JPWO2011132756A1 - 小動物用の脳測定用電極ユニットとそれを用いた測定システム - Google Patents
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Abstract
小動物の限られた脳表空間から最大限のＥＥＧ信号を検出するために、小動物用の脳測定用電極ユニットを提供する。小動物用の脳測定用電極ユニット１は、小動物の頭皮又は脳表面に被覆され複数の貫通孔を有する基部２と、複数の電極３とを備え、複数の電極３のそれぞれは、複数の貫通孔２ａのそれぞれに挿入され、複数の電極３のそれぞれは、絶縁性の管４と、管４内に設けられる電極部６と、電極部６に接続されて外部に脳波信号を取り出す引き出し用導線７と、管４内に充填されるペースト８と、を備え、管４は頭皮又は脳表面に対して起立するよう貫通孔２ａに取り付けられ、電極部６は線状に形成されて頭皮又は脳表面に対して起立するように管４内に充填されたペースト８内に設けられている。
Description
本発明は、小動物用の脳測定用電極ユニットと、それを用いた測定システムに関する。さらに詳しくは、本発明は、小動物用の脳波測定用電極ユニットと、それを用いた脳波計測とｆ−ＭＲＩその他の計測とが同時に行える測定システムに関する。
核磁気共鳴画像法（Magnetic Resonance Imaging、ＭＲＩ）は、核磁気共鳴現象を用いて生体内の情報を画像化する方法である。さらに、近年ｆ−ＭＲＩが開発されている。ｆ−ＭＲＩ（機能的磁気共鳴画像法）とは、機能的（functional）ＭＲＩの略称であり、ＭＲＩによる脳機能の画像化手法の一つである。脳の神経活動の発火に伴い、核磁気共鳴信号の変化が脳の局所部位に引き起こされる。これがｆ−ＭＲＩの原理である。
さらに、従来から生体の脳波計測法（Electroencephalogram、ＥＥＧ）が行われている。近年は、世界中の研究機関で生体のヒトを対象にしたＥＥＧ（脳波計測法）とｆ−ＭＲＩとの同時計測が数多く行われてきている。例えば、特許文献１には、ヒトの脳波測定用ヘルメツトが開示されている。特許文献２には、ヒトの脳波測定用の電極が開示されている。
一方、ヒトに比べて脳の体積が小さいラットのような小動物の場合には、特許文献１及び２のような大きな電極は使用できない。小動物のＥＥＧにおいては、限られた脳の空間に微小な電極を固定することが困難であることや頭皮と電極との間に生じるインピーダンスを低く保つのが困難である。このため、技術的な難しさから、現在まで小動物を対象としたＥＥＧ−ｆＭＲＩの同時計測技術は殆ど報告されていない。
従来の小動物を用いたＥＥＧとｆＭＲＩとの同時計測の手法では、単に金属又は炭素電極を小動物の脳表面に置いて固定するだけであった。このため、小動物（ラットやマウスなど）を対象にしたＥＥＧとｆ−ＭＲＩとの同時計測の成功例は、数えるほどしか存在しない（非特許文献１、非特許文献２参照）。しかも、このようなＥＥＧ−ｆＭＲＩにおけるＥＥＧ測定は単一の電極を用いたものであり（非特許文献１参照）、部分的な脳波しか検出できないので脳全体を研究対象とする場合には、その効力を発揮しない。
特許文献３，４には、複数のＥＥＧ用の測定線或いは電極を用いた装置が開示されている。
特許文献３，４には、複数のＥＥＧ用の測定線或いは電極を用いた装置が開示されている。
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特許文献３，４には、複数のＥＥＧ計測技術が開示されてはいるが、小動物の限られた脳表面などの装着面から最大限のＥＥＧ信号を検出するための電極の構成については何ら説明されていない。
本発明は、上記課題に鑑み、小動物の限られた脳表空間から最大限のＥＥＧ信号を検出するために、小動物用の脳測定用電極ユニットと、これを用いた測定システムを提供することを目的としている。
上記目的を達成するため、本発明の第１構成の小動物用の脳測定用電極ユニットは、小動物の頭皮又は脳表面に被覆され複数の貫通孔を有する基部と、複数の電極とを備え、複数の電極のそれぞれは、複数の貫通孔のそれぞれに挿入され、複数の電極のそれぞれは、絶縁性の管と、管内に設けられる電極部と、電極部に接続されて外部に脳波信号を取り出す引き出し用導線と、管内に充填されるペーストと、を備え、管は頭皮又は脳表面に対して起立するよう貫通孔に取り付けられ、電極部は線状に形成されて頭皮又は脳表面に対して起立するように管内に充填されたペースト内に設けられていることを特徴とする。
上記目的を達成するために、本発明の第２構成の小動物用の脳測定用電極ユニットは、小動物の頭皮又は脳表面に被覆され複数の貫通孔を有する基部と、複数の電極とを備え、複数の電極のそれぞれは、上記複数の貫通孔のそれぞれに挿入され、複数の電極のそれぞれは、絶縁性の内側の第１管と、該第１管を収容する絶縁性の外側の第２管と、該第１管内に設けられる電極部と、該電極部に接続されて外部に脳波信号を取り出す引き出し用導線と、上記管内に充填されるペーストと、を備え、第１管及び第２管は上記頭皮又は脳表面に対して起立するよう上記貫通孔に取り付けられ、電極部は線状に形成されて上記頭皮又は脳表面に対して起立するように上記第１管内に充填されたペースト内に設けられていることを特徴としている。
上記構成において、管は、好ましくは貫通孔の軸方向に沿って移動できるように挿入される。さらに、電極部は下端とその側面とが当該ペーストに接触している。
管の外側に基部の貫通孔に固着される外側の管がさらに配設され、内側の管は、外側の管の軸方向に沿って移動できるように挿入されてもよい。
電解性のペーストは、好ましくは、脳波用ペーストと生理食塩水の混合物からなる。
基部は、さらに、皮質内計測用の電極が挿入される開孔部を備える。
管に、好ましくは、光ファイバを備える。
上記構成において、管は、好ましくは貫通孔の軸方向に沿って移動できるように挿入される。さらに、電極部は下端とその側面とが当該ペーストに接触している。
管の外側に基部の貫通孔に固着される外側の管がさらに配設され、内側の管は、外側の管の軸方向に沿って移動できるように挿入されてもよい。
電解性のペーストは、好ましくは、脳波用ペーストと生理食塩水の混合物からなる。
基部は、さらに、皮質内計測用の電極が挿入される開孔部を備える。
管に、好ましくは、光ファイバを備える。
上記目的を達成するため、本発明の第３構成の脳波測定システム、脳波及びｆ−ＭＲＩ同時測定システム、脳波及びＮＩＲＳ同時測定システム、脳波とｆ−ＭＲＩとＮＩＲＳとの同時測定システム、脳波と皮質内計測の同時測定システムは、上記の小動物用の脳測定用電極ユニットを用いたことを特徴とする。
さらに、上記測定装置が、心電図測定を同時に測定できるようにすれば好ましい。
さらに、上記測定装置が、心電図測定を同時に測定できるようにすれば好ましい。
本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニットによれば、電極の金属部分の面積を必要最小限に抑えることができ、脳波測定用の電極を容易に多電極化することができる。
本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニットを用いれば、小動物の脳波測定のみならず、ＭＲＩ測定、ｆ−ＭＲＩ測定、心電図測定（ＥＣＧ測定）、近赤外分光法による測定（Near Infrared Spectroscopy、ＮＩＲＳと呼ぶ。）、皮質内測定との同時測定が可能となる。
以下、図面を参照しながら本発明の実施形態を具体的に説明する。
（第１の実施形態）
第１の実施形態として、小動物用の脳波測定用電極ユニットについて説明する。
図１は、本発明の第１の実施形態に係る小動物用の脳波測定用電極ユニット１の構造を示しており、（Ａ）は斜視図、（Ｂ）は（Ａ）のI-I線に沿った断面図である。
図１に示すように、本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット１は、小動物の頭皮に被覆され複数の貫通孔２ａを有する基部２と、複数の電極３（３ａ〜３ｎ）とを備えている。複数の電極のそれぞれは、複数の貫通孔２ａのそれぞれに挿入されている。この複数の電極３のそれぞれは、絶縁性の管４と、管４内に設けられる電極部６と、電極部６に接続されて外部に脳波信号を取り出す引き出し用導線７と、管４内に充填されるペースト８と、から構成されている。
（第１の実施形態）
第１の実施形態として、小動物用の脳波測定用電極ユニットについて説明する。
図１は、本発明の第１の実施形態に係る小動物用の脳波測定用電極ユニット１の構造を示しており、（Ａ）は斜視図、（Ｂ）は（Ａ）のI-I線に沿った断面図である。
図１に示すように、本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット１は、小動物の頭皮に被覆され複数の貫通孔２ａを有する基部２と、複数の電極３（３ａ〜３ｎ）とを備えている。複数の電極のそれぞれは、複数の貫通孔２ａのそれぞれに挿入されている。この複数の電極３のそれぞれは、絶縁性の管４と、管４内に設けられる電極部６と、電極部６に接続されて外部に脳波信号を取り出す引き出し用導線７と、管４内に充填されるペースト８と、から構成されている。
基部２は、ＭＲＩやｆ−ＭＲＩでの使用が可能な磁化されない材質であることと、小動物の頭皮又は脳表面の形状に合わせて自由に形を変えられる材質が求められる。基部２の材料としては、樹脂を用いることができる。貫通孔２ａの軸方向の長さは、ほぼ基部２の厚さであり、例えば１[ｍｍ]〜５[ｍｍ]の範囲である。管４の軸方向の長さは、例えば５[ｍｍ]〜２[ｃｍ]の範囲である。
管４の外径は、基部２に配設された貫通孔の直径よりもごくわずかに大きい寸法を有している。この寸法差は、０．０１〜０．１[ｍｍ]程度である。これにより、管４は、基部２に形成された貫通孔２ａ内で、貫通孔２ａの軸方向に動かすことができる。基部２と管４は、高い動摩擦係数（μ）を有しながらも、取り扱いが容易な材質、例えばポリエチレンチューブが好ましい。動摩擦係数μは、例えば０．０５〜０．４程度とすればよい。
（第１の実施形態の変形例１）
図２は、本発明の第１の実施形態に係る小動物用の脳波測定用電極ユニットの変形例１の構造を示す図であり、（Ａ）は斜視図、（Ｂ）は（Ａ）のII-II線に沿った断面図である。
図２（Ａ）に示すように、本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａは、小動物の頭皮に被覆され複数の貫通孔２ａを有する基部２と、この複数の貫通孔２ａのそれぞれに挿入される複数の電極３（３ａ〜３ｎ）と、を備えている。脳波測定用電極ユニット１ａは、脳波測定用電極ユニット１に、さらに、管４の外側に管５が追加された構成を有している。基部２は、管５の外側が固定される土台部分となる。内側の管４を第１の管、外側の管５を第２の管とも呼ぶ。
図２は、本発明の第１の実施形態に係る小動物用の脳波測定用電極ユニットの変形例１の構造を示す図であり、（Ａ）は斜視図、（Ｂ）は（Ａ）のII-II線に沿った断面図である。
図２（Ａ）に示すように、本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａは、小動物の頭皮に被覆され複数の貫通孔２ａを有する基部２と、この複数の貫通孔２ａのそれぞれに挿入される複数の電極３（３ａ〜３ｎ）と、を備えている。脳波測定用電極ユニット１ａは、脳波測定用電極ユニット１に、さらに、管４の外側に管５が追加された構成を有している。基部２は、管５の外側が固定される土台部分となる。内側の管４を第１の管、外側の管５を第２の管とも呼ぶ。
図２（Ｂ）に示すように、脳波測定用電極ユニット１ａにおいて、内側の第１の管４に電極部６と、この電極部６に接続された引き出し用導線７と、内側の第１の管４内に充填されるペースト８とが配設される構成は、脳波測定用電極ユニット１と同じである。
図３は、小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａに使用される第１の管４と第２の管５とを示す図であり、それぞれ、（Ａ）は第１の管４を、（Ｂ）は第２の管５を示している。図３（Ａ）に示すように、第１の管４において、引き出し用導線７は第１の管４のキャップ部４ａに固定されてもよい。キャップ部４ａは、引き出し用導線７が引き出される第１の管４の上端側の開口４ｂを閉塞する。図３（Ｂ）に示すように、第２の管５の外周部が基部２に形成された貫通孔２ａに挿入されて、接着材等によって基部２に固定される。例えば、第２の管５は脳表面に対して管５の軸が垂直に位置するように配設され、その誤差範囲は±１５度程度とするとよい。第２の管５は内側に第１の管４を固定するために、第２の管５の内径は第１の管４の外径とほぼ等しく、例えば、第１の管４の外径は、第２の管５の内径よりもごくわずかに小さい寸法を有している。この寸法差は、０．０１〜０．１[ｍｍ]程度である。第１の管４の直径は１[ｍｍ]〜５[ｍｍ]、第２の管５の直径は１．１[ｍｍ]〜５．１[ｍｍ]の範囲で寸法が選定される。
第１の管４の長さは、例えば５[ｍｍ]〜２[ｃｍ]の範囲である。第２の管５の長さは、基部２の貫通孔２ａの長さと同程度の例えば１[ｍｍ]〜５[ｍｍ]の範囲である。なお、図２（Ｂ）では、第１の管４と第２の管５とが同じ寸法例を表している。
これにより、第１の管４は、第２の管５内で、第２の管の軸方向に動かすことができる。これらの第１の管４と第２の管５は、高い動摩擦係数（μ）を有しながらも、取り扱いが容易な材質が好ましい。動摩擦係数μは、例えば０．０５〜０．４程度とすればよい。このような材質としては、例えばポリエチレンチューブが挙げられる。具体的には、第１及び第２の管４，５としては、ポリエチレンの円筒状チューブを使用することができる。
電極部６は細長い形状、具体的には図示例のように線状に形成されている。この電極部６の長さは５[ｍｍ]〜２[ｃｍ]の範囲とすることができる。電極部６の直径は、０．１[ｍｍ]〜３[ｍｍ]の範囲とすることができる。電極部６に用いる金属材料には、高い導電性と優れた電解特性とが求められる。電極部６の材料としては、白金、金、銀、ステンレス、イリジウム、スズ等を用いることができる（非特許文献４参照）。電極部６の表面積は、電極部６とペースト８による電解反応の固液界面を充分に保証する大きさとする。
電極部６の表面積は、電極部６とペースト８による電解反応の固液界面を充分に保証する大きさとする。その表面積は、例えば１．６[ｍｍ２]〜３０[ｍｍ２]とすればよい。この面積範囲は通常のヒトに用いられる皿型の脳波測定（ＥＥＧとも呼ぶ。）用の電極とほぼ同程度の表面積に相当し、頭皮と電極部６との間に生じるインピーダンスを限りなく低く保つことができる。１つの電極３に１本の電極部６が設けられ、基部２全体では例えば１０〜４０本程度が設けられるが、電極部６の数はこれらに限定されるものではない。
電極部６と後述する脳波信号(ＥＥＧ信号とも呼ぶ)計測用の増幅器とを接続する引き出し用導線７は、電気抵抗の小さい線であればどのような材料でもよいが、金属材料や導電性プラスチック材料を用いればよい。金属６の材料としては、銅、青銅、金、銀、白金、アルミニウム等の材料を用いることができる。
複数本の引き出し用導線７を用いる場合には、各引き出し用導線７は絶縁材料や絶縁材料からなるチューブで被覆されていてもよい。これにより、各引き出し用導線７が互いに接触して短絡することを防止できる。絶縁材料からなるチューブとしては、ビニールチューブが挙げられる。このような引き出し用導線７は、所謂ビニール線でもよい。
第１の管４の内部は電解質からなるペースト８で満たされている。このペースト９は０．０１〜１０[S/m]の伝導率が設けられる。さらにペースト８は、第１の管４の内部に流し込むために、半固形状の性質が求められる。粘度としては、２，０００〜１０，０００[Pa・s]とすることができる。このようなペースト８としては、市販の脳波用ペースト（ＥＥＧペーストとも呼ぶ）と生理食塩水の混合物を使用することができる。表１に市販の標準ＥＥＧペーストを示した。例えばBiotach（GE Maequette Medical System社製）と食塩水とを、２：１の体積割合で混合した電解性ペーストを使用することができる。
本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット１，１ａでは、電極部６は第１の管４内でペースト８に囲繞され、その円筒表面を含む前述の１．６[ｍｍ２]〜３０[ｍｍ２]の表面がペースト８に接触している。図示例では、電極部６は第１の管４内に充填されたペースト８に埋没して、電極６の下端とその側面の円筒状の表面とがペースト８に接触している。また、第１の管４に充填したペースト８は当該管４の下端の開口４ｃ（図３（Ｂ）参照）或いはその周辺まで充填しており、小動物の脳表面などに接触可能に配設されている。これにより、電極部６と小動物の脳表面での接触面、即ち測定面との電気抵抗を限りなく低く保つことができる。
上記のような細長い電極部６とした場合には、電極部６と電解質のペースト８との接触表面を増加させることができる。また、電極部６の長さや直径は、脳波測定に求められる要求性能を満たすように選定することができる。ペースト８の伝導率が０．０１[S/m]〜１０[S/m]の場合には、電極部６と小動物の脳表面での測定面との電気抵抗、つまりインピーダンスを例えば５０[ｋΩ]以下の極めて小さい値とすることができる。
電気抵抗を下げるために、脳波測定の前に小動物の脳表面の処理も要求される。頭皮で計測する際は、小動物の毛髪を注意深く剃り落とし、アルコール等の有機溶媒を用いて油脂を除去すればよい。頭蓋上の計測の際は、頭皮と同じ伝導率を有するペーストを頭蓋に塗布する。
伝導性のペースト８は内側の第１の管４にだけ注入される必要がある。伝導性のペースト８は、内側の第１の管４に注射器を用いて注入することができる。伝導性のペースト８によって隣接する電極間で短絡するのを防止するために、伝導性のペースト８が第１の管４からはみ出して小動物の脳表面に広がらないようにしなければならない。
本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット１，１ａにおいて、小動物の脳表面への基部２の裏面側の固定方法は、輪ゴムによる固定、外科手術による縫合、歯科用セメントを用いた接着等を使用することができる。これらの固定方法以外でも、脳波測定状況に合わせて任意に変更することが可能である。
（第１の実施形態の変形例２）
本発明の第１の実施形態の変形例２として、小動物用の脳波測定用電極ユニット１ｂについて説明する。
図４は、本発明の第１の実施形態の変形例２に係る小動物用の脳波測定用電極ユニット１ｂの構造を示すもので、（Ａ）は斜視図、（Ｂ）は（Ａ）のIII-III線に沿った断面図である。
図４（Ａ）に示すように、本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット１ｂは、図３に示した脳波測定用電極ユニット１ａの基部２に、さらに開孔部９を設けた構造を有している。図４（Ｂ）に示すように、開孔部９は基部２の表面から裏面に貫通する孔状の形状を有している。この開孔部９は後述する脳波の皮質内測定のための皮質内測定電極を挿入する孔として使用することができる。開孔部９は円形の形状だけではなく、基部２の最外周部から基部２の内部に切り込まれたコ字状の形状を有していてもよい。
本発明の第１の実施形態の変形例２として、小動物用の脳波測定用電極ユニット１ｂについて説明する。
図４は、本発明の第１の実施形態の変形例２に係る小動物用の脳波測定用電極ユニット１ｂの構造を示すもので、（Ａ）は斜視図、（Ｂ）は（Ａ）のIII-III線に沿った断面図である。
図４（Ａ）に示すように、本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット１ｂは、図３に示した脳波測定用電極ユニット１ａの基部２に、さらに開孔部９を設けた構造を有している。図４（Ｂ）に示すように、開孔部９は基部２の表面から裏面に貫通する孔状の形状を有している。この開孔部９は後述する脳波の皮質内測定のための皮質内測定電極を挿入する孔として使用することができる。開孔部９は円形の形状だけではなく、基部２の最外周部から基部２の内部に切り込まれたコ字状の形状を有していてもよい。
これにより、本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット１，１ａ，１ｂは、導電性の高い金属からなる線状の電極部６を樹脂製の第１の管４で囲うと共に、この管４内を電解質のペースト８で満たして、電極部６と電解質ペースト８との接触表面を増加させることによって電極部６と小動物の脳の測定面との電気抵抗を限りなく低く保つことができる。
本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット１，１ａ，１ｂによれば、線状の電極部６が脳表面に対して起立するよう基部２に保持されるため、脳表面に対向する電極部６の金属部分の面積を必要最小限に抑えることができ、脳波測定用電極ユニット１，１ａ,１ｂを容易に多電極化、つまり複数チャンネル設けることができる。
本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット１，１ａ，１ｂによれば、線状の電極部６が脳表面に対して起立するよう基部２に保持されるため、脳表面に対向する電極部６の金属部分の面積を必要最小限に抑えることができ、脳波測定用電極ユニット１，１ａ,１ｂを容易に多電極化、つまり複数チャンネル設けることができる。
よって、本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット１，１ａ，１ｂによれば、例えば３２チャンネルという多数の電極本数を実現できる。従来の小動物の脳波測定は、脳又は頭皮に直接に金属もしくは炭素電極を小動物の脳表面に置いて固定するだけであった。このように電極を固定しているため電極本数が著しく少なかった従来の方法に比較して、本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット１，１ａ，１ｂを用いると、小動物の多チャンネル脳波計測を行うことが可能となる。さらに、後述するように、ｆ−ＭＲＩやＮＩＲＳと脳波との同時測定、及び脳波と脳波の皮質内測定との同時計測も可能になる。
本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット１ｂによれば、開孔部９に皮質内測定電極を挿入し、脳波の皮質内測定つまり頭蓋内の脳波測定ができる。このため、小動物用の脳波測定用電極ユニット１ｂによれば、頭皮上及び皮質内の脳波測定を同時に計測することが可能になる。
（第２の実施形態）
本発明の第２の実施形態として、小動物用の脳波測定用電極ユニット１を用いた脳波測定システムについて説明する。以下の説明では、脳波測定用電極ユニット１ａを利用した脳波測定システムを説明するが、脳波測定用電極１，１ｂも同様に脳波測定システムに適用できる。
第２の実施形態に係る脳波測定システムは、本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａと市販のヒト用の脳波測定装置とから構成することができる。つまり、小動物の脳又は頭部に本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａを装着し、この脳波測定用電極ユニット１ａからの脳波に関する信号を市販のヒト用の脳波測定装置に入力することによって小動物の脳波を容易に測定できる。
本発明の第２の実施形態として、小動物用の脳波測定用電極ユニット１を用いた脳波測定システムについて説明する。以下の説明では、脳波測定用電極ユニット１ａを利用した脳波測定システムを説明するが、脳波測定用電極１，１ｂも同様に脳波測定システムに適用できる。
第２の実施形態に係る脳波測定システムは、本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａと市販のヒト用の脳波測定装置とから構成することができる。つまり、小動物の脳又は頭部に本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａを装着し、この脳波測定用電極ユニット１ａからの脳波に関する信号を市販のヒト用の脳波測定装置に入力することによって小動物の脳波を容易に測定できる。
図５は、本発明の第２の実施形態に係る脳波測定システム１００の一構成例を示す模式図である。脳波測定システム１００は、前述の脳波測定用電極ユニット１ａと脳波測定装置１０とを備えている。
図５に示すように、脳波測定装置１０は、小動物１２の頭部に装着された小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａからの脳波信号が多チャンネルで入力が可能な増幅器１４と、コンピュータ１６と、この増幅器１４からの出力信号１５をコンピュータ１６に入力するインターフェース回路１８と、から構成されている。コンピュータ１６としては、パーソナルコンピュータ等を使用できる。インターフェース回路１８は、例えばＡ／Ｄコンバータである。
図５に示すように、脳波測定装置１０は、小動物１２の頭部に装着された小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａからの脳波信号が多チャンネルで入力が可能な増幅器１４と、コンピュータ１６と、この増幅器１４からの出力信号１５をコンピュータ１６に入力するインターフェース回路１８と、から構成されている。コンピュータ１６としては、パーソナルコンピュータ等を使用できる。インターフェース回路１８は、例えばＡ／Ｄコンバータである。
本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａによれば、電極部６と小動物１２の脳の測定面との電気抵抗を限りなく低く保つことができ、脳波測定用の電極部６を容易に多電極化することができる。
本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａによれば、外径の異なる２本の円筒形チューブ、つまり第１の管４及び第２の管５（以下、それぞれチューブと呼ぶ場合がある。）を用い、外側の第２のチューブ５は基部２の貫通孔２ａの孔壁に固着され、内側の円筒形チューブ４は外側のチューブ５内で軸方向へ移動可能に挿入される。したがって、電極部６を内包した内側のチューブ４を頭皮に対して垂直方向に接触させることができる。従って、小動物１２が脳波測定中に動いても、チューブ下端の開口４ｃ（図３(a)参照）を脳表面に当接させた内側チューブ４が小動物の動きに従動して外側チューブに対して移動するため、安定した脳波測定を行うことができる。このため、小動物１２の脳波測定を効率良く行うことができる。
（第２の実施形態の変形例）
本発明の第２の実施形態の変形例として、小動物用の脳波測定用電極ユニットを用いた脳波測定（ＥＥＧ）装置に、さらに心電図測定（ＥＣＧ）装置を備えた測定装置１０ａについて説明する。
図６は、本発明の第２の実施形態の変形例に係る小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａを用いた脳波測定装置１０ａの一構成例を示す模式図である。脳波測定用電極ユニット１ａに代えて、脳波測定用電極ユニット１、１ｂを利用できることは勿論である。
図６に示す脳波測定装置１０ａは、小動物１２に装着した心電図測定用電極１９からの信号を増幅する心電図測定用（ＥＣＧ用とも呼ぶ）の増幅器２２と、このＥＣＧ用の増幅器２２からの信号をパーソナルコンピュータ１６に入力させるインターフェース回路１８ａを備えている点が、図５に示す脳波測定装置１０と異なっている。インターフェース回路１８ａは、例えばＡ／Ｄコンバータである。脳波測定用の増幅器１４が多チャンネルの入力可能な増幅器である場合には、心電図測定用電極１９からの信号を多チャンネルの入力可能な増幅器１４ａに入力し、増幅器１４ａの出力をインターフェース回路１８に出力してもよい。
本発明の第２の実施形態の変形例として、小動物用の脳波測定用電極ユニットを用いた脳波測定（ＥＥＧ）装置に、さらに心電図測定（ＥＣＧ）装置を備えた測定装置１０ａについて説明する。
図６は、本発明の第２の実施形態の変形例に係る小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａを用いた脳波測定装置１０ａの一構成例を示す模式図である。脳波測定用電極ユニット１ａに代えて、脳波測定用電極ユニット１、１ｂを利用できることは勿論である。
図６に示す脳波測定装置１０ａは、小動物１２に装着した心電図測定用電極１９からの信号を増幅する心電図測定用（ＥＣＧ用とも呼ぶ）の増幅器２２と、このＥＣＧ用の増幅器２２からの信号をパーソナルコンピュータ１６に入力させるインターフェース回路１８ａを備えている点が、図５に示す脳波測定装置１０と異なっている。インターフェース回路１８ａは、例えばＡ／Ｄコンバータである。脳波測定用の増幅器１４が多チャンネルの入力可能な増幅器である場合には、心電図測定用電極１９からの信号を多チャンネルの入力可能な増幅器１４ａに入力し、増幅器１４ａの出力をインターフェース回路１８に出力してもよい。
図６の脳波測定装置１０ａによれば、小動物１２の脳及び心臓の動作を経時的に測定することができる。この場合、脳波信号に混入してくる心臓からの信号による雑音、所謂心臓由来のアーチファクトを効果的に防止することができる。
心臓由来のアーチファクトは、例えば心電図信号（ＥＣＧ信号と呼ぶ）の周期的な信号を参照信号として、パーソナルコンピュータ１６で演算処理を行うことによって除去する
ことができる。
ことができる。
次に、脳波測定用電極ユニット１，１ａ，１ｂの製造方法について説明する。
（脳波測定用電極ユニット１の基部２の製作方法）
（１）希望する基部２の形状の図面を作成する。
（２）粘土を用いて鋳型を作成する。
（３）熱可塑性の樹脂を用いて、この樹脂を鋳型に挿入し、基部２を作成する。
（４）樹脂を鋳型から取り外し、最後に樹脂の形状を整える。
（脳波測定用電極ユニット１の基部２の製作方法）
（１）希望する基部２の形状の図面を作成する。
（２）粘土を用いて鋳型を作成する。
（３）熱可塑性の樹脂を用いて、この樹脂を鋳型に挿入し、基部２を作成する。
（４）樹脂を鋳型から取り外し、最後に樹脂の形状を整える。
（脳波測定用電極ユニット１ａの基部２の製作方法）
脳波測定用電極ユニット１ａの場合には、基部２の貫通孔２ａに第２の管５を挿入して、接着剤等を用いて固定する。第２の管５としては、一例としてポリエチエレンからなる管を使用した。第２の管５の内径を１．４ｍｍ、外径を１．６ｍｍ、長さを６ｍｍとした。
脳波測定用電極ユニット１ａの場合には、基部２の貫通孔２ａに第２の管５を挿入して、接着剤等を用いて固定する。第２の管５としては、一例としてポリエチエレンからなる管を使用した。第２の管５の内径を１．４ｍｍ、外径を１．６ｍｍ、長さを６ｍｍとした。
（脳波測定用電極ユニット１ｂの基部２の製作方法）
脳波測定用電極ユニット１ｂの場合には、脳波測定用電極ユニット１ａの場合にさらに、基部２に皮質内測定電極を挿入する孔となる開孔部９を設けることによって製作することができる。
脳波測定用電極ユニット１ｂの場合には、脳波測定用電極ユニット１ａの場合にさらに、基部２に皮質内測定電極を挿入する孔となる開孔部９を設けることによって製作することができる。
図７は、本発明の第１の実施形態に係る小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａの基部２を示す光学像である。図７から、図示されない３１個の貫通孔２ａに第２の管５が配設されていることが分かる。基部２に用いた樹脂は、例えばＭＲ用樹脂である（太陽電機産業株式会社製、HB-100S-B1）。
（脳波測定用電極ユニット１の電極部６の製作方法）
（１）希望する電極部６の形状の図面を作成し、電極部６を作製する。
電極部６は白金線を使用した。寸法の一例は、直径を０．３ｍｍ、長さを０．８ｍｍとした。表面積は７．６７ｍｍ２である。
（２）電極部６に用いる金属部分と引き出し用導線７を半田付けする。
（３）引き出し用導線７を信号用の増幅器１４に固定する。
（４）電極部６を第１の管４に通し固定する。
第１の管４としては、ポリエチエレンからなる管を使用した。管４の直径を１．３３ｍｍ、長さを１０ｍｍとした。
上記では、手作業による小動物の脳波測定用電極ユニット１の製作方法を示したが、市販の３Ｄプリンターにより自動で製作することも可能である。脳波測定用電極ユニット１ａ，１ｂの電極部６も、脳波測定用電極ユニット１の電極部６と同様に製作することができる。
（１）希望する電極部６の形状の図面を作成し、電極部６を作製する。
電極部６は白金線を使用した。寸法の一例は、直径を０．３ｍｍ、長さを０．８ｍｍとした。表面積は７．６７ｍｍ２である。
（２）電極部６に用いる金属部分と引き出し用導線７を半田付けする。
（３）引き出し用導線７を信号用の増幅器１４に固定する。
（４）電極部６を第１の管４に通し固定する。
第１の管４としては、ポリエチエレンからなる管を使用した。管４の直径を１．３３ｍｍ、長さを１０ｍｍとした。
上記では、手作業による小動物の脳波測定用電極ユニット１の製作方法を示したが、市販の３Ｄプリンターにより自動で製作することも可能である。脳波測定用電極ユニット１ａ，１ｂの電極部６も、脳波測定用電極ユニット１の電極部６と同様に製作することができる。
図８は、製作した小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａの外観を示す光学像であり、（Ａ）は表面側を、（Ｂ）は頭皮側を示す図である。図８に示すように、３１本の電極部６が形成されていることが分かる。
次に、製作した小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａを、小動物１２としてウィスターラットのオスの頭皮にゴムバンドで装着した。
図９は、ウィスターラット１２ａの頭皮に小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａを装着した外観を示す光学像である。図９から、小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａがウィスターラット１２ａの頭部に装着できるほど小面積であることが分かる。
図９は、ウィスターラット１２ａの頭皮に小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａを装着した外観を示す光学像である。図９から、小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａがウィスターラット１２ａの頭部に装着できるほど小面積であることが分かる。
（脳波測定及び心電図測定の測定装置１０ａによる計測例）
脳波測定及び心電図測定の測定装置１０ａは、図６と類似の構成を用いた。ＥＣＧ電極となる針状電極（米国、SA Instruments社製）１９を、ウィスターラット１２ａの右後足に挿入した。小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａからの３１本の導線と１本のＥＣＧ電極とは、３２チャンネルの電池式増幅器（独、Brain Products社製）１４ａを介してＡ／Ｄコンバータ（米国、ナショナルインスツルメンツ社製、USB-6221）１８に接続した。Ａ／Ｄコンバータ１８は、ソフトウェア（米国、MATLAB社製、data acquisition toolbox）で制御した。脳波は、脳波測定用ソフトウェア（独、Brain Products社製、BrainRecord、Ver.1.4）を用いて測定した。
脳波測定及び心電図測定の測定装置１０ａは、図６と類似の構成を用いた。ＥＣＧ電極となる針状電極（米国、SA Instruments社製）１９を、ウィスターラット１２ａの右後足に挿入した。小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａからの３１本の導線と１本のＥＣＧ電極とは、３２チャンネルの電池式増幅器（独、Brain Products社製）１４ａを介してＡ／Ｄコンバータ（米国、ナショナルインスツルメンツ社製、USB-6221）１８に接続した。Ａ／Ｄコンバータ１８は、ソフトウェア（米国、MATLAB社製、data acquisition toolbox）で制御した。脳波は、脳波測定用ソフトウェア（独、Brain Products社製、BrainRecord、Ver.1.4）を用いて測定した。
脳波測定のサンプリング周波数は５０００Ｈｚ、小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａのインピーダンスは５０ｋΩ以下、接地インピーダンス及び参照インピーダンスは５０ｋΩ以下であった。
図１０は、製作した小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａを用いて測定した脳波を示す図である。図１０の横軸は時間（秒）、縦軸は脳波の振幅（マイクロボルト）である。図１０から明らかなように、脳波は、雑音がなく、つまりＳ／Ｎが高い状態で測定されていることが分かる。
（脳波の皮質内計測）
次に、脳波の皮質内計測について説明する。
本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット１ｂを用いると、小動物用の脳波測定用電極ユニット１，１ａを頭皮側もしくは頭蓋上に装着した脳波測定と共に、さらに頭蓋内の脳波測定を行うことができる。頭蓋内とは、頭蓋の下部の脳波測定であり、脳波の皮質内計測（intracranial recording）とも呼ばれている。
図１１は、製作した小動物用の脳波測定用電極ユニット１ｂの外観等を示す図であり、（Ａ）は頭蓋側、（Ｂ）は表面側を示している。
図１１から明らかなように、小動物用の脳波測定用電極ユニット１ｂには２７本の電極部６が形成されていることが分かる。さらに、皮質内計測用の電極部６を設置するために、図１１（Ａ）に示す脳波測定用電極ユニット１ｂには開孔部９が存在する。これにより、頭蓋上の脳波測定と皮質内計測との同時計測を可能にしている。
次に、脳波の皮質内計測について説明する。
本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット１ｂを用いると、小動物用の脳波測定用電極ユニット１，１ａを頭皮側もしくは頭蓋上に装着した脳波測定と共に、さらに頭蓋内の脳波測定を行うことができる。頭蓋内とは、頭蓋の下部の脳波測定であり、脳波の皮質内計測（intracranial recording）とも呼ばれている。
図１１は、製作した小動物用の脳波測定用電極ユニット１ｂの外観等を示す図であり、（Ａ）は頭蓋側、（Ｂ）は表面側を示している。
図１１から明らかなように、小動物用の脳波測定用電極ユニット１ｂには２７本の電極部６が形成されていることが分かる。さらに、皮質内計測用の電極部６を設置するために、図１１（Ａ）に示す脳波測定用電極ユニット１ｂには開孔部９が存在する。これにより、頭蓋上の脳波測定と皮質内計測との同時計測を可能にしている。
図１２は、市販の皮質内測定電極４２を示す模式図であり、それぞれ（Ａ）は斜視図、（Ｂ）は電極部４２ａの拡大平面図を示している。
図１２（Ａ）に示すように、小動物用の脳波測定用電極ユニット１ｂの開孔部９に挿入される皮質内計測用電極４２の一端側は、針状形状を有しており、先端部に所定のチャンネル数、例えば１６チャンネルの電極部４２ａが形成されている。皮質内計測用電極４２の左側上部の他端は電極部４２ａの端子部４２ｂであり、プリント基板上に電極部４２ａの半田付け可能なパターンがチャンネル数分だけ形成されている。図１２（Ｂ）に示すように、電極部４２ａの先端に設けられている電極１２ｃ間の間隔は例えば５０μｍであり、各電極１２ｃの面積は例えば１７７μｍ２程度である。
図１２（Ａ）に示すように、小動物用の脳波測定用電極ユニット１ｂの開孔部９に挿入される皮質内計測用電極４２の一端側は、針状形状を有しており、先端部に所定のチャンネル数、例えば１６チャンネルの電極部４２ａが形成されている。皮質内計測用電極４２の左側上部の他端は電極部４２ａの端子部４２ｂであり、プリント基板上に電極部４２ａの半田付け可能なパターンがチャンネル数分だけ形成されている。図１２（Ｂ）に示すように、電極部４２ａの先端に設けられている電極１２ｃ間の間隔は例えば５０μｍであり、各電極１２ｃの面積は例えば１７７μｍ２程度である。
図１３は、ウィスターラット１２ａの頭皮に小動物用の脳波測定用電極ユニット１ｂを装着した外観を示す光学像を示している。
図１３から、ウィスターラット１２ａには引き出し用導線７が装着され、右上方には、皮質内計測用電極４２（NeuroNexus Technologies 社製、a1×16-5mm-177）が頭蓋上に挿入されていることが分かる。図１２に示した皮質内計測用電極４２の先端が尖った形状の電極部４２ａは、ウィスターラット１２ａの頭蓋骨をくり抜き、さらに、硬膜を剥がして脳の皮質内に差しこまれている。図１３に示す脳波測定用電極ユニット１ｂの右上部が皮質内計測用電極４２の端子部４２ｂである。この端子部４２ｂには１６個のボール状の半田層が形成されている。
図１３から、ウィスターラット１２ａには引き出し用導線７が装着され、右上方には、皮質内計測用電極４２（NeuroNexus Technologies 社製、a1×16-5mm-177）が頭蓋上に挿入されていることが分かる。図１２に示した皮質内計測用電極４２の先端が尖った形状の電極部４２ａは、ウィスターラット１２ａの頭蓋骨をくり抜き、さらに、硬膜を剥がして脳の皮質内に差しこまれている。図１３に示す脳波測定用電極ユニット１ｂの右上部が皮質内計測用電極４２の端子部４２ｂである。この端子部４２ｂには１６個のボール状の半田層が形成されている。
図１４は、製作した小動物用の脳波測定用電極ユニット１ｂで測定した１６チャンネルの皮質内の脳波波形を示す図である。図１４の横軸は時間（秒）、縦軸は１６チャンネルの皮質内の脳波振幅（任意目盛り）である。
図１４から明らかなように、皮質内の脳波は雑音がなく、つまりＳ／Ｎが高い状態で測定されていることが分かる。また、頭皮上から測定される脳波の波形は、図１０に示した小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａで測定した脳波波形と同様であった。これから、頭蓋上のＥＥＧ測定も、頭皮側に装着した場合と同様に測定できることが分かった。これは、本発明者等の知見によれば従来実現できなかった測定である。
図１４から明らかなように、皮質内の脳波は雑音がなく、つまりＳ／Ｎが高い状態で測定されていることが分かる。また、頭皮上から測定される脳波の波形は、図１０に示した小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａで測定した脳波波形と同様であった。これから、頭蓋上のＥＥＧ測定も、頭皮側に装着した場合と同様に測定できることが分かった。これは、本発明者等の知見によれば従来実現できなかった測定である。
これにより、本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット１ｂによれば、小動物１２の頭皮上からの脳波測定と皮質内計測との同時計測も行うことができる。
（第３の実施形態）
本発明の第３の実施形態として、小動物用の脳波測定用電極ユニット１を用いた測定システムとして、脳波測定とｆ−ＭＲＩとの同時測定ができるシステムについて説明する。以下の説明では、脳波測定用電極ユニット１を利用した測定システムを説明するが、脳波測定用電極ユニット１ａや１ｂも測定システムに同様に適用できる。
図１５は、本発明の第３の実施形態に係る小動物用の脳波測定用電極ユニット１を用いた脳波及びｆ−ＭＲＩの同時測定システム２００の構成を示す模式図である。
同時測定システム２００は、前述の脳波測定用電極ユニット１と同時測定装置３０とを備えている。
図１５に示すように、小動物用の脳波測定用電極ユニット１を用いた脳波測定及びｆ−ＭＲＩの同時測定装置３０は、脳波測定装置１０とｆ−ＭＲＩ装置３２とから構成されている。小動物１２の頭部には、小動物用の脳波測定用電極ユニット１が装着されている。
本発明の第３の実施形態として、小動物用の脳波測定用電極ユニット１を用いた測定システムとして、脳波測定とｆ−ＭＲＩとの同時測定ができるシステムについて説明する。以下の説明では、脳波測定用電極ユニット１を利用した測定システムを説明するが、脳波測定用電極ユニット１ａや１ｂも測定システムに同様に適用できる。
図１５は、本発明の第３の実施形態に係る小動物用の脳波測定用電極ユニット１を用いた脳波及びｆ−ＭＲＩの同時測定システム２００の構成を示す模式図である。
同時測定システム２００は、前述の脳波測定用電極ユニット１と同時測定装置３０とを備えている。
図１５に示すように、小動物用の脳波測定用電極ユニット１を用いた脳波測定及びｆ−ＭＲＩの同時測定装置３０は、脳波測定装置１０とｆ−ＭＲＩ装置３２とから構成されている。小動物１２の頭部には、小動物用の脳波測定用電極ユニット１が装着されている。
ｆ−ＭＲＩ装置３２は、通常のＭＲＩ装置にさらに脳が刺激を受けた場合に、この刺激を受けた部位の血流の増加を検知する機能を備えている。ｆ−ＭＲＩ装置３２は、磁場を被観察物となる小動物１２へ印加する磁場走査部３２ａと、磁場走査部３２ａの制御やＮＭＲ信号を取得する制御部３２ｂと、制御部３２ｂからのＮＭＲ信号を受け取り画像データを作成するパーソナルコンピュータ３２ｃ等と、を備えている。ｆ−ＭＲＩ装置３２で画像表示されるＴ１は、核・BR>・気共鳴における縦緩和時間であり、物質の環境依存的な値である。同様に、Ｔ１と共にＭＲＩで画像表示されるＴ２は、核磁気共鳴における横緩和時間であり、物質固有の値である。
ｆ−ＭＲＩ装置３２においては、脳に刺激を受けた小動物１２の血流が増加すると、血流中の常磁性体である還元ヘモグロビンの濃度低下と共に磁化率も減少し、Ｔ２が延長するようになる。
このため、小動物１２の血流が増加してＴ２が延長した場合には、Ｔ２強調画像において刺激が加えられる領域、即ち刺激の賦活部位で増加するｆ−ＭＲＩ信号として検知される。このｆ−ＭＲＩ信号は小川氏等により見出され、ＢＯＬＤ（blood-oxygen-level-dependent）効果と呼ばれている（非特許文献３参照）。このｆ−ＭＲＩ信号は、従来のＭＲＩ信号であるＴ２に磁場の不均一性を考慮したＴ２スター強調像（Ｔ２＊と表記される。）の値を用いて通常は測定される。
脳波は、小動物１２の脳波測定用電極ユニット１から電池式の増幅器１４に入力され、この増幅器１４からの出力信号１５は、例えば光ファイバ３６によってＡ／Ｄコンバータ１８に入力される。Ａ／Ｄコンバータ１８の出力は、ＥＥＧ信号用のパーソナルコンピュータ１６等で処理されて脳波信号がデータ化される。
ここで、第１の実施形態の変形例で説明したように、脳波測定における小動物１２の心臓からのアーチフェクト除去のためにＥＣＧ測定を行ってもよい。ＥＣＧ測定を行うには、図６に示すように、心電図測定用電極１９からの信号を増幅する増幅器２２と、インターフェース回路１８ａを備えていればよい。図１５の場合には、ＥＥＧ信号とＥＣＧ信号は、多チャンネルが入力可能な増幅器１４ａに入力され、Ａ／Ｄコンバータ１８を介して、信号処理用のパーソナルコンピュータ１６に接続されている。さらに、脳波及びｆ−ＭＲＩの同時測定装置３０は、小動物１２の呼吸用に換気装置３７や、終末呼気ＣＯ２濃度
のモニタ装置３８を備えていてもよい。
のモニタ装置３８を備えていてもよい。
図１５に示す小動物用の脳波測定用電極ユニット１を用いた脳波測定及びｆ−ＭＲＩの同時測定ができる装置３０によれば、小動物用の脳波測定用電極ユニット１を用いたことにより例えば３１チャンネルに及ぶ脳波測定を行うことができる。
これにより、脳波測定より得られる１ボクセルレベル、例えば２００μｍ×２００μｍでの神経活動を短時間で測定することができる。さらに、刺激を与えた小動物１２のｆ−ＭＲＩ測定より得られる血行動態反応に基づいたＢＯＬＤ効果を測定することができる。ＥＥＧ計測システムは、ＭＲＩ装置３０の外における測定も可能である。小動物１２への刺激は、刺激装置３５から小動物１２に印加される。
（脳波測定及びｆ−ＭＲＩ同時測定例）
脳波測定及びｆ−ＭＲＩ同時測定例について説明する。
ｆ−ＭＲＩ測定装置３２としては、直径が３８[ｍｍ]の超伝導コイルを有している市販の装置を用いた（独、Bruker Biospin社製、70/16 PharmaScan）。磁場勾配は、最大３００[mT/m]である。ｆ−ＭＲＩの画像をエコープラナー法（ＥＰＩと呼ぶ）によって作成した。ｆ−ＭＲＩを測定するソフトウェアとしては、Paravision ５．０を用いた。
脳波測定及びｆ−ＭＲＩ同時測定例について説明する。
ｆ−ＭＲＩ測定装置３２としては、直径が３８[ｍｍ]の超伝導コイルを有している市販の装置を用いた（独、Bruker Biospin社製、70/16 PharmaScan）。磁場勾配は、最大３００[mT/m]である。ｆ−ＭＲＩの画像をエコープラナー法（ＥＰＩと呼ぶ）によって作成した。ｆ−ＭＲＩを測定するソフトウェアとしては、Paravision ５．０を用いた。
実際に小動物用の脳波測定とｆ−ＭＲＩとの同時測定を行う前に、小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａのｆ−ＭＲＩ測定に対する影響を調べた。
基準画像を取得するために、直径が２[ｃｍ]で長さが６[ｃｍ]の円柱状のポリエチレン容器にＮｉＣｌ２等を含む水溶液を封入した生体測定用の擬似物体、所謂ファントムを用意した。このファントムをｆ−ＭＲＩ装置３２の磁場走査部３２ａ、つまりガントリに挿入した。ファントムに小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａを装着した場合と装着しない場合のｆ−ＭＲＩ測定を行った。基準画像としてＥＰＩ画像、Ｔ２画像、Ｔ２マッピング、Ｔ２＊マッピング等の取得を行った。これらのデータからは、ファントムに小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａを装着した場合と装着しない場合とのｆ−ＭＲＩ測定結果に差がないことが判明した。
基準画像を取得するために、直径が２[ｃｍ]で長さが６[ｃｍ]の円柱状のポリエチレン容器にＮｉＣｌ２等を含む水溶液を封入した生体測定用の擬似物体、所謂ファントムを用意した。このファントムをｆ−ＭＲＩ装置３２の磁場走査部３２ａ、つまりガントリに挿入した。ファントムに小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａを装着した場合と装着しない場合のｆ−ＭＲＩ測定を行った。基準画像としてＥＰＩ画像、Ｔ２画像、Ｔ２マッピング、Ｔ２＊マッピング等の取得を行った。これらのデータからは、ファントムに小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａを装着した場合と装着しない場合とのｆ−ＭＲＩ測定結果に差がないことが判明した。
小動物１２としては、ウィスターラット１２ａのオスを用いた。ウィスターラット１２ａの右前足に印加する刺激としては、刺激装置３５から発生したパルス電流を用いた。具体的には、ウィスターラット１２ａの右前足に３[ｍＡ]のパルス電流を３０秒印加し、次に４０秒停止するという１サイクルを、１０回以上繰り返した。
図１６は、ウィスターラット１２ａの右前足に電流パルスによる刺激を印加したとき、それぞれ、（Ａ）は小動物用の脳波測定用電極ユニットを装着しない場合のｆ−ＭＲＩ画像を、（Ｂ）は小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａを装着した場合のｆ−ＭＲＩ画像を示す図である。図１６には、ｆ−ＭＲＩ解析用ソフトウェア（英、Wellcome Department of Imaging Neuroscience 社製, ＳＰＭソフトウェア）を用いて解析したＢＯＬＤ信号のｔ検定のスコアも示している。
図１６（Ａ）は、ウィスターラット１２ａの右前足に電流パルスによる刺激を１０回繰り返して印加したときにｆ−ＭＲＩ装置で観察されるＢＯＬＤ信号の変化を示す図であり、ウィスターラット１２ａの右前足に加えられる電流刺激時間に対応して、ＢＯＬＤ信号が増加していることが分かる。
図１６（Ａ）は、ウィスターラット１２ａの右前足に電流パルスによる刺激を１０回繰り返して印加したときにｆ−ＭＲＩ装置で観察されるＢＯＬＤ信号の変化を示す図であり、ウィスターラット１２ａの右前足に加えられる電流刺激時間に対応して、ＢＯＬＤ信号が増加していることが分かる。
図１６（Ａ）に示すように、小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａを装着しない場合にＢＯＬＤ信号が増加した位置は、Paxinos等によるラットの脳地図では、ＸＹＺ表記で下記のように表される。
Ｘ＝−３６．８±４．１ｍｍ
Ｙ＝１．５±４．５ｍｍ
Ｚ＝−２３．５ｍｍ±３．７ｍｍ
Ｘ＝−３６．８±４．１ｍｍ
Ｙ＝１．５±４．５ｍｍ
Ｚ＝−２３．５ｍｍ±３．７ｍｍ
一方、図１６（Ｂ）に示すように、小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａを装着した場合にＢＯＬＤ信号が増加した位置は、Paxinos等によるラットの脳地図では、ＸＹＺ表記で下記のように表される。
Ｘ＝−３５．７±３．９ｍｍ
Ｙ＝４．０±３．８ｍｍ
Ｚ＝−２３．３ｍｍ±３．３ｍｍ
Ｘ＝−３５．７±３．９ｍｍ
Ｙ＝４．０±３．８ｍｍ
Ｚ＝−２３．３ｍｍ±３．３ｍｍ
また、図１６（Ａ）に示すように、脳波測定用電極ユニット１ａを装着しない場合のＳＰＭソフトウェアによるＢＯＬＤ信号のｔ検定（ｐ＜０．００１、ここでＰは有意確率である）のスコアは、１３．０±２．８であった。
一方、図１６（Ｂ）に示すように、脳波測定用電極ユニット１ａを装着した場合のＳＰＭソフトウェアによるＢＯＬＤ信号のｔ検定（ｐ＜０．００１）のスコアは、１０．７±２．７であった。
一方、図１６（Ｂ）に示すように、脳波測定用電極ユニット１ａを装着した場合のＳＰＭソフトウェアによるＢＯＬＤ信号のｔ検定（ｐ＜０．００１）のスコアは、１０．７±２．７であった。
上記結果から、ウィスターラット１２ａの右前足に電流パルスによる刺激を印加したとき、小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａを装着しない場合と装着した場合において、脳地図のほぼ同様のＸ，Ｙ，Ｚの位置で脳が刺激を受けていることが分かった。さらに、そのＢＯＬＤ信号は、ＳＰＭソフトウェアの解析からほぼ同様の信号強度を与えることが分かった。
図１７は、ウィスターラット１２ａの右前足に９００回の電流パルスによる刺激を印加したときの平均したＥＥＧ信号を示す図であり、それぞれ、（Ａ）は磁場走査部３２ａの外で記録した場合、（Ｂ）は磁場走査部３２ａの中で磁場走査をしないで記録した場合、（Ｃ）は磁場走査部３２ａの中でｆ−ＭＲＩとの同時測定を行った場合の信号を示している。図１７の横軸は時間（秒）を示し、図１７の縦軸は脳波信号電圧（ｍＶ）を示している。各図は、３０本の電極部６からのデータを重ね合わせて示している。
図１７（Ｃ）のＥＥＧ信号は、ＢＯＬＤ信号の取得に関わるＥＰＩ画像のスキャニングアーチファクトを周期的な信号を参照信号として、パーソナルコンピュータ１６で演算処理を行うことによって、除去した結果である。
図１７（Ｃ）のＥＥＧ信号は、ＢＯＬＤ信号の取得に関わるＥＰＩ画像のスキャニングアーチファクトを周期的な信号を参照信号として、パーソナルコンピュータ１６で演算処理を行うことによって、除去した結果である。
上記結果から、ウィスターラット１２ａの右前足に９００回の電流パルスによる刺激を印加したときに、平均したＥＥＧ信号は、磁場走査部３２ａの外で記録した場合（図１７（Ａ）参照）、磁場走査部３２ａの中で磁場走査をしないで記録した場合（図１７（Ｂ）参照）及び磁場走査部３２ａの中でｆ−ＭＲＩとの同時測定を行った場合（図１７（Ｃ）参照）の何れも、ほぼ同様のＥＥＧ信号を与えることが明らかになった。
上記したように、図１６に示したＢＯＬＤ信号及び図１７に示したＥＥＧ信号の実験から、本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット１ａを用いることにより、多数チャンネルの脳波測定及びｆ−ＭＲＩとの同時測定が良好に行えることが分かった。これは、本発明者等の知見によれば従来実現できなかった測定である。
本発明は、小動物１２を対象とし、脳波測定とｆ−ＭＲＩとの同時計測を行うことができる。脳波測定を用いることで高い時間分解能（time resolution）で神経活動の計測を行うことができる。ｆ−ＭＲＩを用いることで高い空間分解能（space resolution）での神経活動を同時に計測することができる。このため、脳波測定及びｆ−ＭＲＩの同時測定は、互いの長所と短所を補うような理想的な非侵襲的脳活動計測装置を提供することができる。また、後述するように、電極を近赤外分光法（Near Infrared Spectroscopy、ＮＩＲＳと呼ぶ）用のプローブに変えることも可能である。
（第４の実施形態）
次に、本発明の第４の実施形態に係る小動物用の脳波測定用電極ユニット５０について説明する。
図１８は、本発明の第４の実施形態に係る小動物用の脳波測定用電極ユニット５０の構造を示し、（Ａ）は斜視図、（Ｂ）は（Ａ）のIII-III線に沿った断面図である。
図１８（Ａ）に示すように、本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット５０は、頭皮又は脳表面に被覆される基部２と、この基部２に挿入されている複数の電極５３（５３ａ〜５３ｎ）とから構成されている。
次に、本発明の第４の実施形態に係る小動物用の脳波測定用電極ユニット５０について説明する。
図１８は、本発明の第４の実施形態に係る小動物用の脳波測定用電極ユニット５０の構造を示し、（Ａ）は斜視図、（Ｂ）は（Ａ）のIII-III線に沿った断面図である。
図１８（Ａ）に示すように、本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット５０は、頭皮又は脳表面に被覆される基部２と、この基部２に挿入されている複数の電極５３（５３ａ〜５３ｎ）とから構成されている。
図１８（Ｂ）に示すように、一つの電極５３ａは、内側の第１の管４と、外側の第２の管５と内側の第１の管４に挿入される電極部６及び光ファイバ５４と、この電極部６の引き出し用導線７と、内側の第１の管４内に充填されるペースト８と、から構成されている。
図１８に示す小動物用の脳波測定用電極ユニット５０は、図１及び図２の小動物用の脳波測定用電極ユニット１，１ａと異なり、さらに内側の第１の管４に挿入される光ファイバ５４を備えている。１つの電極５３に１本の電極部６が設けられ、基部２全体に設ける電極５３の本数は任意に決定することができる。電極５３の本数は例えば３０〜４０本程度とすることができる。光ファイバ５４の本数は、電極５３の本数と同じでも異なっていてもよい。光ファイバ５４の本数は、後述する近赤外分光法に合わせて決定することができる。小動物用の脳波測定用電極ユニット５０の光ファイバ５４の一端は、電極部６と同様に小動物１２の脳又は頭皮に接触して近赤外光を脳の内部まで深く照射する。光ファイバ５４以外の構成は図１で説明したので省略する。なお、図１８（Ｂ）は、電極部６が光ファイバ５４と同様に頭皮に接触するよう内側の管４内に深く差し込まれた構成を示しているが、本実施形態において電極部６は図１，２，４に示す電極部６のように、つまり管４の下方の開口４ｃから距離を置いた管内で下端が位置するように短く寸法が選定されて構成してもよいことは勿論である。
小動物用の脳波測定用電極ユニット５０の光ファイバ５４は近赤外分光を行うための光ファイバであって、脳内のヘモグロビンや酸素等の吸収分光ができる波長、例えば８００ｎｍで損失の少ない光ファイバである。このような光ファイバ５４としては、光通信用の石英ガラスや樹脂からなる光ファイバ５４を使用することができる。
光ファイバ５４の他端は所謂近赤外の分光器に接続され、分光用の赤外光が小動物の脳に照射され、その反射光が検出される。
本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット５０によれば、脳波測定と同時に近赤外分光法（ＮＩＲＳ）の測定を行うことができる。さらに、心電図測定も同時に行うことができる。
本発明は、上記実施の形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲に記載した発明の範囲内で種々の変形が可能であり、それらも本発明の範囲内に含まれることはいうまでもない。
本発明の小動物用の脳波測定用電極ユニット１，１ａ，１ｂ，５０を用いて、例えば脳波測定及びｆ−ＭＲＩの同時測定を行うことによって、ヒトではできないような、例えば、特定遺伝子のノックアウトマウス、酵素阻害剤等の薬理学的スクリーニングなどを小動物に対して行うことができる。さらに既存の脳の免疫染色、蛍光染色、電気生理学的手法ともデータの相互互換可能な点が大きなメリットである。
本発明の脳波測定及びｆ−ｆＭＲＩの同時測定は、例えば種々の薬理学的手法や遺伝学的手法とも組み合わせることが可能であり、脳神経学の基礎的研究分野のみならず、製薬産業界においても新機軸の薬物評価システムになる。
１，１ａ，１ｂ，５０：小動物用の脳波測定用電極ユニット
２：基部
２ａ：貫通孔
３：電極部
４：第１の管
４ａ：キャップ
４ｂ：第１の管の上側の開口
４ｃ：第１の管の下側の開口
５：第２の管
６：電極
７：引き出し用導線
８：ペースト
９：開孔部
１０：小動物用の脳波測定用電極ユニットを用いた脳波測定装置
１０ａ：小動物用の脳波測定用電極ユニットを用いた脳波及び心電図測定装置
１２：小動物
１２ａ:ウィスターラット
１４，１４ａ：増幅器
１５：増幅器からの出力信号
１６：コンピュータ
１８，１８ａ：インターフェース回路
１９：心電図測定用電極
２２：ＥＣＧ用の増幅器
３０：小動物用の脳波測定用電極ユニットを用いた、脳波及び機能的ＭＲＩの同時測定装置
３２：ｆ−ＭＲＩ装置
３２ａ：磁場走査部
３２ｂ：制御部
３２ｃ：コンピュータ
３５：刺激装置
３６：光ファイバ
３７：換気装置
４２：皮質内計測用電極
４２ａ：電極部
４２ｂ：端子部
４２ｃ：電極
３８：終末呼気ＣＯ２濃度のモニタ装置
５３：複数電極部
５４：光ファイバ
１００：脳波計測システム
２００：脳波及びｆ−ＭＲＩの同時測定計測システム
２：基部
２ａ：貫通孔
３：電極部
４：第１の管
４ａ：キャップ
４ｂ：第１の管の上側の開口
４ｃ：第１の管の下側の開口
５：第２の管
６：電極
７：引き出し用導線
８：ペースト
９：開孔部
１０：小動物用の脳波測定用電極ユニットを用いた脳波測定装置
１０ａ：小動物用の脳波測定用電極ユニットを用いた脳波及び心電図測定装置
１２：小動物
１２ａ:ウィスターラット
１４，１４ａ：増幅器
１５：増幅器からの出力信号
１６：コンピュータ
１８，１８ａ：インターフェース回路
１９：心電図測定用電極
２２：ＥＣＧ用の増幅器
３０：小動物用の脳波測定用電極ユニットを用いた、脳波及び機能的ＭＲＩの同時測定装置
３２：ｆ−ＭＲＩ装置
３２ａ：磁場走査部
３２ｂ：制御部
３２ｃ：コンピュータ
３５：刺激装置
３６：光ファイバ
３７：換気装置
４２：皮質内計測用電極
４２ａ：電極部
４２ｂ：端子部
４２ｃ：電極
３８：終末呼気ＣＯ２濃度のモニタ装置
５３：複数電極部
５４：光ファイバ
１００：脳波計測システム
２００：脳波及びｆ−ＭＲＩの同時測定計測システム
Claims (14)
- 小動物の頭皮又は脳表面に被覆され複数の貫通孔を有する基部と、複数の電極とを備え、
上記複数の電極のそれぞれは、上記複数の貫通孔のそれぞれに挿入され、
上記複数の電極のそれぞれは、絶縁性の管と、該管内に設けられる電極部と、該電極部に接続されて外部に脳波信号を取り出す引き出し用導線と、上記管内に充填されるペーストと、を備え、
上記管は上記頭皮又は脳表面に対して起立するよう上記貫通孔に取り付けられ、
上記電極部は線状に形成されて上記頭皮又は脳表面に対して起立するように上記管内に充填されたペースト内に設けられていることを特徴とする、小動物用の脳測定用電極ユニット。 - 前記管は、前記貫通孔の軸方向に移動できるように挿入されることを特徴とする、請求項１に記載の小動物用の脳測定用電極ユニット。
- 小動物の頭皮又は脳表面に被覆され複数の貫通孔を有する基部と、複数の電極とを備え、
上記複数の電極のそれぞれは、上記複数の貫通孔のそれぞれに挿入され、
上記複数の電極のそれぞれは、絶縁性の内側の第１管と、該第１管を収容する絶縁性の外側の第２管と、該第１管内に設けられる電極部と、該電極部に接続されて外部に脳波信号を取り出す引き出し用導線と、上記管内に充填されるペーストと、を備え、
上記第１管及び第２管は上記頭皮又は脳表面に対して起立するよう上記貫通孔に取り付けられ、
上記電極部は線状に形成されて上記頭皮又は脳表面に対して起立するように上記第１管内に充填されたペースト内に設けられていることを特徴とする、小動物用の脳測定用電極ユニット。 - 前記第１管は、前記第２管の軸方向に移動できるように挿入されることを特徴とする、請求項３に記載の小動物用の脳測定用電極ユニット。
- 前記電極部は下端とその側面とが当該ペーストに接触していることを特徴とする、請求項１〜４の何れかに記載の小動物用の脳測定用電極ユニット。
- 前記ペーストは、脳波用ペーストと生理食塩水の混合物からなることを特徴とする、請求項１〜５の何れかに記載の小動物用の脳測定用電極ユニット。
- 前記基部は、さらに、皮質内計測用の電極が挿入される開孔部を備えることを特徴とする、請求項１〜６の何れかに記載の小動物用の脳測定用電極ユニット。
- さらに、前記管に光ファイバを備えることを特徴とする、請求項１〜７に記載の小動物用の脳測定用電極ユニット。
- 前記請求項１〜８の何れかに記載の小動物用の脳測定用電極ユニットを用いたことを特徴とする、脳波測定システム。
- 前記請求項１〜８の何れかに記載の小動物用の脳測定用電極ユニットを用いたことを特徴とする、脳波及びｆ−ＭＲＩ同時測定システム。
- 前記請求項１〜８の何れかに記載の小動物用の脳測定用電極ユニットを用いたことを特徴とする、脳波及びＮＩＲＳ同時測定システム。
- 前記請求項１〜８の何れかに記載の小動物用の脳測定用電極ユニットを用いたことを特徴とする、脳波とｆ−ＭＲＩとＮＩＲＳとの同時測定システム。
- 前記請求項１〜８の何れかに記載の小動物用の脳測定用電極ユニットを用いたことを特徴とする、脳波と皮質内計測の同時測定システム。
- さらに、心電図測定ができることを特徴とする、請求項９〜１３の何れかに記載の測定システム。
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