JPWO2013094581A1 - 新規なカンプトテシン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の課題は、異なる抗がん作用機作が期待できる複数の部分構造を同一分子内に含む化合物であって、且つ、毒性が低いことに加えて高い抗腫瘍活性を示す化合物を提供することにある。
で表される白金錯体構造を有するカンプトテシン誘導体を提供するものである。
また、本発明は、当該カンプトテシン誘導体を、ミセルに内包された形態で含有することを特徴とする医薬組成物、抗癌組成物を提供するものである。
また、本発明は、当該カンプトテシン誘導体の有効量を投与することを特徴とする癌の治療方法を提供するものである。
また、本発明は、医薬を製造するための当該カンプトテシン誘導体の使用を提供するものである。
また、本発明は、抗癌剤を製造するための当該カンプトテシン誘導体の使用を提供するものである。
また、本発明のCPT誘導体は、単一の化合物であるため、多剤併用療法と比較して少ない投与回数で投与することができる。
式中、A及びBは、それぞれ独立して、存在しないか又は置換もしくは非置換のアルキレン基、アルキレンカルボニル基、非環状もしくは環状のアミノアルキレンアミノカルボニル基を示す。
また、式中、A及びBは、それぞれ独立して、存在しないか又は置換もしくは非置換のアルキレン基、アルキレンカルボニル基、非環状もしくは窒素原子を含有する環状のアミノアルキレンアミノカルボニル基を示すものがより好ましい。
より具体的には、置換もしくは非置換の炭素数1〜6の直鎖状アルキレン基、置換もしくは非置換の炭素数1〜18の直鎖状アルキレンカルボニル基、1〜3個の不飽和結合を有する置換もしくは非置換の炭素数3〜18の直鎖状アルキレンカルボニル基、1もしくは2以上の−CONR1−(R1は、水素原子又は炭素数1〜6のアルキル基を示す)により任意に中断された炭素数2〜18のアルキレンカルボニル基、直鎖状アミノアルキレン(炭素数2〜4)アミノカルボニル基、炭素数2〜6の環状ジアミノカルボニル基等が好ましい。
ジアクオDACH白金錯体は、例えば、特開平9-40685号公報に記載の方法に従って、調製することができる。
Diethanolamineのアミノ基をbenzyloxycarbonyl(Cbz)化、次いでヒドロキシ基をmesyl(Ms)化後、dimesyl体とdi-tert-butyl malonateをNaHを塩基として用いて反応し、1-benzyl 4,4-di-tert-butyl piperidine-1,4,4-tricarboxylate(Cbz体)を得る。Cbz体を20% Pd(OH)2を用いて脱保護し、triphosgeneで処理してクロロカルボニル体へ導き、7-ethyl-10-hydroxycamptothecin (SN-38) と反応後、TFAでt-Bu基を脱保護して、SN-38ジカルボン酸誘導体 (SN38Pt-SM1) を得る。 SN38Pt-SM1とdiaquo DACH platin をエタノールと水中で、塩基としてNaOHを用いて40−70 ℃で反応させる。得られる粗生成物を逆相のHPLCで精製し、SN38Pt-1を得る。
tert-Butyl piperazine-1-carboxylateをtriphosgeneで処理し、次いでSN-38と反応して10-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecin(Boc体)を得る。Boc体をTFAで処理し、Boc基を脱保護して、7-ethyl-10-[(piperazin-1-yl)-carbonyloxy]camptothecin trifluoroacetate (PPC-SN38・TFA)を得る。PPC-SN38・TFAとdi-tert-butyl 1-(chlorocarbonyl)piperidine-4,4-dicarboxylateを反応し、続いてTFAでt-Bu基を脱保護して、SN-38ジカルボン酸誘導体 (SN38Pt-SM2) を得る。SN38Pt-SM2とdiaquo DACH platinをエタノールと水中で、塩基としてNaOHを用いて40−70 ℃で反応させる。得られた粗生成物を逆相のHPLCで精製し、SN38Pt-2を得る。
Di-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylateを2-bromoacetyl chlorideでアシル化し、次いでPPC-SN38・TFAと反応してdi-tert-butyl ester体を得る。続いて、TFAでt-Bu基を脱保護して、SN-38ジカルボン酸誘導体(SN38Pt-SM3)を得る。SN38Pt-SM3とdiaquo DACH platinをエタノールと水中で、塩基としてNaOHを用いて40−70 ℃で反応させる。得られた粗生成物を逆相のHPLCで精製し、SN38Pt-3を得る。
Di-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylateとmonoethyl dodecanedioateを縮合剤として、O-(1H-6-chlorobenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TCTU) を用いて反応させ、次いでエステルを脱保護する。得られたカルボン酸とPPC-SN38・TFAをTCTUを用いて縮合し、続いてTFAでt-Bu基を脱保護して、SN-38ジカルボン酸誘導体(SN38Pt-SM4)を得る。SN38Pt-SM4とdiaquo DACH platinをエタノールと水中で、塩基としてNaOHを用いて40-70 ℃で反応させる。得られた粗生成物を逆相のHPLCで精製し、SN38Pt-4を得る。
Di-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylateとmonomethyl succinateを縮合剤として、TCTUを用いて反応させ、次いでエステルを脱保護する。得られたカルボン酸とPPC-SN38・TFAをTCTUを用いて縮合し、続いてTFAでt-Bu基を脱保護して、SN-38ジカルボン酸誘導体 (SN38Pt-SM5) を得る。SN38Pt-SM5とdiaquo DACH platinをエタノールと水中で、塩基としてNaOHを用いて40-70 ℃で反応させる。得られた粗生成物を逆相のHPLCで精製し、SN38Pt-5を得る。
Di-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylateとmonomethyl suberateを縮合剤としてTCTUを用いて反応させ、次いでエステルを脱保護する。得られたカルボン酸とPPC-SN38・TFA をTCTUを用いて縮合させ、続いてTFAでt-Bu基を脱保護して、SN-38ジカルボン酸誘導体 (SN38Pt-SM6) を得る。SN38Pt-SM6とdiaquo DACH platinをエタノールと水中、塩基としてNaOHを用いて40-70 ℃で反応させる。得られた粗生成物を逆相のHPLCで精製し、SN38Pt-6を得る。
Boc-β-AlaからCrutius転位によりイソシアネートを調製し、これとSN-38を反応させ、さらにBoc基を脱保護して、10-(2-Aminoethyl)carbamoyloxy-7-ethylcamptothecin trifluoroacetate (AEC-SN38・TFA) を得る。また、di-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylateとdodecanedioic acid monoethyl esterを縮合剤としてTCTUを用いて反応させ、次いでエステルを脱保護する。得られたカルボン酸とAEC-SN38・TFA をTCTUを用いて縮合させ、続いてTFAでt-Bu基を脱保護して、SN-38ジカルボン酸誘導体 (SN38Pt-SM7) を得る。SN38Pt-SM7とdiaquo DACH platinをエタノールと水中、塩基としてNaOHを用いて40-70 ℃で反応させる。得られた粗生成物を逆相のHPLCで精製し、SN38Pt-7を得る。
Eicosanedioic acid dimethyl esterの一方のエステルのみを脱保護し、得られたモノカルボン酸とdi-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylateを縮合剤としてTCTUを用いて反応させる。得られたエステルを脱保護し、PPC-SN38・TFA とTCTUを用いて縮合させ、続いてTFAでt-Bu基を脱保護して、SN-38ジカルボン酸誘導体 (SN38Pt-SM8) を得る。SN38Pt-SM8とdiaquo DACH platinをエタノールと水中、塩基としてNaOHを用いて40-70 ℃で反応させる。得られた粗生成物を逆相のHPLCで精製し、SN38Pt-8を得る。
Di-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylateとmonoethyl adipateを縮合剤としてTCTUを用いて反応させ、次いでエステルを脱保護してカルボン酸を得る。また、PPC-SN38・TFAと5-(tert-butoxycarbonylamino)valeric acidを縮合させ、続いてBoc基を脱保護して、10-[4-(5-Aminopentanoyl)piperazine-1-yl]carbonyloxy-7-ethylcamptothecin trifluoroacetate (APC-SN38・TFA) を得る。APC-SN38・TFAと先に合成したカルボン酸をTCTUを用いて縮合させ、続いてTFAでt-Bu基を脱保護して、SN-38ジカルボン酸誘導体 (SN38Pt-SM9) を得る。SN38Pt-SM9とdiaquo DACH platinをエタノールと水中、塩基としてNaOHを用いて40-70 ℃で反応させる。得られた粗生成物を逆相のHPLCで精製し、SN38Pt-9を得る。
Monomethyl sebacate のカルボン酸部位を還元、次いで酸化してアルデヒドへと誘導し、(diethylphosphinoyl)acetic acidとのHorner-Wadsworth-Emmons反応により、不飽和カルボン酸を得る。得られたカルボン酸とdi-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylateを縮合剤としてTCTUを用いて反応させ、次いでエステルを脱保護する。得られたカルボン酸とPPC-SN38・TFA をTCTUを用いて縮合させ、続いてTFAでt-Bu基を脱保護して、SN-38ジカルボン酸誘導体 (SN38Pt-SM10) を得る。SN38Pt-SM10とdiaquo DACH platinをエタノールと水中、塩基としてNaOHを用いて40-70 ℃で反応させる。得られた粗生成物を逆相のHPLCで精製し、SN38Pt-10を得る。
Dodecanedioic acid monoethyl esterのカルボン酸部位をt-Bu基で保護し、次いでエチルエステルを脱保護する。得られたモノカルボン酸とPPC-SN38・TFA をTCTUを用いて縮合させ、続いてTFAでt-Bu基を脱保護して、SN-38カルボン酸誘導体 (SN38Pt-SM11) を得る。SN38Pt-SM11とdiaquo DACH platinをクロロホルムと水の二相系条件で、塩基としてNaOHを用いて50 ℃で反応させる。得られた粗生成物を逆相のHPLCで精製し、SN38Pt-11を得る。
本発明のCPT誘導体の投与量は、投与法や患者の症状等に合わせて適宜調整すればよいが、前記一般式(1)又は(2)で表される白金錯体構造を有するカンプトテシン誘導体として、成人1日あたり0.05mg/kg〜0.2g/kg、さらに1.67mg/kg〜0.2g/kg、特に8.33mg/kg〜0.2g/kg投与するのが好ましい。
例えば、L-OHPの最大耐量(20mg/kg)(Anticancer Drugs 1997 Oct;8(9):876−85)及びCPT-11の最大耐量(270mg/kg)(Oncology Reports 27:189−197,2012.)から換算すると、活性体量はDACH白金 16mg/kg及びSN−38 156mg/kgとなる。後述の実施例12にも示す通り、本発明のCPT誘導体(SN38Pt−4)は600mg/kgでほとんど毒性が認めれられていないが、本投与量での活性体の換算量はDACH白金 157mg/kg及びSN−38 200mg/kgであり、L-OHP及びCPT-11の最大耐量中の活性体量をはるかに超える量の投与が可能であり、且つ、用量依存的な抗腫瘍効果が得られる。
このうち、抗癌剤Aとしては、植物アルカロイド系抗がん剤が好ましく、特にイリノテカン、SN−38又はそれらの塩が好ましい。また、抗がん剤Bとしては、白金錯体系抗がん剤が好ましく、特にオキサリプラチン、シスプラチン又はそれらの活性代謝物が好ましい。
この様な担体としては、例えば、マンニトール、乳糖、デキストラン等の水溶性の単糖類ないしオリゴ糖類もしくは多糖類;例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のゲル形成性又は水溶性のセルロース類;例えば、結晶性セルロース、α−セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性のセルロース類;例えば、ヒドロキシプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミロース、アミロペクチン、ペクチン及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性の多糖類;例えば、アラビアガム、トラガントガム、グリコマンナン及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性のガム類;例えば、ポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸及びその塩、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート及びそれらの誘導体等の架橋ビニル重合体類;リン脂質、コレステロール等のリポソーム等分子集合体を形成する脂質類等を挙げることができる。
特に、CPT誘導体を、ミセルに内包された形態で含有する医薬組成物、抗癌組成物として適用するのが好ましい。
ミセルの調製方法としては特に制限されないが、例えば、高圧ホモジナイザーなどを用いたエマルジョンや、合成高分子やゲル化剤などによるブロックポリマー等の方法が挙げられる。
ミセルを調製する際に使用する試薬としては、SL−11(日油製)、レシチン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリグルタミン酸、疎水性多糖などのような油脂、乳化剤や合成高分子等が挙げられる。
ミセルを形成した場合の粒子径は、5〜200nmであることが好ましく、5〜100nmであることがより好ましい。
(1)Benzyl bis-(2-hydroxyethyl)carbamateの合成:
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ[ppm]: 3.46 (4H, br-s), 3.73 (2H, br-s), 3.79 (2H, br-s), 5.11 (2H, s), 7.22-7.42 (5H, m).
ESI-MS m/z 240 ([M+H]+).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 2.92 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.68 (4H, t, J=5.4Hz), 4.29 (2H, t, J=5.4Hz), 4.39 (2H, t, J=5.4Hz), 5.16 (2H, s), 7.27-7.46 (5H, m).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 3.56-3.61 (4H, m), 3.64-3.70 (4H, m), 5.11 (2H, s), 7.30-7.41 (5H, m).
ESI-MS m/z 364 ([M+H]+).
(((Benzyloxy)carbonyl)azanediyl)bis(ethane-2,1-diyl) dimethanesulfonate (46.83 g, 0.118 mol)を脱水テトラヒドロフラン(2180 mL)−脱水N,N-ジメチルホルムアミド(180 mL)の混液に溶解し、di-tert-butyl malonate (26.50 g, 0.123 mol)を加えて室温で攪拌しながら水素化ナトリウム、油性(11.86 g, 0.296 mol)を約1時間かけて少量ずつ加えた。水素化ナトリウムを添加後、70 ℃で14時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加えて酢酸エチルで2度抽出した。酢酸エチル層を合して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、硫酸ナトリウムをろ去後、減圧下に濃縮乾固して粗表題化合物を得た。原料のメシル体57.89 gを用いて同様に反応、後処理して得られる粗表題化合物を合してシリカゲルカラムクロマトグラフ法(n-ヘキサン:酢酸エチル 7:1)により精製し、黄色の粘性油状物を得た。黄色の粘性油状物を石油エーテルから再結晶して、無色の針状〜プリズム晶として表題化合物 25.22 g (22.7%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.45 (18H, s), 1.89-2.09 (4H, br), 3.46-3.56 (4H, m), 5.12 (2H, s), 7.26-7.40 (5H, m).
ESI-MS m/z 420 ([M+H]+).
アルゴンガス雰囲気下、水素化ナトリウム、油性(1.18 g, 29.5 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (25 mL) に懸濁し、0 ℃に冷却した。そこへdi-tert-butyl malonate (3.29 mL, 14.8 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (25 mL) を滴下し、0 ℃で30分撹拌した。次いで、benzyl bis(2-bromoethyl)carbamate (4.51 g, 12.3 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (25 mL) を滴下して、室温で30分撹拌後、50 ℃で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに再溶解して飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (酢酸エチル/n-ヘキサンstepwise) で精製し、無色の固体として表題化合物 3.58 g (69%) を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.45 (18H, s), 1.98 (4H, t, J=5.6Hz), 2.46 (1H, br-s), 2.88 (4H, t, J=5.6Hz).
ESI-MS m/z 286 ([M+H]+).
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.89 (3H, t, J=7.6Hz), 1.29 (3H, t, J=7.6Hz), 1.45 (18H, s), 1.79-1.95 (2H, m), 1.95-2.10 (4H, br), 3.18 (2H, q, J=7.6Hz), 3.43-3.58 (2H, br), 3.62-3.77 (2H, br), 5.32 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.52 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J=2.4, 9.0Hz), 7.99 (1H, d, J=2.4Hz), 8.16 (1H, d, J=9.0Hz).
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.89 (3H, t, J=7.6Hz), 1.29 (3H, t, J=7.6Hz), 1.78-1.96 (2H, m), 1.97-2.16 (4H, br), 3.19 (2H, q, J=7.6Hz), 3.43-3.59 (2H, br), 3.61-3.78 (2H, br), 5.33 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.30-6.75 (1H, br), 7.32 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J=2.4, 9.0Hz), 8.00 (1H, d, J=2.4Hz), 8.17 (1H, d, J=9.0Hz), 12.75-13.35 (2H, br).
MS (ESI) m/z: 592 ([M+H]+).
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 0.94-1.10 (2H, br-m), 1.15-1.30 (2H, br), 1.30 (3H, t, J=7.6Hz), 1.39-1.51 (2H, br), 1.75-2.15 (6H, m), 3.20 (2H, q, J=7.6Hz), 3.43-3.79 (4H, br-m), 5.27-5.43 (2H, br), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.02 (2H, d, J=6.8Hz), 6.53 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J=2.0, 9.2Hz), 8.00 (1H, d, J=2.0Hz), 8.17 (1H, d, J=9.2Hz).
MS (ESI) m/z: 899 ([M+H]+).
(1)10-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecinの合成:
tert-Butyl piperazine-1-carboxylate (5.0 g, 26.85 mmol)を乾燥トルエン(150 mL)に溶解し、乾燥ピリジン(5.5 mL)を加え、氷冷下攪拌しながらtriphosgene (4.24 g, 14.29 mmol)を加えて1時間攪拌した。次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄した。塩化メチレン層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に濃縮乾固して黄色溶液として粗tert-butyl 4-(chlorocarbonyl)piperazine-1-carboxylateを得た。粗tert-butyl 4-(chlorocarbonyl)piperazine-1-carboxylateに乾燥ピリジン(400 mL)及び乾燥ジクロロメタン(400 mL)を加えて溶解し、SN-38 (11.02 g, 26.85 mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(2%メタノール含有クロロホルム)により精製し、目的物を含む分画を集め濃縮乾固し、残留物をクロロホルム−n−ヘキサンから結晶化した。結晶をろ取し、n−ヘキサンで洗浄後、乾燥(60 ℃、減圧)して、微黄白色の粉末として表題化合物 15.17 g (93.5%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.29 (3H, t, J=7.8Hz), 1.45 (9H, s), 1.78-1.95 (2H, m), 3.17 (2H, q, J=7.8Hz), 3.41-3.54 (6H, br), 3.62-3.71 (2H, br), 5.31 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.53 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J=2.4, 9.3Hz), 7.99 (1H, d, J=2.4Hz), 8.16 (1H, d, J=9.3Hz).
ESI-MS m/z 605 ([M+H]+).
アルゴンガス雰囲気下、tert-Butyl piperazine-1-carboxylate (2.00 g, 10.7 mmol) をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、-10 ℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (3.64 mL, 26.8 mmol) を加え、次いで、triphosgene (2.23 g, 7.49 mmol) のジクロロメタン溶液 (5 mL) を滴下し、-10 ℃で1時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去、真空乾燥した。得られた残渣をピリジン (40 mL) に溶解し、SN-38 (2.04 g, 5.20 mmol) を加え、室温で終夜撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (メタノール/クロロホルムstepwise) で精製し、微黄色の固体として表題化合物 3.01 g (99%) を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.89 (3H, t, J=7.6Hz), 1.30 (3H, t, J=7.6Hz), 1.78-1.97 (2H, m), 3.10-3.39 (6H, br-m), 3.61-3.80 (2H, br), 3.82-3.99 (2H, br), 5.33 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.20-6.93 (1H, br), 7.32 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J=2.4, 9.0Hz), 8.01 (1H, d, J=2.4Hz), 8.20 (1H, d, J=9.0Hz), 9.09 (2H, br-s).
ESI-MS m/z 505 ([M+H]+).
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.29 (3H, t, J=7.6Hz), 1.78-1.97 (2H, m), 2.73-2.90 (4H, br), 3.18 (2H, q, J=7.6Hz), 3.35-3.48 (2H, br), 3.55-3.69 (2H, br), 5.32 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J=2.4, 9.0Hz), 7.98 (1H, d, J=2.4Hz), 8.16 (1H, d, J=9.0Hz).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 1.04 (3H, t, J=7.3Hz), 1.41 (3H, t, J=7.8Hz), 1.47 (18H, s), 1.83-1.96 (2H, m), 2.02-2.08 (4H, br-m), 3.17 (2H, q, J=7.8Hz), 3.26-3.42 (8H, br-m), 3.56-3.86 (5H, br-m), 5.27 (2H, s), 5.31 (1H, d, J=16.1Hz), 5.76 (1H, d, J=16.1Hz), 7.61 (1H, dd, J=2.4, 9.3Hz), 7.70 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=2.4Hz), 8.27 (1H, d, J=9.3Hz).
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.30 (3H, t, J=7.6Hz), 1.78-2.02 (6H, br-m), 3.10-3.39 (10H, br-m), 3.42-3.55 (2H, br), 3.62-3.78 (2H, br), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.53 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J=2.4, 9.3Hz), 8.02 (1H, d, J=2.4Hz), 8.18 (1H, d, J=9.3Hz), 12.99 (2H, br-s).
MS (ESI) m/z: 704 ([M+H]+).
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 0.93-1.06 (2H, br-m), 1.06-1.30 (2H, br), 1.29 (3H, t, J=7.6Hz), 1.37-1.52 (2H, br), 1.75-1.95 (4H, m), 1.98-2.12 (2H, br), 2.37-2.53 (2H, br), 3.10-3.33 (12H, m), 3.43-3.56 (2H, br), 3.63-3.76 (2H, br), 5.22-5.38 (2H, br), 5.33 (2H, s), 5.43 (2H, s), 5.96 (2H, br-d, J=7.6Hz), 6.53 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J=2.4, 9.3Hz), 8.01 (1H, d, J=2.4Hz), 8.18 (1H, d, J=9.3Hz).
MS (ESI) m/z: 1011 ([M+H]+).
(1)Di-tert-butyl 1-(2-bromoacetyl)piperidine-4,4-dicarboxylateの合成:
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 1.46 (18H, s), 1.97-2.14 (4H, m), 3.50-3.68 (4H, m), 4.06 (2H, s).
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.29 (3H, t, J=7.3Hz), 1.43 (18H, s), 1.75-2.07 (6H, m), 2.43-2.80 (4H, br), 3.19 (2H, q, J=7.3Hz), 3.38-3.89 (10H, br), 5.33 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.53 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J=2.4, 9.3Hz), 8.00 (1H, d, J=2.4Hz), 8.18 (1H, d, J=9.3Hz).
MS (ESI) m/z: 718 ([M+H]+).
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 0.93-1.08 (2H, br-m), 1.08-1.30 (2H, br), 1.29 (3H, t, J=7.6Hz), 1.38-1.52 (2H, br), 1.75-1.95 (4H, m), 1.99-2.11 (2H, br), 2.30-2.62 (8H, br-m), 3.10-3.28 (4H, m), 3.41-3.75 (8H, br-m), 5.26-5.40 (2H, br), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.00 (2H, br-d, J=8.8Hz), 6.54 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J=2.4, 9.3Hz), 8.01 (1H, d, J=2.4Hz), 8.18 (1H, d, J=9.3Hz).
MS (ESI) m/z: 1025 ([M+H]+).
(1)Di-tert-butyl 1-(12-ethoxy-12-oxododecanoyl)piperidine-4,4-dicarboxylateの合成:
Dodecanedioic acid monoethyl ester (2.58 g, 10.0 mmol)を乾燥ジクロロメタン(50 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながらジシクロヘキシルカルボジイミド(2.48 g, 12.0 mmol)及びdi-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylate (3.00 g, 10.5 mmol)を加え、30分間攪拌した。次いで、室温で2時間攪拌し、析出物をろ去後、ジクロロメタン層を1 N塩酸、水で洗浄した。ジクロロメタン層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に濃縮乾固して無色の粘性油状の残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(n−ヘキサン:酢酸エチル 3:1)により精製し、目的物を含む分画を集め減圧下に濃縮乾固し、乾燥(室温、減圧)して、無色の粘性油状物として表題化合物 5.19 g (98.9%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.20-1.37 (15H, m), 1.46 (18H, s), 1.55-1.67 (4H, m), 1.92-2.04 (4H, br), 2.22-2.38 (4H, m), 3.41-3.66 (4H, br-m), 4.12 (2H, q, J=7.1Hz).
Dodecanedioic acid monoethyl ester (1.54 g, 5.97 mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながらO-(1H-6-chlorobenzotriazil-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium tetrafluoroborate(以下、TCTU)(2.12 g, 5.97 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.85 g, 14.33 mmol)及びdi-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylate (1.42 g, 4.98 mmol)を加え、30分間攪拌した。次いで、室温で一晩攪拌し、反応混合物にクロロホルムを加えて希釈し、1 N塩酸、水、1 N水酸化ナトリウム水溶液、次いで、飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固して淡茶褐色粘性油状残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(n−ヘキサン−酢酸エチル 3:1)により精製し、目的物を含む分画を集め減圧下に濃縮乾固し、乾燥(室温、減圧)して、微黄色の粘性油状物として表題化合物 2.61 g (99.9%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.18-1.30 (12H, br-s), 1.37-1.90 (22H, m), 2.14-2.32 (4H, m), 3.20-3.50 (8H, m).
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.04 (3H, t, J=7.3Hz), 1.23-1.38 (12H, br), 1.40-1.49 (21H, m), 1.53-1.71 (4H, m), 1.78-2.05 (6H, m), 2.27-2.43 (4H, m), 3.21 (2H, q, J=7.8Hz), 3.40-3.85 (12H, br-m), 5.30 (1H, d, J=16.6Hz), 6.31 (2H, s), 5.73 (1H, d, J=16.6Hz), 7.56 (1H, dd, J=2.4, 9.3Hz), 7.87-7.95 (2H, m), 8.42 (1H, d, J=9.3Hz).
MS (ESI) m/z: 984 ([M+H]+).
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.19-1.37 (15H, m), 1.40-1.58 (4H, m), 1.78-1.98 (6H, m), 2.22-2.41 (4H, m), 3.19 (2H, q, J=7.3Hz), 3.34-3.77 (12H, m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.54 (1H, br-s), 7.32 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J=2.4, 9.3Hz), 8.02 (1H, d, J=2.4Hz), 8.18 (1H, d, J=9.3Hz), 13.00 (2H, br-s).
MS (ESI) m/z: 872 ([M+H]+).
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 0.94-1.05 (2H, br-m), 1.13-1.35 (14H, br-m), 1.38-1.57 (6H, br-m), 1.74-1.95 (4H, m), 1.98-2.11 (2H, br), 2.18-2.44 (6H, m), 3.19 (2H, q, J=7.6Hz), 3.37-3.75 (12H, br-m), 5.21-5.37 (2H, br), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 5.97 (2H, br-d, J=8.5Hz), 6.52 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J=2.4, 9.3Hz), 8.02 (1H, d, J=2.4Hz), 8.18 (1H, d, J=9.3Hz).
MS (ESI) m/z: 1180 ([M+H]+).
(1)Di-tert-butyl 1-(4-methoxy-4-oxobutanoyl)piperidine-4,4-dicarboxylateの合成:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.41 (18H, s), 1.80 (2H, t, J = 5.5 Hz), 1.89 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.47 (2H, dd, J = 7.6, 5.4 Hz), 2.47-2.50 (2H, m), 3.41-3.64 (4H, m), 3.57 (3H, s).
ESI-MS m/z 400 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.41 (9H, s), 1.41 (9H, s), 1.79 (2H, t, J = 5.4 Hz), 1.89 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.40 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.52 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.41-3.46 (4H, m), 12.0 (1H, s).
ESI-MS m/z 386 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42 (18H, s), 1.80-1.93 (6H, m), 2.59 (4H, br.s), 3.16-3.22 (2H, m), 3.41-3.51 (6H, m), 3.55-3.73 (6H, m), 5.33 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.53 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 9.3, 2.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 872 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.82-1.93 (4H, m), 1.96-1.98 (2H, m), 2.59 (4H, br.s), 3.17-3.22 (2H, m), 3.43-3.51 (6H, m), 3.56-3.79 (6H, m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 7.33 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 9.3, 2.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.3 Hz), 13.0 (2H, br.s).
ESI-MS m/z 760 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J= 7.3 Hz), 0.98-1.03 (2H, m), 1.18-1.23 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.45 (2H, d, J = 9.3 Hz), 1.80-1.93 (4H, m), 2.02-2.08 (2H, m), 2.31-2.36 (2H, m), 2.46-2.55 (2H, m), 2.58 (4H, s), 3.16-3.23 (2H, m), 3.44-3.74 (12H, m), 5.31 (2H, d, J = 9.3 Hz), 5.35 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.55 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 534 ([M+2H]2+), 1067 ([M+H]+).
(1)Di-tert-butyl 1-(8-methoxy-8-oxooctanoyl)piperidine-4,4-dicarboxylateの合成:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.23-1.27 (4H, m), 1.40 (18H, s), 1.43-1.54 (4H, m), 1.78-1.81 (2H, m), 1.85-1.88 (2H, m), 2.25-2.30 (4H, m), 3.41-3.44 (4H, m), 3.58 (3H, s).
ESI-MS m/z 456 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.24-1.27 (4H, m), 1.40 (18H, s), 1.43-1.51 (4H, m), 1.79 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.87 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.18 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.28 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.42 (4H, t, J = 5.6 Hz), 12.0 (1H, s).
ESI-MS m/z 442 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.26-1.32 (7H, m), 1.41 (18H, s), 1.45-1.56 (4H, m), 1.78-1.81 (2H, m), 1.84-1.91 (4H, m), 2.30 (2H, t, J= 7.4 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.16-3.22 (2H, m), 3.42-3.46 (6H, m), 3.52-3.70 (6H, m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.18 (1H, d, J= 9.0 Hz).
ESI-MS m/z 928 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.28-1.33 (7H, m), 1.46-1.54 (4H, m), 1.83-1.89 (4H, m), 1.91-1.95 (2H, m), 2.30 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.17-3.22 (2H, m), 3.41-3.47 (6H, m), 3.57-3.70 (6H, m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 7.33 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J= 9.0, 2.4 Hz), 8.02 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 13.0 (2H, br.s).
ESI-MS m/z 816 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J= 7.3 Hz), 0.97-1.01 (2H, m), 1.16-1.23 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.28-1.33 (4H, m), 1.43-1.54 (6H, m), 1.79-1.93 (4H, m), 2.02-2.07 (2H, m), 2.24-2.30 (4H, m), 2.36 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.50-2.60 (2H, m), 3.16-3.22 (2H, m), 3.42-3.71 (12H, m), 5.31 (2H, br.s), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 5.99 (2H, br.s), 6.54 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 562 ([M+2H]2+), 1123 ([M+H]+).
(1)Di-tert-butyl 1-(12-ethoxy-12-oxododecanoyl)piperidine-4,4-dicarboxylateの合成:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24 (12H, br.s), 1.40 (18H, s), 1.40-1.56 (4H, m), 1.79 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.87 (2H, t, J = 4.8 Hz), 2.24-2.29 (4H, m), 3.42 (4H, t, J = 5.6 Hz), 4.04 (2H, q, J = 7.2 Hz).
ESI-MS m/z 526 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.24 (12H, br.s), 1.40 (18H, s), 1.40-1.49 (4H, m), 1.79 (2H, t, J = 5.2 Hz), 1.87 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.18 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.27 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.42 (4H, t, J = 5.6 Hz), 12.0 (1H, br.s).
ESI-MS m/z 498 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.37 (9H, s), 2.48-2.51 (2H, m), 3.17 (2H, q, J = 6.3 Hz), 6.93 (1H, br.s).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.82-1.93 (2H, m), 1.40 (9H, s), 3.08-3.21 (6H, m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.94 (1H, t, J= 5.2 Hz), 7.32 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J= 9.0, 2.4 Hz), 7.95 (2H, d, J= 2.4 Hz), 7.97 (1H, s), 8.18 (1H, d, J= 9.0 Hz).
ESI-MS m/z 579 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.82-1.93 (2H, m), 2.97-3.02 (2H, m), 3.16-3.21 (2H, m), 3.36-3.41 (2H, m), 5.35 (2H, s), 5.45 (2H, s), 6.54 (1H, br.s), 7.33 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.89 (3H, br.s), 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.10 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 479 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.11-1.24 (12H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.40 (18H, s), 1.37-1.43 (2H, m), 1.48-1.52 (2H, m), 1.76-1.79 (2H, m), 1.82-1.93 (4H, m), 2.07 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.24 (2H, t, J= 7.4 Hz), 3.13-3.24 (6H, m), 3.40 (4H, br.s), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.53 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J= 9.3, 2.4 Hz), 7.96-7.90 (3H, m), 8.17 (1H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 958 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.18-1.25 (12H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.38-1.43 (2H, m), 1.47-1.53 (2H, m), 1.81-1.93 (6H, m), 2.08 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.24 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.13-3.24 (6H, m), 3.39-3.45 (4H, m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 7.32 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.90-7.96 (3H, m), 8.18 (1H, d, J= 9.0 Hz), 13.0 (2H, br.s).
ESI-MS m/z 846 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J= 7.2 Hz), 0.97-1.02 (2H, m), 1.21 (14H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.39-1.52 (6H, m), 1.80 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.84-1.93 (2H, m), 2.02-2.10 (4H, m), 2.23 (4H, t, J= 6.6 Hz), 2.50-2.57 (2H, m), 3.15-3.22 (6H, m), 3.40-3.46 (4H, m), 5.31 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 5.98 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.53 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.90-7.96 (3H, m), 8.18 (1H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 577 ([M+2H]2+), 1153 ([M+H]+).
(1)Eicosanedioic acid monomethyl esterの合成:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.23 (28H, s), 1.46-1.52 (4H, m), 2.18 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.28 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.57 (3H, s), 12.0 (1H, br.s).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 1.25-1.31 (28H, s), 1.46 (18H, s), 1.58-1.63 (4H, m), 1.98 (4H, br.s), 2.28-2.32 (4H, m), 3.47 (2H, br.s), 3.61 (2H, br.s), 3.67 (3H, s).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.24-1.35 (28H, m), 1.46 (18H, s), 1.56-1.67 (4H, m), 1.99 (4H, t, J = 5.5 Hz), 2.30-2.36 (4H, m), 3.49-3.62(4H, m).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.23-1.32 (28H, m), 1.40 (18H, s), 1.43-1.56 (4H, m), 1.77-1.80 (2H, m), 1.84-1.93 (4H, m), 2.25-2.30 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.16-3.22 (2H, m), 3.42 (4H, t, J = 5.6 Hz), 3.45-3.70 (8H, m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.53 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 1096 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J = 7.9 Hz), 1.23-1.28 (28H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.45 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.51 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.84 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.91 (2H, t, J = 6.7 Hz), 1.82-1.93 (2H, m), 2.27 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.17-3.22 (2H, m), 3.38-3.70 (12H, m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.53 (1H, br.s), 7.33 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 9.3, 2.4 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.3 Hz), 13.0 (2H, br.s).
ESI-MS m/z 984 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.96-1.02 (2H, m), 1.24 (30H, br.s), 1.30 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.42-1.47 (4H, m), 1.50-1.53 (2H, m), 1.80 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.84-1.93 (2H, m), 2.04 (2H, s), 2.25 (4H, t, J = 7.2 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.47-2.58 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.40-3.48 (4H, m), 3.51-3.70 (8H, m), 5.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 5.98 (2H, d, J= 8.3 Hz), 6.53 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J= 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 646 ([M+2H]2+), 1291 ([M+H]+).
(1)Di-tert-butyl 1-(6-ethoxy-6-oxohexanoyl)piperidine-4,4-dicarboxylateの合成:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (18H, s), 1.44-1.56 (4H, m), 1.79 (2H, t, J = 5.5 Hz), 1.87 (2H, t, J = 4.5 Hz), 2.27-2.32 (4H, m), 3.42 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.04 (2H, q, J = 7.1 Hz).
ESI-MS m/z 442 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.41 (18H, s), 1.51-1.45 (4H, m), 1.79 (2H, t, J = 5.4 Hz), 1.87 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.21 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.30 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.42 (4H, t, J = 5.6 Hz), 12.0 (1H, s).
ESI-MS m/z 414 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.89 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.38-1.44 (2H, m), 1.47-1.54 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.37 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.91-2.96 (2H, m), 3.16-3.22 (2H, m), 3.47-3.71 (8H, m), 5.33 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.82 (1H, t, J= 5.5 Hz), 7.32 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J= 9.4, 2.3 Hz), 8.01 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 704 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J= 7.4 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.57-1.60 (4H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.41-2.45 (2H, m), 2.79-2.85 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.47-3.72 (8H, m), 5.34 (2H, s), 5.45 (2H, s), 6.53 (1H, br.s), 7.33 (1H, s), 7.69 (2H, dd, J= 9.0, 2.4 Hz), 7.67-7.73 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J= 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 604 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.40 (18H, s), 1.40-1.55 (8H, m), 1.77-1.80 (2H, m), 1.82-1.93 (4H, m), 2.06 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.29 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.03-3.07 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.40-3.44 (4H, m), 3.52-3.70 (8H, m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.80 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.02 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 999 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.40-1.53 (8H, m), 1.82-1.93 (6H, m), 2.06 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.29 (2H, t, J= 7.0 Hz), 2.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.03-3.07 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.41-3.47 (4H, m), 3.52-3.71 (8H, m), 5.35 (2H, s), 5.44 (2H, s), 7.33 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 7.79 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.3 Hz), 13.0 (2H, br.s).
ESI-MS m/z 887 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J= 7.3 Hz), 0.97-1.04 (2H, m), 1.17-1.23 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.41-1.54 (10H, m), 1.80 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.84-1.93 (2H, m), 2.06 (4H, t, J = 6.8 Hz), 2.23-2.29 (4H, m), 2.38 (2H, t, J= 6.8 Hz), 2.47-2.56 (2H, m), 3.03-3.07 (2H, m), 3.16-3.22 (2H, m), 3.42-3.71 (12H, m), 5.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.35 (2H, s), 5.44 (2H, s), 5.99 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.54 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 9.1, 2.1 Hz), 7.80 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 598 ([M+2H]2+), 1194 ([M+H]+).
(1)Methyl 10-hydroxydecanoateの合成:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.24 (10H, br.s), 1.39 (1H, t, J = 6.6 Hz), 1.51 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.28 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.34-3.39 (2H, m), 3.58 (3H, s), 4.32 (1H, t, J = 5.2 Hz).
ESI-MS m/z 203 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.24 (8H, br.s), 1.47-1.54 (4H, m), 2.28 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.41 (2H, td, J = 7.3, 2.6 Hz), 3.57 (3H, s), 9.66 (1H, t, J = 1.7 Hz).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.25 (10H, br.s), 1.37-1.41 (2H, m), 2.14-2.20 (2H, m), 2.28 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.58 (3H, s), 5.75 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 15.6, 7.0 Hz), 12.1 (1H, br.s).
ESI-MS m/z 243 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.25 (10H, br.s), 1.41 (18H, s), 1.48-1.53 (2H, m), 1.79-1.87 (4H, m), 2.13-2.17 (2H, m), 2.25-2.30 (2H, m), 3.48-3.54 (4H, m), 3.57 (3H, s), 6.44 (1H, d, J = 14.6 Hz), 6.60-6.67 (1H, m).
ESI-MS m/z 510 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.24-1.26 (10H, m), 1.41 (18H, s), 1.46-1.49 (2H, m), 1.78-1.88 (4H, m), 2.13-2.20 (4H, m), 3.41-3.52 (4H, m), 6.44 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.60-6.68 (1H, m), 12.0 (1H, br.s).
ESI-MS m/z 496 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-1.24 (13H, m), 1.40 (18H, s), 1.46-1.56 (2H, m), 1.78-1.93 (6H, m), 2.14-2.19 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.16-3.22 (2H, m), 3.42-3.70 (12H, m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.54 (1H, s), 6.62-6.69 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 9.4, 2.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz).
ESI-MS m/z 982 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27-1.32 (11H, m), 1.40-1.43 (2H, m), 1.50-1.54 (2H, m), 1.82-1.93 (6H, m), 2.15-2.20 (2H, m), 2.32-2.38 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.45-3.70 (12H, m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.62-6.69 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz).
ESI-MS m/z 870 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.97-1.02 (2H, m), 1.18-1.23 (2H, m), 1.27-1.31 (11H, m), 1.39-1.45 (4H, m), 1.50-1.54 (2H, m), 1.80 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.84-1.93 (2H, m), 2.04 (2H, br.s), 2.15-2.25 (4H, m), 2.36 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.58-2.55 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.42-3.70 (12H, br.s), 5.31 (2H, br.s), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.00 (2H, br.s), 6.46 (1H, d, J = 14.9 Hz), 6.55 (1H, br.s), 6.59-6.66 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J= 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 589 ([M+2H]2+), 1177 ([M+H]+).
(1)1-tert-Butyl 12-ethyl dodecanedioateの合成:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32-1.25 (12H, m), 1.44 (9H, s), 1.53-1.65 (4H, m), 2.20 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.28 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz).
ESI-MS m/z 315 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.24 (12H, s), 1.39 (9H, s), 1.44-1.50 (4H, m), 2.17 (4H, q, J = 7.6 Hz), 12.0 (1H, s).
ESI-MS m/z 287 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.26-1.32 (12H, m), 1.39 (9H, s), 1.45-1.55 (4H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.17 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.17-3.22 (2H, m), 3.46-3.70 (8H, m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 773 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.26-1.31 (12H, m), 1.51 (4H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.19 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.17-3.24 (2H, m), 3.43-3.70 (8H, m), 5.34 (2H, s), 5.45 (2H, s), 6.56 (1H, br.s), 7.32 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 717 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (6H, t, J = 7.2 Hz), 0.94-0.99 (2H, m), 1.24-1.31 (29H, m), 1.39-1.53 (10H, m), 1.81-1.92 (4H, m), 2.00-2.09 (4H, m), 2.12-2.18 (2H, m), 2.33-2.37 (4H, m), 2.47-2.53 (2H, m), 3.14-3.20 (4H, m), 3.45-3.69 (16H, m), 5.04-5.08 (2H, m), 5.30 (4H, s), 5.43 (4H, s), 5.99 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.53 (2H, s), 7.30 (2H, s), 7.67 (2H, dd, J = 9.3, 2.2 Hz), 7.98 (2H, d, J = 1.7 Hz), 8.15 (2H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 1741 ([M+H]+).
ヌードマウスに移植されたヒト大腸がん細胞(HT-29)異種移植片腫瘍モデルで腫瘍増殖阻止率(IR %)を指標として、SN38Pt-4(実施例4)の抗腫瘍効果を調べた。表1に抗腫瘍効果試験の結果を示す。
なお、同表に示す各投与群について、投与された被験物質のTotal dose(mg/kg)に含まれる有効成分量を、SN-38量(mg/kg)又はDACH-Pt量(mg/kg)に換算して同表中に併記した。
1. 動物:
動物は5週齢の雄ヌードマウス(BALB/c Slc-nu)を日本エスエルシー(株)より購入し、1群5匹として用いた。
2. 腫瘍細胞:
ヒト大腸がん細胞(HT-29)は、American Type Culture Collection(ATCC)より購入し、10 %ウシ胎仔血清(FBS)、100 U/mLペニシリンおよび100 μg/mLストレプトマイシンを含有したDulbecco’s Modified Eagle’s Medium(DMEM培地)(10% FBS/DMEM)を使用して5% CO2、37 ℃ 条件下で継代培養した。
2 x 106 cells/0.1mL/マウスのHT-29細胞をヌードマウスの左鼠径部皮下に注射筒および注射針を用いて移植した。1/2ab2(aは腫瘍の長径、bは短径)より求めた推定腫瘍体積の平均が約155 mm3前後に達した時点をDay 1として各群の平均腫瘍体積が均一になるように群分けを行い、Day 1、8、15に総計3回被検物質をジメチルアセトアミドに溶解し、10%Tween 80/5%ブドウ糖液に均一に懸濁して、腹腔内に投与した。同様に、Day 1、8、15にオキサリプラチン(L-OHP)(6.7 mg/kg)または塩酸イリノテカン(CPT-11)(71 mg/kg)を総計3回(total 20, 213 mg/kg) 生理食塩液に溶解し、腹腔内に投与した。対照群には溶媒を同様のスケジュールで投与した。Day 22に腫瘍を摘出し重量を測定した後、次式により腫瘍増殖阻止率IR(%)を求めた。
=(1−投与群の平均腫瘍重量/対照群の平均腫瘍重量)x 100
SN38Pt-4の投与量設定は、Day 1, 8にマウス腹腔内に2回投与した場合に、死亡例が認められない最大投与量(MD=200 mg/kg/day)を最高投与量とし、総投与量600 mg/kgとして公比2で減じて投与した(総投与量300 mg/kg, 150 mg/kg)。CPT-11の投与量は、最大耐量(270mg/kg)を超えない範囲であって、且つ、十分な抗腫瘍効果が期待できる量として、総投与量 213 mg/kg(71 mg/kg/1回)に設定した。L-OHPは最大耐量である総投与量20 mg/kg (6.7 mg/kg/1回)とした。
なお、L-OHPでは、最大耐量である総投与量20 mg/kgを投与しており、これより多く投与すると死亡例が認められるが、SN38Pt-4では、これより多い投与量(DACH-Pt換算量)においても、死亡例は認められずに、用量依存的に優れた抗腫瘍効果を得ることができる。より具体的には、L-OHPの最大耐量(DACH-Pt量として16mg/kgを含む)を考慮した場合、本試験では、SN38Pt-4として600mg/kg(DACH-Pt量として約10倍量である157mg/kg)を投与してもほとんど毒性は認められずに(Mortality:1/5)、用量依存的な抗腫瘍効果が得られている。
また、同様にCPT-11の最大耐量(SN-38量としては156mg/kgを含む)を考慮した場合、SN38Pt-4として、これより多い投与量(SN-38量として200mg/kg)においてもほとんど毒性は認められずに(Mortality:1/5)、用量依存的な抗腫瘍効果が得られている。
SN38Pt-4 (14.29 mg)をエタノール (0.3 mL)に懸濁し、90 ℃に加温しておいたSL-11 (392 μL)(日油製)を加え、加温溶解した。遠心エバポレータにてエタノールを留去後、再度加温溶解し、90 ℃に加温しておいた5%ブドウ糖溶液(1608 μL)を添加、攪拌してミセルを調製した (ミセルの単位当たりのSN38Pt-4量:7 mg/mL)。
Claims (11)
- 一般式(1)又は(2)中、A及びBは、それぞれ独立して、存在しないか又は置換もしくは非置換のアルキレン基、アルキレンカルボニル基、非環状もしくは窒素原子を含有する環状のアミノアルキレンアミノカルボニル基を示すものである、請求項1記載の白金錯体構造を有するカンプトテシン誘導体。
- 一般式(1)又は(2)中、Aは、独立して、存在しないか、置換もしくは非置換の炭素数1〜6の直鎖状アルキレン基、置換もしくは非置換の炭素数1〜18の直鎖状アルキレンカルボニル基、1〜3個の不飽和結合を有する置換もしくは非置換の炭素数3〜18の直鎖状アルキレンカルボニル基、又は1もしくは2以上の−CONR1−(R1は、水素原子又は炭素数1〜6のアルキル基を示す)により任意に中断された炭素数2〜18のアルキレンカルボニル基を示し、Bは、独立して、存在しないか、直鎖状アミノアルキレン(炭素数2〜4)アミノカルボニル基又は炭素数2〜6の環状ジアミノカルボニル基を示すものである、請求項1又は2記載の白金錯体構造を有するカンプトテシン誘導体。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の白金錯体構造を有するカンプトテシン誘導体を有効成分とする医薬。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の白金錯体構造を有するカンプトテシン誘導体を有効成分とする抗癌剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の白金錯体構造を有するカンプトテシン誘導体を、ミセルに内包された形態で含有することを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の白金錯体構造を有するカンプトテシン誘導体を、ミセルに内包された形態で含有することを特徴とする抗癌組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の白金錯体構造を有するカンプトテシン誘導体の有効量を投与することを特徴とする癌の治療方法。
- 医薬を製造するための請求項1〜4のいずれか1項に記載の白金錯体構造を有するカンプトテシン誘導体の使用。
- 抗癌剤を製造するための請求項1〜4のいずれか1項に記載の白金錯体構造を有するカンプトテシン誘導体の使用。
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