JPWO2014136374A1 - アミン類のアルキル化方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、効率的で簡便で、かつ工業的に有利なアミン類をアルキル化する方法を提供する。本発明は、次の一般式（１）ＲｕＸＹ（ＣＯ）（Ｌ） （１）（一般式（１）中、Ｘ及びＹは同一であっても異なっていてもよく１価のアニオン性配位子を表し、Ｌは３座アミノジホスフィン配位子を表す。）で表されるルテニウム錯体の存在下、アミンにアルコールを反応させる、Ｎ−アルキルアミンの製造方法に関する。

Description

本発明は、アルコールを用いてアミン類を触媒的にアルキル化する方法に関する。
アミン類のＮ−アルキル化反応は工業上重要な反応である。この反応は、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸などをアルキル化剤として用いる手法が知られているが、その多くは変異原性物質であるため、より安全性の高い手法が求められている。このような手法の一つとして、遷移金属を触媒として用いるアルコールを炭素源としたアルキル化が挙げられる。
触媒としては、白金やクロムを用いた不均一型の触媒と均一型の触媒が挙げられる。不均一型の触媒は一般的に高温、高圧が必要であり、安全面に問題を有するため、均一型の触媒が工業上優位である。
均一型の触媒としてはイリジウム、ロジウム、ルテニウムを金属とする錯体が知られている。
イリジウム錯体を用いた例としては非特許文献１、非特許文献２に記載されるアレーン型の錯体によるアルコールを用いたアミンのモノアルキル化や、非特許文献３に記載されるＰ，Ｎ配位子を用いたヘテロアミンに対するアルキル化が知られている。また、メタノールを炭素源とした例としては非特許文献４に記載されている例が知られている。
ルテニウムに関しては非特許文献５に記載されているメタノールを炭素源としたアミンのジメチル化反応が知られている。また、非特許文献６には三塩化ルテニウムとトリアルコキシホスフィンを触媒とするメタノールを炭素源としたアニリンのモノメチル化反応が記載されている。
イリジウム及びロジウムと比較し、ルテニウムは安価な金属のため、工業上優位である。アルコールを用いたＮ−メチル化反応を触媒するルテニウム錯体としては、非特許文献５や非特許文献６、非特許文献７などに報告されているが、ピンサー型の３座配位子を有するルテニウム錯体を用いた報告例は知られていない。また、非特許文献に記載されているルテニウム錯体は触媒量を多く必要とするため、工業化を行っていくにはコスト面などの問題点がある。
また、ケトンやエステルなどのカルボニル基の還元触媒として、２つのホスフィノ基及び−ＮＨ−基を持つ３座配位子とカルボニル配位子とを有するルテニウム錯体も既に報告されている（特許文献１参照）。しかし、これらの文献にはアミンのアルキル化の触媒能については開示されていない。
ＷＯ２０１１／０４８７２７号公報
Tetrahedron Letters (2003), 44(13), 2687-2690 Synlett (2005), (4), 560-571 Advanced Synthesis & Catalysis (2008), 350(5), 749-758 RSC Advances (2012), 2(23), 8645-8652 Advanced Synthesis & Catalysis (2007), 349(10), 1555-1575 Chemistry Letters (1988), 17(3), 449-452 European Journal of Inorganic Chemistry (2004), (3), 524-529
本発明の目的は、製造及び取り扱いが容易で比較的安価に調達できるルテニウム錯体を用い、効率的にアミン類をアルキル化する方法を提供することにある。
本発明者らは上記の事情に鑑み、鋭意検討を行った結果、２つのホスフィノ基と−ＮＨ−基を持つ３座配位子とカルボニル配位子を有するルテニウム錯体をアルキル化反応触媒として用いることで、アミン類を効率よくアルキル化できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
本発明は、以下の［１］から［９］に関するものである。
［１］次の一般式（１）
ＲｕＸＹ（ＣＯ）（Ｌ） （１）
（一般式（１）中、Ｘ及びＹは同一であっても異なっていてもよく１価のアニオン性配位子を表し、Ｌは下記一般式（２）
Figure 2014136374
（一般式（２）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、複素環基、又は置換アミノ基を表し、これらのＲ１とＲ２又はＲ３とＲ４は互いに結合し隣接するリン原子と共に環を形成していてもよい。また、これらのアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、複素環基、置換アミノ基は置換基を有していてもよい。Ｑ１及びＱ２は同一であっても異なっていてもよく、置換基を有していてもよい二価のアルキレン基、置換基を有していてもよい二価のシクロアルキレン基、又は置換基を有していてもよい二価のアラルキレン基を表す。）
で表される３座アミノジホスフィン配位子を表す。）
で表されるルテニウム錯体の存在下、アミンにアルコールを反応させる、Ｎ−アルキルアミンの製造方法。
［２］Ｌが下記一般式（３）
Figure 2014136374
（一般式（３）中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４は同一であっても異なっていてもよく、アリール基、芳香族複素環基を表す。また、これらのアリール基、芳香族複素環基は置換基を有していてもよい。）
で表される３座アミノジホスフィン配位子である前記［１］に記載の方法。
［３］下記一般式（４）
Ｒ−ＮＨ−ＲＡ （４）
（式中、ＲＡは、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、複素環基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルケニル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヒドロキシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、カルボキサミド基、又はアルコキシスルホニル基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよい複素環基を表す。）
で表されるＮ−アルキルアミンの製造方法であり、アミンが下記一般式（５）
ＲＡ−ＮＨ２ （５）
（式中、ＲＡは一般式（４）における定義と同一の基を表す。）
で表されるアミンであり、アルコールが下記一般式(６)
Ｒ−ＯＨ （６）
（式中、Ｒは一般式（４）における定義と同一の基を表す。）
で表されるアルコールである、前記［１］又は［２］のいずれかに記載の方法。
［４］下記一般式（７）
Figure 2014136374
（式中、ＲＢ１は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、複素環基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルケニル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヒドロキシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、カルボキサミド基、又はアルコキシスルホニル基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
ＲＢ２は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、複素環基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルケニル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヒドロキシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、カルボキサミド基、又はアルコキシスルホニル基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。また、ＲＢ１とＲＢ２が互いに結合して、隣接する窒素原子と共に環を形成してもよい。
Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよい複素環基を表す。）
で表されるＮ−アルキルアミンの製造方法であり、アミンが下記一般式（８）
Figure 2014136374
（式中、ＲＢ１、及びＲＢ２は、一般式（７）における定義と同一の基を表す。）
であり、アルコールが下記一般式(６)
Ｒ−ＯＨ （６）
（式中、Ｒは前記と同一の基を表す。）
で表されるアルコールである、前記［１］又は［２］のいずれかに記載の方法。
［５］下記一般式（９）
Figure 2014136374
（式中、ＲＡは、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、複素環基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルケニル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヒドロキシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、カルボキサミド基、又はアルコキシスルホニル基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよい複素環基を表す。）
で表されるＮ−アルキルアミンの製造方法であり、アミンが下記一般式（５）
ＲＡ−ＮＨ２ （５）
（式中、ＲＡは前記と同一の基を表す。）
で表されるアミンであり、アルコールが下記一般式(６)
Ｒ−ＯＨ （６）
（式中、Ｒは前記と同一の基を表す。）
で表されるアルコールである、前記［１］又は［２］のいずれかに記載の方法。
［６］アルコールが、１級又は２級アルコールである、前記［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［７］アルコールが、メタノール又はエタノールである、前記［１］〜［６］のいずれかに記載の方法。
［８］アミンとアルコールの反応が、さらに塩基性物質の存在下で行われる、前記［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［９］塩基性物質が、金属アルコキシドである、前記［８］に記載の方法。
本発明により、アルコールをアルキル化剤として、アルコール類とアミン類から直接、適度な量のルテニウム触媒の存在下にアルキル化されたアミン類を、工業化に適した反応条件で製造することができる。
本発明の方法で使用されるルテニウム触媒は、調製が容易であるだけでなく、安定性が高く取り扱いも容易であり、工業的な使用に適したものであり、工業的な方法において、簡便かつ効率的にアミンの置換反応を行うことができる。
本発明に用いられる下記一般式（１）で表されるルテニウムカルボニル錯体について説明する。
ＲｕＸＹ（ＣＯ）（Ｌ） （１）
一般式（１）におけるＬで表される３座アミノジホスフィン配位子としては、ふたつのホスフィノ基と−ＮＨ−基を有するものが挙げられる。具体的な３座アミノジホスフィン配位子としては下記一般式（２）で表されるものが挙げられる。
Figure 2014136374
一般式（２）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４について説明する。
一般式（２）の式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、複素環基、又は置換アミノ基を表し、これらのＲ１とＲ２又はＲ３とＲ４は互いに結合し隣接するリン原子と共に環を形成していてもよい。また、これらのアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、複素環基、置換アミノ基は置換基を有していてもよい。
アルキル基としては、炭素数１〜５０、好ましくは炭素数１〜２０、より好ましくは炭素数１〜１０の直鎖又は分岐のアルキル基が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基等が挙げられる。
また、シクロアルキル基としては炭素数３〜３０、好ましくは炭素数３〜２０、より好ましくは炭素数３〜１０の単環式、多環式、縮合環式、又は架橋式のシクロアルキル基が挙げられ、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、ビシクロ［１．１．０］ブチル基、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２．］オクチル基、アダマンチル基（トリシクロ［３．３．１．１］デカニル基）、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル基、トリシクロ［５．３．１．１］ドデカニル基等が挙げられる。
また、アリール基としては、炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、より好ましくは炭素数６〜１４の単環式、多環式又は縮合環式のアリール基が挙げられ、具体的には、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。
また、アラルキル基としては、前記したアルキル基の少なくとも１個の水素原子が前記したアリール基で置換された基が挙げられ、例えば炭素数７〜３７、好ましくは炭素数７〜２０、より好ましくは炭素数７〜１５のアラルキル基が挙げられる。具体的には、例えば、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、３−ナフチルプロピル基等が挙げられる。
また、アルキルオキシ基としては、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１５、より好ましくは炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐状のアルキル基からなるアルキルオキシ基が挙げられ、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基等が挙げられる。
また、シクロアルキルオキシ基としては、炭素数３〜２０、好ましくは炭素数３〜１５、より好ましくは炭素数３〜１０の多環式又は縮合環式のシクロアルキル基からなるシクロアルキルオキシ基が挙げられ、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
また、アリールオキシ基としては、炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、より好ましくは炭素数６〜１４の単環式、多環式又は縮合環式のアリール基からなるアリールオキシ基が挙げられ、具体的には、例えば、フェノキシ基、トリロキシ基、キシリロキシ基、ナフトキシ基等が挙げられる。
また、アラルキルオキシ基としては前記アルキルオキシ基のアルキル基又はシクロアルキル基の少なくとも１個の水素原子が前記アリール基で置換された基が挙げられ、例えば炭素数７〜１５のアラルキルオキシ基が好ましく、具体的にはベンジルオキシ基、１−フェニルエトキシ基、２−フェニルエトキシ基、１−フェニルプロポキシ基、２−フェニルプロポキシ基、３−フェニルプロポキシ基、４−フェニルブトキシ基、１−ナフチルメトキシ基、２−ナフチルメトキシ基等が挙げられる。
また、複素環基としては、脂肪族複素環基及び芳香族複素環基が挙げられる。脂肪族複素環基としては、例えば、炭素数２〜１４で、異種原子として少なくとも１個、好ましくは１〜３個の例えば窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子等のヘテロ原子を含んでいる、３〜８員、好ましくは４〜６員の単環の脂肪族複素環基、多環又は縮合環の脂肪族複素環基が挙げられる。脂肪族複素環基の具体例としては、例えば、アゼチジル基、アゼチジノ基、ピロリジル基、ピロリジノ基、ピペリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、モルホリニル基、モルホリノ基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオフェニル基等が挙げられる。
芳香族複素環基としては、例えば、炭素数２〜１５で、異種原子として少なくとも１個、好ましくは１〜３個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子等の異種原子を含んでいる、５又は６員の単環式ヘテロアリール基、多環式又は縮合環式のヘテロアリール基が挙げられる。その具体例としては、例えば、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、フタラジル基、キナゾリル基、ナフチリジル基、シンノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、アクリジル基、アクリジニル基等が挙げられる。
また、置換アミノ基としては、アミノ基の２つの水素原子が、同一又は異なる前記したアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、及び／又は複素環基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基等のジアルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミノ基等のジシクロアルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ基、Ｎ−ナフチル−Ｎ−フェニルアミノ基等のジアリールアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ基等のジアラルキルアミノ基などが挙げられる。また、置換アミノ基のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、及び複素環基はさらに置換基を有していてもよい。
これらのアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、複素環基、並びに、置換アミノ基上のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、及び複素環基が有していてもよい置換基としては、前記したアルキル基、前記したシクロアルキル基、前記したアリール基、前記したアラルキル基、前記したアルキルオキシ基、前記したシクロアルキルオキシ基、前記したアリールオキシ基、前記したアラルキルオキシ基、前記した複素環基、前記した置換アミノ基、ハロゲン原子、シリル基、及び保護されていてもよい水酸基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の置換基としてのハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の置換基としてのシリル基としては、シリル基の水素原子の３個が前記したアルキル基、前記したシクロアルキル基、前記したアリール基、前記したアラルキル基等に置き換ったものが挙げられる。具体的にはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の置換基としての保護されていてもよい水酸基としては、無保護の水酸基、又は例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などのシリル基、ベンジル基やメトキシメチル基など例えば参考文献１（Protective Groups in Organic Synthesis Second Edition, JOHN WILEY&SONS, INC.1991）に記載されているペプチド合成等で用いられている一般的な水酸基の保護基で保護されていてもよい水酸基などが挙げられる。
これらのＲ１とＲ２又はＲ３とＲ４は互いに結合し隣接するリン原子と共に環を形成していてもよい。Ｒ１とＲ２又はＲ３とＲ４が、環を形成する場合の好ましい基としては、炭素数２〜２０、好ましくは炭素数４〜１０、より好ましくは炭素数４〜６の鎖状又は分岐状の二価のアルキレン基；炭素数４〜２０、好ましくは炭素数４〜１０、より好ましくは炭素数４〜６の鎖状又は分岐状の二価のアルケニレン基が挙げられる。これらの二価の基は前記したような置換基を有していてもよい。
一般式（２）におけるＱ１、及びＱ２について説明する。
一般式（２）の式中のＱ１及びＱ２は同一であっても異なっていてもよく、置換基を有していてもよい二価のアルキレン基、置換基を有していてもよい二価のシクロアルキレン基、又は置換基を有していてもよい二価のアラルキレン基を表す。
二価のアルキレン基としては、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６の鎖状又は分岐状の二価のアルキル鎖が挙げられ、具体的には例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基等が挙げられる。
また、二価のシクロアルキレン基としては、炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、より好ましくは３〜６の単環式、多環式又は縮合環式のシクロアルキル基からなる二価の基が挙げられ、例えば、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基等が挙げられる。
また、二価のアラルキレン基としてはベンジル基、フェネチル基等などのアラルキル基のアリール基から水素を一個除いた炭素数７〜１１の二価の基を挙げることができる。ベンジレン基（−Ｐｈ−ＣＨ２−）、２−フェニルエチレン基（−Ｐｈ−ＣＨ２ＣＨ２−）、１−ナフチルメチレン基（−Ｎｐ−ＣＨ２−）、２−ナフチルメチレン基（−Ｎｐ−ＣＨ２−）等（式中、−Ｐｈ−はフェニレン基を示し、−Ｎｐ−はナフチレン基を示す。）
が挙げられる。
これらの二価のアルキレン基、二価のシクロアルキレン基、又は二価のアラルキレン基が有していてもよい置換基としては、前記した一般式（２）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４についての説明で述べたようなアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、及び複素環基、並びにハロゲン原子、シリル基、置換アミノ基、及び保護されていてもよい水酸基等が挙げられる。
次に、一般式（１）におけるＸ又はＹで表される１価のアニオン性配位子について説明する。
１価のアニオン性配位子としては、例えば、ヒドリド、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、スルホニルオキシ基、ハロゲンイオン、ＡｌＨ４ −、ＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２ −、ＢＨ４ −、ＢＨ３ＣＮ−、ＢＨ（Ｅｔ）３ −及びＢＨ（ｓｅｃ−Ｂｕ）３ −等が挙げられる。なお、本明細書中では、ヒドリドを単に水素、ハロゲンイオンを単にハロゲンということもある。
アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、及びアラルキルオキシ基としては、前記一般式（２）で説明した基が挙げられる。
アシルオキシ基としては（ＲａＣＯ２）で表されるものが挙げられる、アシルオキシ基ＲａＣＯ２におけるＲａとしては、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基が挙げられる。アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、としては、例えば前記した一般式（２）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４についての説明で述べたようなアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基が挙げられ、これらのアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基は、さらに前記した一般式（２）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４についての説明で述べたようなアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、及び複素環基、並びにハロゲン原子、シリル基、保護されていてもよい水酸基、及び保護されていてもよいアミノ基等で置換されていてもよい。
Ｒａの置換基としての保護されていてもよいアミノ基としては、無保護のアミノ基；Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−シクロヘキシルアミノ基等のモノ又はジアルキルアミノ基；Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ基、Ｎ−ナフチルアミノ基、Ｎ−ナフチル−Ｎ−フェニルアミノ基等のモノ又はジアリールアミノ基；Ｎ−ベンジルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ基等のモノ又はジアラルキルアミノ基；ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等のアシルアミノ基；メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ基、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ペンチルオキシカルボニルアミノ基、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基等のアルコキシカルボニルアミノ基；フェニルオキシカルボニルアミノ基等のアリールオキシカルボニルアミノ基；ベンジルオキシカルボニルアミノ基等のアラルキルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。さらに保護されていてもよいアミノ基としては、例えば前記の参考文献１に記載されているペプチド合成等で用いられる一般的なアミノ基の保護基で保護されたアミノ基が挙げられる。
Ｒａとしては例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ペンタフルオロフェニル基等が挙げられる。
スルホニルオキシ基としては（ＲＳＳＯ３）で表されるものが挙げられる。スルホニルオキシ基ＲＳＳＯ３におけるＲＳとしてはアシルオキシ基におけるＲａと同様のものがあげられる。
ハロゲンイオンとしては、フッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオンが挙げられる。好ましくは塩素イオン、臭素イオン、さらに好ましくは塩素イオンが挙げられる。
これらの中でも好ましい１価のアニオン性配位子としては、ＢＨ４ −、ヒドリド、又は塩素イオンが挙げられる。
好ましい３座アミノホスフィン配位子としては下記一般式（１０）で表されるものが挙げられる。
Figure 2014136374
一般式（１０）において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８で表されるアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、及びアラルキル基としては、前記した一般式（２）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４についての説明で述べたようなアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、及びアラルキル基が挙げられる。また、これらのアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、及びアラルキル基が有していてもよい置換基としては、前記した一般式（２）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４についての説明で述べたようなアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、及び複素環基、並びにハロゲン原子、シリル基、置換アミノ基、及び保護されていてもよい水酸基等が挙げられる。
これらのＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｒ５同士、Ｒ５とＲ６又はＲ７又はＲ８、Ｒ６とＲ７又はＲ８が互いに結合し隣接する炭素原子と共に環を形成していてもよい。環を形成する場合の好ましい基としては、炭素数２〜２０、好ましくは炭素数４〜１０、より好ましくは炭素数４〜６の鎖状又は分岐状の二価のアルキレン基；炭素数４〜２０、好ましくは炭素数４〜１０、より好ましくは炭素数４〜６の鎖状又は分岐状の二価のアルケニレン基が挙げられる。これらの二価の基はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４についての説明で述べたような置換基を有していてもよい。また、アルキレン鎖又はアルケニレン鎖中に１個又は２個以上のフェニレン基を含有していてもよい。
より好ましい３座アミノジホスフィン配位子としては下記一般式（３）で表されるものが挙げられる。
Figure 2014136374
一般式（３）中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４は同一であっても異なっていてもよく、アリール基、芳香族複素環基を表す。また、これらのアリール基、芳香族複素環基は置換基を有していてもよい。
一般式（３）におけるアリール基、芳香族複素環基としては例えば前記した一般式（２）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４についての説明で述べたようなアリール基や複素環の中で述べた芳香族複素環等が挙げられる。また、これらのアリール基や芳香族複素環基が有していてもよい置換基としては、前記した一般式（２）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４についての説明で述べたようなアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、及びアラルキルオキシ基、並びにハロゲン原子、シリル基、複素環基、置換アミノ基、及び保護されていてもよい水酸基等が挙げられる。
また、さらに好ましい３座アミノジホスフィン配位子としては下記のものが挙げられる。
Figure 2014136374
（式中、Ｐｈはフェニル基を表す。）
また、一般式（２）及び（１０）で表される３座アミノジホスフィン配位子は、Ｑ１、Ｑ２上の置換基によって、またはＲ１〜Ｒ８の種類によっては光学活性体として、一般式（１）で表されるルテニウムカルボニル錯体の配位子として用いることができる。
本発明におけるルテニウムカルボニル錯体を製造するための出発原料であるルテニウム化合物としては、特に制限はないが、例えば、ＲｕＣｌ３水和物、ＲｕＢｒ３水和物、ＲｕＩ３水和物等の無機ルテニウム化合物、ＲｕＣｌ２（ＤＭＳＯ）４、［Ｒｕ（ｃｏｄ）Ｃｌ２］ｎ、［Ｒｕ（ｎｂｄ）Ｃｌ２］ｎ、（ｃｏｄ）Ｒｕ（２−ｍｅｔｈａｌｌｙｌ）２、［Ｒｕ（ｂｅｎｚｅｎｅ）Ｃｌ２］２、［Ｒｕ（ｂｅｎｚｅｎｅ）Ｂｒ２］２、［Ｒｕ（ｂｅｎｚｅｎｅ）Ｉ２］２、［Ｒｕ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）Ｃｌ２］２、［Ｒｕ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）Ｂｒ２］２、［Ｒｕ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）Ｉ２］２、［Ｒｕ（ｍｅｓｉｔｙｌｅｎｅ）Ｃｌ２］２、［Ｒｕ（ｍｅｓｉｔｙｌｅｎｅ）Ｂｒ２］２、［Ｒｕ（ｍｅｓｉｔｙｌｅｎｅ）Ｉ２］２、［Ｒｕ（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ）Ｃｌ２］２、［Ｒｕ（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ）Ｂｒ２］２、［Ｒｕ（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ）Ｉ２］２、ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）３、ＲｕＢｒ２（ＰＰｈ３）３、ＲｕＩ２（ＰＰｈ３）３、ＲｕＨ４（ＰＰｈ３）３、ＲｕＣｌＨ（ＰＰｈ３）３、ＲｕＨ（ＯＡｃ）（ＰＰｈ３）３、ＲｕＨ２（ＰＰｈ３）４等が挙げられる。例示中、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ｃｏｄは１，５−シクロオクタジエン、ｎｂｄはノルボルナジエン、Ｐｈはフェニル基をそれぞれ表す。
一般式（１）で表されるルテニウムカルボニル錯体は、３座アミノジホスフィン配位子と前駆体となるルテニウムカルボニル錯体から容易に製造することができる。
３座アミノジホスフィン配位子は、脱離基を有するビス（置換アルキル）アミンとリチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属フォスフィド化合物を反応させることで容易に製造することができる。
前駆体となるルテニウムカルボニル錯体は、例えば、Inorg.Synth,1974,15,45.に記載の方法などにより得ることができる。得られた前駆体となるルテニウムカルボニル錯体を３座アミノジホスフィン配位子と反応させて３座アミノジホスフィン配位子を有する本発明のルテニウムカルボニル錯体とすることができる。
例えば、一般式（１）で表されるルテニウムカルボニル錯体は、一般式（２）で表される３座アミノジホスフィン配位子ＬとＲｕＸＹ（ＣＯ）（Ｐ（Ａｒ５）３）３（式中、Ａｒ５は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、置換基を有していてもよいアリール基を表す。）とを反応させて製造することができる。Ａｒ５における、アリール基やその置換基としては前記したものが挙げられる。好ましいＡｒ５としては、アルキル基などの置換基を有してもよいフェニル基、特にフェニル基が挙げられる。
また、一般式（１）で表されるルテニウムカルボニル錯体におけるＸがＢＨ４ −であるルテニウムカルボニル錯体は、Ｘが塩素イオンであるルテニウムカルボニル錯体と水素化ホウ素化合物、例えばＮａＢＨ４を反応させることにより製造することができる。
このようにして製造される錯体は、配位子の配位様式やコンホメーションによって立体異性体を生じることがあるが、反応に用いる錯体はこれら立体異性体の混合物であっても純粋なひとつの異性体であっても構わない。
また、例えば、J.Am.Chem.Soc.2005,127,516.に記載の方法などに準じて、３座アミノジホスフィン配位子とＸ＝Ｈ−（ヒドリド）、Ｙ＝ＢＨ４ −を有するルテニウムカルボニルヒドリドボロヒドリド錯体を得ることができる。これらの錯体は比較的安定に存在し、取り扱いが容易である。
好ましい錯体としては、例えば、下記一般式（１１）
ＲｕＨＣｌ（ＣＯ）（Ｌ） （１１）
（式中、（Ｌ）は、前記した一般式（２）、（３）及び（１０）などで表される３座アミノジホスフィンを表す。）
で表される錯体が挙げられ、この錯体は一般式（２）、（３）又は（１０）で表される３座アミノジホスホスフィン配位子ＬとＲｕＣｌＨ（ＣＯ）（ＰＰｈ３）３を適宜溶媒中で攪拌することで容易に製造することができる。
また、他の好ましい錯体としては、例えば、下記一般式（１２）
ＲｕＨ（ＢＨ４）（ＣＯ）（Ｌ） （１２）
（式中、（Ｌ）は、前記した一般式（２）、（３）及び（１０）などで表される３座アミノジホスフィンを表す。）
で表される錯体が挙げられ、この錯体は一般式（１１）で表されるルテニウムカルボニル錯体と水素化ホウ素化合物、例えば、ＮａＢＨ４を適宜溶媒中で攪拌することで容易に製造することができる。
本発明において原料のアミン類としては、第１級、第２級のアミン化合物が挙げられる。これらのアミン類は、本発明のアルキル化方法において悪影響を及ぼさないいかなる置換基で置換されていてもよい。また、原料のアミン類が反応に悪影響を及ぼす置換基を有する場合には、必要に応じて当該置換基を保護基で保護しておくことができる。
このように、本発明の方法は各種の態様をとることができるが、本発明の方法の基本的な態様は、第１級、第２級のアミン化合物が対応するＮ−アルキル化アミンを生成させる反応である。なお、本明細書中で使用されている「アルキル化」という用語は、アルキル基を導入する反応に限定されるものではなく、新たなＣ−Ｎ結合を導入する反応の簡便な総称として使用されている。したがって、本明細書中で使用されている「アルキル化」は、アルケニル化、シクロアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化などの、アミン類に新たなＣ−Ｎを導入する全ての反応を包含するものである。また、本明細書中における「アルキル化」は、モノアルキル化及びジアルキル化の両方を包含している。
本発明の好ましいアミン化合物として一般式（５）で表されるアミン化合物が挙げられる。
ＲＡ−ＮＨ２ （５）
一般式（５）の式中のＲＡは、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、複素環基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルケニル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヒドロキシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、カルボキサミド基、又はアルコキシスルホニル基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
一般式（５）のＲＡにおける、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、複素環基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、及びアラルキルオキシ基としては、前記した一般式（２）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４についての説明で述べてきた基が挙げられる。
アルケニル基としては、炭素鎖中に１個以上の炭素−炭素二重結合を有する基であって、炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜１５、より好ましくは炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルケニル基が挙げられる。このようなアルケニル基の例としては、ビニル基、１−メチル−ビニル基、２−メチル−ビニル基、ｎ−２−プロペニル基、１，２−ジメチル−ビニル基、１−メチル−プロペニル基、２−メチル−プロペニル基、ｎ−１−ブテニル基、ｎ−２−ブテニル基、ｎ−３−ブテニル基などが挙げられる。
アルキニル基としては、炭素鎖中に１個以上の炭素−炭素三重結合を有する基であって、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、より好ましくは炭素数２〜６の直鎖状又は分枝状のアルキニル基が挙げられる。このようなアルキニル基の例としては、エチニル基、ｎ−１−プロピニル基、ｎ−２−プロピニル基、ｎ−１−ブチニル基、ｎ−２−ブチニル基、ｎ−３−ブチニル基などが挙げられる。
シクロアルケニル基としては、炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０の不飽和の単環式、多環式又は縮合環式のシクロアルケニル基が挙げられる。このようなシクロアルケニル基としては、例えば、シクロプロペニル基、シクロペンテニル基、シクロヘセニル基、シクロオクテニル基などが挙げられる。
アルコキシカルボニル基としては、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖又は分岐のアルキル基にオキシカルボニル基（−Ｏ−ＣＯ−基）が結合したものが挙げられる。このような総炭素数２〜２１、好ましくは総炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、などが挙げられる。
シクロアルキルオキシカルボニル基としては、炭素数３〜３０、好ましくは炭素数３〜２０、より好ましくは炭素数３〜１０の単環式、多環式又は縮合環式のシクロアルキル基にオキシカルボニル基（−Ｏ−ＣＯ−基）が結合したものが挙げられる。このような総炭素数４〜３１、好ましくは総炭素数４〜２１、より好ましくは総炭素数４〜１１のシクロアルキルオキシカルボニル基としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロオクチルオキシカルボニル基、ビシクロ［１．１．０］ブチルオキシカルボニル基、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチルオキシカルボニル基、ビシクロ［３．２．１］オクチルオキシカルボニル基、ビシクロ［２．２．２．］オクチルオキシカルボニル基、アダマンチルオキシカルボニル基（トリシクロ［３．３．１．１］デカニルオキシカルボニル基）、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニルオキシカルボニル基、トリシクロ［５．３．１．１］ドデカニルオキシカルボニル基、などが挙げられる。
アリールオキシカルボニル基としては、炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、より好ましくは炭素数６〜１４の単環式、多環式又は縮合環式のアリール基にオキシカルボニル基（−Ｏ−ＣＯ−基）が結合したものが挙げられる。このような総炭素数７〜３７、好ましくは総炭素数７〜１９、より好ましくは総炭素数７〜１５のアリールオキシカルボニル基としては、例えば、フェニルオキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基、アントリルオキシカルボニル基、フェナントリルオキシカルボニル基、ビフェニルオキシカルボニル基等が挙げられる。
アラルキルオキシカルボニル基としては、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖又は分岐のアルキル基の少なくとも１個の水素原子が、前記したアリール基で置換されたアラルキル基、好ましくは炭素数７〜１５のアラルキル基にオキシカルボニル基（−Ｏ−ＣＯ−基）が結合したものが挙げられる。このようなアラルキルオキシカルボニル基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、１−フェニルエトキシカルボニル基、２−フェニルエトキシカルボニル基、１−フェニルプロポキシカルボニル基、３−ナフチルプロポキシカルボニル基等が挙げられる。
アルケニルオキシカルボニル基としては、炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜１５、より好ましくは炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルケニル基にオキシカルボニル基（−Ｏ−ＣＯ−基）が結合したものが挙げられる。このような総炭素数３〜２１、好ましくは総炭素数３〜１６、より好ましくは総炭素数３〜１１のアルケニルオキシカルボニル基としては、例えば、ビニル基オキシカルボニル、１−メチル−ビニルオキシカルボニル基、２−メチル−ビニルオキシカルボニル基、ｎ−２−プロペニルオキシカルボニル基、１，２−ジメチル−ビニルオキシカルボニル基、１−メチル−プロペニルオキシカルボニル基、２−メチル−プロペニルオキシカルボニル基、ｎ−１−ブテニルオキシカルボニル基、ｎ−２−ブテニルオキシカルボニル基、ｎ−３−ブテニルオキシカルボニル基などが挙げられる。
アルキニルオキシカルボニル基としては、炭素鎖中に１個以上の炭素−炭素三重結合を有する基であって、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、より好ましくは炭素数２〜６の直鎖状又は分枝状のアルキニル基にオキシカルボニル基（−Ｏ−ＣＯ−基）が結合したものが挙げられる。このような総炭素数３〜１１、好ましくは総炭素数３〜９、より好ましくは総炭素数３〜７のアルキニルオキシカルボニル基としては、例えば、ｎ−２−プロピニルオキシカルボニル基、ｎ−２−ブチニルオキシカルボニル基、ｎ−３−ブチニルオキシカルボニル基などが挙げられる。
シクロアルケニルオキシカルボニル基としては、炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０の不飽和の単環式、多環式又は縮合環式のシクロアルケニル基にオキシカルボニル基（−Ｏ−ＣＯ−基）が結合したものが挙げられる。このような総炭素数４〜１６、好ましくは総炭素数４〜１１のシクロアルケニルオキシカルボニル基としては、例えば、シクロプロペニルオキシカルボニル基、シクロペンテニルオキシカルボニル基、シクロヘセニルオキシカルボニル基、シクロオクテニルオキシカルボニル基などが挙げられる。
カルボキサミド基としては、−ＣＯＮＨ２基及び当該アミド基の窒素原子が前記したアルキル基で置換されていてもよいカルボキサミド基が挙げられる。
アルコキシスルホニル基としては、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖又は分岐のアルキル基にオキシスルホニル基（−Ｏ−ＳＯ２−基）が結合したものが挙げられる。このようなアルコキシスルホニル基としては、例えば、メトキシスルホニル基、エトキシスルホニル基、ｎ−プロポキシスルホニル基、イソプロポキシスルホニル基、などが挙げられる。
ＲＡにおけるこれらの基は置換基を有していてもよい。このような「置換基」としては、本発明の反応に関与しない基であれば特に限定されるものではない。また、置換基が水酸基などの本発明の反応に関与する可能性がある場合には、反応に先立ち適宜保護基で保護することもできる。「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換若しくは非置換のアミノ基、アルキルシリル基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数６〜３０のアリール基、炭素数７〜３０のアリールアルキル基、ヘテロアリール基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数６〜３０のアリールオキシ基、炭素数７〜３０のアリールアルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基などが挙げられる。
本発明の他の好ましいアミン化合物としては、一般式（８）で表されるアミン化合物が挙げられる。一般式（８）のＲＢ１、及びＲＢ２における各基は、前記一般式（５）におけるＲＡで説明してきた基が挙げられる。一般式（８）におけるＲＢ１とＲＢ２が互いに結合して隣接する窒素原子と共に環を形成することができる。このようにして形成された環は、少なくとも１個の窒素原子を含有する複素環となる。環を形成する場合の好ましい基としては、炭素数２〜２０、好ましくは炭素数４〜１０、より好ましくは炭素数４〜６の鎖状又は分岐状の二価のアルキレン基；炭素数４〜２０、好ましくは炭素数４〜１０、より好ましくは炭素数４〜６の鎖状又は分岐状の二価のアルケニレン基が挙げられる。これらの二価の基はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４についての説明で述べたような置換基を有していてもよい。また、当該アルキレン鎖又はアルキニレン鎖中に１個又は２個以上のフェニレン基を含有していてもよい。また、当該アルキレン鎖又はアルキニレン鎖中に１個又は２個以上の、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を含有していてもよい。
このような環を形成したアミンの例としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、及びこれらの誘導体などが挙げられる。
このような環を形成したアミンを本明細書では「脂環式アミン」という。
前記一般式（５）におけるＲＡがアリール基であるアミン、及び一般式（８）におけるＲＢ１又はＲＢ２のいずれか又は両方がアリール基であるアミンを、本明細書では「アリールアミン」という。
また、前記一般式（５）におけるＲＡが複素環基であるアミン、及び一般式（８）におけるＲＢ１又はＲＢ２のいずれか又は両方が複素環基であるアミンを、本明細書では「ヘテロアリールアミン」という。
前記一般式（５）におけるＲＡがシクロアルキル基であるアミン、及び一般式（８）におけるＲＢ１又はＲＢ２のいずれか又は両方がシクロアルキル基であるアミンを、本明細書では「シクロアルキルアミン」という。また、当該シクロアルキル基が、ビシクロ、トリシクロなどの架橋式のシクロアルキル基である場合は、「架橋シクロアルキルアミン」という。
本発明の方法における原料化合物となるアルコール類としては、１個以上、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個の第１級又は第２級のアルコール性水酸基を有する化合物が挙げられる。原料化合物としては、第１級又は第２級のアルコール性水酸基の他に、アミノ基や水酸基などが存在していてもよい。
本発明の方法における原料化合物となるアルコール類の好ましい例として、一般式（６）で表されるアルコールが挙げられる。
一般式（６）におけるＲのアリール基及び複素環基としては、前記した一般式（２）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４についての説明で述べてきた基が挙げられる。
一般式（６）におけるＲの炭化水素基としては、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１５、より好ましくは炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基；炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜１５、より好ましくは炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルケニル基；炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、より好ましくは炭素数２〜６の直鎖状又は分枝状のアルキニル基；炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０の飽和又は不飽和の単環式、多環式又は縮合環式の脂環式炭化水素基；炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式のアリール基；炭素数７〜４０、好ましくは炭素数７〜２０、炭素数７〜１５のアラルキル基などが挙げられる。これらの基は「置換基」を有していてもよく、当該置換基としては、本発明の反応に関与しない基であれば特に限定されるものではない。また、置換基が水酸基などの本発明の反応に関与する可能性がある場合には、反応に先立ち適宜保護基で保護することもできる。「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換若しくは非置換のアミノ基、アルキルシリル基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数６〜３０のアリール基、炭素数７〜３０のアリールアルキル基、ヘテロアリール基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数６〜３０のアリールオキシ基、炭素数７〜３０のアリールアルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基などが挙げられる。
一般式（６）におけるＲの特に好ましい例としては、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１５、より好ましくは炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基；炭素数７〜４０、好ましくは炭素数７〜２０、炭素数７〜１５のアラルキル基などが挙げられる。これらのアルキル基及びアラルキル基は、前記した「置換基」で置換されていてもよい。
本発明のアミン類のアルキル化方法は、反応剤として用いるアルコール又は他の溶媒中で好適に実施することができる。用いられる溶媒としては、基質及び触媒を溶解できるものが好ましく、単一溶媒あるいは混合溶媒が用いられる。具体的にはトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素、塩化メチレン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール類、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，２−プロパンジオール及びグリセリン等の多価アルコール類が挙げられる。この中でもエーテル類又はアルコール類が好ましく、特に好ましい溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール又はイソプロパノールが挙げられる。溶媒の使用量は、反応条件等により適宜選択することができる。反応は必要に応じ撹拌下に行われる。
触媒の使用量は、基質であるアルコール類、反応条件や触媒の種類等によって異なるが、通常、基質であるアミン類に対するルテニウム金属としてのモル比で０．０００１モル％〜１０モル％、好ましくは０．００５モル％〜５モル％の範囲である。本発明の方法において、アルキル化反応を行う際の反応温度は、５０℃〜２００℃、好ましくは８０℃〜１８０℃である。反応温度が低すぎると未反応の原料が多く残存する場合があり好ましくない。
本発明の方法を行う際に水素は必要としない。本発明の方法は、必要により加圧もしくは反応中に減圧することもできる。加圧する場合は、窒素や水素を用いてもよい。また、溶媒の蒸気圧により加圧することもできる。
本発明の方法における反応時問は３０分〜７２時間、好ましくは２時間から４８時間で十分に高い原料転化率を得ることができる。
反応終了後は、抽出、濾過、結晶化、蒸留、各種クロマトグラフィー等、通常用いられる精製法を単独又は適宜組み合わせることにより目的のアルキル化アミン類を得ることができる。
即ち、本発明のアミン類のアルキル化方法は、次の（１）及び（２）の工程を含有してなる。
（１）前記した一般式（１）で表されるルテニウム錯体の存在下、アミンにアルコールを反応させる工程、及び、
（２）前記反応により生成したＮ−アルキルアミンを得る工程。
本発明の方法におけるアミンとアルコールの反応は、特に添加剤を添加する必要はないが、必要により適宜添加剤を加えてもよく、このような添加剤を反応系中に添加する工程を、さらに含有してもよい。このような添加剤としては、例えば、塩基性物質が挙げられる。塩基性物質としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド等のアルカリ土類金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、の金属水素化物が挙げられる。特に好ましい塩基性物質としては、ナトリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドのような強塩基性物質が挙げられる。このような塩基性物質、好ましくは強塩基性物質を、アミン類に対して０．０１〜１等量、好ましくは０．１〜０．８等量を添加する。このような塩基性物質の添加により高い転化率が得られる。
以下に実施例を挙げ、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
実施例中において下記の分析機器を用いた。
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）；ＭＥＲＣＵＲＹ３００−Ｃ／Ｈ（ＶＡＲＩＡＮ社）
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）；ＧＣ−４０００（ＧＬサイエンス（株））
カラム；Ｉｎｅｒｔ Ｃａｐ １（ＧＬサイエンス（株））
ＨＲＭＳ；ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｃｏｒｐ．）
（参考例１）ルテニウムカルボニル錯体１の製造
ＷＯ２０１１／０４８７２７号公報に記載の方法により、１．４ｇのルテニウムカルボニル錯体１を製造した。
Figure 2014136374
（参考例２）ルテニウムカルボニル錯体２の製造
ＷＯ２０１１／０４８７２７号公報に記載の方法に従い、次の反応式によりルテニウムカルボニル錯体２を製造した。
Figure 2014136374
窒素気流下、２０ｍｌシュレンク管に配位子（ｂ）３２９ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）、原料のルテニウム錯体（ａ）９２２ｍｇ(０．９５６ｍｍｏｌ)を加え、ジグライム３ｍｌを加えた後、１６５℃で１時間加熱した。反応液を−１５℃まで冷却して析出した結晶をろ別し、ジエチルエーテルで結晶を洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、ルテニウムカルボニル錯体２を１８０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ＣＤ２Ｃｌ２）： δ ＝
-16.30(t, J = 18.0Hz, 1H), 1.01-1.49(m, 24H), 1.72-1.84(m, 4H), 2.20-2.36(m, 4H), 2.62-2.70(m, 2H), 3.15-3.33(m, 2H), 3.42(bs, 1H)
３１Ｐ−ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ ＣＤ２Ｃｌ２）： δ＝75.1(s)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
Ｃ１７Ｈ３８ＮＯＰ２ＣｌＲｕとして、計算値：［Ｍ］＋ ４７１．１１５５；
実測値： ４７１．１１３３．
（参考例３）ルテニウムカルボニル錯体３の製造
ＷＯ２０１１／０４８７２７号公報に記載の方法に従い、次の反応式によりルテニウムカルボニル錯体３を製造した。
Figure 2014136374
窒素気流下、２０ｍｌシュレンク管に配位子（ｃ）７０６ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）、原料のルテニウム錯体（ａ）１３２０ｍｇ(１．３７ｍｍｏｌ)を加え、ジグライム４．３ｍｌを加えた後、１６５℃で１時間加熱した。反応液を０℃まで冷却して析出した結晶をろ別し、ジエチルエーテルで結晶を洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、ルテニウムカルボニル錯体３を５８１ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ＣＤ２Ｃｌ２）： δ ＝
-16.37(t, J = 18.0Hz, 1H), 1.25-2.02(m, 50H), 2.20-2.40(m, 8H), 3.19-3.25(m, 2H), 3.50-3.52(m, 2H)
３１Ｐ−ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝52.8(d, J = 14Hz)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
Ｃ２９Ｈ５４ＮＯＰ２ＣｌＲｕとして、計算値：［Ｍ］＋ ６３１．２４０７；
実測値： ６３１．２４２７．
（参考例４）ルテニウムカルボニル錯体４の製造
ＷＯ２０１１／０４８７２７号公報に記載の方法に従い、次の反応式によりルテニウムカルボニル錯体４を製造した。
Figure 2014136374
窒素気流下、２０ｍｌシュレンク管に配位子（ｄ）４９４ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）、原料のルテニウム錯体（ａ）１１２０ｍｇ(１．１６ｍｍｏｌ)を加え、ジグライム３．６ｍｌを加えた後、１６５℃で１時間加熱した。反応液を０℃まで冷却して析出した結晶をろ別し、ジエチルエーテルで結晶を洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、ルテニウムカルボニル錯体４を３５０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ＣＤ２Ｃｌ２）： δ ＝
-18.76(t, J = 19.8Hz, 1H), 1.32(s, 9H), 1.34(s, 9H), 1.42(s, 9H), 1.44(s, 9H), 2.04-2.28(m, 4H), 2.37-2.47(m, 2H), 3.11-3.58(m, 3H)
３１Ｐ−ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝86.7(d, J = 15Hz)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
Ｃ２１Ｈ４６ＮＯＰ２Ｒｕとして、計算値：［Ｍ−Ｃｌ］＋ ４９２．２０９９；
実測値： ４９２．２０９３．
（実施例１〜５）メタノールによる１級アミンのモノメチル化反応
Figure 2014136374
１００ｍｌステンレス製オートクレーブに参考例１で製造した錯体１を１．２ｍｇ（０．００２ｍｍｏｌ）加え、窒素置換後、メタノール２ｍｌを加えた。続いてアミン（２ｍｍｏｌ）、塩基として１Ｍ−ＮａＯＭｅメタノール溶液を加えた後、１５０℃にて５時間攪拌した。冷却後、反応物をＧＣにて分析した結果を以下の表１に示す。
Figure 2014136374
（実施例６）メタノールによるアニリンのモノメチル化反応
１００ｍｌステンレス製オートクレーブに参考例２で製造した錯体２を４．７ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）加え、窒素置換後、メタノール２ｍｌを加えた。続いてアニリン０．１８３ｍｌ（２ｍｍｏｌ）、１Ｍ−ＮａＯＭｅメタノール溶液１．２ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、１７０℃にて５時間攪拌した。冷却後、反応物をＧＣにて分析したところ、８８％のＧＣ収率で１−メチルアニリンが得られた。
（実施例７）メタノールによるアニリンのモノメチル化反応
１００ｍｌステンレス製オートクレーブに参考例３で製造した錯体３を６．３ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）加え、窒素置換後、メタノール２ｍｌを加えた。続いてアニリン０．１８３ｍｌ（２ｍｍｏｌ）、１Ｍ−ＮａＯＭｅメタノール溶液１．２ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、１７０℃にて５時間攪拌した。冷却後、反応物をＧＣにて分析したところ、６２％のＧＣ収率で１−メチルアニリンが得られた。
（実施例８）エタノールによるアニリンのモノエチル化反応
Figure 2014136374
１００ｍｌステンレス製オートクレーブに参考例１で製造した錯体１を１．２ｍｇ（０．００２ｍｍｏｌ）加え、窒素置換後、エタノール２ｍｌを加えた。続いてアニリン０．１８３ｍｌ（２ｍｍｏｌ）、２．６８Ｍ−ＮａＯＥｔエタノール溶液０．４５ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、１５０℃にて５時間攪拌した。冷却後、反応物をＧＣにて分析したところ、６５％のＧＣ収率で１−エチルアニリンが得られた。
（実施例９）ベンジルアルコールによるアニリンのモノベンジル化反応
Figure 2014136374
１００ｍｌステンレス製オートクレーブに参考例１で製造した錯体１を１．２ｍｇ（０．００２ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕを４４．９ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）加え、窒素置換後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２．９ｍｌを加えた。続いてアニリン０．１８３ｍｌ（２ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（ＢｎＯＨ）０．３１ｍｌ（３ｍｍｏｌ）を加えた後、１５０℃にて５時間攪拌した。冷却後、反応物をＧＣにて分析したところ、７３％のＧＣ収率で１−ベンジルアニリンが得られた。
（実施例１０）メタノールによるピペリジンのメチル化反応
Figure 2014136374
１００ｍｌステンレス製オートクレーブに参考例１で製造した錯体１を１．２ｍｇ（０．００２ｍｍｏｌ）加え、窒素置換後、メタノール２ｍｌを加えた。続いてピペリジン０．１９８ｍｌ（２ｍｍｏｌ）及び１Ｍ−ＮａＯＭｅメタノール溶液０．４ｍｌ（０．４ｍｍｏｌ）を加えた後、１５０℃にて５時間攪拌した。冷却後、反応物をＧＣにて分析したところ、５８％のＧＣ収率でＮ−メチルピペリジンが得られた。
（実施例１１）メタノールによる１−アダマンチルアミンのメチル化反応
Figure 2014136374
１００ｍｌステンレス製オートクレーブに参考例１で製造した錯体１を６．０ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）及び１−アダマンチルアミンを３０３ｍｇ（２ｍｍｏｌ）加え、窒素置換後、メタノール２ｍｌを加えた。１．１３Ｍ−ＮａＯＭｅメタノール溶液１．１ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、１５０℃にて５時間攪拌した。冷却後、反応物をＧＣにて分析したところ、１９％のＧＣ収率でＮ−メチルアダマンチルアミンが得られ、３７％のＧＣ収率でＮ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンが得られた。
本発明は、アルコールを直接アルキル化剤として使用して、アミン類をアルキル化する簡便で安全で、かつ効率的な方法を提供するものであり、従来のアルキル化剤と比べアルコールという安全性が高く、かつ環境にやさしい原料を用いた工業的なアミン類のアルキル化方法であり、製薬産業、農薬産業、食品産業などの化学産業に有用な方法を提供するものである。

Claims (9)

  1. 次の一般式（１）
    ＲｕＸＹ（ＣＯ）（Ｌ） （１）
    （一般式（１）中、Ｘ及びＹは同一であっても異なっていてもよく１価のアニオン性配位子を表し、Ｌは下記一般式（２）
    Figure 2014136374
     （一般式（２）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、複素環基、又は置換アミノ基を表し、これらのＲ１とＲ２又はＲ３とＲ４は互いに結合し隣接するリン原子と共に環を形成していてもよい。また、これらのアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、複素環基、置換アミノ基は置換基を有していてもよい。Ｑ１及びＱ２は同一であっても異なっていてもよく、置換基を有していてもよい二価のアルキレン基、置換基を有していてもよい二価のシクロアルキレン基、又は置換基を有していてもよい二価のアラルキレン基を表す。）
    で表される３座アミノジホスフィン配位子を表す。）
    で表されるルテニウム錯体の存在下、アミンにアルコールを反応させる、Ｎ−アルキルアミンの製造方法。
  2. Ｌが下記一般式（３）
    Figure 2014136374
     （一般式（３）中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４は同一であっても異なっていてもよく、アリール基、芳香族複素環基を表す。また、これらのアリール基、芳香族複素環基は置換基を有していてもよい。）
    で表される３座アミノジホスフィン配位子である請求項１に記載の方法。
  3. 下記一般式（４）
    Ｒ−ＮＨ−ＲＡ （４）
    （式中、ＲＡは、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、複素環基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルケニル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヒドロキシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、カルボキサミド基、又はアルコキシスルホニル基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
    Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよい複素環基を表す。）
    で表されるＮ−アルキルアミンの製造方法であり、アミンが下記一般式（５）
    ＲＡ−ＮＨ２ （５）
    （式中、ＲＡは一般式（４）における定義と同一の基を表す。）
    で表されるアミンであり、アルコールが下記一般式(６)
    Ｒ−ＯＨ （６）
    （式中、Ｒは一般式（４）における定義と同一の基を表す。）
    で表されるアルコールである、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
  4. 下記一般式(７)
    Figure 2014136374
     （式中、ＲＢ１は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、複素環基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルケニル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヒドロキシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、カルボキサミド基、又はアルコキシスルホニル基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
    ＲＢ２は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、複素環基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルケニル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヒドロキシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、カルボキサミド基、又はアルコキシスルホニル基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。また、ＲＢ１とＲＢ２が互いに結合して、隣接する窒素原子と共に環を形成してもよい。
    Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよい複素環基を表す。）
    で表されるＮ−アルキルアミンの製造方法であり、アミンが下記一般式（８）
    Figure 2014136374
     （式中、ＲＢ１、及びＲＢ２は、一般式（７）における定義と同一の基を表す。）
    であり、アルコールが下記一般式(６)
    Ｒ−ＯＨ （６）
    （式中、Ｒは前記と同一の基を表す。）
    で表されるアルコールである、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
  5. 下記一般式（９）
    Figure 2014136374
     （式中、ＲＡは、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、複素環基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルケニル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヒドロキシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、カルボキサミド基、又はアルコキシスルホニル基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
    Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよい複素環基を表す。）
    で表されるＮ−アルキルアミンの製造方法であり、アミンが下記一般式（５）
    ＲＡ−ＮＨ２ （５）
    （式中、ＲＡは前記と同一の基を表す。）
    で表されるアミンであり、アルコールが下記一般式(６)
    Ｒ−ＯＨ （６）
    （式中、Ｒは前記と同一の基を表す。）
    で表されるアルコールである、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
  6. アルコールが、１級又は２級アルコールである、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
  7. アルコールが、メタノール又はエタノールである、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
  8. アミンとアルコールの反応が、さらに塩基性物質の存在下で行われる、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  9. 塩基性物質が、金属アルコキシドである、請求項８に記載の方法。
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