JPWO2007097251A1 - 抗アミロイドβペプチド抗体産生誘導用のペプチドワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
Aβに対する抗体産生に及ぼすB細胞エピトープの影響を調べる実験を以下のように行った。
<抗体産生誘導用ペプチドの調製>
T細胞エピトープとして、HIV−1由来のGagタンパク質の298−312番目のアミノ酸配列を有するペプチド(配列表における配列番号4)を使用した(以下、「Gag」と略記する。)。また、B細胞エピトープとして、Aβ(配列表における配列番号1又は2)のアミノ末端から1乃至11番目までアミノ酸配列を有するAβ(1−11)(配列表における配列番号5)、1乃至13番目までのアミノ酸配列を有するAβ(1−13)(配列表における配列番号6)、及び3乃至11番目までのアミノ酸配列を有するAβ(3−11)(配列表における配列番号8)を使用した。このT細胞エピトープのアミノ末端に細胞結合モチーフとして、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸(RGD)を連結し、そのカルボキシル末端に、リンカーとしてリジン−リジン(KK)を連結し、これのカルボキシ末端に、B細胞エピトープとして、Aβ(1−11)、Aβ(1−13)或いはAβ(3−11)を連結して、表1に示すペプチド、すなわち、RGD−Gag−KK−Aβ(3−11)(配列表における配列番号32)、RGD−Gag−KK−Aβ(1−11)(配列表における配列番号33)、RGD−Gag−KK−Aβ(1−13)(配列表における配列番号34)を合成し、抗原として使用した。なお、本明細書に記載のペプチドは、ペプチドシンセサイザー(アドバンスド・ケムテック(Advanced Chemtech)社製造、Model350 Multiple Peptide Synthesizer)を用いてFmoc法にて合成し、TSK−GELカラム(カラムサイズ:直径1cm、長さ30cm、東ソー株式会社製造)を使用した逆相HPLCで純度95%以上に精製したものか、依託合成(株式会社シグマアルドリッチジャパンのシグマジェノシス(SIGMAGenosys)事業部、ペプチドの純度95%程度)したものを使用した。
<マウスへの免疫及び抗体価の測定>
これらのペプチドを、BALB/cマウス(日本SLC株式会社販売、雌;5週令、一群;5匹)鼻腔内に投与した後、それぞれのマウスの血中の、抗Gag抗体及び抗Aβ抗体の産生量(抗体価)を測定した。免疫は、何れかのペプチドを、50μg/マウス/回で、2週間ごとに4回投与し、最後の投与から1週間後に、各マウスから採血して、その血清中に含まれる抗Gag抗体及び抗Aβ抗体の抗体価を、Gag及びAβ(配列表における配列番号2)をコート抗原として使用した、常法のELISA法により測定した。その結果を表1に示す。なお、本明細書の実験における、各抗原に対する抗体価は、個々のマウスから採血した血液の血清を、それぞれ連続的に2倍希釈した標品中の抗体量を、ELISA法により、酵素標識抗体を使用して検出し、分析に使用したマイクロタイタープレートの各ウエルについて、マイクロタイタープレートリーダー(マルチスキャン バイクロマテック、ラボシステム社販売)により、405nmの吸光度を測定して、その吸光度と、コート抗原を使用していない対照のウエルの吸光度を比較し、その差が0.1以上となる血清の最高希釈倍率を求め、平均して、抗体価として表した。また、免疫を行っていない無投与のマウス血清を陰性対照として使用した。
アミロイドβに対する特異的抗体産生に及ぼすメモリーT細胞の影響を調べる実験を以下のようにして行った。すなわち、実験1の系では、T細胞エピトープ及びB細胞エピトープに対する抗体産生の誘導はほとんどみとめられず、バックグランドレベルにとどまった。そこで、予め、T細胞エピトープに対するメモリーT細胞を誘導しておき、本発明のペプチドで免疫した時の、マウスの血清中の抗体価を、実験1と同じ方法で測定した。また、本発明のペプチドのヒトへの適用を考えた時、Gagなどのように、通常、ヒトが感作を受ける機会の少ない抗原に対するメモリーT細胞を誘導することは実用的でないので、この実験では、予防接種により、大部分の成人では、既に免疫記憶が成立してメモリーT細胞が存在している、破傷風トキソイドおよびジフテリアトキソイドに由来するT細胞エピトープを使用した。これらのトキソイドに含まれるT細胞エピトープは、既知のHLA−DR拘束性予測プログラム(プログラムの名称「ProPrep」)(Singh H. and Raghava G.P.S.、「ProPrep:prediction of HLA−DR binding sites.」、『Bioinfomatics』、第17巻、第1236−1237頁、(2001年)参照))を使用して、そのマルチアグレトープ領域を検討し、ジフテリアトキソイド由来のT細胞エピトープとしてDTLを、破傷風トキソイド由来のT細胞エピトープとしてTetT3Lを選択した。なお、これらのT細胞エピトープのアミノ酸配列を有するペプチドは、予め、HLA−DRのハプロタイプの異なるマウス3匹又はヒト3名の末梢血との混合培養により、何れのペプチドも、そのT細胞の幼若化を誘導できることを確認して、マウス及びヒトに対するマルチアグレトープであることを確認した上で実験に使用した。
<抗体産生誘導用ペプチドの調製>
T細胞エピトープとしてDTL又はTetT3Lを使用し、B細胞エピトープとして、Aβ(1−13)を使用する以外は、実験1のペプチドと同じアミノ酸配列を有する2種類のペプチド、RGD−DTL−KK−Aβ(1−13)(配列表における配列番号35)、RGD−TetT3L−KK−Aβ(1−13)(配列表における配列番号36)を合成した。
<マウスへの免疫及び抗体価の測定>
予め、上記ペプチド投与1週間前に破傷風、ジフテリア2種混合ワクチン(財団法人化学及血清療法研究所製造、1ml中にジフテリアトキソイド50Lfと破傷風トキソイド約80μg以下含有)50μlを、BALB/cマウス(日本SLC株式会社販売、雌;5週令、一群;5匹)の皮下に投与して、破傷風トキソイド及びジフテリアトキソイドに対するメモリーT細胞を誘導しておき、上記ペプチドの何れか1種を、50μg/マウス/回で、2週間おきに4回、経鼻投与し、4回目の投与1週間後に採血して、その血中の抗DTL抗体、抗TetT3L抗体、或いは、抗Aβ抗体の抗体価を実験1と同様に測定した結果を表2に示す。また、対照として、2種混合ワクチンの前投与なしに、3種類のペプチドの何れかを、2種混合ワクチン前投した場合と同じ投与量投与方法で免疫して、同様に血中の抗体価を測定し、その結果を表2に示す。なお、抗体価測定用のコート抗原として、DTL、TetT3L或いはAβのアミノ酸配列を有するペプチドを使用した。
結核菌の分泌蛋白質MPT由来のT細胞エピトープ(MptL(43−62))及びAβ(1−13)を用いて、実験1の方法に準じて調製した、RGD−IQMSDPAYNINISLPSYYPD−KK−DAEFRHDSGYEVH(配列表における配列番号37)のアミノ酸配列を有するペプチド100μg/mlとα,α−トレハロース(試薬級、株式会社林原生物化学研究所販売)を濃度40%となるように、蒸留水に溶解し、常法により滅菌してシラップ剤を得た。これを滅菌バイアル瓶に2mlずつ分注し、密閉して、ペプチド含有シラップ剤を調製した。本品は、安定性に優れ、広範なHLA−DRのハプロタイプに拘束されるため、多くのヒト、とりわけ、ツベルクリン陽性者に、経鼻、或いは、経口的に投与することにより、アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患などの各種疾患を予防・治療する効果を有するAβに対する抗体産生を効率的に増強するワクチン効果を発揮することができる。なお、Aβ(1−13)を2以上連結させた場合、抗体産生量を増加させることができる。また、Aβ(1-13)に代えて、Aβ(1−15)、Aβ(3−11)、Aβ(3−15)としても、ほぼ同等の効果を発揮することができる。
安定剤として、1%(w/v)のショ糖を含む生理食塩水に、ジフテリアトキソイド由来のT細胞エピトープ(DTL)及びAβ(1−13)を用いて、実験1の方法に準じて調製したRGD−AYNFVESIINLFQVVHNSYN−KK−DAEFRHDSGYEVH(配列表における配列番号35)のアミノ酸配列を有するペプチドを、10μg/ml、100μg/ml、又は、1,000μg/mlとなるように溶解し、ろ過滅菌した。これを滅菌バイアル瓶に1mlずつ分注し、常法により、凍結乾燥して、密閉し、ペプチド含有製剤を調製した。本品は、何れも、注射用蒸留水1mlに完全に溶解して使用する。本品は、安定性に優れ、広範なHLA−DRのハプロタイプに拘束されるため、多くのヒト、とりわけ、ジフテリアに対する予防接種を受けているヒトに、経鼻、或いは、経口的に投与することにより、アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患などの各種疾患を予防・治療する効果を有するAβに対する抗体産生を効率的に増強するワクチン効果を発揮することができる。なお、Aβ(1−13)を2以上連結させた場合、抗体産生量を増加させることができる。また、Aβ(1-13)に代えて、Aβ(1−15)、Aβ(3−11)、Aβ(3−15)としても、ほぼ同等の効果を発揮することができる。
実施例1或いは実施例2で調製したペプチドを12.5mg/mlとなるように、0.5%のショ糖を含有する生理食塩水で希釈し、これを、生後5週令のDDY系の雄マウスに、常法により経口、腹腔内又は、筋肉内に投与して、LD50を検討した。これらの標品は何れも、LD50がペプチドの質量に換算して100mg/kgマウス体重以上であり、このことは、本発明のペプチドが、ヒトに投与しても、毒性のない、安全な製剤であることを示している。
T細胞エピトープとして破傷風時トキソイド由来のT細胞エピトープ(TetT1L)及びAβ(1−13)を用いて、実験1の方法に準じて調製した、RGD−FLQTMVKLFNRIKNNVAG−KK−DAEFRHDSGYEVH(配列表における配列番号38)のアミノ酸配列を有するペプチドを150μg/mlとマンニトール100mg/ml含有する生理食塩水溶液を調製した。これらを、5ml容のバイアル瓶に1ml/バイアルとなるように分注し、常法により凍結乾燥した。本品は、広範なHLA−DRのハプロタイプに拘束されているため、ヒトに経粘膜や経皮などの投与により、多くのヒト、とりわけ、破傷風に対する予防接種を受けているヒトに、経鼻、或いは、経口的に投与することにより、アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患などの各種疾患を予防・治療する効果を有するAβに対に対する特異的な抗体の産生を効率よく増強するワクチン効果を発揮することができる。なお、Aβ(1−13)を2以上連結させた場合、抗体産生量を増加させることができる。また、Aβ(1-13)に代えて、Aβ(1−15)、Aβ(3−11)、Aβ(3−15)としても、ほぼ同等の効果を発揮することができる。
T細胞エピトープとして、破傷風トキソイド由来のT細胞エピトープ(TetT3L)及びAβ(1−13)を用いて、実験1の方法に準じて調製した、RGD−QYIVNEDKFQILYNSIMYGF−KK−DAEFRHDSGYEVH(配列表における配列番号36)のアミノ酸配列を有するペプチドを75μg/mlとヒトアルブミン0.5mg/ml含有する生理食塩水溶液を調製した。これを、5ml容のバイアル瓶に1ml/バイアルとなるように分注し、常法により凍結乾燥した。本品は、広範なHLA−DRのハプロタイプに拘束されるため、多くのヒト、とりわけ、破傷風に対する予防接種を受けたヒトに、経粘膜や経皮などで投与することにより、アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患などの各種疾患を予防及び/又は治療する効果を有するAβに対する特異的な抗体の産生を効率よく増強するワクチン効果を発揮することができる。なお、Aβ(1−13)を2以上連結させた場合、抗体産生量を増加させることができる。また、Aβ(1-13)に代えて、Aβ(1−15)、Aβ(3−11)、Aβ(3−15)としても、ほぼ同等の効果を発揮することができる。
Claims (5)
- T細胞エピトープが、結核、ジフテリア、破傷風、百日咳から選ばれる何れか1種又は2種以上のペプチドに由来するアミノ酸配列を有することを特徴とする請求の範囲第1項に記載のペプチド。
- 請求の範囲第1項又は第2項に記載のペプチドと共に、製剤学的に許容される1種以上の製剤用添加剤を含有する、経粘膜投与でアミロイドβペプチドに対する抗体を誘導することができる組成物。
- アルツハイマー病の予防及び/又は治療用である請求の範囲第3項に記載の組成物。
- 請求の範囲第1項又は第2項に記載のペプチドをコードするDNA。
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