cancer Center | Systems and methods for diagnosing a predisposition to develop cancer |
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Also Published As
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