JPWO2008053865A1 - セラミック粒子用分散剤及びモノマー懸濁液調製方法 - Google Patents
セラミック粒子用分散剤及びモノマー懸濁液調製方法Info
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Abstract
Description
優れたハイドロキシアパタイト成形体を得るには、粒径を小さくし、狭い粒度分布を有し、粉体の凝集をなくすことで、組織を均一化させなければならない。しかし、粒子は小さくなるほど凝集しやすいので、圧粉成形では不均一な微細構造となってしまうといった問題がある。
また、ハイドロキシアパタイト粒子の表面に高分子を被覆して、分子間反発力による粒子同士の凝集を阻止することにより、ハイドロキシアパタイト粒子から構成される均一構造の成形体を得るための分散剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、鋳造工程を経るハイドロキシアパタイト人工骨及び生体吸収性高分子からなる骨補填材(スキャホールド)の作製過程において、鋳型にハイドロキシアパタイトのモノマー懸濁液を注入し、鋳型内で重合反応を行うことにより、ハイドロキシアパタイト成形体を得る必要があった。ここで、ハイドロキシアパタイト成形体は人工骨製品そのものであると同時に、生体吸収性高分子からなるスキャホールドの鋳型となるのである。
発明者らは、流動性に優れたハイドロキシアパタイトのモノマー懸濁液調製方法につき鋭意検討を重ねた結果、ハイドロキシアパタイト粒子表面を塩基性の共重合体で被覆することにより、ハイドロキシアパタイト粒子間の凝集力が低下し、安定となることにより分散性が向上することについての知見を得た。
塩基性共重合体が、ハイドロキシアパタイト粒子,リン酸三カルシウム(β−TCP)又はこれらの複合材料からなる粒子の表面を被覆することにより、極性を有する表面部分を減少させて、粒子の分散性を高めるのである。
また、本発明の第3の観点からは、第2の観点における懸濁液を、鋳造用ワックス(WAX)型に注入し、重合反応後に焼結させて、成形体を製造するために用いる。特に、上記の架橋性モノマーは、重合性不飽和基を2個以上有するもの、例えば、ジビニルベンゼンであることが好ましい。
ここで、鋳型は、設計者が3次元CAD(Computer Aided Design)を用いて3次元構造設計を行い、鋳造用ワックス(WAX)樹脂などを用いて作製する。
ここで樹脂には、ポリ乳酸などの生体吸収性高分子を利用することで、生体吸収性の骨補填材を得ることができる。
かかる2段階の鋳造工程を経た骨補填材の作製方法を用いることで、設計者が意図したとおりの形態制御・空孔制御された構造を有する骨補填材を容易に得ることが可能となるのである。
硬化後に鋳型を有機溶剤で溶解する工程を施し鋳型を焼結させる場合、硬化後に鋳型を焼結させる場合と比べて、焼結後に得られる水酸アパタイト等の成形体のひび割れがほとんどなく、目的の成形体を得ることができる。
上述の効果の説明は、ハイドロキシアパタイトに注目して行ったが、リン酸三カルシウム(β−TCP)又はハイドロキシアパタイトとリン酸三カルシウムの複合材料の場合にも同様の効果を有することは容易に理解できる。
図1は、ハイドロキシアパタイト粒子の表面に高分子を被覆し分子間力による粒子同士の凝集を阻止するイメージ図を示している。図1(a)に示されるように、ハイドロキシアパタイト粒子1がアクリル系、メタクリル系などの有機溶媒2中に存在すると、ハイドロキシアパタイト粒子1の表面が極性を有するために、粒子同士が合体し凝集して分散性が悪くなる。特に粒子表面がマイナスの極性の場合には、有機溶媒中では特に不安定となる。
従って、塩基性の共重合体3で、ハイドロキシアパタイト粒子1の表面を被覆し、極性分子間に働く引力による粒子同士の凝集を阻止して、有機溶媒においても分散安定性のよい懸濁液を得るのである。
ジメチルアミノエチルメタクリレート(DMAEMA)0.754g、イソボルニルアクリル酸(IBA;Iso-bornyl acrylate)20.0g、及びトルエン20mL(ミリリットル)を混合し、70℃で一晩振盪し、ラジカル重合反応によりDMAEMA−IBA共重合体を得る。4gのDMAEMA−IBA共重合体を200mLのトルエンに溶解し、そこに、20gのハイドロキシアパタイト粒子(平均粒径1μm)を混入し、ハイドロキシアパタイト粒子表面を塩基性共重合体で被覆する。メチルイソブチルケトン(MIBK)によりポリマーが吸着したハイドロキシアパタイト粒子を洗浄し、そのうち5gのハイドロキシアパタイト粒子を1.92mLのIBA、0.48mLの架橋剤(ジビニルベンゼン)、及び重合開始剤と混合することにより、ハイドロキシアパタイト含有率が約40 vol%の、流動性に富むモノマー懸濁液を4mL作製することができる。
比較のために、上記の懸濁液の作製処理において、塩基性共重合体で粒子表面を被覆していない未処理ハイドロキシアパタイト粒子を用いた場合と塩基性でない重合体を用いた場合の充填率について調べた。未処理ハイドロキシアパタイト粒子を用いた場合は、ハイドロキシアパタイト含有率が16.7 vol%のモノマー懸濁液を作製することができた。また、塩基性でない重合体(例えば、ポリメタクリル酸メチル)を用いて被覆処理した場合は、ハイドロキシアパタイト含有率が17.6 vol%のモノマー懸濁液を作製することができた。このことから、上述の塩基性重合体を用いて被覆処理した場合が、ハイドロキシアパタイト粒子の含有率が約40 vol%と最も高い充填率であり、最も流動性に富むモノマー懸濁液を作製でき優位性があると言える。
図2は、作製例1の方法で作製した懸濁液の沈降試験の結果を示している。ここでは、比較のため、シラン処理したハイドロキシアパタイトおよび無処理のハイドロキシアパタイトの分散性を示す結果のプロットを示している。各種ハイドロキシアパタイトをメタクリル酸メチルに懸濁し(10vol%)、ハイドロキシアパタイトの沈降速度を測定している。
シラン処理したハイドロキシアパタイトの作製方法は、10gのハイドロキシアパタイト粒子を、3.1gのγ−メタクリロキシプロピルトリメトキシシランを溶解した75mLのイソプロピルアルコール溶液に懸濁し、60℃で一晩攪拌するものである。
無処理のハイドロキシアパタイトは、市販の天然アパタイトセラミックス(株式会社エクセラ、微粉末タイプ)である。
図3に、2段階の鋳造工程を経る骨補填材作製プロトコルの概略図を示す。2段階の鋳造工程を経る骨補填材作製プロトコルは、手順(1)〜(4)の前段の鋳造工程と手順(5)〜(6)の後段の鋳造工程とからなる。以下に順を追って手順(1)〜(6)について説明する。
次に、手順(2)は、上記スライスデータおよびワックス(WAX)樹脂を用いて3次元積層造形を行い、第1の鋳型を得るフェーズである。
次に、手順(3)は、上述の作製例1の方法で作製したHA懸濁液を第1の鋳型に注入し、重合反応を行わせて懸濁液を硬化させるフェーズである。ここで、重合反応を行わせるために、イソボルニルアクリル酸塩を添加している。イソボルニルアクリル酸塩は、アクリル系化合物であるが、この他、メタクリル系化合物,スチレン系化合物も重合反応を行わせる添加物として用いることが可能である。
そして、手順(4)は、HA懸濁液が注入された第1の鋳型を焼結させると同時に、ワックス(WAX)を熱分解・除去するフェーズである。その結果、ハイドロキシアパタイト成形体(HA成形体)を得る。HA成形体の大きさは、WAX型(第1の鋳型)の大きさと比べて焼結により縮小する。
上述の手順(4)で得られたHA成形体をそのままハイドロキシアパタイト人工骨製品として活用することが可能である。
最後に、手順(6)は、酸若しくは脱灰液などの溶剤で処理してハイドロキシアパタイトを除去し、生分解性高分子のみで構成される成型体(目的の骨補填材)を得るフェーズである。
図5(2)に示されるように、鋳型の上部の縁を除去する前は、本来余分である上部の縁内にHA懸濁液が充填されることで、空孔の有無による収縮率の差が生じ、HA成形体にひび・反りが発生しているのが確認されるが、鋳型の上部の縁を除去した後は、熱収縮による上部の反りが改善され、それに伴うひびの発生が改善されているのが確認できる。
図6(2)に示されるように、鋳型の柱の形状を円柱に変更する前は、HA成形体の空孔構造が四角形となり、熱収縮後に四隅からひびが入りやすいのが確認されるが、鋳型の柱の形状を円柱に変更した後は、HA成形体の空孔から発生していた亀裂が改善されているのが確認できる。
本発明のモノマー懸濁液調製方法を用いて調製されたハイドロキシアパタイト懸濁液は、優れた分散安定性を有し、均一構造のハイドロキシアパタイト成形体を形成できるのである。このことは、複雑な形態制御・空孔制御が要求されたハイドロキシアパタイト成形体を得るために非常に有益に作用する。このことは目的物であるハイドロキシアパタイト人工骨製品や生体吸収性高分子からなるスキャホールドの機械的特性の向上に作用するのである。
2 有機溶媒
3 塩基性の共重合体
Claims (16)
- 窒素原子を有する塩基性重合体で水酸アパタイト(HAP),リン酸三カルシウム(β−TCP)又はこれらの混合物からなる粒子の表面を被覆することからなる複合材料。
- 請求項1の複合材料を、重合性又は架橋性モノマーに添加してなる懸濁液。
- 鋳造用ワックス(WAX)型に注入し、重合反応後に焼結させて、成形体を製造するための請求項2に記載の懸濁液。
- 前記架橋性モノマーが、ジビニルベンゼンであることを特徴とする請求項2に記載の懸濁液。
- 前記窒素原子を有する塩基性重合体は、アミノ基を有する高分子若しくは窒素を含む環状化合物と共重合可能なモノマーとの重合反応により得られる塩基性重合体であることを特徴とする請求項1に記載の複合材料。
- 前記塩基性重合体は、前記アミノ基を有する高分子若しくは前記窒素を含む環状化合物と前記共重合可能なモノマーとが、重合比で3:7〜1:9で重合反応により得られるものであることを特徴とする請求項5に記載の複合材料。
- 前記アミノ基を有する高分子は、ジメチルアミノエチルメタクリレート,ジメチルアミノエチルアクリレート,ジエチルアミノエチルメタクリレート,ジエチルアミノエチルアクリレート,ブチルアミノエチルメタクリレート,ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド,キトサンのいずれかから少なくとも1種選択されるものであることを特徴とする請求項6に記載の複合材料。
- 前記窒素を含む環状化合物は、ピリジン,ピロリドンのいずれかから少なくとも1種選択されるものであることを特徴とする請求項6に記載の複合材料。
- 前記共重合可能なモノマーは、アクリル系化合物,メタクリル系化合物,スチレン系化合物のいずれかから選択されるものであることを特徴とする請求項6に記載の複合材料。
- アミノ基を有する高分子若しくは窒素を含む環状体と共重合可能なモノマーとの重合反応により得られる塩基性重合体で、水酸アパタイト(HAP),リン酸三カルシウム(β−TCP)又はこれらの複合材料からなる粒子の表面を被覆することにより粒子の分散性を高めることを特徴とする懸濁液調製方法。
- ジメチルアミノエチルメタクリレート,ジメチルアミノエチルアクリレート,ジエチルアミノエチルメタクリレート,ジエチルアミノエチルアクリレート,ブチルアミノエチルメタクリレート,ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド,キトサンのいずれかから少なくとも1種選択されるものと、アクリル系化合物,メタクリル系化合物,スチレン系化合物のいずれかから選択されるものとの共重合体で、水酸アパタイト(HAP),リン酸三カルシウム(β−TCP)又はこれらの複合材料からなる粒子の表面を被覆することにより粒子の分散性を高めることを特徴とする懸濁液調製方法。
- 連通孔構造を有する3次元形状設計された鋳型を用いる骨補填材作製方法であって、請求項10又は11に記載の懸濁液調製方法を用いて調製された懸濁液を前記鋳型へ注入する工程と、前記鋳型内で重合反応に行うことにより前記水酸アパタイト,リン酸三カルシウム又はこれらの複合材料を硬化させる工程と、前記鋳型を焼結させる工程を含むことを特徴とする骨補填材作製方法。
- 連通孔構造を有する3次元形状設計された鋳型を用いる骨補填材作製方法であって、請求項10又は11に記載の懸濁液調製方法を用いて調製された懸濁液を前記鋳型(第1の鋳型)へ注入する工程と、前記第1の鋳型内で重合反応に行うことにより前記水酸アパタイト,リン酸三カルシウム又はこれらの複合材料を硬化させる工程と、前記第1の鋳型を焼結させる工程と、前記焼結後に形成される鋳型(第2の鋳型)に溶融状態の樹脂を注入し固化させる工程と、前記第2の鋳型を所定の溶剤で除去する工程を含むことを特徴とする骨補填材作製方法。
- 前記硬化させる工程の後、前記鋳型を有機溶剤で溶解する工程を更に備え、その後、鋳型を焼結させる工程を経ることを特徴とする請求項12又は13に記載の骨補填材作製方法。
- 前記鋳型へ注入する工程において、前処理として前記鋳型の上部縁を除去することを特徴とする請求項12又は13に記載の骨補填材作製方法。
- 連通孔構造を有する3次元形状設計された前記鋳型における連通孔の空孔形状が略円柱であることを特徴とする請求項12又は13に記載の骨補填材作製方法。
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