JPWO2013073382A1 - 腎障害の治療又は予防薬 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]α2アドレナリン受容体遮断作用を有する化合物を有効成分として含有することを特徴とする腎障害の治療又は予防薬、
[2]α2アドレナリン受容体遮断作用を有する化合物が、インドールアルキルアミン誘導体である前記[1]記載の腎障害の治療又は予防薬、
[3]インドールアルキルアミン誘導体が、エステル化されていてもよいヨヒンビン酸もしくはその塩又はインドラミンもしくはその塩である前記[2]記載の腎障害の治療又は予防薬、
[4]α2アドレナリン受容体遮断作用を有する化合物が、α2Bアドレナリン受容体遮断作用(好ましくは、選択的α2Bアドレナリン受容体遮断作用)を有する化合物である前記[1]記載の腎障害の治療又は予防薬、
[5]α2Bアドレナリン受容体遮断作用を有する化合物が、インダゾイルメチル-1,4-ベンゾジオキサン誘導体又はその塩である前記[4]記載の腎障害の治療又は予防薬、
[6]α2アドレナリン受容体遮断作用を有する化合物が、α2Cアドレナリン受容体遮断作用(好ましくは、選択的α2Cアドレナリン受容体遮断作用)を有する化合物である前記[1]記載の腎障害の治療又は予防薬、及び
[7]α2Cアドレナリン受容体遮断作用を有する化合物が、ピペラジニイルフェニルアクリジナミン誘導体あるいはスピロキサトリエン又はそれらの塩である前記[6]記載の腎障害の治療又は予防薬に関する。
本発明のα2アドレナリン受容体の遮断作用を有する化合物は、そのままあるいは担体又は賦形剤と共に医薬品の組成物として単独で又は他の治療薬との併用や合剤として投与してもよい。担体又は賦形剤は、他の成分と両立することができ、低毒性のものであればよい。
Sprague-Dawley(SD)系雄性ラット(8週齢)を用いた。ペントバルビタール(50 mg/kg、i.p.)麻酔下に右側腹切開を加え、右腎を露出後、右腎動静脈並びに輸尿管を剥離・結紮し、右腎を摘除した後、切開面を縫合した。2週間後、ラットをペントバルビタール麻酔し、左側腹切開を加え、左腎を露出した後、腎動静脈に付着している脂肪を注意深く除去した。次いで、非外傷性クリップを用いて左腎動静脈の血流を遮断し、腎臓を虚血状態にした。45分後にクリップを除去し、血流を再開させて切開面を縫合した。虚血再灌流処置終了24時間後のラットを代謝ケージに入れ、5時間の採尿を行った。採尿終了後、ペントバルビタール麻酔下で採血及び腎臓の摘出を行った。得られた血液及び尿から腎機能パラメーターとして血中尿素窒素(BUN)、血漿中クレアチニン(Pcr)、クレアチニンクリアランス(Ccr)を測定し、得られた腎静脈血からは腎静脈血漿中NA濃度を測定した。なお、血中尿素窒素は尿素窒素 B-テストワコー(和光純薬工業)、血漿および尿中クレアチニン濃度はクレアチニン-テストワコー(和光純薬工業)を用い、腎静脈血漿中のNA濃度は、アルミナ吸着法と高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により血漿からNAを分離した後、電気化学検出器を用いて測定した。また、17α-Hydroxyyohimban-16α-carboxylic acid methyl ester hydrochlorideを100μg/kgの用量で虚血5分前に静脈内投与(薬物投与群)し、対照群には溶媒である0.9%生理食塩水を投与した。なお、右腎摘除のみを施したものを正常群とした。
Sprague-Dawley(SD)系雄性ラット(8週齢)を用いて実施例1と同様に腎虚血再灌流処置を行い、腎障害モデルを作成した。虚血5分前に2-(1-Ethyl-2-indazoyl)methyl-1,4-benzodioxan hydrochlorideを0.1mg/kg(薬物A投与群)、N-[4-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl]-9-acridinamine dihydrochlorideを1mg/kg(薬物B投与群)の用量で静脈内投与した。
Sprague-Dawley(SD)系雄性ラット(9週齢)を用いた。シスプラチンは7.5mg/kgの用量で静脈内に投与した。17α-Hydroxyyohimban-16α-carboxylic acid methyl ester hydrochlorideは0.1mg/kg/dayの割合で(薬物A投与群)、N-[4-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl]-9-acridinamine dihydrochlorideを3mg/kg/dayの割合で(薬物B投与群)いずれも4日間投与した。なお生理的食塩水を投与したものを対照群とした。シスプラチンを投与していない群を正常群とした。シスプラチン投与後3日目から24時間採尿し、採尿終了後、ペントバルビタール麻酔下で採血及び腎臓の摘出を行った。得られた血液及び尿から腎機能パラメーターとして血中尿素窒素(BUN)、血漿中クレアチニン(Pcr)、クレアチニンクリアランス(Ccr)を測定し、得られた腎静脈血からは腎静脈血漿中NA濃度を測定した。
慢性腎臓病患者を対象として、通常の治療に追加して、本発明のα2アドレナリン受容体あるいはα2Cアドレナリン受容体の遮断作用を有する化合物を追加投与する。慢性腎臓病治療の目的は末期腎不全と心血管病の発症・進展抑制にあり、延いてはこのような患者の人工透析等より面倒な治療行為の開始時期を有意に遅らす(例えば約半年以上等)、もしくは排除することができる。
臨床試験1:推算糸球体濾過値の軽度〜中等度低下の慢性腎臓病患者を対象に、主要評価項目を推算糸球体濾過値の減少率とし、α2アドレナリン受容体あるいはα2Cアドレナリン受容体の遮断作用を有する化合物の投与群と非投与群に無作為に分け、二重盲検群間比較試験とする。蛋白尿の有無、高血圧、糖尿合併の有無により比較検討する。投与群において推算糸球体濾過値の減少率が有意に低下すると考える。
臨床試験2:推算糸球体濾過値の中等度〜高度低下の慢性腎臓病患者を対象に、主要評価項目は、2〜5年間の観察期間における透析導入率とする。α2アドレナリン受容体あるいはα2Cアドレナリン受容体の遮断作用を有する化合物の投与群と非投与群に無作為に分け、二重盲検群間比較試験とする。投与群において透析導入率の有意の低下が認められる。
以上の臨床試験あるいは追加の臨床試験結果から、本剤が腎障害の治療又は予防において優れた効果を示すことが実証される。
流動層造粒乾燥機中でヨヒンビン塩酸塩(17.24 g)、マンニトール(3187 g)および微結晶セルロース(663 g)を均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース(132.6 g)の水溶液を噴霧して、混合物を造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とする。この整粒末(3,633 g)に対し、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)(201.5 g)とステアリン酸マグネシウム(40.3 g)を加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で7.0mmφの杵を用いて打錠し、1錠あたり重量125mgの素錠とする。得られた素錠に、フィルムコーティング機中で酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄を分散し、ポリエチレングリコール8000を溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロース2910液を噴霧し、1錠当たりヨヒンビン塩酸塩を0.5 mg含有するフィルム錠約25000錠を得る。
本発明の腎障害治療薬として用いるときは、成人患者に1回につき1〜3錠を、1日に1〜3回、本剤を経口で投与する。
Claims (7)
- α2アドレナリン受容体遮断作用を有する化合物を有効成分として含有することを特徴とする腎障害の治療又は予防薬。
- α2アドレナリン受容体遮断作用を有する化合物が、インドールアルキルアミン誘導体である請求項1記載の腎障害の治療又は予防薬。
- インドールアルキルアミン誘導体が、エステル化されていてもよいヨヒンビン酸もしくはその塩又はインドラミンもしくはその塩である請求項2記載の腎障害の治療又は予防薬。
- α2アドレナリン受容体遮断作用を有する化合物が、α2Bアドレナリン受容体遮断作用を有する化合物である請求項1記載の腎障害の治療又は予防薬。
- α2Bアドレナリン受容体遮断作用を有する化合物が、インダゾイルメチル-1,4-ベンゾジオキサン誘導体又はその塩である請求項4記載の腎障害の治療又は予防薬。
- α2アドレナリン受容体遮断作用を有する化合物が、α2Cアドレナリン受容体遮断作用を有する化合物である請求項1記載の腎障害の治療又は予防薬。
- α2Cアドレナリン受容体遮断作用を有する化合物が、ピペラジニイルフェニルアクリジナミン誘導体あるいはスピロキサトリエン又はそれらの塩である請求項6記載の腎障害の治療又は予防薬。
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JPN6015042871; Urology, 1993, vol.41, p.343-345 * |
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