JPWO2007122823A1 - ベクター産生型腫瘍標的細胞 - Google Patents
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Abstract
Description
Ram,Z.ら、Nat.Med.,Vol.3,p.1354−1361,1997 Rainov NG on behalf of the GLI328 International Study Group,Hum.Gene Ther.,Vol.11,p.2389−2401,2000 Okada,T.ら,J.Gene.Med.,Vol.6,p.288−299,2004 Studeny,M.ら,Journal of the National Cancer Institute,Vol.96,p.1593−1603,2004 Hamada,H.ら,Cancer Sci.,Vol.96,p.149−156,2005 Nakamizo,A.ら,Cancer Res.,Vol.65,p.3307−3318,2005
ウイルスベクター産生能を有する腫瘍標的細胞
本発明は、ウイルスベクター産生能を有する腫瘍標的細胞を提供する。
本発明は、ウイルスベクター産生能を有する腫瘍標的細胞の調製方法を提供する。
本発明は、本発明のウイルスベクター産生能を有する腫瘍標的細胞を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物に含まれるウイルスベクター産生能を有する腫瘍標的細胞は、産生されるウイルスベクターが含む導入遺伝子が治療遺伝子である他は上記したとおりである。
実施例1:間葉系幹細胞(MSCs)への遺伝子導入法の選択
緑色蛍光タンパク質(GFP)発現プラスミドを、Sprague−Dawley(SD)ラット骨髄由来の間葉系幹細胞(MSCs)に導入した。遺伝子導入には、ヌクレオフェクション法、リン酸カルシウム法、または、リポフェクション法を用いた。対照として、GFP発現プラスミドを導入しなかったMSCsを用いた。
1穴あたり1x106個の細胞を6穴プレートに撒き、10%FBS添加D−MEM/F12培養液で24時間培養した。Nucleofector Solutionにて再懸濁した細胞およびeGFP発現プラスミド4μgに、総量が100μlとなる様に、MSC用のNucleofector Solutionを適当量加えた。これを電極付きの専用キュベットに移し、専用の遺伝子導入装置Nucleofector(Amaxa社)を用いて製品マニュアルに従い遺伝子導入を行った。あらかじめ加温しておいた500 μlの培地をキュベットに加え、加温済み培地が入った6穴プレートに移し、24時間、培養を行った。
実施例2:間葉系幹細胞の腫瘍親和性
ルシフェラーゼ発現プラスミド 4μgを、2x106個のSDラット骨髄由来のMSCsに、ヌクレオフェクションにより導入した。導入後終濃度10%ウシ胎仔血清入りD−MEM/F−12培地中、37℃、24時間培養し、5x105個のMSCsをマウスに投与するのに用いた。
実施例3:ウイルスベクター産生能の評価
ルシフェラーゼ発現レトロウイルスベクタープラスミド 4μg、gag−pol発現プラスミド 0.5μg、およびVSG−G(水疱性口内炎ウイルスのGタンパク質)発現プラスミド 0.5μgを2x106個のSDラット骨髄由来の間葉系幹細胞(MSCs)にヌクレオフェクション法により導入した。上記のプラスミドを導入しない間葉系幹細胞を対照とした。導入後、終濃度10%ウシ胎仔血清入りD−MEM/F−12培地中、37℃で培養し、経時的に、具体的には、1日目(24時間後)、2日目(48時間後)、3日目(72時間後)および4日目(96時間後)に、培養上清を回収した。この培養上清中のウイルスの力価をRNAドットブロット法にて解析したところ、遺伝子導入24時間後からウイルスの発現が確認された(図1)。
実施例4:生体内における遺伝子発現増幅効果
ルシフェラーゼ発現レトロウイルスベクタープラスミド 4μg、gag−pol発現プラスミド 0.5μg、およびVSG−G発現プラスミド 0.5μgを2x106個のSDラット骨髄由来の間葉系幹細胞(MSCs)に導入した(VSG−G群)。また、VSV−G発現プラスミドの代わりにアンホトロピックレトロウイルスのエンベロープタンパク質発現プラスミド 0.5μgを導入した群(env群)を調製した。ウイルス産生を行わない対照として、ルシフェラーゼ発現レトロウイルスベクタープラスミド 4μgおよびLacZ発現プラスミド 1μgを導入して、ウイルス産生を行わない群(NC群)を調製した。遺伝子導入はいずれもヌクレオフェクション法により行った。
実施例5:担癌動物モデルにおける治療遺伝子増幅効果
単純ヘルペスウイルス由来チミジンキナーゼ発現レトロウイルスベクタープラスミド 4μg、gag−pol発現プラスミド 0.5μg、およびVSG−G発現プラスミド 0.5μgを2x106個のSDラット骨髄由来の間葉系幹細胞(MSCs)に、ヌクレオフェクション法により導入した。
実施例6:担癌動物モデルにおける治療遺伝子導入およびGCVによる治療効果
方法
2x106個のSDラット由来間葉系幹細胞MSCに、(1)単純ヘルペスウイルス由来チミジンキナーゼ(HSV−tk)発現レトロウイルスベクタープラスミドpLTR−HSV−tk、(2)pLTR−HSV−tkおよびVSV−G発現プラスミドpVSV−G、または(3)pLTR−HSV−tk、Gag−pol発現プラスミドpGag−polおよびpVSV−Gを、ヌクレオフェクション法(AMAXA社、Human MSC Nucleofection Kit、パルスプログラムU−23)により導入した。24時間後に各細胞を回収してPBSに懸濁し、5x105細胞/100μlの最終濃度に調製した。同時に、ルシフェラーゼを恒常的に発現する標的腫瘍細胞9L/LNCLを3x106細胞/100μlの濃度で、25%マトリゲル含有PBS(BD Biosciences,Two Oak Park,Bedford,MA,USA)に懸濁した。
腫瘍細胞をを皮下注したのみでMSCを投与していない未処置群を「9L/LNCL」群;遺伝子非導入MSC投与群を「MSC」群;pLTR−HSV−tk導入MSC投与群を「tk」群;pLTR−HSV−tkおよびpVSV−G導入MSC投与群を「tk/VSV−G」群;そして、pLTR−HSV−tk、pGag−polおよびpVSV−G導入MSC投与群を「tk/gag−pol/VSV−G」群;とそれぞれ称する。
バックグラウンドである。したがって、間葉系幹細胞への遺伝子導入には、ヌクレオフェクション法またはリポフェクション法が好ましいことが明らかになった。
実施例2:間葉系幹細胞の腫瘍親和性
ルシフェラーゼ発現プラスミド 4μgを、2x106個のSDラット骨髄由来のMSCsに、ヌクレオフェクションにより導入した。導入後終濃度10%ウシ胎仔血清入りD−MEM/F−12培地中、37℃、24時間培養し、5x105個のMSCsをマウスに投与するのに用いた。
[0058]
ヌードマウスの背中に、3x106個のマウス神経膠腫9L細胞を皮下注射し、担癌動物モデルを作成した。また、比較のために3x106個のマウス神経芽細胞Rat−1をヌードマウスの背中に皮下注射したものも作成した。
[0059]
担癌動物モデルに、5x105個のルシフェラーゼ発現プラスミドを導入したMSCs(MSC/pLuc)を左心室腔内に投与した(9L群)。陽性対照(PC)として、腫瘍細胞のかわりに、ヌードマウスの背中に5x105個のMSC/pLucを皮下注射した。陰性対照(NC)として、腫瘍細胞を皮下注射せずに、ヌードマウスの左心室腔内に5x105個のMSC/pLucを投与した。また、比較のためにRat−1細胞を背中に皮下注射したヌードマウスの左心室腔内に、5x105個のMSC/pLucを投与した(Rat−1群)。
[0060]
MSC/pLucの投与24時間後に、生体イメージング装置(IVIS Imaging System;Xenogen)を用いてルシフェラーゼの発現部位を評価した。担癌動物モデルである9L群では、ルシフェラーゼは、9L細胞を皮下注射した背中で強く発現していた。このことは、MSC/pLucが腫瘍細胞に集積し、そこでルシフェラーゼ遺伝子が発現したことを示すものである。一方、Rat−1群では、ルシフェラーゼは頭部を中心に弱く発現し、癌を有していない動物においては、血流に沿って部位非特異的にルシフェラーゼが発現したことを示す。なお、陽性対照では、MSC/pLucを皮下注射した背中で強いルシフェラーゼの発現が観察された。陰性対照では、ルシフェラーゼは頭部を中心に弱く発現しており、血流に沿った部位非特異的な発現が観察された。
実施例3:ウイルスベクター産生能の評価
ルシフェラーゼ発現レトロウイルスベクタープラスミド 4μg、gag−pol発現プラスミド 0.5μg、およびVSV−G(水疱性口内炎ウイルスのGタンパク質)発現プラスミド
0.5μgを2x106個のSDラット骨髄由来の間葉系幹細胞(MSCs)にヌクレオフェクション法により導入した。上記のプラスミドを導入しない間葉系幹細胞を対照とした。導入後、終濃度10%ウシ胎仔血清入りD−MEM/F−12培地中、37℃で培養し、経時的に、具体的には、1日目(24時間後)、2日目(48時間後)、3日目(72時間後)および4日目(96時間後)に、培養上清を回収した。この培養上清中のウイルスの力価をRNAドットブロット法にて解析したところ、遺伝子導入24時間後からウイルスの発現が確認された(図1)。
[0061]
また、1穴あたり5x104個のラット9L細胞を96穴プレートに撒き、10%FBS添加D−MEM/F12培養液で24時間培養した。この培養上清に、MSCにて産生し経時的に回収したウイルスを含む培養液を100μl添加し、遺伝子導入を行った。3日間培養を行い、ルシフェラーゼアッセイを行って、感染を受けた9L細胞での遺伝子発現量を評価した(図1)。
実施例4:生体内における遺伝子発現増幅効果
ルシフェラーゼ発現レトロウイルスベクタープラスミド 4μg、gag−pol発現プラスミド 0.5μg、およびVSV−G発現プラスミド 0.5μgを2x106個のSDラット骨髄由来の間葉系幹細胞(MSCs)に導入した(VSV−G群)。また、VSV−G発現プラスミドの代わりにアンホトロピックレトロウイルスのエンベロープタンパク質発現プラスミド 0.5μgを導入した群(env群)を調製した。ウイルス産生を行わない対照として、ルシフェラーゼ発現レトロウイルスベクタープラスミド 4μgおよびLacZ発現プラスミド 1μgを導入して、ウイルス産生を行わない群(NC群)を調製した。遺伝子導入はいずれもヌクレオフェクション法により行った。
[0062]
導入後、終濃度10%ウシ胎仔血清入りD−MEM/F−12培地中、37℃で培養し、培養24時間後に細胞を回収し、6x105個の遺伝子導入MSCsをヌードマウス左心室腔内に注入して全身投与を行った。当該ヌードマウスは、MSCs投与直前にそれらの背中にマウス神経膠腫9L細胞(以下、単に9L細胞ともいう)を皮下注射した担癌動物モデルである。生体イメージング装置(IVIS Imaging System;Xenogen)を用いて経時的に腫瘍内のルシフェラーゼの発現を評価した(図2−1、図2−2、および図2−3)。投与21日後における遺伝子発現はウイルス産生を行わないNC群
と比べ、VSV−G群では9.8倍、env群では2.5倍増強された。
実施例5:担癌動物モデルにおける治療遺伝子増幅効果
単純ヘルペスウイルス由来チミジンキナーゼ発現レトロウイルスベクタープラスミド 4μg、gag−pol発現プラスミド 0.5μg、およびVSV−G発現プラスミド 0.5μgを2x106個のSDラット骨髄由来の間葉系幹細胞(MSCs)に、ヌクレオフェクション法により導入した。
[0063]
導入後、終濃度10%ウシ胎仔血清入りD−MEM/F−12培地中、37℃で培養し、培養24時間後に細胞を回収し、5x105個の遺伝子導入MSCsをヌードマウス左心室腔内に注入して全身投与を行った。当該ヌードマウスは、MSCs投与直前にそれらの背中にマウス9L細胞を皮下注射した担癌動物モデルである。投与24日後に、皮下腫瘍を採取し、動物組織DNA抽出用キットDNeasy Tissue Kit(QIAGEN社)を用いてDNA抽出を行った。キット標準の手順に従い,シリカゲルメンブレンへの吸着・溶出によりDNAを濃縮抽出した。抽出DNAにチミジンキナーゼ遺伝子に該当するプライマーセット(5‘−TTCTGGCTCCTCATGTCGG−3’(配列番号1)および5‘−ATTGGCAAGCAGCCCGTAA−3’(配列番号2))および対照としてラットGAPDH遺伝子に該当するプライマーセット(5‘−CAGCAATGCATCCTGCAC−3’(配列番号3)および5‘−GAGTTGCTGTTGAAGTCACAGG−3’(配列番号4))を適用して、チミジンキナーゼ遺伝子の量を定量的PCRにより測定した。上記3つすべてのプラスミドを導入したMSCsを投与した動物は、チミジンキナーゼ発現レトロウイルスベクタープラスミドのみを導入したMSCsを投与した動物や、チミジンキナーゼ発現レトロウイルスベクタープラスミドおよびVSV−G発現プラスミドを導入したMSCsを投与した動物と比較して、約122倍の遺伝子増幅効果を示した(図3)。なお、MSCsを投与していない担癌動物モデル、および遺伝子導入を行っていないMSCsを投与した担癌動物モデルにおいては、チミジンキナーゼ遺伝子は検出されなかった。
実施例6:担癌動物モデルにおける治療遺伝子導入およびGCVによる治療効果
方法
2x106個のSDラット由来間葉系幹細胞MSCに、(1)単純ヘルペスウイルス由来チ
Claims (14)
- ウイルスベクター産生能を有する腫瘍標的細胞。
- 腫瘍標的細胞が、間葉系幹細胞、血管内皮前駆細胞、および、組織幹細胞からなる群より選択される、請求項1に記載の細胞。
- 哺乳動物由来である、請求項1または2に記載の細胞。
- ウイルスベクターが、レトロウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター、アデノウイルスベクター、レンチウイルスベクター、泡沫状ウイルスベクター、インフルエンザウイルスベクター、センダイウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、肝炎ウイルスベクター、パピローマウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、狂犬病ウイルスベクター、およびそれらのハイブリッドベクターからなる群より選択されるウイルスベクターである、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の細胞。
- 動物または動物細胞に対する遺伝子導入または遺伝子治療に使用するための、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の細胞。
- 腫瘍性疾患、炎症性疾患またはそれらの近縁疾患の病巣組織に対する遺伝子導入または遺伝子治療に使用するための、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の細胞。
- ウイルスベクターが含有する導入遺伝子が、検出可能なマーカー遺伝子であり、そして、当該マーカー遺伝子の発現を検出することにより腫瘍病巣の検出に使用するための、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の細胞。
- 哺乳動物由来の間葉系幹細胞であって、レトロウイルスベクター産生能を有し、当該レトロウイルスベクターが含有する導入遺伝子が単純ヘルペスウイルス由来のチミジンキナーゼであり、ガンシクロビルとの併用により腫瘍性疾患、炎症性疾患またはそれらの近縁疾患の治療に用いる、前記細胞。
- ウイルスベクター産生能を有する腫瘍標的細胞を調製する方法であって、腫瘍標的細胞に(1)所望の導入遺伝子を含有するプラスミド;および(2)ウイルスタンパク質をコードする遺伝子を含む1以上のプラスミド;を遺伝子導入する工程を含む、ここで、上記(1)および(2)のプラスミドは、それらが遺伝子導入された腫瘍標的細胞において、(2)のプラスミドによりウイルス粒子の産生に必要なタンパク質が発現するが(2)のプラスミドに含まれるウイルス由来のタンパク質をコードする遺伝子はウイルス粒子にパッケージングされず、(1)のプラスミドの導入遺伝子がウイルス粒子にパッケージングされるように設計されている、前記方法。
- レトロウイルスベクター産生能を有する間葉系幹細胞を調製する方法であって、間葉系幹細胞に(1)5’LTR、パッケージングシグナル(Ψ)、導入遺伝子、および3’LTRを含むプラスミド;および(2)gag/pol遺伝子およびenv遺伝子を含むプラスミド、または、gag/pol遺伝子を含むプラスミドおよびenv遺伝子を含むプラスミド;を遺伝子導入する工程を含む、前記方法を提供する。
- プラスミドの導入をヌクレオフェクション法またはリポフェクション法により行う、請求項9または10に記載の方法。
- 請求項1ないし6のいずれか1項に記載の細胞を含む、医薬組成物。
- 腫瘍性疾患、炎症性疾患またはそれらの近縁疾患の治療のための、請求項12に記載の医薬組成物。
- 請求項7に記載の細胞を含む、腫瘍病巣または炎症病巣の検出のための、診断用組成物。
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