JPWO2014003154A1 - 血管内皮機能低下の予防または改善剤 - Google Patents
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Abstract
Description
血管内皮細胞から産生されるNOは、血管弛緩作用、LDLの酸化抑制作用、血小板凝集抑制作用、抗平滑筋細胞増殖作用、抗酸化作用など、正常な血管機能を維持するための多様な生理活性を発揮する。動脈硬化は血管内膜における炎症反応の亢進や、コレステロールの蓄積により、血管壁の弾力性が低下した状態である。それにより円滑な血流の維持が困難になり、血栓が形成され易くなる。この要因の1つとして、血管内皮細胞から産生されるNOの低下が多くの研究により指摘されている。すなわち、血管内皮細胞からのNO産生を増強することにより、動脈硬化をはじめとした血管内皮機能の低下に起因する虚血性血管疾患を予防または改善し、血流を促進することが期待できる。
セリンは非必須アミノ酸の1つであり、タンパク質の構成要素として、特に酵素の活性中心に存在することで生体機能において重要な役割を果たしている。また、セリンは肌の水分含量を恒常的に保つための天然保湿因子(Natural Moisturizing Factor)に含まれるアミノ酸の中で、最も含量が多い成分として知られる。
(1)シトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩を有効成分として含有するNO産生増強剤。
(2)シトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩を有効成分として含有する血管内皮機能低下の予防または改善剤。
(3)シトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩を有効成分として含有する血管内皮機能低下から生じる症状の予防または改善剤。
(4)血管内皮機能低下から生じる症状が、動脈硬化に関連する症状、または血流低下に関連する症状である、上記(3)に記載の予防または改善剤。
(5)動脈硬化に関連する症状が虚血性疾患である、上記(4)に記載の予防または改善剤。
(6)虚血性疾患が、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、末梢動脈閉塞、肺高血圧症、腎機能障害より選ばれる少なくとも一つの症状である、上記(5)に記載の予防または改善剤。
(7)血流低下に関連する症状が、肩凝り、冷え症、むくみ、勃起不全、肌荒れ、記憶学習障害、注意集中低下、骨格筋活動低下による運動パフォーマンス低下より選ばれる少なくとも一つの症状である、上記(4)に記載の予防または改善剤。
(8)シトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩を有効成分として経口的に摂取させることを特徴とする、血管内皮機能低下の予防または改善方法。
(9)シトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩を有効成分として含有する経口剤を摂取させることを特徴とする、血管内皮機能低下の予防または改善方法。
(10)シトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩を有効成分として経口的に摂取させることを特徴とする、血管内皮機能低下の予防または改善方法、ただし該予防または改善方法はヒトに対する医療行為を含まない。
(11)シトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩を有効成分として含有する経口剤を摂取させることを特徴とする、血管内皮機能低下の予防または改善方法、ただし該予防または改善方法はヒトに対する医療行為を含まない。
(12)シトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩の有効量を投与する工程を含むNO産生増強方法。
(13)シトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩の有効量を投与する工程を含む血管内皮機能低下の予防または改善方法。
(14)シトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩の有効量を投与する工程を含む血管内皮機能低下から生じる症状の予防または改善方法。
(15)血管内皮機能低下から生じる症状が、動脈硬化に関連する症状または血流低下に関連する症状である、(14)に記載の予防または改善方法。
(16)動脈硬化に関連する症状が虚血性疾患である、(15)に記載の予防または改善方法。
(17)虚血性疾患が、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、末梢動脈閉塞、肺高血圧症、腎機能障害より選ばれる少なくとも一つの症状である、(16)に記載の予防または改善方法。
(18)血流低下に関連する症状が、肩凝り、冷え症、むくみ、勃起不全、肌荒れ、記憶学習障害、注意集中低下、骨格筋活動低下による運動パフォーマンス低下より選ばれる少なくとも一つの症状である、(15)に記載の予防または改善方法。
(19)NO産生増強剤の製造のためのシトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩の使用。
(20)血管内皮機能低下の予防または改善剤の製造のためのシトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩の使用。
(21)血管内皮機能低下から生じる症状の予防または改善剤の製造のためのシトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩の使用。
(22)血管内皮機能低下から生じる症状が、動脈硬化に関連する症状または血流低下に関連する症状である、(21)に記載の使用。
(23)動脈硬化に関連する症状が虚血性疾患である、(22)に記載の使用。
(24)虚血性疾患が、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、末梢動脈閉塞、肺高血圧症、腎機能障害より選ばれる少なくとも一つの症状である、(23)に記載の使用。
(25)血流低下に関連する症状が、肩凝り、冷え症、むくみ、勃起不全、肌荒れ、記憶学習障害、注意集中低下、骨格筋活動低下による運動パフォーマンス低下より選ばれる少なくとも一つの症状である、(22)に記載の使用。
(26)NO産生増強に使用するためのシトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩。
(27)血管内皮機能低下の予防または改善に使用するためのシトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩。
(28)血管内皮機能低下から生じる症状の予防または改善に使用するためのシトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩。
(29)血管内皮機能低下から生じる症状が、動脈硬化に関連する症状または血流低下に関連する症状である、(28)に記載のシトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩。
(30)動脈硬化に関連する症状が虚血性疾患である、(29)に記載のシトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩。
(31)虚血性疾患が、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、末梢動脈閉塞、肺高血圧症、腎機能障害より選ばれる少なくとも一つの症状である、(30)に記載のシトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩。
(32)血流低下に関連する症状が、肩凝り、冷え症、むくみ、勃起不全、肌荒れ、記憶学習障害、注意集中低下、骨格筋活動低下による運動パフォーマンス低下より選ばれる少なくとも一つの症状である、(29)に記載のシトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩。
金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられる。
アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられる。
アミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩があげられる。上記のシトルリンの塩のうち、リンゴ酸塩が好ましく用いられるが、他の塩、または2以上の塩を適宜組み合わせて用いてもよい。
本発明において用いられるセリンとしては、L-セリンまたはD-セリンがあげられる。
また、本発明では、生体内でセリンの合成に関わる物質、例えば、ホスホセリンやグルタミン酸等をセリンの代りに使用することもできる。
本発明の血管内皮機能低下の予防または改善剤としては、シトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩をそのまま摂取または投与することも可能であるが、通常各種の製品形態または製剤として提供するのが望ましい。
該製品または製剤の摂取または投与形態は、血管内皮機能低下の予防または改善に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口摂取もしくは投与または、例えば静脈内、腹膜内もしくは皮下投与等の非経口投与をあげることができるが、経口摂取または投与が好ましい。
摂取または経口投与に適当な、例えばドリンク剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビトール、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、p-ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、パラオキシ安息香酸メチル等のパラオキシ安息香酸誘導体、安息香酸ナトリウム等の保存剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などを添加して製剤化することができる。
また、経口摂取または投与に適当な製品形態または製剤は、例えば摂取期間、摂取回数、摂取量など摂取当たりの単位包装形態の錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤・煎剤、カプセル剤、ドリンク剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤に加工製造することができる。例えば「1回摂取当たりの単位包装形態」とは、1回あたりに摂取する量が予め定められた形態であり、「1週間〜3ヶ月間当たりの単位包装形態」とは、1週間〜3ヶ月間で摂取する量が含まれている形態である。単位包装形態としては、例えば、パック、包装、ボトル等で一定量を規定する形態が挙げられる。
例えば「1週間〜3ヶ月間当たりの単位包装形態」としては、1日1回摂取で、1日摂取量が300 mgであり、シトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩を50 mg含む錠剤の場合、42〜540錠が包装された形態などが挙げられる。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した防腐剤、保存剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される1種またはそれ以上の補助成分を添加することができる。
本発明の血管内皮機能低下の予防または改善剤の摂取または投与量および摂取または投与回数は、摂取または投与形態、摂取または投与を必要とする者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常、成人一日当り、シトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩として、通常は50 mg〜30 g、好ましくは100 mg〜10 g、特に好ましくは200 mg〜3 gとなるように、一日一回ないし数回投与する。
本発明の血管内皮機能低下の予防または改善剤は、NO産生を介して血管内皮機能低下を予防または改善するために使用することができる。本発明の血管内皮機能低下の予防または改善剤は、血管内皮機能の低下から進展して生じる動脈硬化に関連する症状の予防または改善、または血流低下に関連する症状の予防または改善に使用することができる。血管内皮機能の低下から進展する動脈硬化に関連する症状の予防または改善から期待される効果として、例えば脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、末梢動脈閉塞、肺高血圧症、腎機能障害などの虚血性疾患の予防または改善があげられ、または血流低下に関連する症状の予防または改善から期待される効果として、例えば肩凝り、冷え症、むくみ、勃起不全、肌荒れ、記憶学習障害、注意集中低下、骨格筋活動低下による運動パフォーマンス低下の予防または改善をあげることができる。
さらに本発明においては、血管内皮機能低下の予防または改善剤を製造するために、シトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩を使用され得る。
さらにまた本発明は、血管内皮機能低下の予防または改善方法を包含する。本発明の方法は、血管内皮機能低下の予防または改善させる必要のある対象者に、該対象者の血管内皮機能低下の予防または改善に十分な量のシトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩を摂取させる、投与する工程を含む。
試験例
正常ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)はClonetics社(SanDiego, CA, USA)由来株を用い、培地は2%FBSを含むEGM-2BulletKit(タカラバイオ株式会社)を用いた。細胞の培養は37 ℃、5%CO2インキュベータ内で行い、4〜6世代経代し細胞を実験に供した。シトルリンおよびセリンは協和発酵バイオ株式会社製を用いた。
シトルリンのNO産生作用は既知であるが、図1に示すように、単独でNO産生に影響を及ぼさない濃度範囲のシトルリン低用量群、およびセリン群を併用添加した、シトルリン低用量+セリン群においては、NOレベルが対照群に比較して約32%高値を示し、著明なNO産生の促進効果が認められた。さらに、図2に示すように、単独でNO産生の増強がみられたシトルリン高用量群、およびセリン群を併用添加した、シトルリン高用量+セリン群においては、対照群と比較してNOレベルが35%高値を示し、有意なNO産生の促進効果が認められた。これはシトルリン高用量群と比べても顕著な増加であった。このことから、シトルリンとセリンを併用することにより、血管内皮細胞の生存率や増殖能には影響を与えることなく、相乗的かつ効果的にNO産生活性が促進することが明らかとなり、本発明の剤は優れた血管内皮機能低下の予防または改善剤であることが示された。
L-シトルリン120 kg、L-セリン120 kg、環状オリゴ糖19 kg、セルロース57 kgおよびプルラン1 kgを流動層造粒乾燥機で造粒した。得られた造粒物とステアリン酸カルシウム3 kgとをコニカルブレンダーで混合した後、ロータリー圧縮成形機で圧縮成形して錠剤を製造する。
実施例1で製造する錠剤の表面をシェラック溶液でコーティングして腸溶錠剤を製造する。
L-シトルリン120 kg、L-セリン120 kg、環状オリゴ糖19 kg、セルロース57 kg、ステアリン酸カルシウム3 kgおよびプルラン1 kgを、コニカルブレンダーで混合する。得られる混合物20 kgと0.2 kgの二酸化ケイ素とを混合攪拌して得られた混合物をカプセル充填機に投入、ハードカプセルに充填してハードカプセルを得る。得られるハードカプセルの表面をツェイン溶液でコーティングして腸溶カプセルを製造する。
L-シトルリン1.28 kg、L-セリン1.28 kg、エリスリトール3 kg、クエン酸0.05 kg、人工甘味料3 g、香料0.06 kgを液温70 ℃で水50 Lに攪拌溶解し、クエン酸でpHを3.3に調整後、プレート殺菌を用いて滅菌して瓶に充填後、パストライザー殺菌し、飲料を製造する。
シトルリン20 mg、L-セリン20 mg、アルギニン20 mgと適当量の果糖ぶどう糖液糖、食塩、クエン酸、香料、クエン酸Na、乳酸Ca、ピロリン酸鉄、グルコン酸Ca、塩化K、塩化Mg、甘味料とを配合し555 mLの飲料を製造する。
シトルリン100 mg、L-セリン100 mg、アルギニン100 mg、アラニン2.5 mg、グリシン 2.5 mg、ロイシン2.5 mg、イソロイシン 1.3 mg、バリン 1.3 mgと適当量の香料、甘味料を配合し300 mLの飲料を製造する。
エタノール10.0重量%、L-シトルリン2.0重量%、L-セリン2.0重量%、1,3-ブチレングリコール5.0重量%、精製水83.0重量%を配合し化粧水を製造する。
ポリエチレングリコール(PGE55)、モノステアレート2.00重量%、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン5.00重量%、セチルアルコール4.00重量%、スクワラン 6.00重量%、2-エチルヘキサン酸トリグリセリル6.00重量%、1,3-ブチレングリコール7.00重量%、L-ヒスチジン3.00重量%、L-シトルリン1.00重量%、L-セリン1.00重量%、精製水66.00重量%を配合しクリームを製造する。
L-シトルリン3.00重量%、L-セリン3.00重量%、L-セリン1.00重量%、水溶性コラーゲン(1%水溶液)1.00重量%、クエン酸ナトリウム0.10重量%、クエン酸0.05重量%、甘草エキス0.20重量%、1,3-ブチレングリコール3.00重量%、精製水91.65重量%を配合しローションを製造する。
ポリビニールアルコール13.00重量%、L-アスパラギン酸1.00重量%、L-シトルリン5.00重量%、L-セリン5.00重量%、ラウロイルヒドロキシプロリン1.00重量%、水溶性コラーゲン(1%水溶液)2.00重量%、1,3-ブチレングリコール3.00重量%、エタノール5.00重量%、精製水70.00重量%を配合しパックを製造する。
ヒドロキシエチルセルロース(2%水溶液)12.0重量%、キサンタンガム(2%水溶液) 2.0重量%、L-シトルリン2.0重量%、L-セリン2.0重量%、1,3-ブチレングリコール6.0重量%、濃グリセリン4.0重量%、ヒアルロン酸ナトリウム(1%水溶液)5.0重量%、精製水69.0重量%を配合し美溶液を製造する。
Claims (21)
- シトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩を有効成分として含有するNO産生増強剤。
- シトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩を有効成分として含有する血管内皮機能低下の予防または改善剤。
- シトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩を有効成分として含有する血管内皮機能低下から生じる症状の予防または改善剤。
- 血管内皮機能低下から生じる症状が、動脈硬化に関連する症状または血流低下に関連する症状である、請求項3に記載の予防または改善剤。
- 動脈硬化に関連する症状が虚血性疾患である、請求項4に記載の予防または改善剤。
- 虚血性疾患が、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、末梢動脈閉塞、肺高血圧症、腎機能障害より選ばれる少なくとも一つの症状である、請求項5に記載の予防または改善剤。
- 血流低下に関連する症状が、肩凝り、冷え症、むくみ、勃起不全、肌荒れ、記憶学習障害、注意集中低下、骨格筋活動低下による運動パフォーマンス低下より選ばれる少なくとも一つの症状である、請求項4に記載の予防または改善剤。
- シトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩の有効量を投与する工程を含むNO産生増強方法。
- シトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩の有効量を投与する工程を含む血管内皮機能低下の予防または改善方法。
- シトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩の有効量を投与する工程を含む血管内皮機能低下から生じる症状の予防または改善方法。
- 血管内皮機能低下から生じる症状が、動脈硬化に関連する症状または血流低下に関連する症状である、請求項10に記載の予防または改善方法。
- 動脈硬化に関連する症状が虚血性疾患である、請求項11に記載の予防または改善方法。
- 虚血性疾患が、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、末梢動脈閉塞、肺高血圧症、腎機能障害より選ばれる少なくとも一つの症状である、請求項12に記載の予防または改善方法。
- 血流低下に関連する症状が、肩凝り、冷え症、むくみ、勃起不全、肌荒れ、記憶学習障害、注意集中低下、骨格筋活動低下による運動パフォーマンス低下より選ばれる少なくとも一つの症状である、請求項11に記載の予防または改善方法。
- NO産生増強剤の製造のためのシトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩の使用。
- 血管内皮機能低下の予防または改善剤の製造のためのシトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩の使用。
- 血管内皮機能低下から生じる症状の予防または改善剤の製造のためのシトルリンまたはその塩、およびセリンまたはその塩の使用。
- 血管内皮機能低下から生じる症状が、動脈硬化に関連する症状または血流低下に関連する症状である、請求項17に記載の使用。
- 動脈硬化に関連する症状が虚血性疾患である、請求項18に記載の使用。
- 虚血性疾患が、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、末梢動脈閉塞、肺高血圧症、腎機能障害より選ばれる少なくとも一つの症状である、請求項19に記載の使用。
- 血流低下に関連する症状が、肩凝り、冷え症、むくみ、勃起不全、肌荒れ、記憶学習障害、注意集中低下、骨格筋活動低下による運動パフォーマンス低下より選ばれる少なくとも一つの症状である、請求項18に記載の使用。
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