JPWO2008053865A1 - セラミック粒子用分散剤及びモノマー懸濁液調製方法 - Google Patents
セラミック粒子用分散剤及びモノマー懸濁液調製方法Info
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Abstract
セラミック粒子、特にハイドロキシアパタイト粒子において、分散安定性のよい懸濁液を得る。鋳造工程を経るハイドロキシアパタイト人工骨及び生体吸収性高分子からなる骨補填材（スキャホールド）の作製過程における鋳型への注入が容易なハイドロキシアパタイトのモノマー懸濁液調製方法において、ハイドロキシアパタイト粒子を塩基性の共重合体で被覆することにより、ハイドロキシアパタイト粒子間の凝集力が低下し、安定となることにより分散性を向上させる。この塩基性の共重合体は、アミノ基を有する高分子若しくは窒素を含む環状化合物と共重合可能なモノマーとの共重合体であり、この共重合体における塩基性モノマー（アミノ基を有する高分子若しくは窒素を含む環状化合物）の構成比、すなわち重合比の設定により懸濁性を向上させる。
Description
本発明は、セラミック粒子、特にハイドロキシアパタイト粒子を、流動性が良好で安定に有機溶媒に分散させる分散剤となりうる複合材料及びモノマー懸濁液調製方法に関する技術である。
ハイドロキシアパタイト(ＨＡp) は、生体との親和性が極めて高いことから、骨欠損部充填剤として広く使用されている。この生体との親和性を考えた場合、細胞が進入し新生骨を形成するために多孔質であることが好ましい。
優れたハイドロキシアパタイト成形体を得るには、粒径を小さくし、狭い粒度分布を有し、粉体の凝集をなくすことで、組織を均一化させなければならない。しかし、粒子は小さくなるほど凝集しやすいので、圧粉成形では不均一な微細構造となってしまうといった問題がある。
優れたハイドロキシアパタイト成形体を得るには、粒径を小さくし、狭い粒度分布を有し、粉体の凝集をなくすことで、組織を均一化させなければならない。しかし、粒子は小さくなるほど凝集しやすいので、圧粉成形では不均一な微細構造となってしまうといった問題がある。
そこで、水系溶液内でハイドロキシアパタイト粒子の表面に高分子を被覆して、分子間力による粒子同士の凝集を阻止することにより、ハイドロキシアパタイト粒子から構成される均一構造の成形体を得るプロセスが知られている。また、このようなプロセスを用いることによって、ハイドロキシアパタイト粒子の分散性が向上し、形態制御、空孔制御を比較的容易に行うことができるのである。特に、このようなプロセスを用いることによって、ハイドロキシアパタイト粒子懸濁液の流動性が向上し、特定の構造を有する鋳型に注入することが容易となるため、ハイドロキシアパタイト成形体の形態制御、空孔制御を比較的容易に行うことができるのである。
一方、ポリマーおよび微粒子の無機粒子の水性分散液は一般に知られている。これは水性分散媒体中の分散相として複数のより合わせられたポリマー鎖からなるポリマーコイルおよび微粒子の無機粒子を分散した液体の系である。無機粒子の水性分散液は、微粒子の無機粒子を含有する変性したポリマー被膜を形成する可能性を有しており、例えば塗料または皮革、紙またはプラスチックフィルムを被覆する組成物用の変性された結合剤として利用されている。また、無機粒子の水性分散液から得られる粒子粉末は、プラスチックの添加剤やトナー製剤の成分として、更には電子写真適用の添加剤として利用されている（例えば、特許文献１〜３を参照。）。
しかし、無機粒子として、セラミック粒子、特にハイドロキシアパタイト粒子の有機溶媒における懸濁液を作製する場合において、ハイドロキシアパタイト粒子は極性があり、しばしば溶液中に凝集物が生成し、分散安定性のよい懸濁液が得られにくいという欠点があった。また、ハイドロキシアパタイト粒子の表面に高分子を被覆して、分子間力による粒子同士の凝集を阻止することにより、ハイドロキシアパタイト粒子から構成される均一構造の成形体を得るための分散剤として、商業的に適切なものがなかった。
上述の問題点やニーズに対応すべく、本発明のセラミック粒子用分散剤及びモノマー懸濁液調製方法は、セラミック粒子、特にハイドロキシアパタイト粒子において、分散安定性のよい懸濁液を得ることを目的とする。
また、ハイドロキシアパタイト粒子の表面に高分子を被覆して、分子間反発力による粒子同士の凝集を阻止することにより、ハイドロキシアパタイト粒子から構成される均一構造の成形体を得るための分散剤を提供することを目的とする。
また、ハイドロキシアパタイト粒子の表面に高分子を被覆して、分子間反発力による粒子同士の凝集を阻止することにより、ハイドロキシアパタイト粒子から構成される均一構造の成形体を得るための分散剤を提供することを目的とする。
上記目的を達成するため、本発明の第１の観点からは、窒素原子を有する塩基性重合体で水酸アパタイト（ＨＡＰ），リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）又はこれらの混合物からなる粒子の表面を被覆することからなる複合材料が提供される。
本発明者らは、鋳造工程を経るハイドロキシアパタイト人工骨及び生体吸収性高分子からなる骨補填材（スキャホールド）の作製過程において、鋳型にハイドロキシアパタイトのモノマー懸濁液を注入し、鋳型内で重合反応を行うことにより、ハイドロキシアパタイト成形体を得る必要があった。ここで、ハイドロキシアパタイト成形体は人工骨製品そのものであると同時に、生体吸収性高分子からなるスキャホールドの鋳型となるのである。
発明者らは、流動性に優れたハイドロキシアパタイトのモノマー懸濁液調製方法につき鋭意検討を重ねた結果、ハイドロキシアパタイト粒子表面を塩基性の共重合体で被覆することにより、ハイドロキシアパタイト粒子間の凝集力が低下し、安定となることにより分散性が向上することについての知見を得た。
本発明者らは、鋳造工程を経るハイドロキシアパタイト人工骨及び生体吸収性高分子からなる骨補填材（スキャホールド）の作製過程において、鋳型にハイドロキシアパタイトのモノマー懸濁液を注入し、鋳型内で重合反応を行うことにより、ハイドロキシアパタイト成形体を得る必要があった。ここで、ハイドロキシアパタイト成形体は人工骨製品そのものであると同時に、生体吸収性高分子からなるスキャホールドの鋳型となるのである。
発明者らは、流動性に優れたハイドロキシアパタイトのモノマー懸濁液調製方法につき鋭意検討を重ねた結果、ハイドロキシアパタイト粒子表面を塩基性の共重合体で被覆することにより、ハイドロキシアパタイト粒子間の凝集力が低下し、安定となることにより分散性が向上することについての知見を得た。
また、上記の窒素原子を有する塩基性重合体は、アミノ基を有する高分子若しくは窒素を含む環状化合物と共重合可能なモノマーとの重合反応により得られる塩基性重合体であることが好ましい。
塩基性共重合体が、ハイドロキシアパタイト粒子，リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）又はこれらの複合材料からなる粒子の表面を被覆することにより、極性を有する表面部分を減少させて、粒子の分散性を高めるのである。
塩基性共重合体が、ハイドロキシアパタイト粒子，リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）又はこれらの複合材料からなる粒子の表面を被覆することにより、極性を有する表面部分を減少させて、粒子の分散性を高めるのである。
ここで、アミノ基を有する高分子は、ジメチルアミノエチルメタクリレート（ＤＭＡＥＭＡ），ジメチルアミノエチルアクリレート，ジエチルアミノエチルメタクリレート，ジエチルアミノエチルアクリレート，ブチルアミノエチルメタクリレート，ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド，キトサンのいずれかから少なくとも１種選択されるものであることが好ましい。
また、窒素を含む環状化合物は、ピリジン，ピロリドンのいずれかから少なくとも１種選択されるものであることが好ましい。
また、共重合可能なモノマーは、アクリル系化合物，メタクリル系化合物，スチレン系化合物のいずれかから選択されるものであることが好ましい。例えば、アクリル系化合物として、イソボルニルアクリル酸塩（ＩＢＡ；Iso-bornyl acrylate）が利用できる。
また、アミノ基を有する高分子若しくは窒素を含む環状化合物と共重合可能なモノマーとの割合は、重量比で３：７〜１：９であることが好ましい。共重合体における塩基性モノマー（アミノ基を有する高分子若しくは窒素を含む環状化合物）の構成比、すなわち重合比の設定が懸濁性の向上のキーとなるのである。
次に、本発明の第２の観点からは、第１の観点における複合材料を、重合性又は架橋性モノマーに添加してなる懸濁液が提供される。
また、本発明の第３の観点からは、第２の観点における懸濁液を、鋳造用ワックス（ＷＡＸ）型に注入し、重合反応後に焼結させて、成形体を製造するために用いる。特に、上記の架橋性モノマーは、重合性不飽和基を２個以上有するもの、例えば、ジビニルベンゼンであることが好ましい。
また、本発明の第３の観点からは、第２の観点における懸濁液を、鋳造用ワックス（ＷＡＸ）型に注入し、重合反応後に焼結させて、成形体を製造するために用いる。特に、上記の架橋性モノマーは、重合性不飽和基を２個以上有するもの、例えば、ジビニルベンゼンであることが好ましい。
次に、本発明の第４の観点からは、アミノ基を有する高分子若しくは窒素を含む環状体と共重合可能なモノマーとの共重合体で、水酸アパタイト（ＨＡＰ），リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）又はこれらの複合材料からなる粒子の表面を被覆することにより粒子の分散性を高める懸濁液調製方法が提供される。
ここで、上記の懸濁液調製方法は、ジメチルアミノエチルメタクリレート（ＤＭＡＥＭＡ），ジメチルアミノエチルアクリレート，ジエチルアミノエチルメタクリレート，ジエチルアミノエチルアクリレート，ブチルアミノエチルメタクリレート，ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド，キトサンのいずれかから少なくとも１種選択されるものと、アクリル系化合物，メタクリル系化合物，スチレン系化合物のいずれかから選択されるものとの共重合体で、水酸アパタイト（ＨＡＰ），リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）又はこれらの複合材料からなる粒子の表面を被覆することにより粒子の分散性を高めることが好ましい。
また、本発明の第５の観点からは、連通孔構造を有する３次元形状設計された鋳型を用いる骨補填材作製方法であって、上述の本発明のモノマー懸濁液調製方法を用いて調製されたモノマー懸濁液を鋳型へ注入する工程と、鋳型内で重合反応に行うことにより水酸アパタイト，リン酸三カルシウム又はこれらの複合材料を硬化させる工程と、鋳型を焼結させる工程を含む骨補填材作製方法が提供される。
本発明の第４の観点の懸濁液調製方法を用いて調製されたモノマー懸濁液を、鋳型内で重合反応させ硬化させ、鋳型を焼却除去することにより、設計者が意図したとおりの形態制御・空孔制御された成形体（水酸アパタイト，リン酸三カルシウム又はこれらの複合材料の成形体）を得ることができる。かかる成形体は、骨欠損部の形状に適合するオーダメードの人工骨として利用が期待される。
ここで、鋳型は、設計者が３次元ＣＡＤ（Computer Aided Design）を用いて３次元構造設計を行い、鋳造用ワックス（ＷＡＸ）樹脂などを用いて作製する。
ここで、鋳型は、設計者が３次元ＣＡＤ（Computer Aided Design）を用いて３次元構造設計を行い、鋳造用ワックス（ＷＡＸ）樹脂などを用いて作製する。
また、本発明の第５の観点の骨補填材作製方法は、連通孔構造を有する３次元形状設計された鋳型を用いる骨補填材作製方法であって、上述の本発明のモノマー懸濁液調製方法を用いて調製されたモノマー懸濁液を前記鋳型（第１の鋳型）へ注入する工程と、第１の鋳型内で重合反応に行うことにより水酸アパタイト，リン酸三カルシウム又はこれらの複合材料を硬化させる工程と、第１の鋳型を焼結させる工程と、焼結後に形成される鋳型（第２の鋳型）に溶融状態の樹脂を注入し固化させる工程と、第２の鋳型を所定の溶剤で除去する工程を含む構成とされることを特徴とする。
これは、２段階の鋳造工程を経た骨補填材作製方法である。前段の鋳造工程（第１の鋳型の活用）では、設計者が意図したとおりの形態制御・空孔制御された成形体（水酸アパタイト，リン酸三カルシウム又はこれらの複合材料の成形体）を得る。そして、後段の鋳造工程（第２の鋳型の活用）では、前段階の鋳造工程により得た成形体を再び鋳型として利用し、樹脂を注入して固化させ、鋳型を除去することにより、目的となる骨補填材を得るものである。
ここで樹脂には、ポリ乳酸などの生体吸収性高分子を利用することで、生体吸収性の骨補填材を得ることができる。
かかる２段階の鋳造工程を経た骨補填材の作製方法を用いることで、設計者が意図したとおりの形態制御・空孔制御された構造を有する骨補填材を容易に得ることが可能となるのである。
ここで樹脂には、ポリ乳酸などの生体吸収性高分子を利用することで、生体吸収性の骨補填材を得ることができる。
かかる２段階の鋳造工程を経た骨補填材の作製方法を用いることで、設計者が意図したとおりの形態制御・空孔制御された構造を有する骨補填材を容易に得ることが可能となるのである。
ここで、上述の骨補填材作製方法において、鋳型内で重合反応に行うことにより水酸アパタイト等を硬化させる工程の後、鋳型を有機溶剤で溶解する工程を更に備え、その後、鋳型を焼結させる工程を経ることが好ましい。鋳型を有機溶剤で溶解するとは、具体的には、ワックス（ＷＡＸ）型の鋳型の場合、アセトンなどでワックス型の鋳型を溶解し除去する。
硬化後に鋳型を有機溶剤で溶解する工程を施し鋳型を焼結させる場合、硬化後に鋳型を焼結させる場合と比べて、焼結後に得られる水酸アパタイト等の成形体のひび割れがほとんどなく、目的の成形体を得ることができる。
硬化後に鋳型を有機溶剤で溶解する工程を施し鋳型を焼結させる場合、硬化後に鋳型を焼結させる場合と比べて、焼結後に得られる水酸アパタイト等の成形体のひび割れがほとんどなく、目的の成形体を得ることができる。
また、上述の骨補填材作製方法において、モノマー懸濁液を鋳型へ注入する工程において、前処理として鋳型の上部縁を除去することが好適である。モノマー懸濁液を鋳型へ注入する場合に、鋳型上部の縁内に懸濁液が充填されることから、鋳型上部の空孔の有無による収縮率の差に起因して、焼結後に得られる水酸アパタイト等の成形体のひび・反りが発生する。前処理として鋳型の上部縁を除去する理由は、成形体のひび・反りの発生を回避するためである。
また、上述の骨補填材作製方法において、連通孔構造を有する３次元形状設計された鋳型における連通孔の空孔形状が略円柱であることが好適である。空孔形状が単純な矩形（例えば、四角形）の場合、焼結後に得られる水酸アパタイト等の成形体の空孔形状の角隅からひびが入りやすい。空孔形状を略円柱にすることにより、焼結後に得られる水酸アパタイト等の成形体のひび割れ・亀裂を回避することができる。
本発明によれば、ハイドロキシアパタイト粒子において、分散安定性のよい懸濁液を得ることができるといった効果を有する。
また、ハイドロキシアパタイト粒子の表面に高分子を被覆して、分子間力による粒子同士の凝集を阻止することにより、ハイドロキシアパタイト粒子等から構成される均一構造の成形体を得るための分散剤を得ることができる。
さらに、本発明の懸濁液調製方法を用いて調製された懸濁液を、連通孔構造を有する３次元形状設計された鋳型へ注入し、鋳型内で重合反応を行い、ハイドロキシアパタイト粒子を硬化させ、その後に鋳型を焼結させることにより、設計者が意図したとおりの形態制御・空孔制御されたハイドロキシアパタイト成形体を得ることができる。そして、かかる形態制御・空孔制御されたハイドロキシアパタイト成形体は、ハイドロキシアパタイト人工骨製品や生体吸収性高分子からなるスキャホールドの鋳型に利用できるのである。
上述の効果の説明は、ハイドロキシアパタイトに注目して行ったが、リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）又はハイドロキシアパタイトとリン酸三カルシウムの複合材料の場合にも同様の効果を有することは容易に理解できる。
上述の効果の説明は、ハイドロキシアパタイトに注目して行ったが、リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）又はハイドロキシアパタイトとリン酸三カルシウムの複合材料の場合にも同様の効果を有することは容易に理解できる。
以下、本発明の実施例について説明する。
図１は、ハイドロキシアパタイト粒子の表面に高分子を被覆し分子間力による粒子同士の凝集を阻止するイメージ図を示している。図１（ａ）に示されるように、ハイドロキシアパタイト粒子１がアクリル系、メタクリル系などの有機溶媒２中に存在すると、ハイドロキシアパタイト粒子１の表面が極性を有するために、粒子同士が合体し凝集して分散性が悪くなる。特に粒子表面がマイナスの極性の場合には、有機溶媒中では特に不安定となる。
従って、塩基性の共重合体３で、ハイドロキシアパタイト粒子１の表面を被覆し、極性分子間に働く引力による粒子同士の凝集を阻止して、有機溶媒においても分散安定性のよい懸濁液を得るのである。
図１は、ハイドロキシアパタイト粒子の表面に高分子を被覆し分子間力による粒子同士の凝集を阻止するイメージ図を示している。図１（ａ）に示されるように、ハイドロキシアパタイト粒子１がアクリル系、メタクリル系などの有機溶媒２中に存在すると、ハイドロキシアパタイト粒子１の表面が極性を有するために、粒子同士が合体し凝集して分散性が悪くなる。特に粒子表面がマイナスの極性の場合には、有機溶媒中では特に不安定となる。
従って、塩基性の共重合体３で、ハイドロキシアパタイト粒子１の表面を被覆し、極性分子間に働く引力による粒子同士の凝集を阻止して、有機溶媒においても分散安定性のよい懸濁液を得るのである。
（懸濁液の作製例１）
ジメチルアミノエチルメタクリレート（ＤＭＡＥＭＡ）0.754ｇ、イソボルニルアクリル酸（ＩＢＡ；Iso-bornyl acrylate）20.0ｇ、及びトルエン２０ｍＬ（ミリリットル）を混合し、７０℃で一晩振盪し、ラジカル重合反応によりＤＭＡＥＭＡ−ＩＢＡ共重合体を得る。４ｇのＤＭＡＥＭＡ−ＩＢＡ共重合体を２００ｍＬのトルエンに溶解し、そこに、２０ｇのハイドロキシアパタイト粒子（平均粒径１μｍ）を混入し、ハイドロキシアパタイト粒子表面を塩基性共重合体で被覆する。メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）によりポリマーが吸着したハイドロキシアパタイト粒子を洗浄し、そのうち５ｇのハイドロキシアパタイト粒子を1.92ｍＬのＩＢＡ、0.48ｍＬの架橋剤（ジビニルベンゼン）、及び重合開始剤と混合することにより、ハイドロキシアパタイト含有率が約４０ vol％の、流動性に富むモノマー懸濁液を４ｍＬ作製することができる。
比較のために、上記の懸濁液の作製処理において、塩基性共重合体で粒子表面を被覆していない未処理ハイドロキシアパタイト粒子を用いた場合と塩基性でない重合体を用いた場合の充填率について調べた。未処理ハイドロキシアパタイト粒子を用いた場合は、ハイドロキシアパタイト含有率が16.7 vol％のモノマー懸濁液を作製することができた。また、塩基性でない重合体（例えば、ポリメタクリル酸メチル）を用いて被覆処理した場合は、ハイドロキシアパタイト含有率が17.6 vol％のモノマー懸濁液を作製することができた。このことから、上述の塩基性重合体を用いて被覆処理した場合が、ハイドロキシアパタイト粒子の含有率が約４０ vol％と最も高い充填率であり、最も流動性に富むモノマー懸濁液を作製でき優位性があると言える。
ジメチルアミノエチルメタクリレート（ＤＭＡＥＭＡ）0.754ｇ、イソボルニルアクリル酸（ＩＢＡ；Iso-bornyl acrylate）20.0ｇ、及びトルエン２０ｍＬ（ミリリットル）を混合し、７０℃で一晩振盪し、ラジカル重合反応によりＤＭＡＥＭＡ−ＩＢＡ共重合体を得る。４ｇのＤＭＡＥＭＡ−ＩＢＡ共重合体を２００ｍＬのトルエンに溶解し、そこに、２０ｇのハイドロキシアパタイト粒子（平均粒径１μｍ）を混入し、ハイドロキシアパタイト粒子表面を塩基性共重合体で被覆する。メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）によりポリマーが吸着したハイドロキシアパタイト粒子を洗浄し、そのうち５ｇのハイドロキシアパタイト粒子を1.92ｍＬのＩＢＡ、0.48ｍＬの架橋剤（ジビニルベンゼン）、及び重合開始剤と混合することにより、ハイドロキシアパタイト含有率が約４０ vol％の、流動性に富むモノマー懸濁液を４ｍＬ作製することができる。
比較のために、上記の懸濁液の作製処理において、塩基性共重合体で粒子表面を被覆していない未処理ハイドロキシアパタイト粒子を用いた場合と塩基性でない重合体を用いた場合の充填率について調べた。未処理ハイドロキシアパタイト粒子を用いた場合は、ハイドロキシアパタイト含有率が16.7 vol％のモノマー懸濁液を作製することができた。また、塩基性でない重合体（例えば、ポリメタクリル酸メチル）を用いて被覆処理した場合は、ハイドロキシアパタイト含有率が17.6 vol％のモノマー懸濁液を作製することができた。このことから、上述の塩基性重合体を用いて被覆処理した場合が、ハイドロキシアパタイト粒子の含有率が約４０ vol％と最も高い充填率であり、最も流動性に富むモノマー懸濁液を作製でき優位性があると言える。
（懸濁液の分散性能の評価）
図２は、作製例１の方法で作製した懸濁液の沈降試験の結果を示している。ここでは、比較のため、シラン処理したハイドロキシアパタイトおよび無処理のハイドロキシアパタイトの分散性を示す結果のプロットを示している。各種ハイドロキシアパタイトをメタクリル酸メチルに懸濁し（１０vol％）、ハイドロキシアパタイトの沈降速度を測定している。
シラン処理したハイドロキシアパタイトの作製方法は、１０ｇのハイドロキシアパタイト粒子を、3.1ｇのγ−メタクリロキシプロピルトリメトキシシランを溶解した７５ｍＬのイソプロピルアルコール溶液に懸濁し、６０℃で一晩攪拌するものである。
無処理のハイドロキシアパタイトは、市販の天然アパタイトセラミックス（株式会社エクセラ、微粉末タイプ）である。
図２は、作製例１の方法で作製した懸濁液の沈降試験の結果を示している。ここでは、比較のため、シラン処理したハイドロキシアパタイトおよび無処理のハイドロキシアパタイトの分散性を示す結果のプロットを示している。各種ハイドロキシアパタイトをメタクリル酸メチルに懸濁し（１０vol％）、ハイドロキシアパタイトの沈降速度を測定している。
シラン処理したハイドロキシアパタイトの作製方法は、１０ｇのハイドロキシアパタイト粒子を、3.1ｇのγ−メタクリロキシプロピルトリメトキシシランを溶解した７５ｍＬのイソプロピルアルコール溶液に懸濁し、６０℃で一晩攪拌するものである。
無処理のハイドロキシアパタイトは、市販の天然アパタイトセラミックス（株式会社エクセラ、微粉末タイプ）である。
図２のグラフに示されるように、本作製例１のハイドロキシアパタイトは、懸濁液の作製の１時間後になお分散していることが確認できる。更に２４時間経過後もほとんど沈降は見られず、安定に分散していることが確認できる。一方、シラン処理したハイドロキシアパタイトおよび無処理のハイドロキシアパタイトの場合は、懸濁液の作製の５分後〜１０分後にハイドロキシアパタイトの沈降が確認される。懸濁液の作製の３０分〜６０分後には、沈降距離比が５０／１００となり、凝縮して沈降し分離していることが確認される。
上記のことから、作製例１の方法で作製した懸濁液は、シラン処理したハイドロキシアパタイトおよび無処理のハイドロキシアパタイトの分散性よりも顕著に安定に分散し得ることが確認された。従って、ジメチルアミノエチルメタクリレート（ＤＭＡＥＭＡ）とイソボルニルアクリル酸の共重合体は、ハイドロキシアパタイト粒子同士の凝集を阻止し得る分散剤として機能することが理解されるであろう。
実施例２では、上述の作製例１の方法で作製したハイドロキシアパタイト懸濁液（ＨＡ懸濁液）を用いて骨補填材を作製する方法について説明する。
図３に、２段階の鋳造工程を経る骨補填材作製プロトコルの概略図を示す。２段階の鋳造工程を経る骨補填材作製プロトコルは、手順（１）〜（４）の前段の鋳造工程と手順（５）〜（６）の後段の鋳造工程とからなる。以下に順を追って手順（１）〜（６）について説明する。
図３に、２段階の鋳造工程を経る骨補填材作製プロトコルの概略図を示す。２段階の鋳造工程を経る骨補填材作製プロトコルは、手順（１）〜（４）の前段の鋳造工程と手順（５）〜（６）の後段の鋳造工程とからなる。以下に順を追って手順（１）〜（６）について説明する。
手順（１）は、３次元ＣＡＤを用いて第１の鋳型の３次元形状モデル設計を行うフェーズである。３次元ＣＡＤで鋳型に枠づけを施し、３次元データをスライスデータに変換する処理を行う。
次に、手順（２）は、上記スライスデータおよびワックス（ＷＡＸ）樹脂を用いて３次元積層造形を行い、第１の鋳型を得るフェーズである。
次に、手順（３）は、上述の作製例１の方法で作製したＨＡ懸濁液を第１の鋳型に注入し、重合反応を行わせて懸濁液を硬化させるフェーズである。ここで、重合反応を行わせるために、イソボルニルアクリル酸塩を添加している。イソボルニルアクリル酸塩は、アクリル系化合物であるが、この他、メタクリル系化合物，スチレン系化合物も重合反応を行わせる添加物として用いることが可能である。
そして、手順（４）は、ＨＡ懸濁液が注入された第１の鋳型を焼結させると同時に、ワックス（ＷＡＸ）を熱分解・除去するフェーズである。その結果、ハイドロキシアパタイト成形体（ＨＡ成形体）を得る。ＨＡ成形体の大きさは、ＷＡＸ型（第１の鋳型）の大きさと比べて焼結により縮小する。
上述の手順（４）で得られたＨＡ成形体をそのままハイドロキシアパタイト人工骨製品として活用することが可能である。
次に、手順（２）は、上記スライスデータおよびワックス（ＷＡＸ）樹脂を用いて３次元積層造形を行い、第１の鋳型を得るフェーズである。
次に、手順（３）は、上述の作製例１の方法で作製したＨＡ懸濁液を第１の鋳型に注入し、重合反応を行わせて懸濁液を硬化させるフェーズである。ここで、重合反応を行わせるために、イソボルニルアクリル酸塩を添加している。イソボルニルアクリル酸塩は、アクリル系化合物であるが、この他、メタクリル系化合物，スチレン系化合物も重合反応を行わせる添加物として用いることが可能である。
そして、手順（４）は、ＨＡ懸濁液が注入された第１の鋳型を焼結させると同時に、ワックス（ＷＡＸ）を熱分解・除去するフェーズである。その結果、ハイドロキシアパタイト成形体（ＨＡ成形体）を得る。ＨＡ成形体の大きさは、ＷＡＸ型（第１の鋳型）の大きさと比べて焼結により縮小する。
上述の手順（４）で得られたＨＡ成形体をそのままハイドロキシアパタイト人工骨製品として活用することが可能である。
次に、手順（５）は、得られたＨＡ成形体を鋳型として利用し（第２の鋳型）、第２の鋳型に生分解性高分子を注入するフェーズである。第２の鋳型に生分解性高分子を注入する方法としては、溶融した生分解性高分子の中に第２の鋳型を充分な時間に浸すことである。内部に複雑な空孔（連通孔）を有する鋳型の場合は、外部から圧力を加えるなどして充分に含浸させる。そして、第２の鋳型に生分解性高分子を充分に注入した後、冷却して生分解性高分子を固化させる。このとき、第２の鋳型からはみ出ている生分解性高分子を拭い去り、鋳型に沿って外形状を整形する。
最後に、手順（６）は、酸若しくは脱灰液などの溶剤で処理してハイドロキシアパタイトを除去し、生分解性高分子のみで構成される成型体（目的の骨補填材）を得るフェーズである。
最後に、手順（６）は、酸若しくは脱灰液などの溶剤で処理してハイドロキシアパタイトを除去し、生分解性高分子のみで構成される成型体（目的の骨補填材）を得るフェーズである。
また、上記手順（４）のＨＡ懸濁液が注入された第１の鋳型を焼結させると同時にワックス（ＷＡＸ）を熱分解・除去するフェーズにおいて、焼結プロセスでの熱収縮によるひび・側面の反り（図４を参照）を改善するためにＷＡＸ型（第１の鋳型）の設計を改良し、作製したＨＡ成形体をμ−ＣＴ（Computed Tomography）断層画像で評価を行った。
図５（１）に、鋳型の構造設計の改良前後の模式図（上部縁の除去の前後）を示す。また、図５（２）に、構造設計の改良前後の効果を示すＣＴ断面画像を示す。
図５（２）に示されるように、鋳型の上部の縁を除去する前は、本来余分である上部の縁内にＨＡ懸濁液が充填されることで、空孔の有無による収縮率の差が生じ、ＨＡ成形体にひび・反りが発生しているのが確認されるが、鋳型の上部の縁を除去した後は、熱収縮による上部の反りが改善され、それに伴うひびの発生が改善されているのが確認できる。
図５（２）に示されるように、鋳型の上部の縁を除去する前は、本来余分である上部の縁内にＨＡ懸濁液が充填されることで、空孔の有無による収縮率の差が生じ、ＨＡ成形体にひび・反りが発生しているのが確認されるが、鋳型の上部の縁を除去した後は、熱収縮による上部の反りが改善され、それに伴うひびの発生が改善されているのが確認できる。
次に、図６（１）に、鋳型の構造設計の改良前後の模式図（空孔形状の変更）を示す。また、図６（２）に、構造設計の改良前後の効果を示すＣＴ断面画像を示す。
図６（２）に示されるように、鋳型の柱の形状を円柱に変更する前は、ＨＡ成形体の空孔構造が四角形となり、熱収縮後に四隅からひびが入りやすいのが確認されるが、鋳型の柱の形状を円柱に変更した後は、ＨＡ成形体の空孔から発生していた亀裂が改善されているのが確認できる。
図６（２）に示されるように、鋳型の柱の形状を円柱に変更する前は、ＨＡ成形体の空孔構造が四角形となり、熱収縮後に四隅からひびが入りやすいのが確認されるが、鋳型の柱の形状を円柱に変更した後は、ＨＡ成形体の空孔から発生していた亀裂が改善されているのが確認できる。
また、ＨＡ懸濁液を第１の鋳型に注入し、重合反応を行わせて懸濁液を硬化させるフェーズ（上記手順（３））の後、ＨＡ懸濁液が注入された第１の鋳型を焼結させると同時にワックス（ＷＡＸ）を熱分解・除去するフェーズ（上記手順（４））の前処理として、アセトンでワックス型の第１の鋳型を溶解し除去する処理を施すことにより、焼結後に得られるハイドロキシアパタイト成形体のひび割れがほとんどなくなる。
以上説明したように、本発明のモノマー懸濁液調製方法を用いて調製されたハイドロキシアパタイト懸濁液を、３次元形状設計された鋳型へ注入し、鋳型内で重合反応を行い、ハイドロキシアパタイト粒子を硬化させ、その後に鋳型を焼結させることにより、設計者が意図したとおりの形態制御・空孔制御されたハイドロキシアパタイト成形体を得ることができるのである。
本発明のモノマー懸濁液調製方法を用いて調製されたハイドロキシアパタイト懸濁液は、優れた分散安定性を有し、均一構造のハイドロキシアパタイト成形体を形成できるのである。このことは、複雑な形態制御・空孔制御が要求されたハイドロキシアパタイト成形体を得るために非常に有益に作用する。このことは目的物であるハイドロキシアパタイト人工骨製品や生体吸収性高分子からなるスキャホールドの機械的特性の向上に作用するのである。
本発明のモノマー懸濁液調製方法を用いて調製されたハイドロキシアパタイト懸濁液は、優れた分散安定性を有し、均一構造のハイドロキシアパタイト成形体を形成できるのである。このことは、複雑な形態制御・空孔制御が要求されたハイドロキシアパタイト成形体を得るために非常に有益に作用する。このことは目的物であるハイドロキシアパタイト人工骨製品や生体吸収性高分子からなるスキャホールドの機械的特性の向上に作用するのである。
本発明のセラミック粒子用分散剤及びモノマー懸濁液調製方法は、ハイドロキシアパタイトやβ−ＴＣＰの分散剤や懸濁液調製に利用できる。
１ ハイドロキシアパタイト粒子
２ 有機溶媒
３ 塩基性の共重合体
２ 有機溶媒
３ 塩基性の共重合体
Claims (16)
- 窒素原子を有する塩基性重合体で水酸アパタイト（ＨＡＰ），リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）又はこれらの混合物からなる粒子の表面を被覆することからなる複合材料。
- 請求項１の複合材料を、重合性又は架橋性モノマーに添加してなる懸濁液。
- 鋳造用ワックス（ＷＡＸ）型に注入し、重合反応後に焼結させて、成形体を製造するための請求項２に記載の懸濁液。
- 前記架橋性モノマーが、ジビニルベンゼンであることを特徴とする請求項２に記載の懸濁液。
- 前記窒素原子を有する塩基性重合体は、アミノ基を有する高分子若しくは窒素を含む環状化合物と共重合可能なモノマーとの重合反応により得られる塩基性重合体であることを特徴とする請求項１に記載の複合材料。
- 前記塩基性重合体は、前記アミノ基を有する高分子若しくは前記窒素を含む環状化合物と前記共重合可能なモノマーとが、重合比で３：７〜１：９で重合反応により得られるものであることを特徴とする請求項５に記載の複合材料。
- 前記アミノ基を有する高分子は、ジメチルアミノエチルメタクリレート，ジメチルアミノエチルアクリレート，ジエチルアミノエチルメタクリレート，ジエチルアミノエチルアクリレート，ブチルアミノエチルメタクリレート，ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド，キトサンのいずれかから少なくとも１種選択されるものであることを特徴とする請求項６に記載の複合材料。
- 前記窒素を含む環状化合物は、ピリジン，ピロリドンのいずれかから少なくとも１種選択されるものであることを特徴とする請求項６に記載の複合材料。
- 前記共重合可能なモノマーは、アクリル系化合物，メタクリル系化合物，スチレン系化合物のいずれかから選択されるものであることを特徴とする請求項６に記載の複合材料。
- アミノ基を有する高分子若しくは窒素を含む環状体と共重合可能なモノマーとの重合反応により得られる塩基性重合体で、水酸アパタイト（ＨＡＰ），リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）又はこれらの複合材料からなる粒子の表面を被覆することにより粒子の分散性を高めることを特徴とする懸濁液調製方法。
- ジメチルアミノエチルメタクリレート，ジメチルアミノエチルアクリレート，ジエチルアミノエチルメタクリレート，ジエチルアミノエチルアクリレート，ブチルアミノエチルメタクリレート，ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド，キトサンのいずれかから少なくとも１種選択されるものと、アクリル系化合物，メタクリル系化合物，スチレン系化合物のいずれかから選択されるものとの共重合体で、水酸アパタイト（ＨＡＰ），リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）又はこれらの複合材料からなる粒子の表面を被覆することにより粒子の分散性を高めることを特徴とする懸濁液調製方法。
- 連通孔構造を有する３次元形状設計された鋳型を用いる骨補填材作製方法であって、請求項１０又は１１に記載の懸濁液調製方法を用いて調製された懸濁液を前記鋳型へ注入する工程と、前記鋳型内で重合反応に行うことにより前記水酸アパタイト，リン酸三カルシウム又はこれらの複合材料を硬化させる工程と、前記鋳型を焼結させる工程を含むことを特徴とする骨補填材作製方法。
- 連通孔構造を有する３次元形状設計された鋳型を用いる骨補填材作製方法であって、請求項１０又は１１に記載の懸濁液調製方法を用いて調製された懸濁液を前記鋳型（第１の鋳型）へ注入する工程と、前記第１の鋳型内で重合反応に行うことにより前記水酸アパタイト，リン酸三カルシウム又はこれらの複合材料を硬化させる工程と、前記第１の鋳型を焼結させる工程と、前記焼結後に形成される鋳型（第２の鋳型）に溶融状態の樹脂を注入し固化させる工程と、前記第２の鋳型を所定の溶剤で除去する工程を含むことを特徴とする骨補填材作製方法。
- 前記硬化させる工程の後、前記鋳型を有機溶剤で溶解する工程を更に備え、その後、鋳型を焼結させる工程を経ることを特徴とする請求項１２又は１３に記載の骨補填材作製方法。
- 前記鋳型へ注入する工程において、前処理として前記鋳型の上部縁を除去することを特徴とする請求項１２又は１３に記載の骨補填材作製方法。
- 連通孔構造を有する３次元形状設計された前記鋳型における連通孔の空孔形状が略円柱であることを特徴とする請求項１２又は１３に記載の骨補填材作製方法。
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