JPWO2009063910A1 - 光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)光学分割法
(2)不斉合成法
一方、前記の(2)不斉合成法は、例えば、非特許文献2ないし5のような例が挙げられる。
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,16巻(2006年),3376−3379頁
〔1〕 式(1):
Xは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ(C1〜C6)ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ(C1〜C6)ハロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、−OR3、−OSO2R3又は−S(O)rR3を表し、mが2以上を表すとき、各々のXは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3は、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C3ハロアルコキシ(C1〜C3)ハロアルキルを表し、
R2は、C1〜C6アルキル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−NH2、−N(R5)R4、−OH、−OR3、ベンジルオキシ、−OSO2R3、フェニルスルホニルオキシ、(Z)p1によって置換されたフェニルスルホニルオキシ、−C(O)OH、−C(O)OR3、−C(O)NH2、−C(O)N(R1b)R1a、−C(S)N(R1b)R1a、−L−Q、−L−N(R1c)R1d、G又は−S(O)r−L2−Q2を表し、
Yは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、−NH2、−N(R5)R4を表し、nが2以上を表すとき、各々のYは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R4は、C1〜C6アルキル、−CHO、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルチオカルボニル、C1〜C6アルコキシチオカルボニル、C1〜C6アルキルジチオカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル又はC1〜C6ハロアルキルスルホニルを表し、
R5は、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
R1aは、C1〜C6アルキル、R8によって任意に置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6ハロアルケニル、C3〜C6アルキニル、−N(R11)R10、−C(O)OR9、−C(O)NH2、−C(O)NHR9、−C(R7)=NOR6、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D−5、D−7、D−10、D−11、D−12、D−14、D−15、D−18、D−31、D−32、D−42、D−43、D−45、D−46、D−48、E−1、E−2、E−3、E−4又はE−7を表し、
R1bは、水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、C3〜C6アルキニル、−C(O)R9又は−C(O)OR9を表し、
Lは、−C(R2a)(R2b)−、−C(R2a)(R2b)CH2−、−CH2C(R2a)(R2b)−又は−N(R2c)−を表し、
Qは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ又はニトロを表し、
R1cは、水素原子、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)SR3a、−C(O)N(R3b)R3a、−C(S)N(R3b)R3a又は−S(O)2R3aを表し、
R1dは、水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4ハロアルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルチオ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルスルホニル(C1〜C4)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、−C(O)R3c、−C(O)OR3c、−C(O)SR3c、C1〜C6ハロアルキルチオ又はC1〜C6アルキルスルホニルを表すか、或いは、R1cはR1dと一緒になってC4〜C6アルキレン鎖を形成することにより、結合する窒素原子と共に5〜7員環を形成してもよいことを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1個含んでもよく、且つC1〜C6アルキル基、−CHO基、C1〜C6アルキルカルボニル基、C1〜C6ハロアルキルカルボニル基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、C1〜C6ハロアルコキシカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノカルボニル基、C1〜C6ハロアルキルアミノカルボニル基、オキソ基又はチオキソ基によって任意に置換されていてもよく、
R2aは、水素原子、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)NH2又は−C(S)NH2を表し、
R2bは、水素原子又はC1〜C6アルキルを表すか、或いは、R2aとR2bとが一緒になってC2〜C5アルキレン鎖を形成することにより、結合する炭素原子と共に3〜6員環を形成してもよいことを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1〜3個含んでもよく、
R2cは、水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル又はC1〜C6アルコキシカルボニルを表し、
R3aは、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、R4aによって任意に置換された(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、E−1、E−2、E−4、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、C2〜C6アルキニル、フェニル、(V)p1によって置換されたフェニル、D−3、D−4、D−12〜D−14、D−42又はD−43を表し、
R3bは、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
R3cは、水素原子、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル又はC3〜C6アルキニルを表すか、或いは、R3aとR3cとが一緒になってエチレン鎖又はオルト位で結合するベンゼン環を形成することにより、結合する窒素原子、炭素原子、酸素原子或いは硫黄原子と共に5〜7員環を形成してもよいことを表し、
R4aは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、S(O)rR5a、D−42又はD−43を表し、
R5aは、C1〜C4アルキルを表し、
Vは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルホニルオキシ、C1〜C6ハロアルキルスルホニルオキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6ハロアルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)NH2、C1〜C6アルキルアミノカルボニル、C1〜C6ハロアルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、−C(S)NH2、−S(O)2NH2、C1〜C6アルキルアミノスルホニル又はジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルを表し、p1が2以上の整数を表すとき、各々のVは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのVが隣接する場合には、隣接する2つのVは−OCH2O−又は−OCH2CH2O−を形成することにより、2つのVのそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はハロゲン原子によって任意に置換されていてもよく、
R6は、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルを表し、
R7は、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
R8は、ハロゲン原子、シアノ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6ハロアルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、−C(O)R14、−C(O)OR14、−C(O)NH2、−C(O)N(R15)R14、−C(S)NH2、−C(S)N(R15)R14、−C(R7)=NOH、−C(R7)=NOR6、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D−1〜D−50又はE−1〜E−8を表し、
D−1〜D−50は、それぞれ下記の構造式で表される芳香族複素環を表し、
E−1〜E−8は、それぞれ下記の構造式で表される飽和複素環を表し、
R10は、C1〜C6ハロアルキル、−C(O)R14、−C(O)OR14、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D−3、D−4、D−18、D−42、D−45、D−46、D−48又はD−49を表し、
R11は、水素原子、C1〜C6アルキル又はC3〜C6アルキニルを表し、
R12は、C1〜C6アルキル、フェニル又は(Z)p1によって置換されたフェニルを表し、
R13は、C1〜C4アルキルを表し、q1,q2,q3又はq4が2以上の整数を表すとき、各々のR13は互いに同一であっても、または互いに相異なっていてもよく、さらに、2つのR13が同一の炭素原子上に置換している場合、2つのR13は一緒になってオキソを形成してもよいことを表し、
R14は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル又はC3〜C6アルキニルを表し、
R15は、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
Gは、G−1からG−9の何れかで示される含窒素芳香族5員環を表し、
R16は、−OH、C1〜C4アルコキシ又はC1〜C4アルキルチオを表し、
R17は、水素原子、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6ハロアルケニル、C3〜C6アルキニル、−C(R5)=NOR19、−C(O)OR19、−C(O)NH2、−C(O)N(R5)R19、−C(O)NHC(O)R19、−C(O)N(R5)C(O)OR19、−N(R21)R20、(Z)p1によって置換されたフェニル、D−9〜D−11、D−18〜D−20、D−42〜D−47又はD−48を表し、
R18は、水素原子、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキニル、−C(O)R19a、−C(O)OR19a又はC1〜C6ハロアルキルチオを表し、
R19は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はC2〜C6アルケニルを表し、
R19aは、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルチオ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルスルフィニル(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルスルホニル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D38、D39又はD40を表し、
R20は、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D−42〜D−47又はD−48を表し、
R21は、水素原子、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル又はC3〜C6アルキニルを表し、
L2は、単結合又はC1〜C6アルキレン鎖を表し、
Q2は、水素原子、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルキニル、−N(R23)R22、−C(O)N(R23)R22、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D−18〜D−20、D−42〜D−47又はD−48を表し、
R22は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、フェニル又は(Z)p1によって置換されたフェニルを表し、
R23は、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
mは、0〜5の整数を表し、
nは、0〜4の整数を表し、
p1は、1〜5の整数を表し、
p2は、0〜4の整数を表し、
p3は、0〜3の整数を表し、
p4は、0〜2の整数を表し、
p5は、0又は1の整数を表し、
p6は、0〜2の整数を表し、
p7は、0〜2の整数を表し、
p8は、0〜2の整数を表し、
p9は、0又は1の整数を表し、
q2は、0〜5の整数を表し、
q3は、0〜7の整数を表し、
q4は、0〜9の整数を表し、
rは、0〜2の整数を表し、
tは、0又は1の整数を表す。]で表されるα、β−不飽和カルボニル化合物とヒドロキシルアミンとを、溶媒中、塩基及び水の存在下でキラル相間移動触媒を加えて反応させることによる式(2):
本願記載の化合物において、Xで表される置換基の数を表すmとしては、好ましくは1、2及び3が挙げられる。
本願記載の化合物において、Xで表される置換基の位置としては、より好ましくはR1が結合する炭素との結合位置に対して、メタ位及びパラ位が挙げられる。
本願記載の化合物において、Yで表される置換基の数を表すnとしては、より好ましくは0及び1が挙げられる。
本願記載の化合物において、Yで表される置換基の位置としては、より好ましくはR2との結合位置に対して、オルト位が挙げられる。
本願記載の化合物において、Zで表される置換基の数を表すp1としては、好ましくは1及び2が挙げられる。
本願記載の化合物において、Zで表される置換基の数を表すp2としては、好ましくは0及び1が挙げられる。
本願記載の化合物において、Zで表される置換基の数を表すp3としては、好ましくは0及び1が挙げられる。
本願記載の化合物において、Zで表される置換基の数を表すp4としては、好ましくは0及び1が挙げられる。
本願記載の化合物において、Zで表される置換基の数を表すp5としては、0及び1が挙げられる。
本願記載の化合物において、R13で表される置換基の数を表すq2としては、好ましくは0、1及び2が挙げられる。
本願記載の化合物において、R13で表される置換基の数を表すq3としては、好ましくは0、1及び2が挙げられる。
本願記載の化合物において、R13で表される置換基の数を表すq4としては、好ましくは0、1及び2が挙げられる。
R3bとしては、水素原子又はC1〜C6アルキルが挙げられる。
R3cとしては、水素原子、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル又はC3〜C6アルキニルを表すか、或いは、R3aとR3cとが一緒になってエチレン鎖又はオルト位で結合するベンゼン環を形成することにより、結合する窒素原子、炭素原子、酸素原子或いは硫黄原子と共に5〜7員環を形成する場合が挙げられる。
Zaで表される置換基の数を表すp6及びp7は0〜2の整数が好ましく、p8及びp9は0及び1が好ましく、さらに、p7は1が特に好ましく、p8及びp9は0が特に好ましい。
[R1bはR1aと一緒になってC2〜C6アルキレン鎖を形成することにより、結合する窒素原子と共に3〜7員環を形成してもよいことを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1個含んでもよく、]、
の表記の具体例として、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ホモピペリジン、ヘプタメチレンイミン等が挙げられ、各々の指定の原子数の範囲で選択される。
[R1cはR1dと一緒になってC4〜C6アルキレン鎖を形成することにより、結合する窒素原子と共に5〜7員環を形成してもよいことを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1個含んでもよく、且つオキソ基又はチオキソ基によって任意に置換されていてもよく、]、
等の表記の具体例として、例えばアジリジン、アゼチジン、アゼチジン−2−オン、ピロリジン、ピロリジン−2−オン、オキサゾリジン、オキサゾリジン−2−オン、オキサゾリジン−2−チオン、チアゾリジン、チアゾリジン−2−オン、チアゾリジン−2−チオン、イミダゾリジン、イミダゾリジン−2−オン、イミダゾリジン−2−チオン、ピペリジン、ピペリジン−2−オン、ピペリジン−2−チオン、2H−3,4,5,6−テトラヒドロ−1,3−オキサジン−2−オン、2H−3,4,5,6−テトラヒドロ−1,3−オキサジン−2−チオン、モルホリン、2H−3,4,5,6−テトラヒドロ−1,3−チアジン−2−オン、2H−3,4,5,6−テトラヒドロ−1,3−チアジン−2−チオン、チオモルホリン、ペルヒドロピリミジン−2−オン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペリジン−2−オンおよびヘプタメチレンイミン等が挙げられ、各々の指定の原子数の範囲で選択される。
[R2aとR2bとが一緒になってC2〜C5アルキレン鎖を形成することにより、結合する炭素原子と共に3〜6員環を形成してもよいことを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1個含んでもよく、]、
の表記の具体例として、例えばシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、ピロリジン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロチオピラン環、ピペリジン環、シクロヘプタン環、オキセパン環、チエパン環、アゼパン環等が挙げられ、各々の指定の原子数の範囲で選択される。
(A)シンコナアルカロイド4級アンモニウム塩:
一般式で表すと T−CH2‐U+ W− となり、Uはシンコナアルカロイド誘導体であるシンコニン、シンコニジン、キニン、キニジン、ジヒドロシンコニン、ジヒドロシンコニジン、ジヒドロキニン、又はジヒドロキニジンを表し、Tはベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、置換ナフタレン、アントラセン、置換アントラセンなどの芳香族置換基又は各種ポリマーを表し、Wはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲンイオン、ヒドロキシイオン、トリフラートイオン、テトラフルオロボレートイオン、ヘキサフルオロフォスフェートイオン、酢酸イオン、シュウ酸イオン、硫酸イオンなどのアニオンを表し、例えば、A−1〜A−4のようなシンコニン、シンコニジン、キニン、又はキニジンをベンジル化したもの、A−5〜A−7のように置換ベンジル基がついたもの、A−8のようにジヒドロ化したもの、A−9のように水酸基に置換基を導入したもの、A−10〜A−13のようにシンコナアルカロイド間にスペーサーを導入したもの、若しくはA−14のようにポリマーバウンドしたものなどが挙げられる。
非シンコナアルカロイド類のキラル4級アンモニウム塩としては、例えば、B−1〜B−5のようなビアリール骨格を有するもの、B−6、B−13のようなグアニジン骨格を有するもの、B−7、B−8、B−12のような酒石酸誘導体のもの、B−9のようなスピロ骨格を有するもの、B−10のようなC3対称性を有するもの、若しくはB−11のようなα―メチルナフチルアミン誘導体のものなどが挙げられる。
キラルクラウンエーテル類およびその他のキラル相間移動触媒としては、例えば、C−1〜C−6のようなキラルクラウンエーテル、C−7〜C−10のようなキラルアザクラウンエーテル、又はC−11のような銅−サレン錯体が挙げられる。
製造法A
製造法B
製造法C
反応式1
反応式2
また、これらの方法により製造された各々の製造中間体は、単離・精製することなく、それぞれそのまま次工程の反応に用いることもできる。
表中D−1a〜D−50aで表される芳香族複素環は、それぞれ下記の構造を表し、
表中、−の表記は、無置換を表す。
原料合成例1
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4,4,4−トリフルオロブタン−1−オン。
工程1;3,5−ジクロロ安息香酸メチルの製造
3,5−ジクロロ安息香酸50gのメタノール120g溶液に濃硫酸10gを添加し、5時間加熱還流を行った。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残留物を酢酸エチル200gに溶解し、水洗浄(200g×2)、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、さらに水洗浄を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより、目的物48.6gを白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) δ7.90 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 3.94 (s, 3H)。
3,5−ジクロロ安息香酸メチル25gおよびトリフルオロメチルトリメチルシラン22.5gのジメトキシエタン300g溶液に、氷冷下でフッ化セシウム0.37gを添加後、室温まで昇温し、4時間撹拌した。原料消失確認後、反応液に水200gを投入し、酢酸エチル200gにて抽出した。有機層を飽和食塩水次いで無水硫酸マグネシウムの順で脱水・乾燥した後、減圧下で溶媒を留去することにより、1−(3,5−ジクロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロ−1−トリメチルシリルオキシ−1−メトキシエタン35.5gを黄色液体粗物として得た。得られた粗物をテトラヒドロフラン100mlに溶解し、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオライドの1Mテトラヒドロフラン100ml溶液9.75mlを滴下し、同温度にて2時間撹拌した。反応完了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を水洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を減圧蒸留精製することにより、目的物24.2gを無色液体として得た。
沸点87℃(1.7kPa)
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) δ7.92-7.93 (m, 2H), 7.70-7.71 (m, 1H)。
国際公開第96/19477号パンフレットの方法に準じて合成できる4−ブロモ−3−メチルアセトフェノン7.0gのテトラヒドロフラン40ml溶液をドライアイス−アセトンで−60℃まで冷却し、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドの1Mテトラヒドロフラン溶液32.8mlを30分かけて滴下した。滴下終了後、同温度にて1時間撹拌した後、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン7.98gのテトラヒドロフラン15ml溶液を滴下後、反応液を徐々に室温まで昇温し、室温にて3時間撹拌した。反応終了後、反応液に2N塩酸を加え、溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄することにより、目的物9.19gを白色固体として得た。
融点141〜142℃
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) δ7.77 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.49 (brs, 2H), 7.34 (brs, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.81 (d, J=17.4Hz, 1H), 3.63 (d, J=17.4Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン。
工程3で合成した1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4,4,4−トリフルオロブタン−1−オン0.3gのトルエン3g溶液に、室温にて塩化チオニル0.391gおよびピリジン0.104gを添加し、80℃にて1時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、トルエンおよび2N塩酸を加え分液した後、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残留物は幾何異性体の混合物を含んでいるが、この残留物を酢酸エチル−ヘキサン(1:10)にて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物0.244gを黄色固体として得た。
4−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]安息香酸メチル。
4−アセチル安息香酸メチル2.0gのクロロホルム50ml溶液に、室温にて臭素1.98gを添加し、30分間撹拌した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残留物をテトラヒドロフラン40mlに溶解し、そこにトリフェニルホスフィン2.94gを添加し、50℃で30分間撹拌した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残留物をクロロホルム50mlに溶解し、そこに合成例1の工程2で合成した3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン2.72gおよびトリエチルアミン1.4gを添加し、室温にて4時間撹拌した。その後、反応溶液を水洗(50ml)し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチル−ヘキサン(1:9)にて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、次いでヘキサンから結晶化させることにより、目的物1.0gを淡黄色固体として得た。
なお、本合成例で単離した目的物は1H NMR測定より、幾何異性体比が19対1の混合物であった。
融点65.5〜67.5℃
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) 主成分のみ δ8.11 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.30-7.42 (m, 2H), 7.15 (d, J=1.8Hz, 2H), 3.95 (s, 3H)。
4−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]安息香酸。
オートクレーブ中の原料合成例1に準じて合成した1−(4−ブロモフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン1.95gおよびトリエチルアミン0.56gのターシャリーブチルアルコール10ml、ジオキサン10mlおよび水5ml溶液に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン51mgおよび酢酸パラジウム(II)10mgを添加し、0.5MPaの一酸化炭素雰囲気下110℃にて4時間攪拌した後、室温まで放冷し、さらに酢酸パラジウム(II)10mgを添加し、0.5MPaの一酸化炭素雰囲気下110℃にて4時間攪拌した。その後、室温まで放冷、固形物を濾別した後、希塩酸を添加し、酢酸エチルにて抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチル−ヘキサン(1:8)にて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物1.56gを樹脂状物質として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) δ8.18 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.16 (s, 2H)。
4−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]−2−メチル安息香酸。
オートクレーブ中の原料合成例1工程4に準じて合成した幾何異性体混合物(異性体比;8対1)である1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン4.85gおよび酢酸ナトリウム1.36gの1,2−ジメトキシエタン20mlおよび水20ml溶液に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン0.25gおよび酢酸パラジウム(II)50mgを添加し、1.0MPaの一酸化炭素雰囲気下110℃にて5.5時間攪拌した。その後、室温まで放冷、固形物を濾別した後、希塩酸を添加し、酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水次いで無水硫酸マグネシウムの順で脱水・乾燥、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチル−ヘキサン(1:5)にて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製、次いでヘキサンおよび少量の酢酸エチルの混合溶媒から結晶化させ、目的物2.6gを白色固体として得た。
なお、本合成例で単離した目的物は1H NMR測定より、幾何異性体比が10対1の混合物であった。
融点:123.0−126.5℃
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) 主成分のみ δ8.11 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.16 (d, J=1.8Hz, 2H), 2.69 (s, 3H)。
3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール
〔実施例1−1〕
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン(E体/Z体=3/1)0.22g(0.5mmol)を塩化メチレン5mLに溶解させ、N−ベンジルキニジニウムクロライド0.068g(0.15mmol)を加え、−30℃にて撹拌した。そこに、別途、水酸化ナトリウム0.044g(1.1mmol)、精製水0.25g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.066g(1.0mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。20時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率は94.3%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。)。反応液を固相抽出カラム メガボンドエルートSI 2g/12mL バリアン社製にチャージし、ヘキサン20mLで流し、抽出物から溶媒留去して、目的物を得た。
これをキラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、両エナンチオマーが保持時間15.2分/16.6分=30/70であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralpak AD−H 4.6×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=4/1、流速:0.25mL/min、オーブン温度:30℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。また比旋光度を測定したところ、[α]D 24.2 −30(C=1.07,EtOH)であった。
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン(E体/Z体=3/1)0.22g(0.5mmol)を塩化メチレン5mLに溶解させ、N−ベンジルキニニウムクロライド0.068g(0.15mmol)を加え、−30℃にて撹拌した。そこに、別途、水酸化ナトリウム0.044g(1.1mmol)、精製水0.25g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.066g(1.0mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。20時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率は95.6%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。)。反応液を固相抽出カラム メガボンドエルートSI 2g/12mL バリアン社製にチャージし、ヘキサン20mLで流し、抽出物から溶媒留去して、目的物を得た。
これをキラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、両エナンチオマーが保持時間15.2分/16.6分=70/30であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralpak AD−H 4.6×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=4/1、流速:0.25mL/min、オーブン温度:30℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。また比旋光度を測定したところ、[α]D 25.2 +30(C=1.49,EtOH)であった。
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン(E体/Z体=3/1)0.2190g(0.5mmol)を塩化メチレン5mLに溶解させ、N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)キニジニウムブロマイド0.085g(0.15mmol)を加え、−30℃にて撹拌した。そこに、別途、400g/L水酸化ナトリウム水溶液0.11mL(1.1mmol)、精製水0.10g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.066g(1.0mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。8時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率は99.6%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。)。反応液を固相抽出カラム メガボンドエルートSI 2g/12mL バリアン社製にチャージし、ヘキサン20mLで流し、抽出物から溶媒留去して、目的物を0.2030g得た。得率89.6%。
これをキラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、両エナンチオマーが保持時間14.5分/15.7分=24/76であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralpak AD−H 4.6×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=4/1、流速:0.25mL/min、オーブン温度:30℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン(E体/Z体=3/1)0.2190g(0.5mmol)を塩化メチレン5mLに溶解させ、N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)ジヒドロキニジニウムブロマイド0.085g(0.15mmol)を加え、−30℃にて撹拌した。そこに、別途、400g/L水酸化ナトリウム水溶液0.11mL(1.1mmol)、精製水0.10g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.066g(1.0mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。8時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率は97.9%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。)。反応液を固相抽出カラム メガボンドエルートSI 2g/12mL バリアン社製にチャージし、ヘキサン20mLで流し、抽出物から溶媒留去して、目的物を0.2137g得た。得率94.3%。
これをキラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、両エナンチオマーが保持時間14.5分/15.7分=23/77であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralpak AD−H 4.6×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=4/1、流速:0.25mL/min、オーブン温度:30℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン(E体のみ)0.2190g(0.5mmol)を塩化メチレン5mLに溶解させ、N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)ジヒドロキニジニウムブロマイド0.085g(0.15mmol)を加え、−30℃にて撹拌した。そこに、別途、400g/L水酸化ナトリウム水溶液0.11mL(1.1mmol)、精製水0.10g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.066g(1.0mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。24時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率は97.9%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。)。反応液を固相抽出カラム メガボンドエルートSI 2g/12mL バリアン社製にチャージし、ヘキサン20mLで流し、抽出物から溶媒留去して、目的物を0.1990g得た。得率88%。
これをキラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、両エナンチオマーが保持時間9.6分/10.5分=23/77であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralpak AD−H 4.6×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=4/1、流速:0.40mL/min、オーブン温度:30℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン(E体/Z体=1/2)0.1989g(0.454mmol)を塩化メチレン5mLに溶解させ、N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)ジヒドロキニジニウムブロマイド0.077g(0.14mmol)を加え、−30℃にて撹拌した。そこに、別途、400g/L水酸化ナトリウム水溶液0.10mL(1.0mmol)、精製水0.09g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.060g(0.9mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。24時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率は97.1%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。)。反応液を固相抽出カラム メガボンドエルートSI 2g/12mL バリアン社製にチャージし、ヘキサン20mLで流し、抽出物から溶媒留去して、目的物を0.1965g得た。得率95.5%。
これをキラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、両エナンチオマーが保持時間9.6分/10.5分=23/77であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralpak AD−H 4.6×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=4/1、流速:0.40mL/min、オーブン温度:30℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン(E体/Z体=3/1)0.1994g(0.454mmol)を塩化メチレン5mLに溶解させ、N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)キニジニウムブロマイド0.013g(0.023mmol)、Tween−20 0.28gを加え、−30℃にて撹拌した。そこに、別途、400g/L水酸化ナトリウム水溶液0.10mL(1.0mmol)、精製水0.09g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.060g(0.9mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。14時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率は99%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。)。反応液を固相抽出カラム メガボンドエルートSI 2g/12mL バリアン社製にチャージし、ヘキサン20mLで流し、抽出物から溶媒留去して、目的物を0.1977g得た。得率95.9%。
これをキラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、両エナンチオマーが保持時間9.5分/10.5分=27/73であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralpak AD−H 4.6×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=4/1、流速:0.40mL/min、オーブン温度:30℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン(E体/Z体=3/1)0.1991g(0.454mmol)をジイソプロピルエーテル8mLに溶解させ、N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)キニジニウムブロマイド0.077g(0.14mmol)を加え、−30℃にて撹拌した。そこに、別途、400g/L水酸化ナトリウム水溶液0.10mL(1.0mmol)、精製水0.05g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.060g(0.9mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。14時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率は98.7%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。)。反応液を固相抽出カラム メガボンドエルートSI 2g/12mL バリアン社製にチャージし、ヘキサン20mLで流し、抽出物から溶媒留去して、目的物を0.2100g得た。得率101.2%。
これをキラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、両エナンチオマーが保持時間9.7分/10.5分=28/72であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralpak AD−H 4.6×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=4/1、流速:0.40mL/min、オーブン温度:30℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン(E体/Z体=3/1)0.1976g(0.454mmol)を1,2−ジクロロエタン5mLに溶解させ、N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)キニジニウムブロマイド0.077g(0.14mmol)を加え、−30℃にて撹拌した。そこに、別途、400g/L水酸化ナトリウム水溶液0.10mL(1.0mmol)、精製水0.05g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.060g(0.9mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。14時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率は100%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。)。反応液を固相抽出カラム メガボンドエルートSI 2g/12mL バリアン社製にチャージし、ヘキサン20mLで流し、抽出物から溶媒留去して、目的物を0.1941g得た。得率95.0%。
これをキラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、両エナンチオマーが保持時間9.7分/10.5分=22/78であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralpak AD−H 4.6×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=4/1、流速:0.40mL/min、オーブン温度:30℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン(E体/Z体=3/1)0.5453g(1.25mmol)を1,2−ジクロロエタン13mLに溶解させ、N−(9−アントラセニルメチル)キニニウムクロライド0.0138g(0.025mmol)を加え、−15℃にて撹拌した。そこに、別途、400g/L水酸化ナトリウム水溶液0.28mL(2.8mmol)、精製水0.25g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.165g(2.5mmol)を混合して調製した溶液を6時間かけて滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。22時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率は95%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。)。反応液を分液し、有機層を3mLの精製水で洗浄した。有機層から溶媒を留去し、真空ポンプにて溶媒を除去し、0.5537gの油状物を得た。NMRにより3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールと確認された。得率98%。
これをキラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、両エナンチオマーが保持時間9.7分/10.5分=89/11であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralpak AD−H 4.6×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=4/1、流速:0.40mL/min、オーブン温度:30℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。
3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール
1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン0.0893g(0.23mmol)を塩化メチレン4mLに溶解させ、N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)ジヒドロキニジニウムブロマイド0.039g(0.067mmol)を加え、−30℃にて撹拌した。そこに、別途、400g/L水酸化ナトリウム水溶液0.10mL(1.0mmol)、精製水0.09g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.060g(0.9mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。13時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率は100%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。)。反応液を固相抽出カラム メガボンドエルートSI 2g/12mL バリアン社製にチャージし、ヘキサン20mLで流し、抽出物から溶媒留去して、目的物を得た。
これをキラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、両エナンチオマーが保持時間9.3分/10.0分=24/76であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralpak AD−H 4.6×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=4/1、流速:0.40mL/min、オーブン温度:30℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。
N−(2−ピリジルメチル)−4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−メチル安息香酸アミド
N−(2−ピリジルメチル)−4−[3−(3,5−ジクロロフェニル)―4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]−2−メチル安息香酸アミド0.1120g(0.22mmol)を塩化メチレン5mLに溶解させ、N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)ジヒドロキニジニウムブロマイド0.039g(0.07mmol)を加え、−30℃にて撹拌した。そこに、別途、400g/L水酸化ナトリウム水溶液0.10mL(1.0mmol)、精製水0.09g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.060g(0.9mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。14時間後の高速液体クロマトグラフィーにおけるN−(2−ピリジルメチル)−4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−メチル安息香酸アミドの面積百分率は97.1%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。)。反応液を固相抽出カラム メガボンドエルートSI 2g/12mL バリアン社製にチャージし、ヘキサン20mLで流し、抽出物から溶媒留去して、目的物を0.0662g得た。得率57.4%。
これをキラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、両エナンチオマーが保持時間13.8分/18.7分=71/29であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralpak AS 4.6×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=4/1、流速:1.0mL/min、オーブン温度:30℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。
3−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール
1−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン0.1063g(0.25mmol)を1,2−ジクロロエタン2.5mLに溶解させ、N−(9−アントラセニルメチル)キニニウムクロライド0.0419g(0.075mmol)を加え、−25℃にて撹拌した。そこに、別途、400g/L水酸化ナトリウム水溶液0.06mL(0.6mmol)、精製水0.05g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.033g(0.5mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。1時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける3−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率は92%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。)。反応液を固相抽出カラム メガボンドエルートSI 2g/12mL バリアン社製にチャージし、ヘキサン/酢酸エチル=1/1を25mLで流し、抽出物から溶媒留去して、目的物を0.0815g得た。得率76%。
これをキラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、両エナンチオマーが保持時間26.0分/40.1分=84/16であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralpak AD−H 4.6×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=4/1、流速:0.40mL/min、オーブン温度:30℃、検出:220nmの波長によるUV検出器)。
3−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール
1−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン0.1117g(0.25mmol)を1,2−ジクロロエタン2.5mLに溶解させ、N−(9−アントラセニルメチル)キニニウムクロライド0.0418g(0.075mmol)を加え、−25℃にて撹拌した。そこに、別途、400g/L水酸化ナトリウム水溶液0.06mL(0.6mmol)、精製水0.05g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.033g(0.5mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。1時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける3−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率は92%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。)。反応液を固相抽出カラム メガボンドエルートSI 2g/12mL バリアン社製にチャージし、ヘキサン/酢酸エチル=1/1を25mLで流し、抽出物から溶媒留去して、目的物を0.1243g得た。得率115%。
これをキラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、両エナンチオマーが保持時間33.7分/41.8分=81/19であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralpak AD−H 4.6×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=4/1、流速:0.40mL/min、オーブン温度:30℃、検出:220nmの波長によるUV検出器)。
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル
5−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロブテン−2−オニル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル0.1107g(0.25mmol)を1,2−ジクロロエタン2.6mLに溶解させ、N−(9−アントラセニルメチル)キニニウムクロライド0.0437g(0.075mmol)を加え、−25℃にて撹拌した。そこに、別途、400g/L水酸化ナトリウム水溶液0.06mL(0.6mmol)、精製水0.05g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.033g(0.5mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。1時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリルの面積百分率は76%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。)。反応液を固相抽出カラム メガボンドエルートSI 2g/12mL バリアン社製にチャージし、ヘキサン/酢酸エチル=1/1を25mLで流し、抽出物から溶媒留去して、目的物を0.0651g得た。得率58%。
これをキラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、両エナンチオマーが保持時間28.2分/54.6分=75/25であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralpak AD−H 4.6×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=4/1、流速:0.40mL/min、オーブン温度:30℃、検出:220nmの波長によるUV検出器)。
5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール
3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−1−(4−メチルチオフェニル)−2−ブテン−1−オン0.0970g(0.25mmol)を1,2−ジクロロエタン2.3mLに溶解させ、N−(9−アントラセニルメチル)キニニウムクロライド0.0418g(0.075mmol)を加え、−25℃にて撹拌した。そこに、別途、400g/L水酸化ナトリウム水溶液0.06mL(0.6mmol)、精製水0.05g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.033g(0.5mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。3時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率は95%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。)。反応液を固相抽出カラム メガボンドエルートSI 2g/12mL バリアン社製にチャージし、ヘキサン/酢酸エチル=1/1を25mLで流し、抽出物から溶媒留去して、目的物を0.0867g得た。得率86%。融点は116−118℃だった。
これをキラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、両エナンチオマーが保持時間12.3分/13.4分=86/14であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralpak AD−H 4.6×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=4/1、流速:0.40mL/min、オーブン温度:30℃、検出:300nmの波長によるUV検出器)。
5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール
3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン0.0970g(0.25mmol)を1,2−ジクロロエタン2.5mLに溶解させ、N−(9−アントラセニルメチル)キニニウムクロライド0.0396g(0.075mmol)を加え、−25℃にて撹拌した。そこに、別途、400g/L水酸化ナトリウム水溶液0.06mL(0.6mmol)、精製水0.05g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.033g(0.5mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。3時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率は95%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。)。反応液を固相抽出カラム メガボンドエルートSI 2g/12mL バリアン社製にチャージし、ヘキサン/酢酸エチル=1/1を25mLで流し、抽出物から溶媒留去して、目的物を0.1025g得た。得率95%。
これをキラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、両エナンチオマーが保持時間11.3分/12.9分=63/37であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralcel OJ−H 4.6×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=95/5、流速:0.40mL/min、オーブン温度:30℃、検出:220nmの波長によるUV検出器)。
Claims (1)
- 式(1):
R1は、C1〜C6ハロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
Xは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ(C1〜C6)ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ(C1〜C6)ハロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、−OR3、−OSO2R3又は−S(O)rR3を表し、mが2以上を表すとき、各々のXは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3は、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C3ハロアルコキシ(C1〜C3)ハロアルキルを表し、
R2は、C1〜C6アルキル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−NH2、−N(R5)R4、−OH、−OR3、ベンジルオキシ、−OSO2R3、フェニルスルホニルオキシ、(Z)p1によって置換されたフェニルスルホニルオキシ、−C(O)OH、−C(O)OR3、−C(O)NH2、−C(O)N(R1b)R1a、−C(S)N(R1b)R1a、−L−Q、−L−N(R1c)R1d、G又は−S(O)r−L2−Q2を表し、
Yは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、−NH2、−N(R5)R4を表し、nが2以上を表すとき、各々のYは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R4は、C1〜C6アルキル、−CHO、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルチオカルボニル、C1〜C6アルコキシチオカルボニル、C1〜C6アルキルジチオカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル又はC1〜C6ハロアルキルスルホニルを表し、
R5は、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
R1aは、C1〜C6アルキル、R8によって任意に置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6ハロアルケニル、C3〜C6アルキニル、−N(R11)R10、−C(O)OR9、−C(O)NH2、−C(O)NHR9、−C(R7)=NOR6、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D−5、D−7、D−10、D−11、D−12、D−14、D−15、D−18、D−31、D−32、D−42、D−43、D−45、D−46、D−48、E−1、E−2、E−3、E−4又はE−7を表し、
R1bは、水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、C3〜C6アルキニル、−C(O)R9又は−C(O)OR9を表し、
Lは、−C(R2a)(R2b)−、−C(R2a)(R2b)CH2−、−CH2C(R2a)(R2b)−又は−N(R2c)−を表し、
Qは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ又はニトロを表し、
R1cは、水素原子、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)SR3a、−C(O)N(R3b)R3a、−C(S)N(R3b)R3a又は−S(O)2R3aを表し、
R1dは、水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4ハロアルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルチオ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルスルホニル(C1〜C4)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、−C(O)R3c、−C(O)OR3c、−C(O)SR3c、C1〜C6ハロアルキルチオ又はC1〜C6アルキルスルホニルを表すか、或いは、R1cはR1dと一緒になってC4〜C6アルキレン鎖を形成することにより、結合する窒素原子と共に5〜7員環を形成してもよいことを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1個含んでもよく、且つC1〜C6アルキル基、−CHO基、C1〜C6アルキルカルボニル基、C1〜C6ハロアルキルカルボニル基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、C1〜C6ハロアルコキシカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノカルボニル基、C1〜C6ハロアルキルアミノカルボニル基、オキソ基又はチオキソ基によって任意に置換されていてもよく、
R2aは、水素原子、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)NH2又は−C(S)NH2を表し、
R2bは、水素原子又はC1〜C6アルキルを表すか、或いは、R2aとR2bとが一緒になってC2〜C5アルキレン鎖を形成することにより、結合する炭素原子と共に3〜6員環を形成してもよいことを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1〜3個含んでもよく、
R2cは、水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル又はC1〜C6アルコキシカルボニルを表し、
R3aは、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、R4aによって任意に置換された(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、E−1、E−2、E−4、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、C2〜C6アルキニル、フェニル、(V)p1によって置換されたフェニル、D−3、D−4、D−12〜D−14、D−42又はD−43を表し、
R3bは、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
R3cは、水素原子、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル又はC3〜C6アルキニルを表すか、或いは、R3aとR3cとが一緒になってエチレン鎖又はオルト位で結合するベンゼン環を形成することにより、結合する窒素原子、炭素原子、酸素原子或いは硫黄原子と共に5〜7員環を形成してもよいことを表し、
R4aは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、S(O)rR5a、D−42又はD−43を表し、
R5aは、C1〜C4アルキルを表し、
Vは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルホニルオキシ、C1〜C6ハロアルキルスルホニルオキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6ハロアルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)NH2、C1〜C6アルキルアミノカルボニル、C1〜C6ハロアルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、−C(S)NH2、−S(O)2NH2、C1〜C6アルキルアミノスルホニル又はジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルを表し、p1が2以上の整数を表すとき、各々のVは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのVが隣接する場合には、隣接する2つのVは−OCH2O−又は−OCH2CH2O−を形成することにより、2つのVのそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はハロゲン原子によって任意に置換されていてもよく、
R6は、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルを表し、
R7は、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
R8は、ハロゲン原子、シアノ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6ハロアルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、−C(O)R14、−C(O)OR14、−C(O)NH2、−C(O)N(R15)R14、−C(S)NH2、−C(S)N(R15)R14、−C(R7)=NOH、−C(R7)=NOR6、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D−1〜D−50又はE−1〜E−8を表し、
D−1〜D−50は、それぞれ下記の構造式で表される芳香族複素環を表し、
E−1〜E−8は、それぞれ下記の構造式で表される飽和複素環を表し、
R10は、C1〜C6ハロアルキル、−C(O)R14、−C(O)OR14、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D−3、D−4、D−18、D−42、D−45、D−46、D−48又はD−49を表し、
R11は、水素原子、C1〜C6アルキル又はC3〜C6アルキニルを表し、
R12は、C1〜C6アルキル、フェニル又は(Z)p1によって置換されたフェニルを表し、
R13は、C1〜C4アルキルを表し、q1, q2, q3又はq4が2以上の整数を表すとき、各々のR13は互いに同一であっても、または互いに相異なっていてもよく、さらに、2つのR13が同一の炭素原子上に置換している場合、2つのR13は一緒になってオキソを形成してもよいことを表し、
R14は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル又はC3〜C6アルキニルを表し、
R15は、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
Gは、G−1からG−9の何れかで示される含窒素芳香族5員環を表し、
R16は、−OH、C1〜C4アルコキシ又はC1〜C4アルキルチオを表し、
R17は、水素原子、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6ハロアルケニル、C3〜C6アルキニル、−C(R5)=NOR19、−C(O)OR19、−C(O)NH2、−C(O)N(R5)R19、−C(O)NHC(O)R19、−C(O)N(R5)C(O)OR19、−N(R21)R20、(Z)p1によって置換されたフェニル、D−9〜D−11、D−18〜D−20、D−42〜D−47又はD−48を表し、
R18は、水素原子、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキニル、−C(O)R19a、−C(O)OR19a又はC1〜C6ハロアルキルチオを表し、
R19は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はC2〜C6アルケニルを表し、
R19aは、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルチオ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルスルフィニル(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルスルホニル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D38、D39又はD40を表し、
R20は、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D38〜D42又はD43を表し、
R21は、水素原子、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル又はC3〜C6アルキニルを表し、
L2は、単結合又はC1〜C6アルキレン鎖を表し、
Q2は、水素原子、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルキニル、−N(R23)R22、−C(O)N(R23)R22、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D−18〜D−20、D−42〜D−47又はD−48を表し、
R22は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、フェニル又は(Z)p1によって置換されたフェニルを表し、
R23は、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
mは、0〜5の整数を表し、
nは、0〜4の整数を表し、
p1は、1〜5の整数を表し、
p2は、0〜4の整数を表し、
p3は、0〜3の整数を表し、
p4は、0〜2の整数を表し、
p5は、0又は1の整数を表し、
p6は、0〜2の整数を表し、
p7は、0〜2の整数を表し、
p8は、0〜2の整数を表し、
p9は、0又は1の整数を表し、
q2は、0〜5の整数を表し、
q3は、0〜7の整数を表し、
q4は、0〜9の整数を表し、
rは、0〜2の整数を表し、
tは、0又は1の整数を表す。]で表されるα、β−不飽和カルボニル化合物とヒドロキシルアミンとを、溶媒中、塩基及び水の存在下でキラル相間移動触媒を加えて反応させることによる式(2):
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