JPWO2009110470A1 - 角膜経上皮電気抵抗値の測定方法 - Google Patents
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Abstract
Description
しかし、この方法は前房穿刺を伴う侵襲性の方法である為、ヒトへの適用は考えられず、臨床における角膜障害の診断・治療には適さないものであった。
しかしこの方法では、適切な絶縁体が設けられていないため、眼表面の涙液に起因して電流を角膜上皮に確実に通過させることができず、得られた測定値は角膜上皮の状態ではなく主に涙液の状態を反映していると考えられる。また、吸引によってCLを角膜に固定しているので、測定装置自体が角膜障害を起こす可能性がある。さらに、2007年日本眼科薬理学会において、小さい角膜びらんの存在を検出できなかったことが報告されている。これは、測定する電流が角膜上皮を完全に通過しておらず、電極が角膜障害を十分検知できていないためであると考えられる。その上この方法では電流の流れる面積(a)を考慮していないため、角膜障害を正確に評価するTERを求めることができない。このように、非特許文献5の方法の検出感度には問題がある。
特許文献1は角膜障害が起こると電気抵抗値が下がるという電気生理学的現象をおおまかにみているとも言えるが、その測定原理と正確性は本願の技術には全く及ばない。
さらに、本発明者らは、当該方法の実施に適した新規測定装置を作製することに成功し、本発明を完成した。
[1]電極を、角膜上および結膜上に配置することを特徴とする、角膜経上皮電気抵抗の測定方法;
[2]角膜経上皮電気抵抗を測定する方法であって、
(1)第一の電極を角膜上に配置し、第二の電極を結膜上に配置する工程、および
(2)第一の電極と第二の電極との間に電流を流し、電気抵抗を測定する工程
を含む、方法;
[3]角膜上に配置した電極の周囲が絶縁されている、上記[1]または[2]記載の方法;
[4]生体眼で実施する、上記[1]〜[3]のいずれか一項に記載の方法;
[5]生体眼の角膜経上皮電気抵抗を測定するための装置であって、
(1)角膜上に配置するのに適した第一の電極、
(2)結膜上に配置するのに適した第二の電極、および
(3)第一の電極を絶縁する絶縁体、
を備え、かつ第一の電極と絶縁体とが一体化されている、装置;
[6]第一の電極と絶縁体とが、電導体を介して一体化されている、上記[5]記載の装置;
[7]さらに第二の電極が一体化されている、上記[5]または[6]に記載の装置、
[8]絶縁体がシリコンゴムで形成され、且つ絶縁体の角膜との接触面が角膜と同じ曲率を有している、上記[5]〜[7]のいずれか1項記載の装置、
[9]第二の電極がシート状の形態である、上記[5]〜[8]のいずれか1項記載の装置、
[10]電導体がヒアルロン酸又はアテロコラーゲンのゲルである、上記[5]〜[9]のいずれか1項記載の装置、
等を提供する。
2 結膜
3 結膜嚢にたまった涙液
4 角膜電極
5 結膜電極
6 絶縁体
7 電導体
8 電気抵抗値測定器
9 結膜電極部
(1)第一の電極(角膜電極ともいう)を角膜上に配置し、第二の電極(結膜電極ともいう)を結膜上に配置する工程;および
(2)第一の電極と第二の電極との間に電流を流し、電気抵抗を測定する工程
を含む。
なお下記の実施例では、点眼薬等において防腐剤として一般に用いられる塩化ベンザルコニウム(BAC)を使用して角膜障害を誘導しているが、本発明の方法が上記原因のいずれによって引き起こされた角膜障害の検出にも適用可能であることは明らかである。
例えば、絶縁体としてニトリルゴムのリングを使用する場合、リングの寸法は、その直径(少なくとも内径)が角膜径を超えない範囲で適宜選択することができる。例えば、ヒトの場合、リングの内径は3〜9mm(例えば、6mm程度)が好ましい。ウサギの場合、例えば、リングの内径は3〜11mm(例えば、7mm程度)である。
TER値はΩ・cm2で表され、得られた電気抵抗の値に電流が流れる面積(a)を乗算して得た値である。この面積(a)は、角膜電極を囲む絶縁体の内側の角膜の面積である。この値を正常値と比較等することで、角膜上皮細胞の障害度を定量的に評価することができる。
電極をコンタクトレンズの形状にする場合、絶縁体の外側の部分を構成する素材は、コンタクトレンズに一般に用いられる任意の素材であり得、例えば、プラスティック(例えば、アクリル樹脂、ポリカーボネートなど)、ゴムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
この絶縁体は、好ましくはリング状〜筒状の形状(例、内径1〜13mm(例えば3〜11mm)、厚さ0.1〜5mm(例えば1〜3mm)、高さ0.1mm〜20mm(例えば1〜10mm))であり、角膜との接触面には角膜と同じ曲率をつける。「角膜と同じ曲率」とは、絶縁体と角膜との密着が確保される限り、角膜とほぼ同じ曲率も含むことを意図しており、完全に同じ曲率でなくてもよい。また、接触面は上記厚さより厚くなっていてもよい。
角膜の曲率は、オフタルモメーター、ケラトメーター、フォトケラトスコープなどを用いて通常の方法で測定でき、絶縁体に付す曲率は、被験体の種類等に応じて適宜変更できる。例えば、ヒトの場合、曲率半径は650〜850mm(例えば790mm)である。また、ウサギの場合、曲率半径は600〜800mm(例えば750mm)である。
正確にTERを測定するには電極間の確実な絶縁が必要である。特に眼表面は涙液で覆われており、絶縁が不十分であると電流が涙液を通るため正確なTERを測定することができない。絶縁体は、絶縁体と眼表面との間に涙液層を残さないよう、軽い圧迫等により全周が確実に角膜上に触れることが好ましい。また絶縁体にはある程度(好ましくは1〜3mm)の厚みを持たせ、涙液層が残存したとしても電流が涙液層をほとんど流れないこと、即ち、涙液層を通る電気抵抗値が上皮を通る電気抵抗値を無視できるほど高くなることが望ましい。絶縁が確実に行なわれる限り、絶縁はいずれの方法によってもよい。
上記絶縁体がそのまま全体を覆って外形を構成していてもよく、あるいは角膜電極部(この場合、電導体も合わせた部分をいう)が、上述の外形を構成する他の部材と一体化していてもよい。
このシートは、例えば、PET、ポリイミド、シリコンゴム、アクリルなどの材料から形成され得るが、強度があり、柔軟性が高く、成形が容易である点からPET、ポリイミドが好ましい。
結膜電極は、このシート状結膜電極部の遠位端(角膜電極部への取り付け部位の反対側)に配置することが好ましいが、結膜や結膜嚢に貯留した涙液との直接的接触又は電導体を介した間接的接触が保証される限りいずれの場所に配置してもよく、例えば、結膜電極部の遠位端から5mmまでの位置に配置することができる。結膜電極部は電導体で覆った形態としてもよく、電導体としては上述したハイドロゲルが用いられ得るが、電導性のあるゲルであればそれらに限定されない。結膜電極はシートの結膜接触側に配置することが好ましいが、電導体を用いる場合にはシートの外側(結膜接触面の反対側)に配置してもよく、電導体の内部に埋め込む事もできる。
結膜電極は測定時には結膜上、結膜嚢内または涙液内に留置されるが、その位置は角膜輪部から0.1〜15mmであり、3mmが望ましい。
結膜電極部は、本装置を結膜に接触させた際に適切に配置されるよう、眼球の形状に沿う角度をつけて、角膜電極部に取りつける。
本発明の診断剤による角膜の障害を伴う疾患の診断は、それを電導体もしくは絶縁体を角膜に密着させるための手段として用いて、上記した本発明の方法を実施することにより、被験体における生体角膜TER測定を行い、該測定値を正常値と比較することにより実施することができる。
前房穿刺を用いた生体角膜TER測定による、BACの角膜障害の評価(前房穿刺法と呼ぶ)
上記非特許文献4に記載された方法に従って、ウサギの角膜上および前房中に電極を配置し、0.02%BACを投与した後の角膜TERを測定した。
前房穿刺を必要としない生体角膜TER測定(図1)による、BACの角膜障害の評価(結膜嚢法と呼ぶ)
生体ウサギの角膜上と結膜嚢内に棒状の銀・塩化銀電極を配置し、0.02%BACを投与した。BACへの曝露による角膜TERの変化を、電圧・電気抵抗値測定器で測定した。角膜上の電極の周囲は、ゴムリング(内径6mm)を生体接着剤(三共社製、アロンアルファA)で固定することによって絶縁し、電流が必ず角膜上皮を通過するようにした。±20μAの交流電流を流し、TERの変化曲線、0.02%BAC曝露の60秒後のTERの減少およびTERの値を従来の前房穿刺を行なう測定法(比較例1)と比較した。TERの値は、測定値から予備実験で測定した前房−結膜嚢間の電気抵抗値を減じることで算出した。
生体角膜TER測定装置の作製(図6)
角膜電極部
直径12mmの円形のカバーグラス上に直径1mmの銀電極と銀・塩化銀電極をおいた。直径10mm、内径6mmの円柱状のPDMSで角膜接触面の曲率半径を7.9mmに形成したものをカバーグラス上に接着剤で固定した。細隙灯に搭載するため、エッペンドルフチューブを後部(角膜接触面の反対側(カバーグラス側))に取り付けた。PDMSの内腔にアテロコラーゲンゲルを充満させ、その曲率半径を7.9mmに整えた。
結膜電極部
0.005×0.5×1cmのPETシート上に直径1mmの銀電極と塩化銀電極をシートの遠位端から1mmの眼球側においた。コラーゲンゲルでPETシートと銀電極と塩化銀電極を薄くコーティングした。この結膜電極部を、眼球の形状に沿う角度をつけて、角膜電極部のエッペンドルフチューブに接着剤で固定した。
こうして作製したTER測定装置を用いて、生体ウサギの角膜TERの変化を測定した。日本白色ウサギに全身麻酔をかけ、接着テープで開瞼した。上述の装置を細隙灯の先端に設置し、細隙灯を操作することで正確に角膜中央部に角膜電極部を接着させるとともに、結膜電極部を結膜嚢及びそこに貯留する涙液に接着させる。
ウサギに0.02% BACを点眼し、投与前のTER値と比較した。結果を図7及び図8に示す。図7から、TER測定装置を角膜に接触させると直ぐにTERが測定できることがわかる。BAC投与前(図7中、「正常角膜」と示す)及び投与後共に、装置を角膜に接触させてから1秒以内に、安定したTER値を測定することができた。図8が示すとおり、BAC投与の1分後にTERは有意に減少した。これは、図4に示す結果と整合性のある値であった。
Claims (10)
- 電極を、角膜上および結膜上に配置することを特徴とする、角膜経上皮電気抵抗の測定方法。
- 角膜経上皮電気抵抗を測定する方法であって、
(1)第一の電極を角膜上に配置し、第二の電極を結膜上に配置する工程;および
(2)第一の電極と第二の電極との間に電流を流し、電気抵抗を測定する工程
を含む、方法。 - 角膜上に配置した電極の周囲が絶縁されている、請求項1または2記載の方法。
- 生体眼で実施する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 生体眼の角膜経上皮電気抵抗を測定するための装置であって、
(1)角膜上に配置するのに適した第一の電極、
(2)結膜上に配置するのに適した第二の電極、および
(3)第一の電極を絶縁する絶縁体、
を備え、かつ第一の電極と絶縁体とが一体化されている、装置。 - 第一の電極と絶縁体とが、電導体を介して一体化されている、請求項5記載の装置。
- さらに第二の電極が一体化されている、請求項5または6に記載の装置。
- 絶縁体がシリコンゴムで形成され、且つ絶縁体の角膜との接触面が角膜と同じ曲率を有している、請求項5〜7のいずれか1項記載の装置。
- 第二の電極がシート状の形態である、請求項5〜8のいずれか1項記載の装置。
- 電導体がヒアルロン酸又はアテロコラーゲンのゲルである、請求項5〜9のいずれか1項記載の装置。
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