JPWO2013022058A1 - ビリルビン排泄促進剤 - Google Patents
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Abstract
Description
HSAは化学及血清療法研究所から恵与されたものを用いた。CNBrとHSA中のメチオニン残基のモル濃度比が200:1になるように、30mgのHSAに70%ギ酸溶液に溶解したCNBrを10mL加え、暗所にて24時間室温でインキュベートした。その後、反応を停止させるためイオン交換水を40mL加え、Speed vac(登録商標) plus(Savant社)にて遠心濃縮し、バッファー置換後、AKTA Prime plus(GEヘルスケア社)を用いたHiTrap Blue HPによる精製を行った。平衡化は20mMリン酸ナトリウム(pH7.0)、溶出は2Mチオシアン酸カリウム+20mMリン酸ナトリウム(pH7.0)によるグラジエントによって行った。SDS−PAGEによって20kDaのタンパク質が溶出されているフラクションを確認し、実験に供した。
特開2010−172277に記載の方法に従って、HSAドメインII遺伝子(配列番号11)を得て、ピキア属酵母のゲノムに挿入し、HSAドメインIIの発現細胞を作製した。その後、当該酵母を培養し、HSAドメインIIの発現・精製を行った。精製したHSAドメインIIをSDS−PAGEによって確認した。得られたHSAドメインII様タンパク質は、ドメインIIからなるタンパク質であって、配列番号6(配列番号10の187位〜385位)のアミノ酸配列を有し、分子量は22kDaであった。得られたHSAドメインII様タンパク質を常法により凍結乾燥して、凍結乾燥製剤を得た。
実施例1で得られたHSAドメインII様タンパク質(以下、20kDaフラグメントという。)と実施例2で得られたHSAドメインII様タンパク質(以下、ドメインIIともいう。)について、4Z,15Z−BRとの結合能について測定した。
20kDaフラグメントによる4Z,15Z−BRの腎排泄促進効果を調べた。ラットを3匹ずつ3群に分けて第1群(BR群)には、4Z,15Z−BR(560μg/体重)を投与し、第2群(BR−HSA群)には、4Z,15Z−BR(560μg/体重)およびHSA(62800μg/体重)を投与し、第3群(BR−20kDa群)には、4Z,15Z−BR(560μg/体重)および20kDaフラグメント(18900μg/体重)を投与した。2時間後に採血、採尿して、血清中の4Z,15Z−BRの濃度および尿0.75〜2.25ml中の4Z,15Z−BR濃度を測定した。血清中、及び尿中BR濃度は、QuantiChromTM Bilirubin Assay Kit(BioAssay Systems社)を用いて測定した。キットの手順に従い、総BR、間接BR濃度を測定した。結果を図3に示す。血中総4Z,15Z−BR濃度は、20kDaフラグメント併用投与でHSA併用投与と比べて有意に低下した。特にタンパク質結合型4Z,15Z−BR濃度が顕著に低下した。尿中総4Z,15Z−BR量は20kDaフラグメント併用投与でHSA併用投与と比べて有意に増加した。また、尿中のタンパク質量を測定した。結果を図4に示す。尿中タンパク質は20kDaフラグメント併用投与でHSA併用投与と比較して有意に増加した。これは、20kDaフラグメントは4Z,15Z−BRと結合して尿中に排泄されたことを示す。
Claims (13)
- 血清アルブミンサブドメインIIAを含む血清アルブミンドメインII様タンパク質を有効成分とするビリルビン排泄促進剤。
- 前記血清アルブミンサブドメインIIAが配列番号1のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のビリルビン排泄促進剤。
- 前記血清アルブミンドメインII様タンパク質が血清アルブミンドメインIIである、請求項1に記載のビリルビン排泄促進剤。
- 前記血清アルブミンドメインII様タンパク質が血清アルブミンドメインIIである、請求項2に記載のビリルビン排泄促進剤。
- 前記血清アルブミンドメインIIが配列番号4のアミノ酸配列を有する、請求項3に記載のビリルビン排泄促進剤。
- 前記血清アルブミンドメインIIが配列番号4のアミノ酸配列を有する、請求項4に記載のビリルビン排泄促進剤。
- 前記血清アルブミンドメインII様タンパク質が血清アルブミンサブドメインIBを含む、請求項1から6のいずれかに記載のビリルビン排泄促進剤。
- 尿中排泄促進剤である請求項1から6のいずれかに記載のビリルビン排泄促進剤。
- 尿中排泄促進剤である請求項7に記載のビリルビン排泄促進剤。
- 4Z,15Z−ビリルビン−IXα排泄促進剤である請求項1から6のいずれかに記載のビリルビン排泄促進剤。
- 4Z,15Z−ビリルビン−IXα排泄促進剤である請求項7に記載のビリルビン排泄促進剤。
- 4Z,15Z−ビリルビン−IXα排泄促進剤である請求項8に記載のビリルビン排泄促進剤。
- 4Z,15Z−ビリルビン−IXα排泄促進剤である請求項9に記載のビリルビン排泄促進剤。
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