JPWO2010041681A1 - 新規ソミノン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】神経疾患の予防治療剤として有用な新規化合物を提供することを目的とする。【解決手段】次式（１）【化１】で表されるソミノン誘導体又はその塩。【選択図】なし
Description
本発明は、神経疾患の予防治療剤として有用な新規ソミノン誘導体に関する。
神経細胞は、他の神経細胞から情報を受け取る樹状突起と他の神経細胞へ情報を送り出す軸索の２種類の神経突起を有している。種々の原因による神経細胞の死滅や神経突起の萎縮は、神経細胞間の正常な情報伝達を阻害するため、障害を受けた神経系の部位に応じ様々な疾患が生じる。具体的な中枢神経系（脳、脊髄）の障害による疾患としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症など、末梢神経系の障害による疾患としては、多発性神経炎、ギラン・バレー症候群などが挙げられる。特に中枢神経系疾患は進行性であり、未だ有効な治療法がない。また、神経栄養因子様作用物質が中枢神経系疾患の治療剤として研究されているが、いずれも神経保護作用が主であり、神経変性環境下における神経突起伸展作用は明確に示されていない。中枢神経系疾患の治療としては、神経細胞死の抑制だけではなく、残された神経細胞の神経突起を伸展させ、神経細胞間の情報伝達を正常化させる必要があるため、神経突起伸展作用を有する中枢神経系疾患の治療剤の開発が切望されている。
一方、インドニンジンから抽出された化合物であるウィタノシドの代謝物であるソミノンに優れた神経突起伸展作用があること（特許文献１）及びウィタノシドIVに脊髄細胞の軸索伸展作用があること（特許文献２）が知られている。
本発明は、神経疾患の予防治療剤として有用な新規化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、前記ソミノンに代表される植物に含まれる生理活性物質の全合成方法を見出すべく種々検討してきたところ、天然に存在するソミノンだけでなく、ソミノンとは化学構造が相違する新規化合物の合成に成功した。そして、得られた新規化合物の薬理作用を検討したところ、当該新規化合物が、ラット大脳皮質神経細胞や脊髄神経細胞において、軸索及び／又は樹状突起を伸展させること、及び脊髄損傷モデルにおいて顕著に症状を軽減することを見出した。このことは、この新規化合物により、神経突起の萎縮に起因する神経疾患の治療が可能であることを示すものである。以上の知見から、本発明者らは、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次式（１）
で表されるソミノン誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬を提供するものである。
本発明化合物（１）は、天然には存在しない新規化合物であり、本発明者らが見出した全く新しい合成方法により初めて合成された化合物である。また、本発明化合物（１）は、神経突起を伸展させ、例えばアルツハイマー病などの神経疾患の治療薬として有用である。
本発明化合物は、上記式（１）で表されるものであるが、具体的には次の式（式１−ａ）〜（１−ｇ）で表される化合物が含まれる。
本発明化合物（１）は、薬学的に許容される塩を形成してもよく、また水和物等の形態として存在することもある。
本発明化合物（１）は、例えば、下記の反応式に従って製造することができる。
原料化合物（Ａ）にtert-ブチルジメチルシリルオキシトリフラート等のシリル化剤を反応させて化合物（２）を得、これにエチルトリフェニルホスホニウムブロミド等のアルキルトリフェニルホスホニウムハライドを反応させて化合物（３）を得る。化合物（３）にパラホルムアルデヒド等のヒドロキシメチル化剤を反応させて化合物（４）を得、これを水素添加等により還元して化合物（５）を得、次いでピリジニウムジクロリド、モレキュラーシーブス等の脱水剤を反応させて化合物（６）を得る。この化合物（６）にジイソピノカンフェイルアリルボラン（ＩｐＣ2Ｂ（allyl））等の不斉アリル化剤やグリニヤール試薬を反応させて化合物（１６）を得、次いでこれに２−（４−メトキシフェノキシメチル）アクリル酸を反応させて化合物（１７）を得る。この化合物（１７）に(NH4)2Ce(NO3)6等の酸化剤を反応させて化合物（１８）を得、これにグラブス触媒、Hoveyda-Grubbs触媒によるメタセシスを行い化合物（１９）を得、次いで保護基を脱離させることにより化合物（１−ａ）が得られる。
上記反応式における化合物（６）から化合物（１−ａ）までの反応は、前記化合物（１−ｂ）〜化合物（１−ｇ）の合成法にも応用できる。従って、他の本発明化合物は、次の反応式に従って製造できる。
上記反応式中、化合物（６）から化合物（７Ｂ）又は化合物（７Ａ）への反応は通常、グリニヤール反応を行えばよい。
上記工程により製造された本発明化合物（１）は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いることにより単離精製可能である。
神経疾患の予防及び／又は治療剤としては、神経細胞死を抑制するだけでなく、残された神経細胞の神経突起を伸展させ、神経細胞間の情報伝達を正常化する化合物が望ましく、化合物（１）は神経突起伸展作用を有しており、神経細胞死や神経突起の萎縮に起因する神経疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。本発明の医薬の適用対象となる神経疾患としては特に制限されないが、例えば、アルツハイマー病、脳血管性痴呆、老年性痴呆、前頭側頭型痴呆、レビー小体痴呆、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、神経因性膀胱、過活動膀胱、神経性頻尿、切迫性尿失禁、反射性尿失禁、溢流性尿失禁、筋萎縮性側索硬化症、脳出血、脳梗塞、脳腫瘍、脳外傷、脊髄損傷、ダウン症候群、多動性障害などを挙げることができる。
本発明により提供される医薬の有効成分としては、化合物（１）及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を用いることができる。一般的には、本発明の医薬は、上記有効成分と製剤用添加物（担体、賦形剤など）とを含む医薬組成物の形態で提供される。
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口投与または非経口投与（例えば、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、鼻腔などへの粘膜投与、または吸入投与など）の何れでもよい。本発明の医薬の形態は特に限定されず、経口投与のための製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、細粒剤、粉末剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤などが挙げられ、非経口投与のための製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、経粘膜吸収剤、経皮吸収剤、点鼻剤、点耳剤、点眼剤などが挙げられる。
本発明の医薬の形態、使用すべき製剤用添加物、製剤の製造方法などは、いずれも当業者が適宜選択可能である。本発明の医薬の投与量は、患者の性別、年齢または体重、症状の重症度、予防または治療などの投与目的、あるいは他の合併症状の有無などを総合的に考慮して適宜選択することができる。化合物（１）の投与量は、一般的には、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜２ｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１ｇを、１〜５回に分けて投与すればよい。非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜０．５ｍｇを、１〜５回に分けて投与することができる。
以下、実施例及び参考例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
（１）1,3-ビス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-10,13-ジメチル-1,2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-テトラデカヒドロシクロペンタ[a]フェナンスレン-17-オン(2)
Ar雰囲気下、化合物（Ａ）(1.48 g, 4.88 mmol)のCH2Cl2 (35 ml)溶液に0℃でEt3N (3.2 ml, 23.9 mmol)を加えた後、TBSOTf (3.9 ml, 17.0 mmol)を加え1時間撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 10 → 1 : 4)で分離し、白色固体物質(2.91 g, quant. , mp 147 〜 149 ℃)として化合物(2)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.48(1H,d, J = 5.5 Hz), 4.03 〜 3.93 (1H, m), 3.78 〜 3.77 (1H, m), 2.46 (1H, dd, J = 19.1, 8.7 Hz), 2.30 〜 1.02 (16H, m), 0.98 (3H, s), 0.88 (3H, s), 0.87 (9H, s), 0.86 (9H, s), 0.07 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.01 (3H, s); 13C-NMR (125 MHz) (CDCl3): δ 138.63, 122.46, 73.42, 67.38, 51.95, 47.52, 42.27, 42.24, 41.32, 38.82, 35.76, 31.60, 31.29, 30.46, 25.89, 25.87, 21.88, 19.76, 19.34, 18.07, 18.06, 13.61, -3.76, -4.44, -4.55, 5.31; IR (KBr): 1738 cm-1; MS (EI): m/z 532 (M+); HRMS (EI) Calcd for C31H56O3Si2: 532.3768 (M+), found: 532.3783; [α]D 26.6 = +48.77 (c = 1.050, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物（Ａ）(1.48 g, 4.88 mmol)のCH2Cl2 (35 ml)溶液に0℃でEt3N (3.2 ml, 23.9 mmol)を加えた後、TBSOTf (3.9 ml, 17.0 mmol)を加え1時間撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 10 → 1 : 4)で分離し、白色固体物質(2.91 g, quant. , mp 147 〜 149 ℃)として化合物(2)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.48(1H,d, J = 5.5 Hz), 4.03 〜 3.93 (1H, m), 3.78 〜 3.77 (1H, m), 2.46 (1H, dd, J = 19.1, 8.7 Hz), 2.30 〜 1.02 (16H, m), 0.98 (3H, s), 0.88 (3H, s), 0.87 (9H, s), 0.86 (9H, s), 0.07 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.01 (3H, s); 13C-NMR (125 MHz) (CDCl3): δ 138.63, 122.46, 73.42, 67.38, 51.95, 47.52, 42.27, 42.24, 41.32, 38.82, 35.76, 31.60, 31.29, 30.46, 25.89, 25.87, 21.88, 19.76, 19.34, 18.07, 18.06, 13.61, -3.76, -4.44, -4.55, 5.31; IR (KBr): 1738 cm-1; MS (EI): m/z 532 (M+); HRMS (EI) Calcd for C31H56O3Si2: 532.3768 (M+), found: 532.3783; [α]D 26.6 = +48.77 (c = 1.050, CHCl3)
（２）1,3-ビス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-17-エチリデン-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン(3)
Ar雰囲気下、エチルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.96 g, 1.32 mmol)のTHF (20 ml)溶液にt-BuOK (596 mg, 5.28 mmol)を加え室温で1時間撹拌した後、化合物(2) (705 mg, 1.32 mmol)を加え17時間加熱還流した。その後反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 20)で分離し、白色固体物質(752 mg, quant. , mp 107 〜 109 ℃)として化合物(3)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.47 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.16 〜 5.11 (1H, m), 4.03 〜 3.96 (1H, m), 3.79 〜 3.77 (1H, m), 2.02 〜 1.02 (17H, m), 0.98 (3H, s), 0.90 (3H, s), 0.88 (18H, s), 0.87 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (3H, s);13C-NMR (125 MHz) (CDCl3): δ 150.49, 138.38, 123.12, 113.41, 73.48, 67.55, 56.71, 44.05, 42.29, 42.24, 41.00, 38.90, 36.79, 31.57, 31.48, 31.43, 25.95, 25.91, 24.57, 20.65, 19.31, 18.10, 16.73, 14.12, 13.16, -3.78, -4.42, -4.54, -5.18; MS (EI): m/z 544 (M+); HRMS (EI) Calcd for C33H60O2Si2: 544.4132 (M+), found: 544.4146; [α]D 26.2 = +16.16 (c = 1.000, CHCl3)
Ar雰囲気下、エチルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.96 g, 1.32 mmol)のTHF (20 ml)溶液にt-BuOK (596 mg, 5.28 mmol)を加え室温で1時間撹拌した後、化合物(2) (705 mg, 1.32 mmol)を加え17時間加熱還流した。その後反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 20)で分離し、白色固体物質(752 mg, quant. , mp 107 〜 109 ℃)として化合物(3)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.47 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.16 〜 5.11 (1H, m), 4.03 〜 3.96 (1H, m), 3.79 〜 3.77 (1H, m), 2.02 〜 1.02 (17H, m), 0.98 (3H, s), 0.90 (3H, s), 0.88 (18H, s), 0.87 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (3H, s);13C-NMR (125 MHz) (CDCl3): δ 150.49, 138.38, 123.12, 113.41, 73.48, 67.55, 56.71, 44.05, 42.29, 42.24, 41.00, 38.90, 36.79, 31.57, 31.48, 31.43, 25.95, 25.91, 24.57, 20.65, 19.31, 18.10, 16.73, 14.12, 13.16, -3.78, -4.42, -4.54, -5.18; MS (EI): m/z 544 (M+); HRMS (EI) Calcd for C33H60O2Si2: 544.4132 (M+), found: 544.4146; [α]D 26.2 = +16.16 (c = 1.000, CHCl3)
（３）2-[1,3-ビス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-ドデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]-プロパン-1-オール(4)
Ar雰囲気下、化合物(3) (212 mg, 0.389 mmol)のCH2Cl2 (5.0 ml)溶液に、-60〜-50℃でパラホルムアルデヒド(249 mg, 7.78 mmol)を加えた後Me2AlCl in hexane（ヘキサン）(3.9 ml, 3.90 mmol)を加え、1時間撹拌した。その後反応液に飽和重曹水を加え、セライトろ過し、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)で分離し、白色固体物質(162 mg, 73 %, mp 162 〜 164 ℃)として化合物(4)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.47 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.45 〜 5.44 (1H, m), 4.02 〜 3.95 (1H, m), 3.78 〜 3.77 (1H, m), 3.63 〜 3.50 (2H, m), 2.43 〜 1.08 (17H, m), 1.04 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.00 (3H, s), 0.88 (18H, s), 0.82 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.03 (3H, s); 13C-NMR (125 MHz) (CDCl3): δ 157.60, 138.60, 123.06, 122.96, 73.54, 67.52, 66.50, 57.59, 47.00, 42.36, 42.32, 41.72, 38.86, 35.25, 34.66, 31.30, 31.28, 30.71, 25.93, 25.88, 20.18, 19.32, 18.11, 18.07, 16.37, -3.75, -4.41, -4.53, -5.21; IR (KBr): 3392 cm-1; MS (EI): m/z 574 (M+); HRMS (EI) Calcd for C34H62O3Si2: 574.4238 (M+), found: 574.4243; [α]D 26.4 = +4.45 (c = 1.000, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(3) (212 mg, 0.389 mmol)のCH2Cl2 (5.0 ml)溶液に、-60〜-50℃でパラホルムアルデヒド(249 mg, 7.78 mmol)を加えた後Me2AlCl in hexane（ヘキサン）(3.9 ml, 3.90 mmol)を加え、1時間撹拌した。その後反応液に飽和重曹水を加え、セライトろ過し、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)で分離し、白色固体物質(162 mg, 73 %, mp 162 〜 164 ℃)として化合物(4)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.47 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.45 〜 5.44 (1H, m), 4.02 〜 3.95 (1H, m), 3.78 〜 3.77 (1H, m), 3.63 〜 3.50 (2H, m), 2.43 〜 1.08 (17H, m), 1.04 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.00 (3H, s), 0.88 (18H, s), 0.82 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.03 (3H, s); 13C-NMR (125 MHz) (CDCl3): δ 157.60, 138.60, 123.06, 122.96, 73.54, 67.52, 66.50, 57.59, 47.00, 42.36, 42.32, 41.72, 38.86, 35.25, 34.66, 31.30, 31.28, 30.71, 25.93, 25.88, 20.18, 19.32, 18.11, 18.07, 16.37, -3.75, -4.41, -4.53, -5.21; IR (KBr): 3392 cm-1; MS (EI): m/z 574 (M+); HRMS (EI) Calcd for C34H62O3Si2: 574.4238 (M+), found: 574.4243; [α]D 26.4 = +4.45 (c = 1.000, CHCl3)
（４）2-[1,3-ビス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]-プロパン-1-オール(5)
化合物(4) (39.5 mg, 0.069 mmol)のTHF溶液(1.0 ml)に5 % Pt/C (6.0 mg)を加えた後、水素を充填して室温で22時間撹拌した。その後反応液をセライトろ過し、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 4)で分離し、白色固体物質(38.9 mg, 98 %, mp 172 〜 174 ℃)として化合物(5)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.45 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.03 〜 3.95 (1H, m), 3.77 〜 3.76 (1H, m), 3.66 〜 3.61 (1H, m), 3.40 〜 3.35 (1H, m), 2.29 〜 1.08 (20H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.96 (3H, s), 0.88 (18H, s), 0.70 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.02 (3H, s); 13C-NMR (125 MHz) (CDCl3): δ 138.32, 123.17, 73.47, 67.98, 67.58, 56.65, 52.36, 42.39, 42.26, 42.13, 40.87, 39.47, 38.88, 38.77, 32.05, 31.54, 27.75, 25.94, 25.89, 24.43, 20.48, 19.30, 18.08, 16.73, 12.01, -3.77, -4.44, -4.55, -5.23; IR (KBr): 3290 cm-1; MS (EI): m/z 576 (M+); HRMS (EI) Calcd for C34H64O3Si2: 576.4394 (M+), found: 576.4384; [α]D 24.5 = +10.02 (c = 1.000, CHCl3)
化合物(4) (39.5 mg, 0.069 mmol)のTHF溶液(1.0 ml)に5 % Pt/C (6.0 mg)を加えた後、水素を充填して室温で22時間撹拌した。その後反応液をセライトろ過し、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 4)で分離し、白色固体物質(38.9 mg, 98 %, mp 172 〜 174 ℃)として化合物(5)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.45 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.03 〜 3.95 (1H, m), 3.77 〜 3.76 (1H, m), 3.66 〜 3.61 (1H, m), 3.40 〜 3.35 (1H, m), 2.29 〜 1.08 (20H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.96 (3H, s), 0.88 (18H, s), 0.70 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.02 (3H, s); 13C-NMR (125 MHz) (CDCl3): δ 138.32, 123.17, 73.47, 67.98, 67.58, 56.65, 52.36, 42.39, 42.26, 42.13, 40.87, 39.47, 38.88, 38.77, 32.05, 31.54, 27.75, 25.94, 25.89, 24.43, 20.48, 19.30, 18.08, 16.73, 12.01, -3.77, -4.44, -4.55, -5.23; IR (KBr): 3290 cm-1; MS (EI): m/z 576 (M+); HRMS (EI) Calcd for C34H64O3Si2: 576.4394 (M+), found: 576.4384; [α]D 24.5 = +10.02 (c = 1.000, CHCl3)
（５）2-[1,3-ビス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]-プロピオンアルデヒド(6)
Ar雰囲気下、化合物(5) (115 mg, 0.199 mmol)のCH2Cl2 (7.0 ml)溶液にMS4A (37.0 mg)、PDC (380 mg, 1.01 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。その後反応液をセライトろ過し、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 6)で分離し、白色固体物質(98.0 mg, 85 %, mp 154 〜 155 ℃)として化合物(6)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 9.57 (1H, d, J = 3.3 Hz), 5.45 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.02 〜 3.95 (1H, m), 3.77 〜 3.76 (1H, m), 2.39 〜 1.15 (19H, m), 1.13 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, s), 0.88 (18H, s), 0.73 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.03 (3H, s)；13C-NMR (125 MHz) (CDCl3): δ 205.10, 138.30, 123.03, 73.48, 67.50, 56.18, 50.97, 49.53, 42.93, 42.25, 42.13, 40.93, 39.33, 38.87, 32.01, 31.50, 27.06, 25.92, 25.88, 24.70, 20.43, 19.29, 18.09, 18.07, 13.41, 12.31, -3.76, -4.44, -4.56, -5.25; IR (KBr): 1725 cm-1; MS (EI): m/z 574 (M+); HRMS (EI) Calcd for C34H62O3Si2: 574.4238 (M+), found: 574.4284; [α]D 25.8 = ＋9.93 (c = 1.000, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(5) (115 mg, 0.199 mmol)のCH2Cl2 (7.0 ml)溶液にMS4A (37.0 mg)、PDC (380 mg, 1.01 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。その後反応液をセライトろ過し、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 6)で分離し、白色固体物質(98.0 mg, 85 %, mp 154 〜 155 ℃)として化合物(6)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 9.57 (1H, d, J = 3.3 Hz), 5.45 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.02 〜 3.95 (1H, m), 3.77 〜 3.76 (1H, m), 2.39 〜 1.15 (19H, m), 1.13 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, s), 0.88 (18H, s), 0.73 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.03 (3H, s)；13C-NMR (125 MHz) (CDCl3): δ 205.10, 138.30, 123.03, 73.48, 67.50, 56.18, 50.97, 49.53, 42.93, 42.25, 42.13, 40.93, 39.33, 38.87, 32.01, 31.50, 27.06, 25.92, 25.88, 24.70, 20.43, 19.29, 18.09, 18.07, 13.41, 12.31, -3.76, -4.44, -4.56, -5.25; IR (KBr): 1725 cm-1; MS (EI): m/z 574 (M+); HRMS (EI) Calcd for C34H62O3Si2: 574.4238 (M+), found: 574.4284; [α]D 25.8 = ＋9.93 (c = 1.000, CHCl3)
（６）2-[1,3-ビス-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]-ヘキサ-5-エン-3-オール(16)
Ar雰囲気下、化合物(6) (168 mg, 0.292 mmol)のEt2O (3.0 ml)溶液に-78℃で(+)-Ipc2B(allyl) in pentane（ペンタン） (0.44 ml, 0.44 mmol)を加え1.5時間撹拌した後,メタノール (0.12 ml, 2.96 mmol)を加え室温に昇温し、アミノエタノール(0.18 ml, 2.94 mmol)を加えて13.5時間撹拌した。その後反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 5)で分離し、白色固体物質(109 mg, 61 %, mp 89 〜 91 ℃)として化合物(16)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.91 〜 5.77 (1H, m), 5.45 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.17 〜 5.12 (2H, m), 4.02 〜 3.93 (1H, m), 3.77 (1H, br), 3.71 〜 3.67 (1H, m), 2.29 〜 1.00 (22H, m), 0.96 (3H, s), 0.94 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.89 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.71 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.03 (3H, s); 13C-NMR (125 MHz) (CDCl3): δ 138.35, 136.27, 123.13, 117.81, 73.48, 72.19, 67.57, 56.55, 53.16, 42.66, 42.25, 42.15, 41.15, 40.89, 39.65, 38.88, 34.91, 32.08, 31.56, 27.42, 25.94, 25.89, 24.43, 20.48, 19.29, 18.09, 18.08, 12.45, 11.95, -3.78, -4.44, -4.59, -5.20; IR (KBr): 3449 cm-1; MS (EI): m/z 616 (M+); HRMS (EI) Calcd for C37H68O3Si2: 616.4707 (M+), found: 616.4748; [α]D 25.4 = ＋13.70 (c = 1.000, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(6) (168 mg, 0.292 mmol)のEt2O (3.0 ml)溶液に-78℃で(+)-Ipc2B(allyl) in pentane（ペンタン） (0.44 ml, 0.44 mmol)を加え1.5時間撹拌した後,メタノール (0.12 ml, 2.96 mmol)を加え室温に昇温し、アミノエタノール(0.18 ml, 2.94 mmol)を加えて13.5時間撹拌した。その後反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 5)で分離し、白色固体物質(109 mg, 61 %, mp 89 〜 91 ℃)として化合物(16)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.91 〜 5.77 (1H, m), 5.45 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.17 〜 5.12 (2H, m), 4.02 〜 3.93 (1H, m), 3.77 (1H, br), 3.71 〜 3.67 (1H, m), 2.29 〜 1.00 (22H, m), 0.96 (3H, s), 0.94 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.89 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.71 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.03 (3H, s); 13C-NMR (125 MHz) (CDCl3): δ 138.35, 136.27, 123.13, 117.81, 73.48, 72.19, 67.57, 56.55, 53.16, 42.66, 42.25, 42.15, 41.15, 40.89, 39.65, 38.88, 34.91, 32.08, 31.56, 27.42, 25.94, 25.89, 24.43, 20.48, 19.29, 18.09, 18.08, 12.45, 11.95, -3.78, -4.44, -4.59, -5.20; IR (KBr): 3449 cm-1; MS (EI): m/z 616 (M+); HRMS (EI) Calcd for C37H68O3Si2: 616.4707 (M+), found: 616.4748; [α]D 25.4 = ＋13.70 (c = 1.000, CHCl3)
（７）2-(4-メトキシフェノキシメチル)アクリル酸(48)
Ar雰囲気下、水素化ナトリウム(60%, dispersion in paraffin liquid, 6.05 g, 151 mmol)のTHF (60 ml)溶液に、0℃でp-メトキシフェノール(18.8 g, 151 mmol) を加え15分撹拌した後 2-(ブロモメチル)-アクリル酸(5.00 g, 30.3 mmol)を加え、室温に昇温して19時間撹拌した。その後反応液にH2Oを加え、10％塩酸で洗浄、飽和重曹水で抽出した。水層に10％塩酸を加えpH3〜4にし、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。残留物(6.06 g, 96%)の1H-NMR測定により化合物(48)であることを確認後、これ以上の精製は行わず次の反応に用いた。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.88 〜 6.82 (4H, m), 6.53 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.14 (1H, d, J = 1.1 Hz) 4.72 〜 4.71 (2H, m), 3.78 (3H, s)
Ar雰囲気下、水素化ナトリウム(60%, dispersion in paraffin liquid, 6.05 g, 151 mmol)のTHF (60 ml)溶液に、0℃でp-メトキシフェノール(18.8 g, 151 mmol) を加え15分撹拌した後 2-(ブロモメチル)-アクリル酸(5.00 g, 30.3 mmol)を加え、室温に昇温して19時間撹拌した。その後反応液にH2Oを加え、10％塩酸で洗浄、飽和重曹水で抽出した。水層に10％塩酸を加えpH3〜4にし、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。残留物(6.06 g, 96%)の1H-NMR測定により化合物(48)であることを確認後、これ以上の精製は行わず次の反応に用いた。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.88 〜 6.82 (4H, m), 6.53 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.14 (1H, d, J = 1.1 Hz) 4.72 〜 4.71 (2H, m), 3.78 (3H, s)
（８）1-[1-[1,3-ビス-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]-エチル]-ブタ-3-エニル-2-(4-メトキシフェノキシメチル)-アクリレート(17)
Ar雰囲気下、カルボン酸(48) (83.7 mg, 0.402 mmol)のベンゼン(1.0 ml)溶液に塩化チオニル(0.29 ml, 4.02 mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した後ベンゼンと過剰の塩化チオニルを留去した。次に、Ar雰囲気下、アルコール体(16) (82.8 mg, 0.134 mmol)のCH2Cl2 (1.5 ml)溶液に室温で、ピリジン(0.16 ml, 2.01 mmol)を加えた後、先ほど調製した酸塩化物を加え30分撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 5)で分離し、無色の油状物質(76.2 mg, 70 ％)として化合物(17)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.89 〜 6.81 (4H, m), 6.37 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.95 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.80 〜 5.71 (1H, m), 5.45 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.11 〜 4.99 (3H, m), 4.69 (2H, s), 4.01 〜 3.97 (1H, m), 3.79 〜 3.77 (1H, m), 3.77 (3H, s), 2.30 〜 1.00 (21H, m), 0.98 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.96 (3H, s), 0.89 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.70 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.03 (3H, s); 13C-NMR (125 MHz) (CDCl3): δ 165.03, 154.03, 152.45, 138.29, 136.55, 135.04, 125.83, 123.13, 116.98, 115.73, 114.58, 76.58, 73.49, 67.53, 66.80, 56.55, 55.65, 53.10, 42.73, 42.26, 42.14, 40.87, 39.64, 39.14, 38.89, 32.05, 31.56, 31.54, 27.14, 25.95, 25.88, 24.40, 20.47, 19.29, 18.10, 14.11, 13.19, 12.00, -3.78, -4.44, -4.55, -5.20; IR (neat): 1711 cm-1;MS (EI): m/z 806 (M+); HRMS (EI) Calcd for C48H78O6Si2: 806.5337 (M+), found: ; [α]D 26.7 = ＋16.32 (c = 1.000, CHCl3)
Ar雰囲気下、カルボン酸(48) (83.7 mg, 0.402 mmol)のベンゼン(1.0 ml)溶液に塩化チオニル(0.29 ml, 4.02 mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した後ベンゼンと過剰の塩化チオニルを留去した。次に、Ar雰囲気下、アルコール体(16) (82.8 mg, 0.134 mmol)のCH2Cl2 (1.5 ml)溶液に室温で、ピリジン(0.16 ml, 2.01 mmol)を加えた後、先ほど調製した酸塩化物を加え30分撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 5)で分離し、無色の油状物質(76.2 mg, 70 ％)として化合物(17)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.89 〜 6.81 (4H, m), 6.37 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.95 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.80 〜 5.71 (1H, m), 5.45 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.11 〜 4.99 (3H, m), 4.69 (2H, s), 4.01 〜 3.97 (1H, m), 3.79 〜 3.77 (1H, m), 3.77 (3H, s), 2.30 〜 1.00 (21H, m), 0.98 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.96 (3H, s), 0.89 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.70 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.03 (3H, s); 13C-NMR (125 MHz) (CDCl3): δ 165.03, 154.03, 152.45, 138.29, 136.55, 135.04, 125.83, 123.13, 116.98, 115.73, 114.58, 76.58, 73.49, 67.53, 66.80, 56.55, 55.65, 53.10, 42.73, 42.26, 42.14, 40.87, 39.64, 39.14, 38.89, 32.05, 31.56, 31.54, 27.14, 25.95, 25.88, 24.40, 20.47, 19.29, 18.10, 14.11, 13.19, 12.00, -3.78, -4.44, -4.55, -5.20; IR (neat): 1711 cm-1;MS (EI): m/z 806 (M+); HRMS (EI) Calcd for C48H78O6Si2: 806.5337 (M+), found: ; [α]D 26.7 = ＋16.32 (c = 1.000, CHCl3)
（９）1-[1-[1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]-エチル]-ブタ-3-エニル-2-ヒドロキシメチルアクリレート(18)
Ar雰囲気下、化合物(17) (24.3 mg, 0.030 mmol)のCH2Cl2 (drops)溶液にMeCN (1.5 ml)を加えた後、室温でCAN (49.3 mg, 0.090 mmol)を加え室温で1.5時間撹拌した。その後反応液に飽和重曹水を加え、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 2)で分離し、白色固体物質(10.1 mg, 57 %, mp175 〜 177 ℃)として化合物(18)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.25 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.77 〜 5.67 (1H, m), 5.48 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.10 〜 5.00 (3H, m), 4.31 (2H, dd, 19.4, 13.9 Hz), 4.03 〜 3.95 (1H, m), 3.81 〜 3.80 (1H, m), 2.35 〜 1.02 (23H, m), 0.97 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.96 (3H, s), 0.88 (9H, s), 0.69 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.04 (3H, s); 13C-NMR (125 MHz) (CDCl3): δ 165.79, 139.71, 137.70, 135.08, 125.55, 123.65, 117.11, 76.62, 73.48, 66.85, 62.71, 56.47, 53.07, 42.71, 42.05, 41.83, 40.87, 39.56, 39.07, 38.41, 32.09, 31.97, 31.59, 27.12, 25.91, 24.39, 20.37, 19.24, 18.12, 13.17, 11.96, -3.95, -5.26; IR (KBr): 3293, 1709 cm-1; MS (EI): m/z 586 (M+); HRMS (EI) Calcd for C35H58O5Si: 586.4054 (M+), found: 586.4007; [α]D 24.5 = ＋16.03 (c = 0.830, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(17) (24.3 mg, 0.030 mmol)のCH2Cl2 (drops)溶液にMeCN (1.5 ml)を加えた後、室温でCAN (49.3 mg, 0.090 mmol)を加え室温で1.5時間撹拌した。その後反応液に飽和重曹水を加え、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 2)で分離し、白色固体物質(10.1 mg, 57 %, mp175 〜 177 ℃)として化合物(18)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.25 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.77 〜 5.67 (1H, m), 5.48 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.10 〜 5.00 (3H, m), 4.31 (2H, dd, 19.4, 13.9 Hz), 4.03 〜 3.95 (1H, m), 3.81 〜 3.80 (1H, m), 2.35 〜 1.02 (23H, m), 0.97 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.96 (3H, s), 0.88 (9H, s), 0.69 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.04 (3H, s); 13C-NMR (125 MHz) (CDCl3): δ 165.79, 139.71, 137.70, 135.08, 125.55, 123.65, 117.11, 76.62, 73.48, 66.85, 62.71, 56.47, 53.07, 42.71, 42.05, 41.83, 40.87, 39.56, 39.07, 38.41, 32.09, 31.97, 31.59, 27.12, 25.91, 24.39, 20.37, 19.24, 18.12, 13.17, 11.96, -3.95, -5.26; IR (KBr): 3293, 1709 cm-1; MS (EI): m/z 586 (M+); HRMS (EI) Calcd for C35H58O5Si: 586.4054 (M+), found: 586.4007; [α]D 24.5 = ＋16.03 (c = 0.830, CHCl3)
（１０）6-[1-[1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]-エチル]-3-ヒドロキシメチル-5,6-ジヒドロピラン-2-オン(19)
Ar雰囲気下、化合物(18) (31.6 mg, 0.054 mmol)のトルエン(5.4 ml)溶液に改良型Hoveyda-Grubbs触媒(o-tolyl型, 9.1 mg, 0.016 mmol)を加え、80℃で2時間撹拌した。その後反応溶液の溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 2 : 1)で分離し、白色固体物質(25.5 mg, 85 %, mp 128 〜 130 ℃)として化合物(19)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.85 (1H, d, J = 6.3 Hz), 5.47 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.50 (1H, dt, J = 13.2, 3.6 Hz), 4.31 (2H, s), 4.04 〜 3.93 (1H, m), 3.81 〜 3.80 (1H, m), 2.60 〜 1.06 (23H, m), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, s), 0.87 (9H, s), 0.72 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.04 (3H, s); 13C-NMR (125 MHz) (CDCl3): δ 166.02, 140.81, 137.80, 131.29, 123.52, 80.51, 73.48, 66.84, 61.78, 56.48, 52.01, 42.76, 42.05, 41.83, 40.87, 39.52, 38.89, 38.41, 31.98, 31.58, 27.33, 25.91, 24.39, 23.10, 20.35, 19.25, 18.13, 13.41, 11.76, -3.93, -5.26; IR (KBr): 3285, 1709 cm-1; MS (EI): m/z 558 (M+); HRMS (EI) Calcd for C33H54O5Si: 558.3741 (M+), found: 558.3711; [α]D 25.1 = +35.19 (c = 0.460, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(18) (31.6 mg, 0.054 mmol)のトルエン(5.4 ml)溶液に改良型Hoveyda-Grubbs触媒(o-tolyl型, 9.1 mg, 0.016 mmol)を加え、80℃で2時間撹拌した。その後反応溶液の溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 2 : 1)で分離し、白色固体物質(25.5 mg, 85 %, mp 128 〜 130 ℃)として化合物(19)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.85 (1H, d, J = 6.3 Hz), 5.47 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.50 (1H, dt, J = 13.2, 3.6 Hz), 4.31 (2H, s), 4.04 〜 3.93 (1H, m), 3.81 〜 3.80 (1H, m), 2.60 〜 1.06 (23H, m), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, s), 0.87 (9H, s), 0.72 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.04 (3H, s); 13C-NMR (125 MHz) (CDCl3): δ 166.02, 140.81, 137.80, 131.29, 123.52, 80.51, 73.48, 66.84, 61.78, 56.48, 52.01, 42.76, 42.05, 41.83, 40.87, 39.52, 38.89, 38.41, 31.98, 31.58, 27.33, 25.91, 24.39, 23.10, 20.35, 19.25, 18.13, 13.41, 11.76, -3.93, -5.26; IR (KBr): 3285, 1709 cm-1; MS (EI): m/z 558 (M+); HRMS (EI) Calcd for C33H54O5Si: 558.3741 (M+), found: 558.3711; [α]D 25.1 = +35.19 (c = 0.460, CHCl3)
（１１）(6R)-6-[(1S)-1-[(1S,3R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-1,3-ジヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a] フェナンスレン-17-イル]- エチル]-3-ヒドロキシメチル-5,6-ジヒドロピラン-2-オン (1-a)
Ar雰囲気下、化合物(19) (14.3 mg, 0.026 mmol)のTHF (2.0 ml)溶液に70 % HF ピリジン(excessive amount)を加え、80℃で4時間撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt only → AcOEt : acetone = 1 : 1)で分離し、白色固体物質(8.5 mg, 75 ％, mp 238 〜 240 ℃)として化合物(1-a)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.98 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.49 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.51 (1H, dt, J = 12.3, 4.0 Hz), 4.23 (2H, s), 3.91 〜 3.85 (1H, m), 3.81 〜 3.80 (1H, m), 3.45 〜 3.43 (1H, m), 2.42 〜 1.08 (23H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, s), 0.78 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CD3OD): δ 167.18, 141.90, 139.20, 132.41, 125.00, 81.78, 73.51, 66.93, 60.54, 57.62, 53.26, 43.94, 42.63, 42.56, 42.48, 40.86, 40.41, 39.26, 33.29, 32.90, 28.27, 27.58, 25.54, 21.33, 20.12, 13.87, 12.22; IR (KBr): 3437, 1699 cm-1; MS (EI): m/z 444 (M+); HRMS (EI) Calcd for C27H40O5: 444.2876 (M+), found: 444.2856; [α]D 27.0 = +29.60 (c = 0.305, MeOH)
Ar雰囲気下、化合物(19) (14.3 mg, 0.026 mmol)のTHF (2.0 ml)溶液に70 % HF ピリジン(excessive amount)を加え、80℃で4時間撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt only → AcOEt : acetone = 1 : 1)で分離し、白色固体物質(8.5 mg, 75 ％, mp 238 〜 240 ℃)として化合物(1-a)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.98 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.49 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.51 (1H, dt, J = 12.3, 4.0 Hz), 4.23 (2H, s), 3.91 〜 3.85 (1H, m), 3.81 〜 3.80 (1H, m), 3.45 〜 3.43 (1H, m), 2.42 〜 1.08 (23H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, s), 0.78 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CD3OD): δ 167.18, 141.90, 139.20, 132.41, 125.00, 81.78, 73.51, 66.93, 60.54, 57.62, 53.26, 43.94, 42.63, 42.56, 42.48, 40.86, 40.41, 39.26, 33.29, 32.90, 28.27, 27.58, 25.54, 21.33, 20.12, 13.87, 12.22; IR (KBr): 3437, 1699 cm-1; MS (EI): m/z 444 (M+); HRMS (EI) Calcd for C27H40O5: 444.2876 (M+), found: 444.2856; [α]D 27.0 = +29.60 (c = 0.305, MeOH)
実施例２
（１）2-[1,3-ビス-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]-ヘキサ-5-エン-3-オール(24)
Ar雰囲気下、化合物(6) (515 mg, 0.895 mmol)のEt2O (9.0 ml)溶液に-78℃で(-)-Ipc2B(allyl) in pentane (1.35 ml, 1,35 mmol)を加え1.5時間撹拌した後、メタノール(0.36 ml, 8.86 mmol)を加え室温に昇温し、アミノメタノール(0.54 ml, 8.82 mmol)を加えて12時間撹拌した。その後反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 5)で分離し、白色固体物質(358 mg, 65 %, mp 58 〜 60 ℃)として化合物(24)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.87 〜 5.73 (1H, m), 5.45 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.14 〜 5.08 (2H, m), 4.02 〜 3.95 (1H, m), 3.77 〜 3.70 (2H, m), 2.33 〜 1.01 (22H, m), 0.96 (3H, s), 0.93 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.88 (18H, s), 0.68 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.02 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 138.21, 135.60, 123.10, 117.32, 73.47, 72.44, 67.60, 56.81, 52.67, 42.33, 42.20, 40.92, 40.21, 39.69, 38.98, 32.18, 31.60, 27.83, 26.03, 26.00, 24.35, 20.65, 19.42, 18.20, 11.97, 11.76, -3.62, -4.29, -4.38, -5.06; IR (KBr): 3453 cm-1; MS (EI): m/z 616 (M+); HRMS (EI) Calcd for C37H68O3Si2: 616.4707 (M+), found:; [α]D 27.9 = ＋17.67 (c = 1.000, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(6) (515 mg, 0.895 mmol)のEt2O (9.0 ml)溶液に-78℃で(-)-Ipc2B(allyl) in pentane (1.35 ml, 1,35 mmol)を加え1.5時間撹拌した後、メタノール(0.36 ml, 8.86 mmol)を加え室温に昇温し、アミノメタノール(0.54 ml, 8.82 mmol)を加えて12時間撹拌した。その後反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 5)で分離し、白色固体物質(358 mg, 65 %, mp 58 〜 60 ℃)として化合物(24)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.87 〜 5.73 (1H, m), 5.45 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.14 〜 5.08 (2H, m), 4.02 〜 3.95 (1H, m), 3.77 〜 3.70 (2H, m), 2.33 〜 1.01 (22H, m), 0.96 (3H, s), 0.93 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.88 (18H, s), 0.68 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.02 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 138.21, 135.60, 123.10, 117.32, 73.47, 72.44, 67.60, 56.81, 52.67, 42.33, 42.20, 40.92, 40.21, 39.69, 38.98, 32.18, 31.60, 27.83, 26.03, 26.00, 24.35, 20.65, 19.42, 18.20, 11.97, 11.76, -3.62, -4.29, -4.38, -5.06; IR (KBr): 3453 cm-1; MS (EI): m/z 616 (M+); HRMS (EI) Calcd for C37H68O3Si2: 616.4707 (M+), found:; [α]D 27.9 = ＋17.67 (c = 1.000, CHCl3)
（２）1-[1-[1,3-ビス-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]-エチル]-ブタ-3-エニル-2-(4-メトキシフェノキシメチル)-アクリレート(25)
Ar雰囲気下、カルボン酸(48) (132 mg, 0.636 mmol)のベンゼン (2.0 ml)溶液に塩化チオニル(0.46 ml, 6.36 mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した後ベンゼンと過剰の塩化チオニルを留去した。次に、Ar雰囲気下、アルコール体(24) (131 mg, 0.212 mmol)のCH2Cl2 (2.0 ml)溶液に室温で、ピリジン(0.26 ml, 3.18 mmol)を加えた後、先ほど調製した酸塩化物を加え30分撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 5)で分離し、無色の油状物質(144 mg, 84 ％)として化合物(25)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.89 〜 6.81 (4H, m), 6.38 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.98 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.80 〜 5.66 (1H, m), 5.45 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.15 〜 5.03 (3H, m), 4.70 (2H, d, J = 1.5 Hz), 4.03 〜 3.94 (1H, m), 3.79 〜 3.77 (1H, m), 3.77 (3H, s), 2.44 (1H, q, J = 7.0 Hz), 2.34 〜 1.05 (20H, m), 1.03 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.96 (3H, s), 0.88 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.68 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.03 (3H, s); 13C-NMR (125 MHz) (CDCl3): δ 164.92, 153.92, 152.30, 138.14, 136.43, 133.94, 125.83, 123.13, 117.51, 115.64, 114.52, 75.97, 73.49, 67.54, 66.86, 56.63, 55.66, 52.72, 42.38, 42.31, 42.25, 40.84, 40.21, 39.66, 38.96, 38.78, 36.99, 32.23, 31.58, 28.14, 26.02, 25.99, 24.43, 20.55, 19.40, 18.17, 13.06, 11.91, -3.67, -4.29, -4.40, -4.98; IR (neat): 1713 cm-1;MS (EI): m/z 806 (M+); HRMS (EI) Calcd for C48H78O6Si2: 806.5337 (M+), found: ; [α]D 24.9 = ＋2.66 (c = 1.000, CHCl3)
Ar雰囲気下、カルボン酸(48) (132 mg, 0.636 mmol)のベンゼン (2.0 ml)溶液に塩化チオニル(0.46 ml, 6.36 mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した後ベンゼンと過剰の塩化チオニルを留去した。次に、Ar雰囲気下、アルコール体(24) (131 mg, 0.212 mmol)のCH2Cl2 (2.0 ml)溶液に室温で、ピリジン(0.26 ml, 3.18 mmol)を加えた後、先ほど調製した酸塩化物を加え30分撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 5)で分離し、無色の油状物質(144 mg, 84 ％)として化合物(25)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.89 〜 6.81 (4H, m), 6.38 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.98 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.80 〜 5.66 (1H, m), 5.45 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.15 〜 5.03 (3H, m), 4.70 (2H, d, J = 1.5 Hz), 4.03 〜 3.94 (1H, m), 3.79 〜 3.77 (1H, m), 3.77 (3H, s), 2.44 (1H, q, J = 7.0 Hz), 2.34 〜 1.05 (20H, m), 1.03 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.96 (3H, s), 0.88 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.68 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.03 (3H, s); 13C-NMR (125 MHz) (CDCl3): δ 164.92, 153.92, 152.30, 138.14, 136.43, 133.94, 125.83, 123.13, 117.51, 115.64, 114.52, 75.97, 73.49, 67.54, 66.86, 56.63, 55.66, 52.72, 42.38, 42.31, 42.25, 40.84, 40.21, 39.66, 38.96, 38.78, 36.99, 32.23, 31.58, 28.14, 26.02, 25.99, 24.43, 20.55, 19.40, 18.17, 13.06, 11.91, -3.67, -4.29, -4.40, -4.98; IR (neat): 1713 cm-1;MS (EI): m/z 806 (M+); HRMS (EI) Calcd for C48H78O6Si2: 806.5337 (M+), found: ; [α]D 24.9 = ＋2.66 (c = 1.000, CHCl3)
（３）1-[1-[1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]-エチル]-ブタ-3-エニル-2ヒドロキシメチルアクリレート(26)
Ar雰囲気下、化合物(25) (59.2 mg, 0.073 mmol)のCH2Cl2 (0.5 ml)溶液にMeCN (2.5 ml)を加えた後、室温でCAN (120 mg, 0.219 mmol)を加え室温で1.5時間撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、飽和重曹水で洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 2)で分離し、白色固体物質(20.0 mg, 47 %, mp129 〜 131 ℃)として化合物(26)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.24 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.82 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.77 〜 5.64 (1H, m), 5.46 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.14 〜 5.02 (3H, m), 4.33 (1H, s), 4.04 〜 3,93 (1H, m), 3.79 〜 3.78 (1H, m), 2.48 (23H, m), 1.03 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.96 (3H, s), 0.86 (9H, s), 0.67 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.03 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 165.70, 139.58, 137.58, 133.87, 125.28, 123.61, 117.58, 76.03, 73.46, 66.82, 62.57, 56.52, 52.67, 42.34, 42.13, 41.84, 40.82, 39.56, 38.69, 38.44, 36.91, 32.12, 31.62, 28.09, 25.97, 24.40, 20.44, 19.35, 18.20, 13.08, 11.85, -3.85, -5.06; IR (KBr): 3309, 1712 cm-1; MS (EI): m/z 586 (M+); HRMS (EI) Calcd for C35H58O5Si: 586.4054 (M+), found:; [α]D 25.5 = -2.44 (c = 1.000, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(25) (59.2 mg, 0.073 mmol)のCH2Cl2 (0.5 ml)溶液にMeCN (2.5 ml)を加えた後、室温でCAN (120 mg, 0.219 mmol)を加え室温で1.5時間撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、飽和重曹水で洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 2)で分離し、白色固体物質(20.0 mg, 47 %, mp129 〜 131 ℃)として化合物(26)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.24 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.82 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.77 〜 5.64 (1H, m), 5.46 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.14 〜 5.02 (3H, m), 4.33 (1H, s), 4.04 〜 3,93 (1H, m), 3.79 〜 3.78 (1H, m), 2.48 (23H, m), 1.03 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.96 (3H, s), 0.86 (9H, s), 0.67 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.03 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 165.70, 139.58, 137.58, 133.87, 125.28, 123.61, 117.58, 76.03, 73.46, 66.82, 62.57, 56.52, 52.67, 42.34, 42.13, 41.84, 40.82, 39.56, 38.69, 38.44, 36.91, 32.12, 31.62, 28.09, 25.97, 24.40, 20.44, 19.35, 18.20, 13.08, 11.85, -3.85, -5.06; IR (KBr): 3309, 1712 cm-1; MS (EI): m/z 586 (M+); HRMS (EI) Calcd for C35H58O5Si: 586.4054 (M+), found:; [α]D 25.5 = -2.44 (c = 1.000, CHCl3)
（４）6-[1-[1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]-エチル]-3-ヒドロキシメチルl-5,6-ジヒドロピラン-2-オン(27)
Ar雰囲気下、化合物(26) (43.5 mg, 0.074 mmol)のtoluene (15 ml)溶液に改良型Hoveyda-Grubbs触媒(o-tolyl型, 8.6 mg, 0.015 mmol)を加え、80℃で10時間撹拌した。その後反応溶液の溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 2 : 1)で分離し、白色固体物質(24.2 mg, 58 %, mp 104 〜 106 ℃)として化合物(27)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.85 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.48 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 12.9, 3.3 Hz), 4.30 (2H, s), 4.05 〜 3.94 (1H, m), 3.80 〜 3.79 (1H, m), 2.68 〜 2.58 (1H, m), 2.37 〜 1.10 (22H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (3H, s), 0.88 (9H, s), 0.69 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.04 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 165.83, 141.01, 137.61, 131.10, 123.57, 80.27, 73.42, 66.89, 61.78, 56.58, 51.26, 42.25, 42.09, 41.89, 40.86, 39.69, 39.35, 38.48, 32.10, 31.60, 27.83, 27.49, 26.00, 24.30, 20.53, 19.34, 18.22, 13.29, 11.89, -3.80, -5.10; IR (KBr): 3333, 1706 cm-1; MS (EI): m/z 558 (M+); HRMS (EI) Calcd for C33H54O5Si: 558.3741 (M+), found:; [α]D 27.6 = -12.91 (c = 0.735, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(26) (43.5 mg, 0.074 mmol)のtoluene (15 ml)溶液に改良型Hoveyda-Grubbs触媒(o-tolyl型, 8.6 mg, 0.015 mmol)を加え、80℃で10時間撹拌した。その後反応溶液の溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 2 : 1)で分離し、白色固体物質(24.2 mg, 58 %, mp 104 〜 106 ℃)として化合物(27)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.85 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.48 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 12.9, 3.3 Hz), 4.30 (2H, s), 4.05 〜 3.94 (1H, m), 3.80 〜 3.79 (1H, m), 2.68 〜 2.58 (1H, m), 2.37 〜 1.10 (22H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (3H, s), 0.88 (9H, s), 0.69 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.04 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 165.83, 141.01, 137.61, 131.10, 123.57, 80.27, 73.42, 66.89, 61.78, 56.58, 51.26, 42.25, 42.09, 41.89, 40.86, 39.69, 39.35, 38.48, 32.10, 31.60, 27.83, 27.49, 26.00, 24.30, 20.53, 19.34, 18.22, 13.29, 11.89, -3.80, -5.10; IR (KBr): 3333, 1706 cm-1; MS (EI): m/z 558 (M+); HRMS (EI) Calcd for C33H54O5Si: 558.3741 (M+), found:; [α]D 27.6 = -12.91 (c = 0.735, CHCl3)
（５）(6S)-6-[(1S)-1-[(1S,3R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-1,3-ジヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a] フェナンスレン-17-イル]- エチル]-3-ヒドロキシメチル-5,6-ジヒドロピラン-2-オン(1-b)
Ar雰囲気下、化合物(27) (13.0 mg, 0.023 mmol)のTHF (1.5 ml)溶液に70 % HF ピリジン(excessive amount)を加え、80℃で4.5時間撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : acetone = 1 : 1)で分離し、白色固体物質(11.3 mg, quant. , mp 251 〜 253 ℃)として化合物(1-b)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.99 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.50 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 13.4, 3.2Hz), 4.23 (2H, s), 3.95 〜 3.84 (1H, m), 3.81 〜 3.80 (1H, m), 3.45 〜 3.44 (1H, m), 2.67 〜 2.57 (1H, m), 2.32 〜 1.14 (22H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.02 (3H, s), 0.76 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CD3OD): δ 167.16, 142.42, 139.15, 132.21, 125.08, 81.72, 73.51, 66.93, 60.59, 58.01, 53.16, 43.40, 42.59, 42.48, 40.94, 40.67, 39.23, 33.32, 32.89, 28.58, 28.29, 27.58, 25.36, 21.37, 20.10, 13.83, 12.18; IR (KBr): 3301, 1700 cm-1; MS (EI): m/z 444 (M+); HRMS (EI) Calcd for C27H40O5: 444.2876 (M+), found:; [α]D 27.7 = -32.36 (c = 0.195, MeOH)
Ar雰囲気下、化合物(27) (13.0 mg, 0.023 mmol)のTHF (1.5 ml)溶液に70 % HF ピリジン(excessive amount)を加え、80℃で4.5時間撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : acetone = 1 : 1)で分離し、白色固体物質(11.3 mg, quant. , mp 251 〜 253 ℃)として化合物(1-b)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.99 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.50 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 13.4, 3.2Hz), 4.23 (2H, s), 3.95 〜 3.84 (1H, m), 3.81 〜 3.80 (1H, m), 3.45 〜 3.44 (1H, m), 2.67 〜 2.57 (1H, m), 2.32 〜 1.14 (22H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.02 (3H, s), 0.76 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CD3OD): δ 167.16, 142.42, 139.15, 132.21, 125.08, 81.72, 73.51, 66.93, 60.59, 58.01, 53.16, 43.40, 42.59, 42.48, 40.94, 40.67, 39.23, 33.32, 32.89, 28.58, 28.29, 27.58, 25.36, 21.37, 20.10, 13.83, 12.18; IR (KBr): 3301, 1700 cm-1; MS (EI): m/z 444 (M+); HRMS (EI) Calcd for C27H40O5: 444.2876 (M+), found:; [α]D 27.7 = -32.36 (c = 0.195, MeOH)
実施例３
（１）2-[1,3-ビス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]-5-メチルヘキサ-5-エン-3-オール(7A),(7B)
Ar雰囲気下、化合物(6) (984 mg, 1.71 mmol)のTHF (30 mL)溶液にMg powder (207 mg, 8.50 mmol)を加えた後、0℃で3-ブロモ-2-メチルプロペン(0.85 mL, 8.50 mmol)を加え1.5時間撹拌した。その後塩化アンモニウム水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2 : hexane = 1 : 1 → 2 : 1 → CH2Cl2 only)で分離し、白色固体物質として化合物(7A) (351 mg, 32 %, mp 122 〜 124 ℃)と化合物(7B) (454 mg, 42 %, mp 75 〜 77 ℃)を得た。
Ar雰囲気下、化合物(6) (984 mg, 1.71 mmol)のTHF (30 mL)溶液にMg powder (207 mg, 8.50 mmol)を加えた後、0℃で3-ブロモ-2-メチルプロペン(0.85 mL, 8.50 mmol)を加え1.5時間撹拌した。その後塩化アンモニウム水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2 : hexane = 1 : 1 → 2 : 1 → CH2Cl2 only)で分離し、白色固体物質として化合物(7A) (351 mg, 32 %, mp 122 〜 124 ℃)と化合物(7B) (454 mg, 42 %, mp 75 〜 77 ℃)を得た。
低極性側 (7A)
1H-NMR (500 MHz) (CDCl3): δ 5.45 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.85 (1H, s), 4.78 (1H, s), 4.02 〜 3.95 (1H, m), 3.83 (1H, br), 3.77 〜 3.76 (1H, m), 2.32 〜 1.00 (22H, m), 1.75 (3H, m), 0.96 (3H, s), 0.93 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (18H, s), 0.69 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.01 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 143.00, 138.19, 123.11, 112.92, 73.46, 70.17, 67.60, 56.79, 52.81, 44.14, 42.33, 42.20, 40.90, 40.39, 39.67, 38.98, 32.18, 31.62, 27.90, 26.03, 26.00, 24.37, 22.54, 20.66, 19.42, 18.19, 11.94, 11.89, -3.62, -4.29, -4.38, -5.08; IR (KBr): 3399 cm-1; MS (EI): m/z 630 (M+); HRMS (EI) Calcd for C38H70O3Si2: 630.4864 (M+), found: 630.4817; [α]D 24.6 = ＋14.86 (c = 1.000, CHCl3)
高極性側 (7B)
1H-NMR (500 MHz) (CDCl3): δ 5.46 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.89 (1H, s), 4.81 (1H, s), 4.01 〜 3.97 (1H, m), 3.79 〜 3.77 (2H, m), 2,31 〜 0.98 (22H, m), 1.76 (3H, s), 0.96 (3H, s), 0.94 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.89 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.71 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.03 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 143.22, 138.19, 123.02, 113.21, 73.47, 69.64, 67.54, 56.57, 53.14, 42.72, 42.33, 42.20, 40.95, 40.65, 39.71, 38.95, 38.82, 32.17, 31.65, 27.44, 26.03, 25.97, 24.55, 22.25, 20.58, 19.39, 18.19, 18.16, 12.51, 12.09, -3.64, -4.29; IR (KBr): 3510 cm-1; MS (EI): m/z 630 (M+); HRMS (EI) Calcd for C38H70O3Si2: 630.4864 (M+), found: 630.4850; [α]D 26.2 = ＋16.02 (c = 1.000, CHCl3)
1H-NMR (500 MHz) (CDCl3): δ 5.45 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.85 (1H, s), 4.78 (1H, s), 4.02 〜 3.95 (1H, m), 3.83 (1H, br), 3.77 〜 3.76 (1H, m), 2.32 〜 1.00 (22H, m), 1.75 (3H, m), 0.96 (3H, s), 0.93 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (18H, s), 0.69 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.01 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 143.00, 138.19, 123.11, 112.92, 73.46, 70.17, 67.60, 56.79, 52.81, 44.14, 42.33, 42.20, 40.90, 40.39, 39.67, 38.98, 32.18, 31.62, 27.90, 26.03, 26.00, 24.37, 22.54, 20.66, 19.42, 18.19, 11.94, 11.89, -3.62, -4.29, -4.38, -5.08; IR (KBr): 3399 cm-1; MS (EI): m/z 630 (M+); HRMS (EI) Calcd for C38H70O3Si2: 630.4864 (M+), found: 630.4817; [α]D 24.6 = ＋14.86 (c = 1.000, CHCl3)
高極性側 (7B)
1H-NMR (500 MHz) (CDCl3): δ 5.46 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.89 (1H, s), 4.81 (1H, s), 4.01 〜 3.97 (1H, m), 3.79 〜 3.77 (2H, m), 2,31 〜 0.98 (22H, m), 1.76 (3H, s), 0.96 (3H, s), 0.94 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.89 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.71 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.03 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 143.22, 138.19, 123.02, 113.21, 73.47, 69.64, 67.54, 56.57, 53.14, 42.72, 42.33, 42.20, 40.95, 40.65, 39.71, 38.95, 38.82, 32.17, 31.65, 27.44, 26.03, 25.97, 24.55, 22.25, 20.58, 19.39, 18.19, 18.16, 12.51, 12.09, -3.64, -4.29; IR (KBr): 3510 cm-1; MS (EI): m/z 630 (M+); HRMS (EI) Calcd for C38H70O3Si2: 630.4864 (M+), found: 630.4850; [α]D 26.2 = ＋16.02 (c = 1.000, CHCl3)
Ar雰囲気下、カルボン酸(48) (130 mg, 0.624 mmol)のベンゼン(1.0 ml)溶液に塩化チオニル(0.45 ml, 6.18 mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した後ベンゼンと過剰の塩化チオニルを留去した。次に、Ar雰囲気下、アルコール体(7B) (131 mg, 0.208 mmol)のCH2Cl2 (1.0 ml)溶液に室温で、ピリジン(0.25 ml, 3.11 mmol)を加えた後、先ほど調製した酸塩化物を加え30分撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 8)で分離し、白色固体物質(133 mg, 78 ％, mp 126 〜 128 ℃)として化合物(8)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.88 〜 6.80 (4H, m), 6.36 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.94 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.46 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.25 〜 5.22 (1H, m), 4.75 (1H, s), 4.69 (3H, s), 4.03 〜 3.94 (1H, m), 3.78 〜 3.77 (1H, m), 3.77 (3H, s), 2.34 〜 1.00 (21H, m), 1.74 (3H, s), 0.99 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.97 (3H, s), 0.90 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.71 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 164.81, 153.89, 152.33, 142.04, 138.19, 136.46, 125.64, 123.05, 115.64, 114.52, 112.71, 74.90, 73.52, 67.57, 66.79, 56.61, 55.71, 53.20, 42.80, 42.34, 42.23, 40.95, 39.74, 39.29, 38.98, 35.99, 32.15, 31.65, 27.22, 26.07, 26.00, 24.53, 22.44, 20.58, 19.42, 18.22, 18.19,13.25, 12.19, -3.62, -4.27, -4.38, -5.03; IR (KBr): 1709 cm-1;MS (EI): m/z 820 (M+); HRMS (EI) Calcd for C49H80O6Si2: 820.5494 (M+), found: 820.5478; [α]D 24.5 = ＋18.21 (c = 1.000, CHCl3)
（３）1-[1-[1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]-エチル]-3-メチルブタ-3-エニル-2-ヒドロキシメチルアクリレート(9)
Ar雰囲気下、化合物(8) (25.0 mg, 0.030 mmol)のCH2Cl2 (drops)溶液にMeCN (2.0 ml)を加えた後、室温でCAN (49.0 mg, 0.089 mmol)を加え室温で1時間撹拌した。その後反応液に飽和重曹水を加え、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 2)で分離し、白色固体物質(11.2 mg, 64 %, mp189 〜 191 ℃)として化合物(9)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.23 (1H, d, J = 0.9 Hz), 5.77 (1H, d, J = 0.9 Hz), 5.47 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.22 〜 5.18 (1H, m), 4.74 (1H, s), 4.69 (1H, s), 4.29 (2H, dd, J = 22.6, 13.8 Hz), 4.01 〜 3.91 (1H, m), 3.80 〜 3.79 (1H, m), 2.36 〜 1.00 (23H, m), 1.71 (3H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.95 (3H, s), 0.87 (9H, s), 0.69 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.03 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 165.53, 142.19, 139.63, 137.59, 125.44, 123.52, 112.76, 74.85, 73.47, 66.81, 62.60, 56.48, 53.14, 42.75, 42.10, 41.86, 40.92, 39.63, 39.12, 38.44, 35.94, 32.04, 31.67, 27.15, 25.99, 24.48, 22.25, 20.45, 19.34, 18.20, 13.19, 12.10, -3.82, -5.11; IR (KBr): 3307, 1707 cm-1; MS (EI): m/z 600 (M+); HRMS (EI) Calcd for C36H60O5Si: 600.4210 (M+), found: 600.4226; [α]D 26.0 = ＋18.96 (c = 1.000, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(8) (25.0 mg, 0.030 mmol)のCH2Cl2 (drops)溶液にMeCN (2.0 ml)を加えた後、室温でCAN (49.0 mg, 0.089 mmol)を加え室温で1時間撹拌した。その後反応液に飽和重曹水を加え、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 2)で分離し、白色固体物質(11.2 mg, 64 %, mp189 〜 191 ℃)として化合物(9)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.23 (1H, d, J = 0.9 Hz), 5.77 (1H, d, J = 0.9 Hz), 5.47 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.22 〜 5.18 (1H, m), 4.74 (1H, s), 4.69 (1H, s), 4.29 (2H, dd, J = 22.6, 13.8 Hz), 4.01 〜 3.91 (1H, m), 3.80 〜 3.79 (1H, m), 2.36 〜 1.00 (23H, m), 1.71 (3H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.95 (3H, s), 0.87 (9H, s), 0.69 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.03 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 165.53, 142.19, 139.63, 137.59, 125.44, 123.52, 112.76, 74.85, 73.47, 66.81, 62.60, 56.48, 53.14, 42.75, 42.10, 41.86, 40.92, 39.63, 39.12, 38.44, 35.94, 32.04, 31.67, 27.15, 25.99, 24.48, 22.25, 20.45, 19.34, 18.20, 13.19, 12.10, -3.82, -5.11; IR (KBr): 3307, 1707 cm-1; MS (EI): m/z 600 (M+); HRMS (EI) Calcd for C36H60O5Si: 600.4210 (M+), found: 600.4226; [α]D 26.0 = ＋18.96 (c = 1.000, CHCl3)
（４）6-[1-[1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]-エチル]-3-ヒドロキシメチル-4-メチル-5,6-ジヒドロピラン-2-オン(10)
Ar雰囲気下、化合物(9) (69.0 mg, 0.115 mmol)のトルエン(8.0 ml)溶液に改良型Hoveyda-Grubbs触媒(o-tolyl型, 13.5 mg, 0.024 mmol)を加え、80℃で3時間撹拌した。その後反応溶液の溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 1 → 4 : 1)で分離し、白色固体物質(14.9 mg, 22 %, mp 110 〜 112 ℃)として化合物(10)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.47 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.45 (1H, dt, J = 13.5, 3.6 Hz), 4.37 〜 4.31 (2H, m), 4.02 〜 3.95 (1H, m), 3.81 〜 3.80 (1H, m), 2.91 〜 2.89 (1H, m), 2.57 〜 2.46 (1H, m), 2.37 〜 1.06 (21H, m), 2.04 (3H, s), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, s), 0.88 (9H, s), 0.72 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.04 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 166.93, 152.82, 137.72, 125.54, 123.40, 78.84, 73.49, 66.82, 57.47, 56.53, 52.08, 42.81, 42.12, 41.87, 40.94, 39.59, 38.88, 38.47, 32.07, 31.68, 29.89, 27.47, 26.02, 24.48, 20.45, 20.11, 19.35, 18.24, 13.46, 11.86, -3.78, -5.10; IR (KBr): 3445, 1699 cm-1; MS (EI): m/z 572 (M+); HRMS (EI) Calcd for C34H56O5Si: 572.3897 (M+), found: 572.3884; [α]D 25.0 = +47.85 (c = 0.895, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(9) (69.0 mg, 0.115 mmol)のトルエン(8.0 ml)溶液に改良型Hoveyda-Grubbs触媒(o-tolyl型, 13.5 mg, 0.024 mmol)を加え、80℃で3時間撹拌した。その後反応溶液の溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 1 → 4 : 1)で分離し、白色固体物質(14.9 mg, 22 %, mp 110 〜 112 ℃)として化合物(10)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.47 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.45 (1H, dt, J = 13.5, 3.6 Hz), 4.37 〜 4.31 (2H, m), 4.02 〜 3.95 (1H, m), 3.81 〜 3.80 (1H, m), 2.91 〜 2.89 (1H, m), 2.57 〜 2.46 (1H, m), 2.37 〜 1.06 (21H, m), 2.04 (3H, s), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, s), 0.88 (9H, s), 0.72 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.04 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 166.93, 152.82, 137.72, 125.54, 123.40, 78.84, 73.49, 66.82, 57.47, 56.53, 52.08, 42.81, 42.12, 41.87, 40.94, 39.59, 38.88, 38.47, 32.07, 31.68, 29.89, 27.47, 26.02, 24.48, 20.45, 20.11, 19.35, 18.24, 13.46, 11.86, -3.78, -5.10; IR (KBr): 3445, 1699 cm-1; MS (EI): m/z 572 (M+); HRMS (EI) Calcd for C34H56O5Si: 572.3897 (M+), found: 572.3884; [α]D 25.0 = +47.85 (c = 0.895, CHCl3)
（５）6-[1-(1,3-ジヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル)-エチル]-3-ヒドロキシメチル-4-メチル-5,6-ジヒドロピラン-2-オン(11)
Ar雰囲気下、化合物(10) (9.8 mg, 0.017 mmol)のTHF (1.0 ml)溶液に70 % HF pyridine (excessive amount)を加え、80℃で3.5時間撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : acetone = 1 : 1)で分離し、白色固体物質(6.2 mg, 79 ％, mp 133 〜 135 ℃)として化合物(11)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.59 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.45 (1H, dt, J = 13.2, 3.3 Hz), 4.37 (2H, s), 4.02 〜 3.93 (1H, m), 3.86 〜 3.85 (1H, m), 2.89 (1H, br), 2.56 〜 2.45 (1H, m), 2.42 〜 1.07 (22H, m), 2.05 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.73 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 166.91, 152.85, 137.24, 125.52, 125.28, 78.81, 72.89, 66.39, 57.46, 56.26, 52.00, 42.81, 41.71, 41.60, 41.41, 39.45, 38.83, 38.33, 31.91, 31.78, 29.87, 27.41, 24.45, 20.32, 20.11, 19.51, 13.50, 11.78; IR (KBr): 3445, 1698 cm-1; MS (EI): m/z 458 (M+); HRMS (EI) Calcd for C28H42O5: 458.3032 (M+), found: 458.3051; [α]D 26.3 = +37.65 (c = 0.725, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(10) (9.8 mg, 0.017 mmol)のTHF (1.0 ml)溶液に70 % HF pyridine (excessive amount)を加え、80℃で3.5時間撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : acetone = 1 : 1)で分離し、白色固体物質(6.2 mg, 79 ％, mp 133 〜 135 ℃)として化合物(11)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.59 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.45 (1H, dt, J = 13.2, 3.3 Hz), 4.37 (2H, s), 4.02 〜 3.93 (1H, m), 3.86 〜 3.85 (1H, m), 2.89 (1H, br), 2.56 〜 2.45 (1H, m), 2.42 〜 1.07 (22H, m), 2.05 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.73 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 166.91, 152.85, 137.24, 125.52, 125.28, 78.81, 72.89, 66.39, 57.46, 56.26, 52.00, 42.81, 41.71, 41.60, 41.41, 39.45, 38.83, 38.33, 31.91, 31.78, 29.87, 27.41, 24.45, 20.32, 20.11, 19.51, 13.50, 11.78; IR (KBr): 3445, 1698 cm-1; MS (EI): m/z 458 (M+); HRMS (EI) Calcd for C28H42O5: 458.3032 (M+), found: 458.3051; [α]D 26.3 = +37.65 (c = 0.725, CHCl3)
（６）1-[1-[1,3-ビス-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]-エチル]-3-メチルブタ-3-エニル-2-(4-メトキシフェノキシメチル)-アクリレート(12)
Ar雰囲気下、カルボン酸(48) (306 mg, 1.47 mmol)のベンゼン(2.5 ml)溶液に塩化チオニル(1.07 ml, 14.7 mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した後ベンゼンと過剰の塩化チオニルを留去した。次に、Ar雰囲気下、アルコール体(7A) (309 mg, 0.490 mmol)のCH2Cl2 (2.5 ml)溶液に室温で、ピリジン(0.59 ml, 7.35 mmol)を加えた後、先ほど調製した酸塩化物を加え30分撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 7)で分離し、白色固体物質(307 mg, 76 ％, mp 41 〜 43 ℃)として化合物(12)を得た。1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.89 〜 6.81 (4H, m), 6.38 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.98 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.45 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.31 〜 5.26 (1H, m), 4.78 〜 4.70 (4H, m), 4.01 〜 3.95 (1H, m), 3.79 〜 3.77 (1H, m), 3.77 (3H, s), 2.40 (1H, dd, J = 13.4, 7.4 Hz), 2.29 〜 1.06 (20H, m), 1.78 (3H, s), 1.03 (3H, s), 0.97 (3H, s), 0.88 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.69 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.03 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 164.87, 153.90, 152.32, 141.61, 138.18, 136.43, 125.73, 123.14, 115.62, 114.54, 113.44, 76.58, 74.54, 73.51, 67.55, 66.84, 56.63, 55.69, 52.76, 42.41, 42.33, 42.26,40.95, 40.86, 39.66, 38.98, 38.91, 32.25, 31.62, 28.25, 26.03, 25.99, 24.47, 22.33, 20.55, 19.43, 18.20, 14.24, 13.14, 11.89, -3.66, -4.27, -4.40, -4.97; IR (KBr): 1712 cm-1;MS (EI): m/z 820 (M+); HRMS (EI) Calcd for C49H80O6Si2: 820.5494 (M+), found: 820.5519; [α]D 25.7 = ＋4.94 (c = 1.000, CHCl3)
Ar雰囲気下、カルボン酸(48) (306 mg, 1.47 mmol)のベンゼン(2.5 ml)溶液に塩化チオニル(1.07 ml, 14.7 mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した後ベンゼンと過剰の塩化チオニルを留去した。次に、Ar雰囲気下、アルコール体(7A) (309 mg, 0.490 mmol)のCH2Cl2 (2.5 ml)溶液に室温で、ピリジン(0.59 ml, 7.35 mmol)を加えた後、先ほど調製した酸塩化物を加え30分撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 7)で分離し、白色固体物質(307 mg, 76 ％, mp 41 〜 43 ℃)として化合物(12)を得た。1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.89 〜 6.81 (4H, m), 6.38 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.98 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.45 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.31 〜 5.26 (1H, m), 4.78 〜 4.70 (4H, m), 4.01 〜 3.95 (1H, m), 3.79 〜 3.77 (1H, m), 3.77 (3H, s), 2.40 (1H, dd, J = 13.4, 7.4 Hz), 2.29 〜 1.06 (20H, m), 1.78 (3H, s), 1.03 (3H, s), 0.97 (3H, s), 0.88 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.69 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.03 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 164.87, 153.90, 152.32, 141.61, 138.18, 136.43, 125.73, 123.14, 115.62, 114.54, 113.44, 76.58, 74.54, 73.51, 67.55, 66.84, 56.63, 55.69, 52.76, 42.41, 42.33, 42.26,40.95, 40.86, 39.66, 38.98, 38.91, 32.25, 31.62, 28.25, 26.03, 25.99, 24.47, 22.33, 20.55, 19.43, 18.20, 14.24, 13.14, 11.89, -3.66, -4.27, -4.40, -4.97; IR (KBr): 1712 cm-1;MS (EI): m/z 820 (M+); HRMS (EI) Calcd for C49H80O6Si2: 820.5494 (M+), found: 820.5519; [α]D 25.7 = ＋4.94 (c = 1.000, CHCl3)
（７）1-[1-[1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]-エチル]-3-メチルブタ-3-エニル-2-ヒドロキシメチルアクリレート(13)
Ar雰囲気下、化合物(12) (128 mg, 0.156 mmol)のCH2Cl2 (0.5 ml)溶液にMeCN (3.0 ml)を加えた後、室温でCAN (257 mg, 0.468 mmol)を加え室温で2時間撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 2)で分離し、白色固体物質(50.7 mg, 54 %, mp 136 〜 138 ℃)として化合物(13)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.24 (1H, d, J = 1.4Hz), 5.81 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.46 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.27 〜 5.22 (1H, m), 4.76 (1H, s), 4.71 (1H, s), 4.32 (2H, s), 4.02 〜 3.94 (1H, m), 3.79 〜 3.78 (1H, m), 2.42 〜 1.07 (23H, m), 1.75 (3H, s), 1.03 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.95 (3H, s), 0.86 (9H, s), 0.67 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.02 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 165.63, 141.56, 139.57, 137.58, 125.26, 123.63, 113.47, 74.62, 73.46, 66.82, 62.62, 60.42, 56.52, 52.72, 42.38, 42.15, 41.86, 40.82, 39.54, 38.82, 38.46, 32.13, 31.63, 28.19, 25.99, 24.43, 22.27, 20.45, 19.37, 18.22, 13.17, 11.83, -3.83, -5.05; IR (KBr): 3355, 1708 cm-1; MS (EI): m/z 600 (M+); HRMS (EI) Calcd for C36H60O5Si: 600.4210 (M+), found: 600.4231; [α]D 27.4 = -3.68 (c = 1.000, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(12) (128 mg, 0.156 mmol)のCH2Cl2 (0.5 ml)溶液にMeCN (3.0 ml)を加えた後、室温でCAN (257 mg, 0.468 mmol)を加え室温で2時間撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 2)で分離し、白色固体物質(50.7 mg, 54 %, mp 136 〜 138 ℃)として化合物(13)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.24 (1H, d, J = 1.4Hz), 5.81 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.46 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.27 〜 5.22 (1H, m), 4.76 (1H, s), 4.71 (1H, s), 4.32 (2H, s), 4.02 〜 3.94 (1H, m), 3.79 〜 3.78 (1H, m), 2.42 〜 1.07 (23H, m), 1.75 (3H, s), 1.03 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.95 (3H, s), 0.86 (9H, s), 0.67 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.02 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 165.63, 141.56, 139.57, 137.58, 125.26, 123.63, 113.47, 74.62, 73.46, 66.82, 62.62, 60.42, 56.52, 52.72, 42.38, 42.15, 41.86, 40.82, 39.54, 38.82, 38.46, 32.13, 31.63, 28.19, 25.99, 24.43, 22.27, 20.45, 19.37, 18.22, 13.17, 11.83, -3.83, -5.05; IR (KBr): 3355, 1708 cm-1; MS (EI): m/z 600 (M+); HRMS (EI) Calcd for C36H60O5Si: 600.4210 (M+), found: 600.4231; [α]D 27.4 = -3.68 (c = 1.000, CHCl3)
（８）6-[1-[1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]-エチル]-3-ヒドロキシメチル-4-メチル-5,6-ジヒドロピラン-2-オン(14)
Ar雰囲気下、化合物(13) (88.6 mg, 0.147 mmol)のtoluene (10 ml)溶液に改良型Hoveyda-Grubbs触媒(o-tolyl型, 11.4 mg, 0.022 mmol)を加え、80℃で5時間撹拌した。その後反応溶液の溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 2 : 1)で分離し、白色固体物質(20.0 mg, 24 %, mp 119 〜 121 ℃)として化合物(14)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.48 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.50 〜 4.46 (1H, m), 4.39 〜 4.33 (2H, m), 4.03 〜 3.96 (1H, m), 3.81 〜 3.80 (1H, m), 2.91 〜 2.87 (1H, m), 2.79 〜 2.66 (1H, m), 2.37 〜 1.07 (21H, m), 2.04 (3H, s), 1.05 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (3H, s), 0.88 (9H, s), 0.69 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.04 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 166.94, 153.17, 137.63, 125.41, 123.57, 78.70, 73.42, 66.87, 57.49, 56.58, 51.19, 42.23, 42.07, 41.89, 40.86, 39.54, 39.35, 38.48, 34.17, 32.09, 31.60, 27.83, 25.99, 24.30, 20.53, 19.92, 19.34, 18.22, 13.22, 11.88, -3.80, -5.10; IR (KBr): 3445, 1699 cm-1; MS (EI): m/z 572 (M+); HRMS (EI) Calcd for C34H56O5Si: 572.3897 (M+), found: 572.3878; [α]D 28.7 = -28.90 (c = 1.000, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(13) (88.6 mg, 0.147 mmol)のtoluene (10 ml)溶液に改良型Hoveyda-Grubbs触媒(o-tolyl型, 11.4 mg, 0.022 mmol)を加え、80℃で5時間撹拌した。その後反応溶液の溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 2 : 1)で分離し、白色固体物質(20.0 mg, 24 %, mp 119 〜 121 ℃)として化合物(14)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.48 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.50 〜 4.46 (1H, m), 4.39 〜 4.33 (2H, m), 4.03 〜 3.96 (1H, m), 3.81 〜 3.80 (1H, m), 2.91 〜 2.87 (1H, m), 2.79 〜 2.66 (1H, m), 2.37 〜 1.07 (21H, m), 2.04 (3H, s), 1.05 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (3H, s), 0.88 (9H, s), 0.69 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.04 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 166.94, 153.17, 137.63, 125.41, 123.57, 78.70, 73.42, 66.87, 57.49, 56.58, 51.19, 42.23, 42.07, 41.89, 40.86, 39.54, 39.35, 38.48, 34.17, 32.09, 31.60, 27.83, 25.99, 24.30, 20.53, 19.92, 19.34, 18.22, 13.22, 11.88, -3.80, -5.10; IR (KBr): 3445, 1699 cm-1; MS (EI): m/z 572 (M+); HRMS (EI) Calcd for C34H56O5Si: 572.3897 (M+), found: 572.3878; [α]D 28.7 = -28.90 (c = 1.000, CHCl3)
（９）(6S)-6-[(1S)-1-[(1S,3R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-1,3-ジヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a] フェナンスレン-17-イル]- エチル]-3-ヒドロキシメチル-4-メチル-5,6-ジヒドロピラン-2-オン(1-c)
Ar雰囲気下、化合物(14) (13.4 mg, 0.023 mmol)のTHF (2.0 ml)溶液に70 % HF ピリジン(excessive amount)を加え、80℃で3時間撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt only → AcOEt : MeOH = 10 : 1)で分離し、白色固体物質(9.0 mg, 84 ％, mp 120 〜 122 ℃)として化合物(1-c)を得た。1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.58 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 13.1, 1.9 Hz), 4.36 (2H, dd, J = 16.1, 12.8 Hz), 4.04 〜 3.93 (1H, m), 3.85 〜 3.84 (1H, m), 2.97 (1H, br), 2.78 〜 2.65 (1H, m), 2.17 〜 1.08 (22H, m), 2.04 (3H, s), 1.04 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.03 (3H, s), 0.69 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 166.93, 153.19, 137.20, 125.41, 125.34, 78.72, 72.86, 66.37, 57.49, 56.29, 51.23, 42.25, 41.71, 41.52, 41.41, 39.40, 39.27, 38.27, 34.14, 31.99, 31.73, 27.73, 24.30, 20.36, 19.94, 19.51, 13.33, 11.81; IR (KBr): 3460, 1686 cm-1; MS (EI): m/z 458 (M+); HRMS (EI) Calcd for C28H42O5: 458.3032 (M+), found: 458.3067; [α]D 26.3 = -68.45 (c = 0.860, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(14) (13.4 mg, 0.023 mmol)のTHF (2.0 ml)溶液に70 % HF ピリジン(excessive amount)を加え、80℃で3時間撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt only → AcOEt : MeOH = 10 : 1)で分離し、白色固体物質(9.0 mg, 84 ％, mp 120 〜 122 ℃)として化合物(1-c)を得た。1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.58 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 13.1, 1.9 Hz), 4.36 (2H, dd, J = 16.1, 12.8 Hz), 4.04 〜 3.93 (1H, m), 3.85 〜 3.84 (1H, m), 2.97 (1H, br), 2.78 〜 2.65 (1H, m), 2.17 〜 1.08 (22H, m), 2.04 (3H, s), 1.04 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.03 (3H, s), 0.69 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 166.93, 153.19, 137.20, 125.41, 125.34, 78.72, 72.86, 66.37, 57.49, 56.29, 51.23, 42.25, 41.71, 41.52, 41.41, 39.40, 39.27, 38.27, 34.14, 31.99, 31.73, 27.73, 24.30, 20.36, 19.94, 19.51, 13.33, 11.81; IR (KBr): 3460, 1686 cm-1; MS (EI): m/z 458 (M+); HRMS (EI) Calcd for C28H42O5: 458.3032 (M+), found: 458.3067; [α]D 26.3 = -68.45 (c = 0.860, CHCl3)
実施例４
Ar雰囲気下、市販のtrans-デヒドロアンドロステロン(29)(4.83 g, 16.7 mmol)のCH2Cl2 (50 ml)溶液に0℃でEt3N (6.56 ml, 46.0 mmol)を加えた後、TBSOTf (5.77 ml, 46.0 mmol)を加え40分撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)で分離し、白色固体物質(6.53 g, 97 ％, mp 151 〜 153 ℃)として化合物(30)を得た。
1H-NMR (270 MHz) (CDCl3): δ 5.35 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.52 〜 3.45 (1H, m), 2.51 〜 1.06 (19H, m), 1.03 (3H, s), 0.89 (12H, s), 0.06 (6H, s); 13C-NMR (67.5 MHz) (CDCl3): δ 221.03, 141.76, 120.37, 72.41, 51.79, 50.31, 47.51, 42.76, 37.29, 36.69, 35.81, 32.00, 31.50, 31.44, 30.80, 25.90, 21.86, 20.33, 19.43, 18.21, 13.52, -4.61; IR (KBr): 1748 cm-1; MS (EI): m/z 345 (M+-57); HRMS (EI) Calcd for C21H33O2Si: 345.2250 (M+-57), found: 345.2271; [α]D 25.3 = +6.10 (c = 1.000, CHCl3)
（２）tertブチル-(17-エチリデン-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-3-イルオキシ)-ジメチルシラン(31)
Ar雰囲気下、エチルトリフェニルホスホニウムブロミド(12.5 g, 33.8 mmol)のTHF (100ml)溶液にt-BuOK (3.81 g, 33.8 mmol)を加え室温で1時間撹拌した後、(30) (3.40 g, 8.44 mmol)を加え20時間加熱還流した。その後反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2 : hexane = 1 : 9)で分離し、白色固体物質(3.48 g, 99 %, mp 127 〜 130 ℃)として化合物(31)を得た。
1H-NMR (270 MHz) (CDCl3): δ 5.32 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.13 (1H, tq, J = 2.2, 7.0 Hz), 3.52 〜 3.41 (1H, m), 3.47 〜 1.02 (19H, m), 0.99 (3H, s), 0.87 (15H, m), 0.04 (6H, s);
13C-NMR (67.5 MHz) (CDCl3): δ 150.28, 141.58, 121.02, 113.45, 72.59, 56.57, 50.24, 44.05, 42.83, 37.34, 37.02, 36.64, 32.09, 31.76, 31.44, 25.94, 24.49, 21.22, 19.40, 18.25, 16.61, 13.13, -4.59; MS (EI): m/z 357 (M+-57); HRMS (EI) Calcd for C23H37OSi: 357.2614 (M+-57), found: 357.2581; [α]D 28.1 = -45.19 (c = 1.000, CHCl3)
Ar雰囲気下、エチルトリフェニルホスホニウムブロミド(12.5 g, 33.8 mmol)のTHF (100ml)溶液にt-BuOK (3.81 g, 33.8 mmol)を加え室温で1時間撹拌した後、(30) (3.40 g, 8.44 mmol)を加え20時間加熱還流した。その後反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2 : hexane = 1 : 9)で分離し、白色固体物質(3.48 g, 99 %, mp 127 〜 130 ℃)として化合物(31)を得た。
1H-NMR (270 MHz) (CDCl3): δ 5.32 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.13 (1H, tq, J = 2.2, 7.0 Hz), 3.52 〜 3.41 (1H, m), 3.47 〜 1.02 (19H, m), 0.99 (3H, s), 0.87 (15H, m), 0.04 (6H, s);
13C-NMR (67.5 MHz) (CDCl3): δ 150.28, 141.58, 121.02, 113.45, 72.59, 56.57, 50.24, 44.05, 42.83, 37.34, 37.02, 36.64, 32.09, 31.76, 31.44, 25.94, 24.49, 21.22, 19.40, 18.25, 16.61, 13.13, -4.59; MS (EI): m/z 357 (M+-57); HRMS (EI) Calcd for C23H37OSi: 357.2614 (M+-57), found: 357.2581; [α]D 28.1 = -45.19 (c = 1.000, CHCl3)
（３）2-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-13-メチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-ドデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]-プロパン-1-オール(32)
Ar雰囲気下、化合物(31) (2.03 g, 4.89 mmol)のCH2Cl2 (60 ml)溶液に、-78℃でパラホルムアルデヒド(3.13 g, 97.8 mmol)を加えた後Me2AlCl in hexane (46.9 ml, 48.9 mmol)を加え、30分撹拌した。その後反応液に飽和重曹水を加え、セライトろ過し、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)で分離し、白色固体物質(1.69 g, 78 %, mp 154 〜 157℃)として化合物(32)を得た。
1H-NMR (270 MHz) (CDCl3): δ 5.41 (1H, s), 5.32 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.62 〜 3.39 (3H, m), 2.39 〜 1.07 (19H, m), 1.03 〜 1.00 (6H, m), 0.87 (9H, s), 0.80 (3H, s), 0.04 (6H, s); 13C-NMR (67.5 MHz) (CDCl3): δ 157.59, 141.85, 122.99, 120.93, 72.57, 66.54, 57.39, 50.81, 47.01, 42.84, 37.32, 36.83, 35.37, 34.88, 32.07, 31.61, 31.23, 30.58, 25.93, 20.79, 19.35, 18.24, 18.07, 16.20, -4.59; IR (KBr): 3389 cm-1; MS (EI): m/z 387 (M+-57); HRMS (EI) Calcd for C24H39O2Si: 387.2720 (M+-57), found: 387.2712; [α]D 28.1 = -50.67 (c = 1.000, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(31) (2.03 g, 4.89 mmol)のCH2Cl2 (60 ml)溶液に、-78℃でパラホルムアルデヒド(3.13 g, 97.8 mmol)を加えた後Me2AlCl in hexane (46.9 ml, 48.9 mmol)を加え、30分撹拌した。その後反応液に飽和重曹水を加え、セライトろ過し、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)で分離し、白色固体物質(1.69 g, 78 %, mp 154 〜 157℃)として化合物(32)を得た。
1H-NMR (270 MHz) (CDCl3): δ 5.41 (1H, s), 5.32 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.62 〜 3.39 (3H, m), 2.39 〜 1.07 (19H, m), 1.03 〜 1.00 (6H, m), 0.87 (9H, s), 0.80 (3H, s), 0.04 (6H, s); 13C-NMR (67.5 MHz) (CDCl3): δ 157.59, 141.85, 122.99, 120.93, 72.57, 66.54, 57.39, 50.81, 47.01, 42.84, 37.32, 36.83, 35.37, 34.88, 32.07, 31.61, 31.23, 30.58, 25.93, 20.79, 19.35, 18.24, 18.07, 16.20, -4.59; IR (KBr): 3389 cm-1; MS (EI): m/z 387 (M+-57); HRMS (EI) Calcd for C24H39O2Si: 387.2720 (M+-57), found: 387.2712; [α]D 28.1 = -50.67 (c = 1.000, CHCl3)
（４）2-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]-プロパン-1-オール(33)
化合物(32) (1.75 g, 3.93 mmol)のTHF溶液 (40 ml)に10% Pd/C (295 mg)を加えた後、水素を充填して室温で14時間撹拌した。その後反応液をセライトろ過し、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 2)で分離し、白色固体物質(1.48 g, 85 %, mp 159 〜 161 ℃)として化合物(33)を得た。
1H-NMR (270 MHz) (CDCl3): δ 5.30 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 3.5, 10.5 Hz), 3.49 〜 3.42 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J = 7.0, 10.5 Hz), 2.25 〜 1.05 (19H, m), 1.02 (3H, d, J = 4.3 Hz), 0.98 (3H, s), 0.867 (9H, s), 0.68 (3H, s), 0.04 (6H, s); 13C-NMR (67.5 MHz) (CDCl3): δ 141.59, 121.07, 72.63, 68.03, 56.54, 52.45, 50.20, 42.82, 42.43, 39.66, 38.75, 37.39, 36.58, 32.08, 31.93, 27.72, 25.93, 24.38, 21.05, 19.42, 18.25, 16.75, 11.92, -4.59; IR (KBr): 3306 cm-1; MS (EI): m/z 389 (M+-57); HRMS (EI) Calcd for C24H41O2Si: 389.2876 (M+-57), found: 389.2871; [α]D 24.4 = -37.87 (c = 1.000, CHCl3)
化合物(32) (1.75 g, 3.93 mmol)のTHF溶液 (40 ml)に10% Pd/C (295 mg)を加えた後、水素を充填して室温で14時間撹拌した。その後反応液をセライトろ過し、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 2)で分離し、白色固体物質(1.48 g, 85 %, mp 159 〜 161 ℃)として化合物(33)を得た。
1H-NMR (270 MHz) (CDCl3): δ 5.30 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 3.5, 10.5 Hz), 3.49 〜 3.42 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J = 7.0, 10.5 Hz), 2.25 〜 1.05 (19H, m), 1.02 (3H, d, J = 4.3 Hz), 0.98 (3H, s), 0.867 (9H, s), 0.68 (3H, s), 0.04 (6H, s); 13C-NMR (67.5 MHz) (CDCl3): δ 141.59, 121.07, 72.63, 68.03, 56.54, 52.45, 50.20, 42.82, 42.43, 39.66, 38.75, 37.39, 36.58, 32.08, 31.93, 27.72, 25.93, 24.38, 21.05, 19.42, 18.25, 16.75, 11.92, -4.59; IR (KBr): 3306 cm-1; MS (EI): m/z 389 (M+-57); HRMS (EI) Calcd for C24H41O2Si: 389.2876 (M+-57), found: 389.2871; [α]D 24.4 = -37.87 (c = 1.000, CHCl3)
（５）2-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]-プロピオンアルデヒド(34)
Ar雰囲気下、化合物(33)(1.48 g, 3.32 mmol)のCH2Cl2 (60 ml)溶液にMS4A (614 mg)、PDC (6.25 g, 16.6 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。その後反応液をセライトろ過し、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 9)で分離し、白色固体物質(1.35 g, 92 %, mp 127 〜 131 ℃)として化合物(34)を得た。
1H-NMR (270 MHz) (CDCl3): δ 9.58 (1H, d, J = 3.2 Hz) 5.32 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.48 〜 3.46 (1H, m), 2.36 〜 1.17 (21H, m), 1.12 (3H, d, J = 4.6 Hz), 1.00 (3H, s), 0.87 (9H, s), 0.73 (3H, s), 0.06 (6H, s); 13C-NMR (67.5 MHz) (CDCl3): δ 204.94, 141.49, 120.91, 72.53, 56.01, 51.92, 51.01, 50.16, 49.45, 42.93, 42.78, 39.47, 37.35, 32.04, 31.87, 31.84, 27.02, 25.90, 24.63, 20.97, 19.39, 18.21, 13.55, 12.19, -4.61; IR (KBr): 1730 cm-1; MS (EI): m/z 387 (M+-57); HRMS (EI) Calcd for C24H39O2Si: 387.2720 (M+-57), found: 387.2742; [α]D 24.9 = -42.36 (c = 1.000, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(33)(1.48 g, 3.32 mmol)のCH2Cl2 (60 ml)溶液にMS4A (614 mg)、PDC (6.25 g, 16.6 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。その後反応液をセライトろ過し、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 9)で分離し、白色固体物質(1.35 g, 92 %, mp 127 〜 131 ℃)として化合物(34)を得た。
1H-NMR (270 MHz) (CDCl3): δ 9.58 (1H, d, J = 3.2 Hz) 5.32 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.48 〜 3.46 (1H, m), 2.36 〜 1.17 (21H, m), 1.12 (3H, d, J = 4.6 Hz), 1.00 (3H, s), 0.87 (9H, s), 0.73 (3H, s), 0.06 (6H, s); 13C-NMR (67.5 MHz) (CDCl3): δ 204.94, 141.49, 120.91, 72.53, 56.01, 51.92, 51.01, 50.16, 49.45, 42.93, 42.78, 39.47, 37.35, 32.04, 31.87, 31.84, 27.02, 25.90, 24.63, 20.97, 19.39, 18.21, 13.55, 12.19, -4.61; IR (KBr): 1730 cm-1; MS (EI): m/z 387 (M+-57); HRMS (EI) Calcd for C24H39O2Si: 387.2720 (M+-57), found: 387.2742; [α]D 24.9 = -42.36 (c = 1.000, CHCl3)
（６）2-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]-ヘキサ-5-エン-3-オール(35)
Ar雰囲気下、化合物(34) (445 mg, 1.00 mmol)のTHF (5.0 ml)溶液に-78℃で(+)-Ipc2B(allyl) in heptane (1.50ml, 1.50 mmol)を加え2時間撹拌した後,methanol (0.40 ml, 9.88 mmol)を加え室温に昇温し、aminoethanol (0.61ml, 9.97 mmol)を加えて21時間撹拌した。その後反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 5)で分離し、白色固体物質(381 mg, 78 %, mp 125 〜 127 ℃)として化合物(35)を得た。
1H-NMR (270 MHz) (CDCl3): δ 5.85 〜 5.80 (1H, m), 5.32 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.17 〜 5.14 (2H, m), 3.71 〜 3.67 (1H, m), 3.51 〜 3.43 (1H, m), 2.27 〜 1.01 (24H, m), 0.99 (3H, s), 0.93 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.88 (9H, s), 0.70 (3H, s), 0.05 (6H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 141.33, 136.09, 120.88, 117.63, 72.58, 72.16, 56.39, 53.10, 50.17, 42.76, 42.65, 41.16, 39.79, 37.38, 36.57, 34.89, 32.05, 31.94, 27.44, 27.35, 25.97, 24.40, 21.08, 19.45, 18.28, 12.54, 11.89, -4.50; IR (KBr): 3586 cm-1; MS (EI): m/z 486 (M+); HRMS (EI) Calcd for C31H54O2Si: 486.3893 (M+), found: 486.3862; [α]D 26.8= -15.49 (c = 1.000, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(34) (445 mg, 1.00 mmol)のTHF (5.0 ml)溶液に-78℃で(+)-Ipc2B(allyl) in heptane (1.50ml, 1.50 mmol)を加え2時間撹拌した後,methanol (0.40 ml, 9.88 mmol)を加え室温に昇温し、aminoethanol (0.61ml, 9.97 mmol)を加えて21時間撹拌した。その後反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 5)で分離し、白色固体物質(381 mg, 78 %, mp 125 〜 127 ℃)として化合物(35)を得た。
1H-NMR (270 MHz) (CDCl3): δ 5.85 〜 5.80 (1H, m), 5.32 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.17 〜 5.14 (2H, m), 3.71 〜 3.67 (1H, m), 3.51 〜 3.43 (1H, m), 2.27 〜 1.01 (24H, m), 0.99 (3H, s), 0.93 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.88 (9H, s), 0.70 (3H, s), 0.05 (6H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 141.33, 136.09, 120.88, 117.63, 72.58, 72.16, 56.39, 53.10, 50.17, 42.76, 42.65, 41.16, 39.79, 37.38, 36.57, 34.89, 32.05, 31.94, 27.44, 27.35, 25.97, 24.40, 21.08, 19.45, 18.28, 12.54, 11.89, -4.50; IR (KBr): 3586 cm-1; MS (EI): m/z 486 (M+); HRMS (EI) Calcd for C31H54O2Si: 486.3893 (M+), found: 486.3862; [α]D 26.8= -15.49 (c = 1.000, CHCl3)
（７）1-[1-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]-エチル]-ブタ-3-エニル-2-(4-メトキシフェノキシメチル)アクリレート(36)
Ar雰囲気下、カルボン酸(48) (642 mg, 3.08 mmol)のベンゼン(5.0 ml)溶液に塩化チオニル(2.24 ml, 30.8 mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した後ベンゼンと過剰の塩化チオニルを留去した。次に、Ar雰囲気下、アルコール体(35) (500 mg, 1.03 mmol)のCH2Cl2 (3.0 ml)溶液に室温で、ピリジン(1.24 ml, 15.4 mmol)を加えた後、先ほど調製した酸塩化物を加え30分撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 6)で分離し、無色の油状物質(521 mg, 75 ％)として化合物(36)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.89 〜 6.81 (4H, m), 6.37 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.95 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.80 〜 5.71 (1H, m), 5.32 〜 5.31 (1H, m), 5.12 〜 4.99 (3H, m), 4.69 (2H, d, J = 1.4 Hz), 3.77 (3H, s), 3.50 〜 3.44 (1H, m), 2.29 〜 1.02 (23H, m), 1.00 (3H, s), 0.98 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.89 (9H, s), 0.69 (3H, s), 0.06 (6H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 164.84, 153.89, 152.32, 141.36, 136.44, 134.91, 125.77, 120.93, 116.92, 115.75, 115.65, 114.50, 72.57, 66.82, 56.45, 55.68, 53.07, 50.21, 47.46, 42.83, 42.78, 39.84, 39.19, 37.43, 36.60, 32.23, 32.13, 31.96, 27.23, 26.02, 24.42, 21.13, 19.50, 18.33, 13.35, 11.99, -4.45; IR (neat): 1712 cm-1; MS (EI): m/z 676 (M+); HRMS (EI) Calcd for C42H64O5Si: 676.4523 (M+), found: 676.4539; [α]D 26.3 = -14.54 (c = 1.355, CHCl3)
Ar雰囲気下、カルボン酸(48) (642 mg, 3.08 mmol)のベンゼン(5.0 ml)溶液に塩化チオニル(2.24 ml, 30.8 mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した後ベンゼンと過剰の塩化チオニルを留去した。次に、Ar雰囲気下、アルコール体(35) (500 mg, 1.03 mmol)のCH2Cl2 (3.0 ml)溶液に室温で、ピリジン(1.24 ml, 15.4 mmol)を加えた後、先ほど調製した酸塩化物を加え30分撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 6)で分離し、無色の油状物質(521 mg, 75 ％)として化合物(36)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.89 〜 6.81 (4H, m), 6.37 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.95 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.80 〜 5.71 (1H, m), 5.32 〜 5.31 (1H, m), 5.12 〜 4.99 (3H, m), 4.69 (2H, d, J = 1.4 Hz), 3.77 (3H, s), 3.50 〜 3.44 (1H, m), 2.29 〜 1.02 (23H, m), 1.00 (3H, s), 0.98 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.89 (9H, s), 0.69 (3H, s), 0.06 (6H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 164.84, 153.89, 152.32, 141.36, 136.44, 134.91, 125.77, 120.93, 116.92, 115.75, 115.65, 114.50, 72.57, 66.82, 56.45, 55.68, 53.07, 50.21, 47.46, 42.83, 42.78, 39.84, 39.19, 37.43, 36.60, 32.23, 32.13, 31.96, 27.23, 26.02, 24.42, 21.13, 19.50, 18.33, 13.35, 11.99, -4.45; IR (neat): 1712 cm-1; MS (EI): m/z 676 (M+); HRMS (EI) Calcd for C42H64O5Si: 676.4523 (M+), found: 676.4539; [α]D 26.3 = -14.54 (c = 1.355, CHCl3)
（８）1-[1-(3-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル)-エチル]-ブタ-3-エニル-2-ヒドロキシメチルアクリレート(37)
Ar雰囲気下、化合物(36) (107 mg, 0.158 mmol)のCH2Cl2 (0.5 ml)溶液にMeCN (3.0 ml)を加えた後、室温でCAN (217 mg, 0.395 mmol)を加え室温で1時間撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、飽和重曹水で洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 2)で分離し、白色固体物質(48.7 mg, 67 %, mp 120 〜 122 ℃)として化合物(37)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.24 (1H, s), 5.79 (1H, s), 5.75 〜 5.66 (1H, m), 5.34 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.09 〜 5.03 (3H, m), 4.31 (2H, dd, J = 18.9, 14.0 Hz), 3.62 〜 3.48 (1H, m), 2.27 〜 1.11 (25H, m) 1.09 (3H, d, J = 5.8 Hz), 1.00 (3H, s), 0.69 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 165.60, 140.59, 139.62, 134.94, 125.36, 121.43, 117.03, 71.69, 62.57, 56.39, 53.04, 50.08, 43.03, 42.76, 42.26, 39.77, 39.11, 37.28, 36.50, 35.48, 32.18, 31.92, 31.63, 27.18, 24.38, 21.12, 19.45, 13.30, 11.97; IR (KBr): 3422, 1708 cm-1; MS (EI): m/z 456 (M+); HRMS (EI) Calcd for C29H44O4: 456.3240 (M+), found: 456.3289; [α]D 25.5 = -16.20 (c = 1.200, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(36) (107 mg, 0.158 mmol)のCH2Cl2 (0.5 ml)溶液にMeCN (3.0 ml)を加えた後、室温でCAN (217 mg, 0.395 mmol)を加え室温で1時間撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、飽和重曹水で洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 2)で分離し、白色固体物質(48.7 mg, 67 %, mp 120 〜 122 ℃)として化合物(37)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.24 (1H, s), 5.79 (1H, s), 5.75 〜 5.66 (1H, m), 5.34 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.09 〜 5.03 (3H, m), 4.31 (2H, dd, J = 18.9, 14.0 Hz), 3.62 〜 3.48 (1H, m), 2.27 〜 1.11 (25H, m) 1.09 (3H, d, J = 5.8 Hz), 1.00 (3H, s), 0.69 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 165.60, 140.59, 139.62, 134.94, 125.36, 121.43, 117.03, 71.69, 62.57, 56.39, 53.04, 50.08, 43.03, 42.76, 42.26, 39.77, 39.11, 37.28, 36.50, 35.48, 32.18, 31.92, 31.63, 27.18, 24.38, 21.12, 19.45, 13.30, 11.97; IR (KBr): 3422, 1708 cm-1; MS (EI): m/z 456 (M+); HRMS (EI) Calcd for C29H44O4: 456.3240 (M+), found: 456.3289; [α]D 25.5 = -16.20 (c = 1.200, CHCl3)
（９）(6R)-6-[(1S)-1-[(3R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a] フェナンスレン-17-イル]- エチル]-3-ヒドロキシメチル-5,6-ジヒドロピラン-2-オン(1-d)
Ar雰囲気下、化合物(37) (55.4 mg, 0.121 mmol)のトルエン(12 ml)溶液に改良型Hoveyda-Grubbs触媒(o-tolyl型, 13.7 mg, 0.024 mmol)を加え、80℃で1.5時間撹拌した。その後反応溶液の溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 2 : 1)で分離し、白色固体物質(29.7 mg, 57 %, mp 244 〜 245 ℃)として化合物(1-d)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.84 (1H, d, J = 6.0Hz), 5.34 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.49 (1H, dt, J = 12.9, 3.7 Hz), 4.30 (2H, s), 3.52 〜 3.50 (1H, m), 2.58 〜 1.08 (25H, m), 1.03 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.01 (3H, s), 0.72 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 165.85, 140.70, 140.65, 131.22, 121.32, 80.48, 71.73, 61.71, 56.39, 52.00, 50.06, 42.83, 42.28, 39.72, 38.91, 37.28, 36.52, 31.95, 31.89, 31.67, 27.38, 24.40, 23.16, 21.12, 19.47, 13.54, 11.81; (KBr): 3419, 1708 cm-1; MS (EI): m/z 428 (M+); HRMS (EI) Calcd for C27H40O4: 428.2927 (M+), found: 428.2931 ; [α]D 27.2 = +16.32 (c = 1.230, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(37) (55.4 mg, 0.121 mmol)のトルエン(12 ml)溶液に改良型Hoveyda-Grubbs触媒(o-tolyl型, 13.7 mg, 0.024 mmol)を加え、80℃で1.5時間撹拌した。その後反応溶液の溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 2 : 1)で分離し、白色固体物質(29.7 mg, 57 %, mp 244 〜 245 ℃)として化合物(1-d)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.84 (1H, d, J = 6.0Hz), 5.34 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.49 (1H, dt, J = 12.9, 3.7 Hz), 4.30 (2H, s), 3.52 〜 3.50 (1H, m), 2.58 〜 1.08 (25H, m), 1.03 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.01 (3H, s), 0.72 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 165.85, 140.70, 140.65, 131.22, 121.32, 80.48, 71.73, 61.71, 56.39, 52.00, 50.06, 42.83, 42.28, 39.72, 38.91, 37.28, 36.52, 31.95, 31.89, 31.67, 27.38, 24.40, 23.16, 21.12, 19.47, 13.54, 11.81; (KBr): 3419, 1708 cm-1; MS (EI): m/z 428 (M+); HRMS (EI) Calcd for C27H40O4: 428.2927 (M+), found: 428.2931 ; [α]D 27.2 = +16.32 (c = 1.230, CHCl3)
実施例５
（１）2-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]-ヘキサ-5-エン-3-オール(39)
Ar雰囲気下、化合物(34) (262 mg, 0.589 mmol)のEt2O (6.0 ml)溶液に-78℃で(-)-Ipc2B(allyl) in ペンタン(0.89 ml, 0.890 mmol)を加え1.5時間撹拌した後、メタノール(0.25 ml, 5.87 mmol)を加え室温に昇温し、アミノエタノール(0.35 ml, 5.72 mmol)を加えて19時間撹拌した。その後反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 5)で分離し、白色固体物質(209 mg, 73 %, mp 150 〜 154 ℃)として化合物(39)を得た。
1H-NMR (270 MHz) (CDCl3): δ 5.80 〜 5.77 (1H, m), 5.30 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.12 〜 5.06 (2H, m), 3.70 (1H, dd, J = 5.1, 8.6 Hz), 3.52 〜 3.45 (1H, m), 2.25 〜 1.02 (24H, m), 0.98 (3H, s), 0.90 (3H, d, J = 5.1 Hz), 0.87 (9H, s), 0.66 (3H, s), 0.04 (6H, s); 13C-NMR (67.5 MHz) (CDCl3): δ 141.57, 135.74, 121.09, 117.37, 72.62, 72.47, 56.67, 52.62, 50.16, 42.82, 42.28, 40.13, 40.09, 39.81, 37.37, 36.56, 32.08, 31.96, 31.88, 27.70, 25.94, 24.20, 21.09, 19.42, 18.25, 11.74, 11.69, -4.60; IR (KBr): 3607 cm-1; MS (EI): m/z 429 (M+-57); HRMS (EI) Calcd for C27H45O2Si: 429.3174 (M+-57), found: 429.3174; [α]D 24.9 = -28.11 (c = 1.000, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(34) (262 mg, 0.589 mmol)のEt2O (6.0 ml)溶液に-78℃で(-)-Ipc2B(allyl) in ペンタン(0.89 ml, 0.890 mmol)を加え1.5時間撹拌した後、メタノール(0.25 ml, 5.87 mmol)を加え室温に昇温し、アミノエタノール(0.35 ml, 5.72 mmol)を加えて19時間撹拌した。その後反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 5)で分離し、白色固体物質(209 mg, 73 %, mp 150 〜 154 ℃)として化合物(39)を得た。
1H-NMR (270 MHz) (CDCl3): δ 5.80 〜 5.77 (1H, m), 5.30 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.12 〜 5.06 (2H, m), 3.70 (1H, dd, J = 5.1, 8.6 Hz), 3.52 〜 3.45 (1H, m), 2.25 〜 1.02 (24H, m), 0.98 (3H, s), 0.90 (3H, d, J = 5.1 Hz), 0.87 (9H, s), 0.66 (3H, s), 0.04 (6H, s); 13C-NMR (67.5 MHz) (CDCl3): δ 141.57, 135.74, 121.09, 117.37, 72.62, 72.47, 56.67, 52.62, 50.16, 42.82, 42.28, 40.13, 40.09, 39.81, 37.37, 36.56, 32.08, 31.96, 31.88, 27.70, 25.94, 24.20, 21.09, 19.42, 18.25, 11.74, 11.69, -4.60; IR (KBr): 3607 cm-1; MS (EI): m/z 429 (M+-57); HRMS (EI) Calcd for C27H45O2Si: 429.3174 (M+-57), found: 429.3174; [α]D 24.9 = -28.11 (c = 1.000, CHCl3)
（２）1-[1-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]-エチル]-ブタ-3-エニル-2-(4-メトキシフェノキシメチル)アクリレート(21)
Ar雰囲気下、カルボン酸(29) (252 mg, 1.21 mmol)のベンゼン(2.5 ml)溶液に塩化チオニル(0.88 ml, 12.1 mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した後ベンゼンと過剰の塩化チオニルを留去した。次に、Ar雰囲気下、アルコール体(39) (196 mg, 0.403 mmol)のCH2Cl2 (2.5 ml)溶液に室温で、ピリジン(0.49 ml, 6.05 mmol)を加えた後、先ほど調製した酸塩化物を加え30分撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 5)で分離し、無色の油状物質(241 mg, 88 ％)として化合物(21)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.89 〜 6.81 (4H, m), 6.36 (1H, d, J = 1.3 Hz), 5.96 (1H, d, J = 1.3 Hz), 5.80 〜 5.66 (1H, m), 5.31 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.16 〜 5.03 (3H, m), 4.69 (2H, t, J = 15.3 Hz), 3.77 (3H, s), 3.53 〜 3.44 (1H, m), 2.45 (1H, dd, J = 14.0, 7.3 Hz), 2.31 〜 1.06 (22H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.99 (3H, s), 0.89 (9H, s), 0.67 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s)；13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 164.94, 153.87, 152.27, 141.27, 136.51, 133.87, 125.94, 120.98, 117.50, 115.57, 114.50, 75.92, 72.53, 66.82, 56.53, 55.66, 52.57, 50.09, 42.81, 42.26, 39.72, 38.77, 37.38, 36.89, 36.57, 32.10, 31.94, 31.86, 28.09, 25.99, 24.27, 21.10, 19.48, 18.31, 12.91, 11.72, -4.46; IR (neat): 1713 cm-1; MS (EI): m/z 676 (M+); HRMS (EI) Calcd for C42H64O5Si: 676.4523 (M+), found: ; [α]D 28.1 = -24.28 (c = 1.000, CHCl3)
Ar雰囲気下、カルボン酸(29) (252 mg, 1.21 mmol)のベンゼン(2.5 ml)溶液に塩化チオニル(0.88 ml, 12.1 mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した後ベンゼンと過剰の塩化チオニルを留去した。次に、Ar雰囲気下、アルコール体(39) (196 mg, 0.403 mmol)のCH2Cl2 (2.5 ml)溶液に室温で、ピリジン(0.49 ml, 6.05 mmol)を加えた後、先ほど調製した酸塩化物を加え30分撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 5)で分離し、無色の油状物質(241 mg, 88 ％)として化合物(21)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.89 〜 6.81 (4H, m), 6.36 (1H, d, J = 1.3 Hz), 5.96 (1H, d, J = 1.3 Hz), 5.80 〜 5.66 (1H, m), 5.31 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.16 〜 5.03 (3H, m), 4.69 (2H, t, J = 15.3 Hz), 3.77 (3H, s), 3.53 〜 3.44 (1H, m), 2.45 (1H, dd, J = 14.0, 7.3 Hz), 2.31 〜 1.06 (22H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.99 (3H, s), 0.89 (9H, s), 0.67 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s)；13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 164.94, 153.87, 152.27, 141.27, 136.51, 133.87, 125.94, 120.98, 117.50, 115.57, 114.50, 75.92, 72.53, 66.82, 56.53, 55.66, 52.57, 50.09, 42.81, 42.26, 39.72, 38.77, 37.38, 36.89, 36.57, 32.10, 31.94, 31.86, 28.09, 25.99, 24.27, 21.10, 19.48, 18.31, 12.91, 11.72, -4.46; IR (neat): 1713 cm-1; MS (EI): m/z 676 (M+); HRMS (EI) Calcd for C42H64O5Si: 676.4523 (M+), found: ; [α]D 28.1 = -24.28 (c = 1.000, CHCl3)
（３）1-[1-(3-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル)-エチル]-ブタ-3-エニル-2-ヒドロキシメチルアクリレート(22)
Ar雰囲気下、化合物(21) (110 mg, 0.163 mmol)のCH2Cl2 (1.0 ml)溶液にMeCN (4.0 ml)を加えた後、室温でCAN (268 mg, 0.489 mmol)を加え室温で1.5時間撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、飽和重曹水で洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 2 : 1)で分離し、白色固体物質(55.1 mg, 74 %, mp 59 〜 61 ℃)として化合物(22)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.23 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.81 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.75 〜 5.66 (1H, m), 5.33 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.14 〜 5.01 (3H, m), 4.31 (2H, s), 3.52 〜 3.47 (1H, m), 2.46 〜 1.06 (25H, m), 1.02 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.99 (3H, s), 0.67 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 165.65, 140.51, 139.60, 133.81, 125.18, 121.46, 117.56, 75.93, 71.63, 62.44, 56.52, 52.60, 50.00, 42.28, 42.21, 39.74, 38.77, 37.23, 36.86, 36.47, 31.91, 31.79, 31.58, 28.09, 24.26, 21.10, 19.43, 12.96, 11.72; IR (KBr): 3325, 1710 cm-1; MS (EI): m/z 456 (M+); HRMS (EI) Calcd for C29H44O4: 456.3240 (M+), found: ; [α]D 25.2 = -43.03 (c = 1.000, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(21) (110 mg, 0.163 mmol)のCH2Cl2 (1.0 ml)溶液にMeCN (4.0 ml)を加えた後、室温でCAN (268 mg, 0.489 mmol)を加え室温で1.5時間撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、飽和重曹水で洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 2 : 1)で分離し、白色固体物質(55.1 mg, 74 %, mp 59 〜 61 ℃)として化合物(22)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.23 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.81 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.75 〜 5.66 (1H, m), 5.33 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.14 〜 5.01 (3H, m), 4.31 (2H, s), 3.52 〜 3.47 (1H, m), 2.46 〜 1.06 (25H, m), 1.02 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.99 (3H, s), 0.67 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 165.65, 140.51, 139.60, 133.81, 125.18, 121.46, 117.56, 75.93, 71.63, 62.44, 56.52, 52.60, 50.00, 42.28, 42.21, 39.74, 38.77, 37.23, 36.86, 36.47, 31.91, 31.79, 31.58, 28.09, 24.26, 21.10, 19.43, 12.96, 11.72; IR (KBr): 3325, 1710 cm-1; MS (EI): m/z 456 (M+); HRMS (EI) Calcd for C29H44O4: 456.3240 (M+), found: ; [α]D 25.2 = -43.03 (c = 1.000, CHCl3)
（４）(6S)-6-[(1S)-1-[(3R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a] フェナンスレン-17-イル]- エチル]-3-ヒドロキシメチル-5,6-ジヒドロピラン-2-オン(1-e)
Ar雰囲気下、化合物(22) (34.6 mg, 0.076 mmol)のtoluene (7.5 ml)溶液に改良型Hoveyda-Grubbs触媒(o-tolyl型, 8.6 mg, 0.015 mmol)を加え、80℃で5時間撹拌した。その後反応溶液の溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 2 : 1)で分離し、白色固体物質(17.0 mg, 52 %, mp 236 〜 238 ℃)として化合物(1-e)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.85 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.9Hz), 4.55 〜 4.50 (1H, m), 4.30 (2H, s), 3.56 〜 3.48 (1H, m), 2.68 〜 1.08 (25H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.00 (3H, s), 0.69 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 165.83, 141.00, 140.60, 131.10, 121.46, 80.28, 71.73, 61.79, 56.47, 51.28, 49.96, 42.26, 39.61, 39.56, 37.25, 36.52, 32.02, 31.86, 31.67, 30.60, 27.77, 27.47, 24.24, 21.15, 19.48, 13.35, 11.83; (KBr): 3372, 1702 cm-1; MS (EI): m/z 428 (M+); HRMS (EI) Calcd for C27H40O4: 428.2927 (M+), found: ; [α]D 26.2 = -63.07 (c = 1.000, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(22) (34.6 mg, 0.076 mmol)のtoluene (7.5 ml)溶液に改良型Hoveyda-Grubbs触媒(o-tolyl型, 8.6 mg, 0.015 mmol)を加え、80℃で5時間撹拌した。その後反応溶液の溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 2 : 1)で分離し、白色固体物質(17.0 mg, 52 %, mp 236 〜 238 ℃)として化合物(1-e)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.85 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.9Hz), 4.55 〜 4.50 (1H, m), 4.30 (2H, s), 3.56 〜 3.48 (1H, m), 2.68 〜 1.08 (25H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.00 (3H, s), 0.69 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 165.83, 141.00, 140.60, 131.10, 121.46, 80.28, 71.73, 61.79, 56.47, 51.28, 49.96, 42.26, 39.61, 39.56, 37.25, 36.52, 32.02, 31.86, 31.67, 30.60, 27.77, 27.47, 24.24, 21.15, 19.48, 13.35, 11.83; (KBr): 3372, 1702 cm-1; MS (EI): m/z 428 (M+); HRMS (EI) Calcd for C27H40O4: 428.2927 (M+), found: ; [α]D 26.2 = -63.07 (c = 1.000, CHCl3)
実施例６
（１）2-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]-5-メチルヘキサ-5-エン-3-オール(40),(44)
Ar雰囲気下、化合物(34) (624 mg, 1.40 mmol)のTHF (46 mL)溶液にMg powder (170 mg, 7.00 mmol)を加え、0℃で3-bromo-2-methylpropene (0.71 mL, 7.00 mmol)を加え30分撹拌した。その後塩化アンモニウム水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 20)で精製し、白色固体物質として化合物(40) (306 mg, 44 %, mp 130 〜 132 ℃)と化合物(44) (299 mg, 43 %, mp 148 - 151 ℃)を得た。
Ar雰囲気下、化合物(34) (624 mg, 1.40 mmol)のTHF (46 mL)溶液にMg powder (170 mg, 7.00 mmol)を加え、0℃で3-bromo-2-methylpropene (0.71 mL, 7.00 mmol)を加え30分撹拌した。その後塩化アンモニウム水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 20)で精製し、白色固体物質として化合物(40) (306 mg, 44 %, mp 130 〜 132 ℃)と化合物(44) (299 mg, 43 %, mp 148 - 151 ℃)を得た。
高極性側 (40)
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.31 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.88 (1H, s), 4.81 (1H, s), 3.79 〜 3.75 (1H, m), 3.53 〜 3,43 (1H, m), 2.31 〜 1.04 (24H, m), 1.76 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.94 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.88 (9H, s), 0.71 (3H, s), 0.06 (6H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 143.26, 141.46, 120.93, 113.29, 72.60, 69.67, 56.45, 53.09, 50.26, 42.85, 42.73, 40.58, 39.85, 38.80, 37.44, 36.63, 32.13, 32.01, 27.43, 26.02, 24.48, 22.27, 21.15, 19.51, 18.37, 12.53, 12.46, 11.97, -4.45; IR (KBr): 3649 cm-1; MS (EI): m/z 500 (M+); HRMS (EI) Calcd for C32H56O2Si: 500.4050 (M+), found: 500.4030; [α]D 27.9 = -19.27 (c = 1.000, CHCl3)
低極性側 (44)
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.32 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.84 (1H, s), 4.78 (1H, s), 3.83 〜 3.81 (1H, m), 3.56 〜 3.43 (1H, m), 2.31 〜 1.04 (24H, m), 1.75 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.93 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.89 (9H, s), 0.69 (3H, s), 0.06 (6H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 142.95, 141.31, 120.98, 112.87, 72.57, 70.14, 56.63, 52.72, 50.14, 44.09, 42.83, 42.28, 40.31, 39.80, 37.39, 36.57, 32.12, 31.99, 31.92, 27.81, 25.99, 24.27, 22.52, 21.15, 19.50, 18.30, 11.89, 11.81, -4.48; IR (KBr): 3609 cm-1; MS (EI): m/z 500 (M+); HRMS (EI) Calcd for C32H56O2Si: 500.4050 (M+), found: 500.4045; [α]D 27.1 = -20.00 (c = 1.000, CHCl3)
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.31 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.88 (1H, s), 4.81 (1H, s), 3.79 〜 3.75 (1H, m), 3.53 〜 3,43 (1H, m), 2.31 〜 1.04 (24H, m), 1.76 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.94 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.88 (9H, s), 0.71 (3H, s), 0.06 (6H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 143.26, 141.46, 120.93, 113.29, 72.60, 69.67, 56.45, 53.09, 50.26, 42.85, 42.73, 40.58, 39.85, 38.80, 37.44, 36.63, 32.13, 32.01, 27.43, 26.02, 24.48, 22.27, 21.15, 19.51, 18.37, 12.53, 12.46, 11.97, -4.45; IR (KBr): 3649 cm-1; MS (EI): m/z 500 (M+); HRMS (EI) Calcd for C32H56O2Si: 500.4050 (M+), found: 500.4030; [α]D 27.9 = -19.27 (c = 1.000, CHCl3)
低極性側 (44)
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.32 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.84 (1H, s), 4.78 (1H, s), 3.83 〜 3.81 (1H, m), 3.56 〜 3.43 (1H, m), 2.31 〜 1.04 (24H, m), 1.75 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.93 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.89 (9H, s), 0.69 (3H, s), 0.06 (6H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 142.95, 141.31, 120.98, 112.87, 72.57, 70.14, 56.63, 52.72, 50.14, 44.09, 42.83, 42.28, 40.31, 39.80, 37.39, 36.57, 32.12, 31.99, 31.92, 27.81, 25.99, 24.27, 22.52, 21.15, 19.50, 18.30, 11.89, 11.81, -4.48; IR (KBr): 3609 cm-1; MS (EI): m/z 500 (M+); HRMS (EI) Calcd for C32H56O2Si: 500.4050 (M+), found: 500.4045; [α]D 27.1 = -20.00 (c = 1.000, CHCl3)
（２）1-[1-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]エチル]-3-メチルブタ-3-エニル-2-(4-メトキシフェノキシメチル)アクリレート(41)
Ar雰囲気下、カルボン酸(48) (106 mg, 0.509 mmol)のベンゼン(2.0 ml)溶液に塩化チオニル(0.37 ml, 5.10 mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した後ベンゼンと過剰の塩化チオニルを留去し、酸塩化物を得た。次に、Ar雰囲気下、アルコール体(40) (85.0 mg, 0.170 mmol)のCH2Cl2 (3.0 ml)溶液に室温で、ピリジン(0.21 ml, 2.55 mmol)を加えた後、先ほど調製した酸塩化物を加え30分撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 5)で分離し、無色の油状物質(98.3 mg, 84 ％)として化合物(41)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.88 〜 6.81 (4H, m), 6.36 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.94 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.32 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.25 〜 5.21 (1H, m), 4.75 〜 4.69 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.56 〜 3.43 (1H, m), 2.31 〜 1.04 (23H, m), 1.74 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.98 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.89 (9H, s), 0.70 (3H, s), 0.06 (6H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 164.82, 153.89, 152.33, 142.04, 141.41, 136.44, 125.68, 120.94, 115.64, 114.52, 112.76, 74.88, 72.60, 66.79, 56.47, 55.71, 53.12, 50.22, 42.85, 42.80, 39.85, 39.25, 37.44, 36.63, 35.99, 35.56, 32.13, 31.97, 27.22, 26.02, 24.45, 22.46, 21.15, 19.51, 18.37, 13.27, 12.04, -4.45; IR (neat): 1710 cm-1;MS (EI): m/z 690 (M+); HRMS (EI) Calcd for C43H66O5Si: 690.4680 (M+), found: 690.4644; [α]D 27.8 = -9.47 (c = 0.910, CHCl3)
Ar雰囲気下、カルボン酸(48) (106 mg, 0.509 mmol)のベンゼン(2.0 ml)溶液に塩化チオニル(0.37 ml, 5.10 mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した後ベンゼンと過剰の塩化チオニルを留去し、酸塩化物を得た。次に、Ar雰囲気下、アルコール体(40) (85.0 mg, 0.170 mmol)のCH2Cl2 (3.0 ml)溶液に室温で、ピリジン(0.21 ml, 2.55 mmol)を加えた後、先ほど調製した酸塩化物を加え30分撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 5)で分離し、無色の油状物質(98.3 mg, 84 ％)として化合物(41)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.88 〜 6.81 (4H, m), 6.36 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.94 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.32 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.25 〜 5.21 (1H, m), 4.75 〜 4.69 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.56 〜 3.43 (1H, m), 2.31 〜 1.04 (23H, m), 1.74 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.98 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.89 (9H, s), 0.70 (3H, s), 0.06 (6H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 164.82, 153.89, 152.33, 142.04, 141.41, 136.44, 125.68, 120.94, 115.64, 114.52, 112.76, 74.88, 72.60, 66.79, 56.47, 55.71, 53.12, 50.22, 42.85, 42.80, 39.85, 39.25, 37.44, 36.63, 35.99, 35.56, 32.13, 31.97, 27.22, 26.02, 24.45, 22.46, 21.15, 19.51, 18.37, 13.27, 12.04, -4.45; IR (neat): 1710 cm-1;MS (EI): m/z 690 (M+); HRMS (EI) Calcd for C43H66O5Si: 690.4680 (M+), found: 690.4644; [α]D 27.8 = -9.47 (c = 0.910, CHCl3)
（３）1-[1-(3-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル)エチル]-3-メチルブタ-3-エニル-2-ヒドロキシメチルアクリレート(42)
Ar雰囲気下、化合物(41) (60.5 mg, 0.088 mmol)のCH2Cl2 (1.0 ml)溶液にMeCN (5.0 ml)、NaH2PO4-Na2HPO4 buffer (pH 6.7, 1 M, 0.05 ml)を加えた後、室温でCAN (145 mg, 0.264 mmol)を加え室温で40分撹拌した。その後反応液に飽和重曹水を加え、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 1)で分離し、白色固体物質(26.8 mg, 65 %, mp156 〜 158 ℃)として化合物(42)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.23 (1H, s), 5.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.35 (1H, d, J = 5.2Hz), 5.23 〜 5.18 (1H, m), 4.76 (1H, s), 4.71 (1H, s), 4.30 (2H, dd, J = 24.4, 14.0 Hz), 3.62 〜 3.47 (1H, m), 2.32 〜 1.03 (25H, m), 1.72 (3H, s), 1.01 (3H,s), 0.97 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.70 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 165.55, 142.20, 140.60, 139.63, 125.49, 121.45, 112.81, 74.85, 71.73, 62.67, 56.40, 53.22, 53.10, 50.11, 42.78, 42.30, 39.80, 39.12, 37.30, 36.54, 35.94, 31.94, 31.67, 27.17, 24.42, 22.28, 21.15, 19.48, 13.24, 12.01; IR (KBr): 3390, 1703 cm-1; MS (EI): m/z 470 (M+); HRMS (EI) Calcd for C30H40O4: 470.3396 (M+), found: 470.3367; [α]D 29.3 = -10.62 (c = 0.820, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(41) (60.5 mg, 0.088 mmol)のCH2Cl2 (1.0 ml)溶液にMeCN (5.0 ml)、NaH2PO4-Na2HPO4 buffer (pH 6.7, 1 M, 0.05 ml)を加えた後、室温でCAN (145 mg, 0.264 mmol)を加え室温で40分撹拌した。その後反応液に飽和重曹水を加え、CH2Cl2で抽出した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 1)で分離し、白色固体物質(26.8 mg, 65 %, mp156 〜 158 ℃)として化合物(42)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.23 (1H, s), 5.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.35 (1H, d, J = 5.2Hz), 5.23 〜 5.18 (1H, m), 4.76 (1H, s), 4.71 (1H, s), 4.30 (2H, dd, J = 24.4, 14.0 Hz), 3.62 〜 3.47 (1H, m), 2.32 〜 1.03 (25H, m), 1.72 (3H, s), 1.01 (3H,s), 0.97 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.70 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 165.55, 142.20, 140.60, 139.63, 125.49, 121.45, 112.81, 74.85, 71.73, 62.67, 56.40, 53.22, 53.10, 50.11, 42.78, 42.30, 39.80, 39.12, 37.30, 36.54, 35.94, 31.94, 31.67, 27.17, 24.42, 22.28, 21.15, 19.48, 13.24, 12.01; IR (KBr): 3390, 1703 cm-1; MS (EI): m/z 470 (M+); HRMS (EI) Calcd for C30H40O4: 470.3396 (M+), found: 470.3367; [α]D 29.3 = -10.62 (c = 0.820, CHCl3)
（４）(6R)-6-[(1S)-1-[(3R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a] フェナンスレン-17-イル]- エチル]-3-ヒドロキシメチル-4-メチル-5,6-ジヒドロピラン-2-オン(1-f)
Ar雰囲気下、化合物(42) (20.0 mg, 0.042 mmol)のトルエン(3.0 ml)溶液に改良型Hoveyda-Grubbs触媒(o-tolyl型, 12.0 mg, 0.021 mmol)を加え、80℃で14時間撹拌した。その後反応溶液の溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 2 : 1)で分離し、白色固体物質(3.2 mg, 17 %, mp 210 〜 211 ℃)として化合物(1-f)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.35 (1H, d, J = 5.2Hz), 4.47 〜 4.42 (1H, m), 4.37 (2H, s), 3.77 〜 3.52 (1H, m), 2.88 〜 2.79 (1H, m), 2.56 〜 2.45 (1H, m), 2.32 〜 1.06 (23H, m), 2.05 (3H, s), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, s), 0.72 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 166.91, 152.74, 140.72, 125.54, 121.32, 78.84, 71.74, 57.50, 56.42, 52.04, 50.09, 42.30, 39.74, 38.83, 37.30, 36.54, 31.96, 31.92, 31.68, 29.87, 29.77, 27.46, 24.40, 21.12, 20.11, 19.48, 13.50, 11.81; IR (KBr): 3320, 1698 cm-1; MS (EI): m/z 442 (M+); HRMS (EI) Calcd for C28H42O4: 442.3083 (M+), found: 442.3080; [α]D 26.6 = +35.34 (c = 0.270, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(42) (20.0 mg, 0.042 mmol)のトルエン(3.0 ml)溶液に改良型Hoveyda-Grubbs触媒(o-tolyl型, 12.0 mg, 0.021 mmol)を加え、80℃で14時間撹拌した。その後反応溶液の溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 2 : 1)で分離し、白色固体物質(3.2 mg, 17 %, mp 210 〜 211 ℃)として化合物(1-f)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.35 (1H, d, J = 5.2Hz), 4.47 〜 4.42 (1H, m), 4.37 (2H, s), 3.77 〜 3.52 (1H, m), 2.88 〜 2.79 (1H, m), 2.56 〜 2.45 (1H, m), 2.32 〜 1.06 (23H, m), 2.05 (3H, s), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, s), 0.72 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 166.91, 152.74, 140.72, 125.54, 121.32, 78.84, 71.74, 57.50, 56.42, 52.04, 50.09, 42.30, 39.74, 38.83, 37.30, 36.54, 31.96, 31.92, 31.68, 29.87, 29.77, 27.46, 24.40, 21.12, 20.11, 19.48, 13.50, 11.81; IR (KBr): 3320, 1698 cm-1; MS (EI): m/z 442 (M+); HRMS (EI) Calcd for C28H42O4: 442.3083 (M+), found: 442.3080; [α]D 26.6 = +35.34 (c = 0.270, CHCl3)
実施例７
（１）1-[1-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル]エチル]-3-メチルブタ-3-エニル- 2-(4-メトキシフェノキシメチル)アクリレート(45)
Ar雰囲気下、カルボン酸(48) (411 mg, 1.97 mmol)のベンゼン(3.0 ml)溶液に塩化チオニル(1.44 ml, 19.7 mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した後ベンゼンと過剰の塩化チオニルを留去した。次に、Ar雰囲気下、アルコール体(44) (320 mg, 0.658 mmol)のCH2Cl2 (3.0 ml)溶液に室温で、ピリジン(0.79 ml, 9.87 mmol)を加えた後、先ほど調製した酸塩化物を加え30分撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 5)で分離し、無色の油状物質(378 mg, 86 ％)として化合物(45)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.89 〜 6.80 (4H, m), 6.35 (1H, d, 1.4 Hz), 5.96 (1H, d, 1.4 Hz), 5.30 〜 5.26 (2H, m), 4.78 (1H, s), 4.73 (1H, s), 4.69 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.52 〜 3.45 (1H, m), 2.45 〜 1.08 (23H, m), 1.78 (3H, s), 1.03 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.00 (3H, s), 0.90 (9H, s), 0.68 (3H, s), 0.07 (6H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 164.86, 153.84, 152.27, 141.51, 141.25, 136.48, 125.80, 120.98, 115.54, 114.47, 113.40, 74.46, 72.52, 66.79, 56.53, 55.63, 52.62, 50.08, 42.81, 42.28, 40.82, 39.71, 38.88, 37.38, 36.55, 32.10, 31.94, 31.86, 28.19, 25.99, 24.29, 22.31, 21.10, 19.48, 18.30, 12.98, 11.68, -4.48; IR (neat): 1712 cm-1; MS (EI): m/z 692 (M+); HRMS (EI) Calcd for C42H64O5Si: 676.4523 (M+-15), found: 676.4511; [α]D 26.3 = -13.59 (c = 1.010, CHCl3)
Ar雰囲気下、カルボン酸(48) (411 mg, 1.97 mmol)のベンゼン(3.0 ml)溶液に塩化チオニル(1.44 ml, 19.7 mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した後ベンゼンと過剰の塩化チオニルを留去した。次に、Ar雰囲気下、アルコール体(44) (320 mg, 0.658 mmol)のCH2Cl2 (3.0 ml)溶液に室温で、ピリジン(0.79 ml, 9.87 mmol)を加えた後、先ほど調製した酸塩化物を加え30分撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、10％塩酸、飽和重曹水で順次洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 1 : 5)で分離し、無色の油状物質(378 mg, 86 ％)として化合物(45)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.89 〜 6.80 (4H, m), 6.35 (1H, d, 1.4 Hz), 5.96 (1H, d, 1.4 Hz), 5.30 〜 5.26 (2H, m), 4.78 (1H, s), 4.73 (1H, s), 4.69 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.52 〜 3.45 (1H, m), 2.45 〜 1.08 (23H, m), 1.78 (3H, s), 1.03 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.00 (3H, s), 0.90 (9H, s), 0.68 (3H, s), 0.07 (6H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 164.86, 153.84, 152.27, 141.51, 141.25, 136.48, 125.80, 120.98, 115.54, 114.47, 113.40, 74.46, 72.52, 66.79, 56.53, 55.63, 52.62, 50.08, 42.81, 42.28, 40.82, 39.71, 38.88, 37.38, 36.55, 32.10, 31.94, 31.86, 28.19, 25.99, 24.29, 22.31, 21.10, 19.48, 18.30, 12.98, 11.68, -4.48; IR (neat): 1712 cm-1; MS (EI): m/z 692 (M+); HRMS (EI) Calcd for C42H64O5Si: 676.4523 (M+-15), found: 676.4511; [α]D 26.3 = -13.59 (c = 1.010, CHCl3)
（２）1-[1-(3-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-17-イル)エチル]-3-メチルブタ-3-エニル-2-ヒドロキシメチルアクリレート(46)
Ar雰囲気下、化合物(45) (163 mg, 0.235 mmol)のMeCN (3.0 ml)溶液にNaH2PO4-Na2HPO4 buffer (PH 6.7, 1 M, 0.3 ml)を加えた後、0℃でCAN (386 mg, 0.704 mmol)を加え室温で7.5時間撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、飽和重曹水で洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 2 : 1)で分離し、白色固体物質(66.5 mg, 60 %, mp 135 〜 137 ℃)として化合物(46)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.22 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.80 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.32 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.27 〜 5.22 (1H, m), 4.75 (1H, d, J = 1.2 Hz), 4.70 (1H, d, J = 1.2 Hz), 4.30 (2H, s), 3.54 〜 3.45 (1H, m), 2.41 〜 1.08 (25H, m), 1.75 (3H, s), 1.03 (3H, J = 6.9 Hz), 0.99 (3H, s), 0.67 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 165.62, 141.52, 140.52, 139.60, 125.20, 121.49, 113.47, 74.54, 71.66, 62.52, 56.53, 52.68, 50.01, 42.31, 42.25, 40.81, 39.74, 38.90, 37.26, 36.49, 31.94, 31.83, 31.60, 28.20, 24.29, 22.28, 21.12, 19.47, 13.06, 11.70; IR (neat): 3384, 1703 cm-1; MS (EI): m/z 442 (M+-28); HRMS (EI) Calcd for C29H46O3: 442.3447 (M+-28), found: 442.3445; [α]D 25.4 = -43.93 (c = 1.430, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(45) (163 mg, 0.235 mmol)のMeCN (3.0 ml)溶液にNaH2PO4-Na2HPO4 buffer (PH 6.7, 1 M, 0.3 ml)を加えた後、0℃でCAN (386 mg, 0.704 mmol)を加え室温で7.5時間撹拌した。その後反応液をCH2Cl2で希釈し、飽和重曹水で洗浄した有機層をMgSO4で乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 2 : 1)で分離し、白色固体物質(66.5 mg, 60 %, mp 135 〜 137 ℃)として化合物(46)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 6.22 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.80 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.32 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.27 〜 5.22 (1H, m), 4.75 (1H, d, J = 1.2 Hz), 4.70 (1H, d, J = 1.2 Hz), 4.30 (2H, s), 3.54 〜 3.45 (1H, m), 2.41 〜 1.08 (25H, m), 1.75 (3H, s), 1.03 (3H, J = 6.9 Hz), 0.99 (3H, s), 0.67 (3H, s); 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 165.62, 141.52, 140.52, 139.60, 125.20, 121.49, 113.47, 74.54, 71.66, 62.52, 56.53, 52.68, 50.01, 42.31, 42.25, 40.81, 39.74, 38.90, 37.26, 36.49, 31.94, 31.83, 31.60, 28.20, 24.29, 22.28, 21.12, 19.47, 13.06, 11.70; IR (neat): 3384, 1703 cm-1; MS (EI): m/z 442 (M+-28); HRMS (EI) Calcd for C29H46O3: 442.3447 (M+-28), found: 442.3445; [α]D 25.4 = -43.93 (c = 1.430, CHCl3)
（３）(6S)-6-[(1S)-1-[(3R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a] フェナンスレン-17-イル]- エチル]-3-ヒドロキシメチル-4-メチル-5,6-ジヒドロピラン-2-オン(1-g)
Ar雰囲気下、化合物(46) (64.1 mg, 0.136 mmol)のtoluene (13.5 ml)溶液に改良型Hoveyda-Grubbs触媒(o-tolyl型, 15.5 mg, 0.027 mmol)を加え、80℃で3時間撹拌した。その後反応溶液の溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 2 : 1)で分離し、白色固体物質(9.2 mg, 15 %, 252 〜 254 ℃)として化合物(1-g)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.35 (1H, d, J = 6.2 Hz), 4.49 〜 4.45 (1H, m), 4.36 (2H, s), 3.60 〜 3.45 (1H, m), 2.93 〜 2.84 (1H, m), 2.78 〜 2.64 (1H, m), 2.31 〜 2.23 (3H, m), 2.04 (3H, s), 2.00 〜 1.09 (20H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.01 (3H, s), 0.69 (3H, s) ; 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 166.94, 153.11, 140.60, 125.41, 121.48, 78.72, 71.73, 57.55, 56.47, 51.21, 49.96, 42.30, 39.56, 39.46, 37.25, 36.52, 34.17, 32.02, 31.86, 31.68, 29.77, 27.78, 24.24, 21.15, 19.92, 19.48, 13.27, 11.83; IR (KBr): 3372, 1690 cm-1; MS (EI): m/z 442 (M+); HRMS (EI) Calcd for C28H42O4: 442.3083 (M+), found: 442.3056; [α]D 27.1 = -72.03 (c = 0.3350, CHCl3)
Ar雰囲気下、化合物(46) (64.1 mg, 0.136 mmol)のtoluene (13.5 ml)溶液に改良型Hoveyda-Grubbs触媒(o-tolyl型, 15.5 mg, 0.027 mmol)を加え、80℃で3時間撹拌した。その後反応溶液の溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt : hexane = 2 : 1)で分離し、白色固体物質(9.2 mg, 15 %, 252 〜 254 ℃)として化合物(1-g)を得た。
1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 5.35 (1H, d, J = 6.2 Hz), 4.49 〜 4.45 (1H, m), 4.36 (2H, s), 3.60 〜 3.45 (1H, m), 2.93 〜 2.84 (1H, m), 2.78 〜 2.64 (1H, m), 2.31 〜 2.23 (3H, m), 2.04 (3H, s), 2.00 〜 1.09 (20H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.01 (3H, s), 0.69 (3H, s) ; 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3): δ 166.94, 153.11, 140.60, 125.41, 121.48, 78.72, 71.73, 57.55, 56.47, 51.21, 49.96, 42.30, 39.56, 39.46, 37.25, 36.52, 34.17, 32.02, 31.86, 31.68, 29.77, 27.78, 24.24, 21.15, 19.92, 19.48, 13.27, 11.83; IR (KBr): 3372, 1690 cm-1; MS (EI): m/z 442 (M+); HRMS (EI) Calcd for C28H42O4: 442.3083 (M+), found: 442.3056; [α]D 27.1 = -72.03 (c = 0.3350, CHCl3)
実施例８
（方法）
ＳＤラット（胎生１９日齢）の大脳皮質神経細胞を初代培養した。８well culture slide上に２．０ラ１０5cells／cm2の密度で細胞をまき、１０日後に化合物を１・lの濃度で処置しさらに４日後に免疫染色を行った。１次抗体は樹状突起のマーカータンパク質であるＭＡＰ２ａ２ｂに対するウサギポリクローナル抗体（希釈倍率５００倍；Chemicon, Temecula, USA）と、軸索のマーカータンパク質であるリン酸化ＮＦ−Ｈに対するマウスモノクローナル抗体（希釈倍率５００倍；Sternberger Monoclonals, Lutherville, USA）を用いた。２次抗体は、Alexa Fluor ４８８標識ヤギ抗マウスIgGとAlexa Fluor ５６８標識ヤギ抗ウサギIgGを用いた（希釈倍率３００倍；Molecular Probes, Carlsbad, USA）。蛍光顕微鏡ＡＸ−８０（Olympus, Tokyo, Japan）により細胞を観察し蛍光画像を取得した。神経細胞あたりの樹状突起および軸索の平均長をNeurocyte Ver. 1.5(Toyobo, Osaka Japan)で計測した。
（方法）
ＳＤラット（胎生１９日齢）の大脳皮質神経細胞を初代培養した。８well culture slide上に２．０ラ１０5cells／cm2の密度で細胞をまき、１０日後に化合物を１・lの濃度で処置しさらに４日後に免疫染色を行った。１次抗体は樹状突起のマーカータンパク質であるＭＡＰ２ａ２ｂに対するウサギポリクローナル抗体（希釈倍率５００倍；Chemicon, Temecula, USA）と、軸索のマーカータンパク質であるリン酸化ＮＦ−Ｈに対するマウスモノクローナル抗体（希釈倍率５００倍；Sternberger Monoclonals, Lutherville, USA）を用いた。２次抗体は、Alexa Fluor ４８８標識ヤギ抗マウスIgGとAlexa Fluor ５６８標識ヤギ抗ウサギIgGを用いた（希釈倍率３００倍；Molecular Probes, Carlsbad, USA）。蛍光顕微鏡ＡＸ−８０（Olympus, Tokyo, Japan）により細胞を観察し蛍光画像を取得した。神経細胞あたりの樹状突起および軸索の平均長をNeurocyte Ver. 1.5(Toyobo, Osaka Japan)で計測した。
（結果）
ラット大脳皮質神経細胞の培養開始１０日後に化合物を１・lで処置し、その４日後の樹状突起の長さを計測した。化合物（１−ｄ）、化合物（１−ｇ）処置により樹状突起（Ｄｅｎｄｒｉｔｅ）がコントロール群（Ｃｏｎｔ）に比して有意に伸展した。化合物（１−ｆ）にも伸展傾向が見られた。また、同様の処置で軸索（ａｘｏｎ）の長さを計測したところ、化合物（１−ｆ）、化合物（１−ｄ）に有意に伸展活性が見られた（図１）。
ラット大脳皮質神経細胞の培養開始１０日後に化合物を１・lで処置し、その４日後の樹状突起の長さを計測した。化合物（１−ｄ）、化合物（１−ｇ）処置により樹状突起（Ｄｅｎｄｒｉｔｅ）がコントロール群（Ｃｏｎｔ）に比して有意に伸展した。化合物（１−ｆ）にも伸展傾向が見られた。また、同様の処置で軸索（ａｘｏｎ）の長さを計測したところ、化合物（１−ｆ）、化合物（１−ｄ）に有意に伸展活性が見られた（図１）。
実施例９
（方法）
ＳＤラット（胎生１８日齢）の脊髄神経細胞を初代培養した。８well culture dish上に３．６ラ１０5cells／cm2の密度で細胞をまき、３日後に化合物を１・lの濃度で処置しさらに４日後に免疫染色を行った。１次抗体は軸索のマーカータンパク質であるリン酸化ＮＦ−Ｈに対するマウスモノクローナル抗体（希釈倍率５００倍；Sternberger Monoclonals）を用いた。２次抗体は、Alexa Fluor ４８８標識ヤギ抗マウスIgGを用いた（希釈倍率３００倍；Molecular Probes,）。蛍光顕微鏡ＢＺ−８００（Keyence, Tokyo, Japan）により細胞を観察し蛍光画像を取得した。1mm2あたりの軸索の長さをATTO Densitograph（Toyobo, Osaka Japan）を用いて計測した。
（方法）
ＳＤラット（胎生１８日齢）の脊髄神経細胞を初代培養した。８well culture dish上に３．６ラ１０5cells／cm2の密度で細胞をまき、３日後に化合物を１・lの濃度で処置しさらに４日後に免疫染色を行った。１次抗体は軸索のマーカータンパク質であるリン酸化ＮＦ−Ｈに対するマウスモノクローナル抗体（希釈倍率５００倍；Sternberger Monoclonals）を用いた。２次抗体は、Alexa Fluor ４８８標識ヤギ抗マウスIgGを用いた（希釈倍率３００倍；Molecular Probes,）。蛍光顕微鏡ＢＺ−８００（Keyence, Tokyo, Japan）により細胞を観察し蛍光画像を取得した。1mm2あたりの軸索の長さをATTO Densitograph（Toyobo, Osaka Japan）を用いて計測した。
（結果）
化合物（１−ｃ）、化合物（１−ｄ）処置により、コントロール群（Ｃｏｎｔ）に比して有意な脊髄神経細胞の軸索伸展が見られた（図２）。
化合物（１−ｃ）、化合物（１−ｄ）処置により、コントロール群（Ｃｏｎｔ）に比して有意な脊髄神経細胞の軸索伸展が見られた（図２）。
実施例１０
（方法）
ＳＤラット（胎生１８日齢）の大脳皮質神経細胞を初代培養した。８ ｗｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｓｌｉｄｅ上に２．６×１０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２の密度で細胞をまき、５日後に５μＭ Ａβ（１−４２）を処置し、その３日後に化合物（１μＭ）で処置しさらに５日後に免疫染色を行った。１次抗体は樹状突起のマーカータンパク質であるＭＡＰ２に対するウサギポリクローナル抗体（希釈倍率５００倍；Ｃｈｅｍｉｃｏｎ，Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）と軸索のマーカータンパク質であるリン酸化ニューロフィラメントＨに対するマウスモノクローナル抗体（希釈倍率５００倍；Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇｅｒ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌｓ，ＭＤ，ＵＳＡ）をそれぞれ用いた。２次抗体は、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５６８標識ヤギ抗ウサギＩｇＧ及びＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８標識ヤギ抗マウスＩｇＧを用いた（希釈倍率３００倍；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）。蛍光顕微鏡ＡＸ−８０（Ｏｌｙｍｐｕｓ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）により細胞を観察し蛍光画像を取得した。神経細胞あたりの樹状突起及び軸索の平均長をＮｅｕｒｏｃｙｔｅ Ｖｅｒ．１．５ （Ｔｏｙｏｂｏ，Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）で計測した。なお、Ａ竅i１−４２）処置及び被検化合物添加を行わなかった群をコントロール群（Ｃｏｎｔ）とし、Ａ竅i１−４２）処置を行ったものの、被検化合物添加を行わなかった群をＶｅｈｉｃｌｅ群（Ｖｅｈ）とした。
（方法）
ＳＤラット（胎生１８日齢）の大脳皮質神経細胞を初代培養した。８ ｗｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｓｌｉｄｅ上に２．６×１０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２の密度で細胞をまき、５日後に５μＭ Ａβ（１−４２）を処置し、その３日後に化合物（１μＭ）で処置しさらに５日後に免疫染色を行った。１次抗体は樹状突起のマーカータンパク質であるＭＡＰ２に対するウサギポリクローナル抗体（希釈倍率５００倍；Ｃｈｅｍｉｃｏｎ，Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）と軸索のマーカータンパク質であるリン酸化ニューロフィラメントＨに対するマウスモノクローナル抗体（希釈倍率５００倍；Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇｅｒ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌｓ，ＭＤ，ＵＳＡ）をそれぞれ用いた。２次抗体は、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５６８標識ヤギ抗ウサギＩｇＧ及びＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８標識ヤギ抗マウスＩｇＧを用いた（希釈倍率３００倍；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）。蛍光顕微鏡ＡＸ−８０（Ｏｌｙｍｐｕｓ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）により細胞を観察し蛍光画像を取得した。神経細胞あたりの樹状突起及び軸索の平均長をＮｅｕｒｏｃｙｔｅ Ｖｅｒ．１．５ （Ｔｏｙｏｂｏ，Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）で計測した。なお、Ａ竅i１−４２）処置及び被検化合物添加を行わなかった群をコントロール群（Ｃｏｎｔ）とし、Ａ竅i１−４２）処置を行ったものの、被検化合物添加を行わなかった群をＶｅｈｉｃｌｅ群（Ｖｅｈ）とした。
（結果）
Ｖｅｈｉｃｌｅ群では樹状突起及び軸索の萎縮が確認された。一方、化合物（１−ｂ）及び（１−ｄ）処置群において、Ｖｅｈｉｃｌｅ群に比して有意に高い樹状突起及び軸索伸展作用が確認された（図３）。
Ｖｅｈｉｃｌｅ群では樹状突起及び軸索の萎縮が確認された。一方、化合物（１−ｂ）及び（１−ｄ）処置群において、Ｖｅｈｉｃｌｅ群に比して有意に高い樹状突起及び軸索伸展作用が確認された（図３）。
実施例１１
（方法）
ＳＤラット（胎生１８日齢）の大脳皮質神経細胞を初代培養した。培養４日目に２０μＭ Ａβ（２５−３５）を処置し、同時に０．０１μＭの化合物（１−ｄ）とソミノンをそれぞれ添加した。添加処置２日後にＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて生細胞数を測定した。なお、Ａ竅i２５−３５）処置及び被検化合物添加を行わなかった群をコントロール群（Ｃｏｎｔ）とし、Ａ竅i２５−３５）処置を行ったものの、被検化合物添加を行わなかった群をＶｅｈｉｃｌｅ群（Ｖｅｈ）とした。
（方法）
ＳＤラット（胎生１８日齢）の大脳皮質神経細胞を初代培養した。培養４日目に２０μＭ Ａβ（２５−３５）を処置し、同時に０．０１μＭの化合物（１−ｄ）とソミノンをそれぞれ添加した。添加処置２日後にＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて生細胞数を測定した。なお、Ａ竅i２５−３５）処置及び被検化合物添加を行わなかった群をコントロール群（Ｃｏｎｔ）とし、Ａ竅i２５−３５）処置を行ったものの、被検化合物添加を行わなかった群をＶｅｈｉｃｌｅ群（Ｖｅｈ）とした。
（結果）
Ｖｅｈｉｃｌｅ群では顕著な生細胞数の減少が確認され、ソミノン投与群（Ｓｏｍｉｎｏｎｅ）ではＶｅｈｉｃｌｅ群と比べほぼ同等の生細胞数であった。一方、化合物（１−ｄ）処置群においては、Ｖｅｈｉｃｌｅ群及びソミノン投与群に比して有意に高い生細胞数が確認でき、化合物（１−ｄ）の顕著な神経細胞死抑制作用が示された（図４）。
Ｖｅｈｉｃｌｅ群では顕著な生細胞数の減少が確認され、ソミノン投与群（Ｓｏｍｉｎｏｎｅ）ではＶｅｈｉｃｌｅ群と比べほぼ同等の生細胞数であった。一方、化合物（１−ｄ）処置群においては、Ｖｅｈｉｃｌｅ群及びソミノン投与群に比して有意に高い生細胞数が確認でき、化合物（１−ｄ）の顕著な神経細胞死抑制作用が示された（図４）。
実施例１２
（方法）
ｄｄYマウス（雄性７週齢）の第１０胸椎椎弓を切除し、露出した脊髄を圧挫によって損傷させた。損傷１時間後に化合物（１−ｄ）を１０μｍｏｌ／ｋｇで経口投与し、その後は１日１回７日間同量を経口投与した。損傷翌日から毎日、Ｂａｓｓｏ Ｍｏｕｓｅ Ｓｃａｌｅ（ＢＭＳ ｓｃｏｒｅ）によって後肢運動機能を評価した（Ｊ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ． ２００６ Ｍａｙ；２３（５）：６３５−５９．）。なお、脊髄損傷処置及び被検化合物添加を行わなかった群をコントロール群とし、脊髄損傷処置を行ったものの、被検化合物添加を行わなかった群をＶｅｈｉｃｌｅ群とした。
（方法）
ｄｄYマウス（雄性７週齢）の第１０胸椎椎弓を切除し、露出した脊髄を圧挫によって損傷させた。損傷１時間後に化合物（１−ｄ）を１０μｍｏｌ／ｋｇで経口投与し、その後は１日１回７日間同量を経口投与した。損傷翌日から毎日、Ｂａｓｓｏ Ｍｏｕｓｅ Ｓｃａｌｅ（ＢＭＳ ｓｃｏｒｅ）によって後肢運動機能を評価した（Ｊ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ． ２００６ Ｍａｙ；２３（５）：６３５−５９．）。なお、脊髄損傷処置及び被検化合物添加を行わなかった群をコントロール群とし、脊髄損傷処置を行ったものの、被検化合物添加を行わなかった群をＶｅｈｉｃｌｅ群とした。
（結果）
コントロール群では、実験期間中を通してＢＭＳ ｓｃｏｒｅが９であった。一方、Ｖｅｈｉｃｌｅ群及び化合物（１−ｄ）処置群では、損傷後１日目でＢＭＳ ｓｃｏｒｅがそれぞれ０．６及び０．８と著しく後肢運動機能が障害を受けていた。しかしその後、化合物（１−ｄ）処置群では、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比してＢＭＳ ｓｃｏｒｅが有意に改善し、化合物（１−ｄ）の脊髄損傷に対する顕著な治療効果が示された（図５）。
コントロール群では、実験期間中を通してＢＭＳ ｓｃｏｒｅが９であった。一方、Ｖｅｈｉｃｌｅ群及び化合物（１−ｄ）処置群では、損傷後１日目でＢＭＳ ｓｃｏｒｅがそれぞれ０．６及び０．８と著しく後肢運動機能が障害を受けていた。しかしその後、化合物（１−ｄ）処置群では、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比してＢＭＳ ｓｃｏｒｅが有意に改善し、化合物（１−ｄ）の脊髄損傷に対する顕著な治療効果が示された（図５）。
Claims (4)
- 次式（１）
- 請求項１記載のソミノン誘導体又はその塩を含有する医薬。
- 請求項１又は２記載のソミノン誘導体又はその塩を含有する神経疾患の治療及び／又は予防剤。
- 請求項１又は２記載のソミノン誘導体又はその塩を含有する脊髄損傷の治療及び／又は予防剤。
Applications Claiming Priority (5)
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|---|---|---|---|
| JP2008263236 | 2008-10-09 | ||
| JP2008263236 | 2008-10-09 | ||
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| PCT/JP2009/067483 WO2010041681A1 (ja) | 2008-10-09 | 2009-10-07 | 新規ソミノン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2010041681A1 true JPWO2010041681A1 (ja) | 2012-03-08 |
Family
ID=42100630
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2010509602A Pending JPWO2010041681A1 (ja) | 2008-10-09 | 2009-10-07 | 新規ソミノン誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPWO2010041681A1 (ja) |
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Families Citing this family (1)
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Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JP4923233B2 (ja) * | 2004-12-22 | 2012-04-25 | 国立大学法人富山大学 | 神経回路網再構築剤 |
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-
2009
- 2009-10-07 JP JP2010509602A patent/JPWO2010041681A1/ja active Pending
- 2009-10-07 WO PCT/JP2009/067483 patent/WO2010041681A1/ja active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2010041681A1 (ja) | 2010-04-15 |
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