JPWO2008081580A1 - 環状ホスファチジン酸誘導体を含む鎮痛剤 - Google Patents
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Abstract
Description
で示される化合物を有効成分として含む、鎮痛剤が提供される。
より好ましくは、一般式(1)において、X又はYは−CH2−である(前者を2カルバcPA (2ccPAと略記)、後者を3カルバcPA (3ccPAと略記)と呼ぶ)。特に、Xが−CH2−、Yが−O−である(2カルバ体である)ことがさらに好ましい。
また、好ましくは、一般式(1)で示される化合物は、1−オレオイル環状ホスファチジン酸、又は1−パルミトオレオイル環状ホスファチジン酸である。
本発明の鎮痛剤は、下記一般式(1)で示される化合物を有効成分として含む。
従って、置換基Rがシクロアルカン環によって置換されたアルキル基である場合の具体例としては、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルエチル基、8,9−メタノペンタデシル基などが挙げられる。
置換基Rが芳香環によって置換されたアルキル基である場合の具体例としては、ベンジル基、フェネチル基、p−ペンチルフェニルオクチル基などが挙げられる。
(1)Xが−O−であり、Yが−O−である。
(2)Xが−CH2−であり、Yが−O−である。
(3)Xが−O−であり、Yが−CH2−である。
反応と合成の進歩シンポジウム1997年11月17、18日(熊本市民会館)環状ホスファチジン酸およびカルバ体誘導体の合成と生理作用、要旨集ページ101−104」)に準じて合成することができ、また国際公開WO2002/094286号公報に記載の方法により合成することができる。具体的な合成経路の一例を以下に示す。
得られたアルコールを、トルエン中で過剰のp-トルエンスルホン酸のピリジニウム塩を用いて80℃で反応させることにより、環化体(3)を得る。この環化体を、水素雰囲気下で20% Pd(OH)2-Cを用いて加水素分解し、脱ベンジル化を行う(4)。縮合剤として1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を用いて、脂肪酸と反応させてカップリング体(5)を得る。次に、求核剤としてブロモトリメチルシランを用いて、メチル基だけを位置選択的に除去し、環状ホスホン酸(6)を得る。これをエーテルを用いて分液ロートに移しこみ、少量の0.02Nの水酸化ナトリウム水溶液を滴下して、分液操作を行い、ナトリウム塩(7)として目的化合物を抽出、精製する。
本発明の鎮痛剤の投与量は患者の年齢、性別、体重、症状、及び投与経路などの条件に応じて適宜増減されるべきであるが、一般的には、成人一日あたりの有効成分の量として1μg/kgから1,000mg/kg程度の範囲であり、好ましくは10μg/kgから100mg/kg程度の範囲である。上記投与量の鎮痛剤は一日一回に投与してもよいし、数回(例えば、2〜4回程度)に分けて投与してもよい。
本発明の鎮痛剤は、他の鎮痛剤等と併用することもできる。
以下の実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されることはない。
生物材料
Wister系雄ラット(体重300-375 g)を使用した。
麻酔
ウレタン1.1 g/Kgを初回腹腔内投与して麻酔した。血圧および心拍数の変動から麻酔深度を観察し、1-2時間毎に初回投与量の1/20-1/10を皮下投与して、麻酔深度を維持した。
ラットの気管を切開し、気管カニューレを挿入し、人工呼吸器(SN-480-7,
Shinano, Tokyo)を用いて呼吸を維持した。呼気中の炭酸ガス濃度を呼気ガスモニター(1H26, NEC San-ei, Tokyo)を用いてモニターし、実験中約3%になるように呼吸量を調節した。
体温の維持
直腸内にサーミスターを挿入して常時深部体温をモニターし、体温コントロール器(ATB-1100, Nihon kohden)を用いて、体温を37.5oCに維持した。
右大腿動脈にカニューレを挿入した。動脈カニューレから、圧トランスデューサー(TP-400T, Nihon Kohden, Tokyo)で動脈圧を連続的に記録した。
心拍数の測定
血圧波形をパルスレートタコメーター(AT601-G, Nihon Kohden)につなぎ、心拍数を連続歴に記録した。
仰臥位で左第2肋骨を除去した。星状神経節から出て心臓に向かう左の交感神経心臓枝を、できるだけ心臓の近くで分離し切断した。神経が乾燥しないように、パラフィンオイルの中に浸した。分離した神経の中枢端を白金イリジウム電極にのせて、交感神経心臓枝の遠心性神経活動を導出し、増幅器(S-0476, Nihon Kohden, 時定数0.33 s)を用いて増幅した。後肢体性求心性神経の電気刺激によって誘発される反射性反応を加算装置(ATAC3700, Nihon Kohden)を用いて50回加算した。平均化した反応をスクリーンに表示し、ミニライターに記録した。反射性反応の大きさを、誘発された反応の面積の計測によって評価し、cPA投与前のコントロールサイズに対する%で表した。交感神経活動記録時には、安定した神経活動記録を妨害する可能性のある体動を避けるため、筋弛緩薬gallamine triethiodide (20 mg/kg, i.v.)を投与した。
左脛骨神経を周囲の組織から切断した。切断中枢端を刺激電極に乗せ、電気刺激装置(SEN-7103, Nihon Kohden)を用いて、supramaximalの矩形波パルス(パルス幅0.5 ms, 強度10-20V)で電気刺激した。心拍数増加反応を調べる実験では、頻回電気刺激(10Hz)を5秒間加えた。反射電位の実験では、3秒毎に単発電気刺激を加えた。
Pal-cPA(16:0)(sn-1位にパルミチン酸が結合)、△Pal-cPA(16:1)(sn-1位にパルミトオレイン酸が結合)と、Ole-cPA(18:1)(sn-1位にオレイン酸が結合)は、Kobayashi, S., 他: Tetrahedron Lett., 34, 4047-4050 (1993) に記載の方法に準じて合成した化学合成品、または特開2001-178489号公報記載の方法に準じた酵素合成品を用いた。精製された化学合成品、酵素合成品の間に効果の差はない。
2カルバ体と3カルバ体は、前者は特開2004-010582号公報に記載の方法により、後者は国際公開WO2002/094286号公報に記載の方法により合成した。
結晶をエタノールに溶解した後、窒素ガスでフィルム状に乾固した。これを投与直前に生理食塩水(0.9% NaCl)に溶解し、2.5 mg/mLまたは0.5 mg/mL溶液を調製した。
心拍数の上昇に対するcPAの作用
Ole-cPAの投与による心拍数上昇の抑制効果は2個体のラットを用いて検証した。投与量が1 mg /Kg体重以上で観察され、以降は濃度依存的に抑制効果が増大した(図1)。投与量が5 mg /Kg体重の場合、心拍数の上昇はコントロールの半分以下となった。抑制効果の持続時間については、投与量が1 mg /Kg体重を超えると投与20分後でも抑制効果が確認された。以降は濃度依存的に抑制効果が増大し、5 mg/Kgの場合は20分後でも顕著な抑制効果がみられた。以上のように、Ole-cPAを投与することにより、下肢神経を電気刺激することにより誘起される心拍数の上昇が顕著に抑制されることが示された。
一方、Pal-cPAの投与では、全般的に上昇抑制効果が確認できるものの、一貫した傾向は見いだされなかった。
2個体のラットを用いて、心拍数上昇の抑制効果と同時に検討した。Ole-cPAの投与量が2 mg /Kg体重以下の場合、血圧はほぼ90 mmHgで一定しており、投与による影響はみられなかった。一方、Pal-cPAでは300 mg /Kg体重の投与で血圧が一時的に100 mmHg前後に上昇し、2 mg /Kg体重の投与後は130 mmHgに上昇した。以降、血圧は130 mmHg前後で安定したままとなり、投与30分後でも降下は確認できなかった。
心臓神経のdischargeレベルの測定は4個体のラットを用いて検証した。刺激による心拍数上昇に対するcPAの抑制効果はOle-cPAで顕著に観察され、Pal-cPAではあまり顕著ではなかったことから、刺激による心臓神経のdischargeレベルの変化はOle-cPAのみについて検討した。cPA投与前および投与後の典型的なelectrogramを図2に示す。cPAの投与により特にC反射のレベルが低下した。
心拍数への効果は、Ole-、△Pal-カルバcPAで、天然体であるOle-cPAとほぼ同様の心拍数上昇の抑制効果が観察された。
血圧に対しては、いずれの場合にも、Ole-cPA同様、投与による影響は見られなかった。
50〜500μg/Kgの濃度の△Pal-2ccPAがC反射の脱分極レベルに与える効果を解析したところ、いずれの濃度でも、投与10-15分後にC反射の脱分極レベルが低下し、天然体Ole-cPAが約50%の低下を示す濃度(2mg/Kg)の1/40の濃度50μg/Kgで30%以上、1/20の濃度100μg/Kgで約60%、1/10の濃度200μg/Kgで約70%、1/4濃度500μg/Kgで約80%の低下を示した。脱分極レベルは、20-25分後に再上昇し始め、緩やかに投与時のレベルまで戻った。
図4に、Ole-cPAと△Pal-2ccPA、△Pal-3ccPAの比較を示した。
cPAによる鎮痛作用の作用機序として、以下の機構が予想される。
(1) 侵害受容器より中枢側の求心性神経線維の電気刺激による反応を用いて評価しているため、侵害受容器周囲への末梢作用である可能性は除外される。
(2) 1次求心性C線維における興奮伝導をブロックする可能性がある。
(3) 中枢神経内での侵害情報伝達物質の放出、たとえば脊髄後角における1次求心性C線維末端からのグルタメートやサブスタンスPの放出、を抑制する可能性がある。
(4) 中枢神経内、たとえば脊髄後角において、内因性オピオイド放出促進作用やオピオイド受容体感受性亢進作用によって、オピオイド鎮痛系を活性化する可能性がある。
(5) セロトニン作動性下行性抑制系やノルアドレナリン作動性下行性抑制系、GABAを介する鎮痛系などの、非オピオイド鎮痛系を活性化する可能性がある。
(6) LPAによる発痛作用に拮抗する可能性がある。
Claims (4)
- 一般式(1)において、X及びYが−O−である、請求項1に記載の鎮痛剤。
- 一般式(1)において、X又はYが−CH2−である、請求項1に記載の鎮痛剤。
- 一般式(1)で示される化合物が、1−オレオイル環状ホスファチジン酸、又は1−パルミトオレオイル環状ホスファチジン酸である、請求項1から3の何れかに記載の鎮痛剤。
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