JPWO2003011367A1 - 浄化効率を向上できる血液浄化装置 - Google Patents

Abstract

患者血液の浸透圧と患者の細胞内浸透圧との間の浸透圧格差を周期的に変更させる血液浸透圧変更手段を有することを特徴とする血液浄化装置であって、（１）血液浄化を正確に且つ簡単な操作で行うことができる。（２）生体に対して、安全且つ生理的に血液浄化を行うことが可能である。（３）透析効率の改善（向上）でき、その結果、血液浄化時間の延長防止、中分子老廃物の除去量増加の効果が得られる。

Description

技術分野
本発明は、血液浄化効率を向上できる血液浄化装置に関し、より詳細には患者の血液状態を確認しながら血液浄化を制御可能で、かつ、除水や老廃物・溶質除去等の血液浄化の効率を向上することのできる血液浄化装置に関する。
背景技術
腎機能が損なわれた患者の治療のため、従来から血液透析や腹膜透析等の血液浄化が行われてきた。血液透析は、中空糸状の半透膜を介して、血液中の余った水分や老廃物・毒物などを除去し、血液を浄化する処理である。そして、血液透析を行う装置では、安全で効果的な血液透析を行うため、患者の血液状態（循環血液量）を適正に維持することが重要となる。目標となる透析条件が患者にとって、過度の設定であると、血液循環量を過剰に減少させることになり、血圧低下やショックを引き起こす恐れがある。逆に、透析条件が緩すぎれば、除水不足による高血圧や心不全といった問題がある。また、当然のことながら、透析不足に伴って腎不全の諸症状の改善もみられ難くなる。
そのため、患者の血液状態を監視しながら、血液透析を行う装置が提案されている。例えば、ヘマトクリット値を測定しながら、血液透析を行い、ヘマトクリット値から算出される血液循環量に基づいて、血液ポンプや除水ポンプ、補液ポンプを連動・制御することで、透析処理を制御するものである。上記装置は単純な機構であるため、誰でも使用できる反面、透析時間の調整が困難（透析時間の延長は宿命的）、透析前半の制御ができず、後半の血圧低下にのみ有効といった問題があった。
特開平９−１４９９３５号に血液状態を監視しながら、透析条件を制御する血液透析装置が開示されている。また、特公平６−８３７２３号にヘマトクリット値によって体液状態を推定し、それに基づいて血液ポンプや限外圧を制御する制御装置が開示されている。しかし、上記に示される装置はフィードバック制御の暴走を抑止するための安全機構が無かったり、血液状態が設定通りになっていない場合、施術者がその都度透析条件や装置を操作しなくてはならないとの欠点を有していた。
また、本発明者らも過去に患者の血液状態を監視しながら、血液透析処理を行うことのできる血液浄化装置を提案してきた。例えば、特願平１０−１０１３２４号（特開平１１−２２１２７５号）に開示したような血液浄化装置である。しかし、この装置は透析前半で除水量を稼ぐため、透析時間延長という問題が解決できる、透析中の血液循環量を所定の範囲内で制御可能、というメリットは有するものの、その反面、コントロールすべき警報ゾーンを設定する必要がある、制御パラメータを細かく設定する必要がある、というデメリットも有していた。
以上のような血液透析装置に関する問題点だけでなく、血液透析自体に関するより重要な本質的な問題もあった。それは、溶質除去、除水等の透析効率に関する血液透析の問題で、血液透析膜に不可避の欠点である。従来の血液透析では、低分子の老廃物の除去は満足できても、中分子の除去効率が良くないため、孔径を大きくした中空糸透析膜を使用することによって、中分子溶質の除去効率を上げることが試みられた。しかし、孔径の大きい透析膜を使用すると、中分子の除去は改善される一方で、生体に必要なアルブミンやその他のタンパクも一緒に除去されるという欠点があった。
発明の開示
本発明の目的は上記の問題点を解決することにある。即ち、血液浄化を正確に且つ簡単に操作でき、また生体に対して安全且つ生理的に血液浄化を行うことが可能で、さらに透析効率の改善（向上）することのできる血液浄化装置を提供することにある。
より詳しく言えば、先ず第１に面倒な設定や制御操作を行わないでも済み、かつ目標とする血液浄化処理を達成できる血液浄化装置を提供することにある。
第２に、過度の浄化処理によって、患者が危険な状態にならないように安全、かつ患者が快適に浄化を受けることができるように、各患者に生理的な（優しい）透析を行える装置を提供することにある。
第３に、老廃物等の溶質除去や除水で示される透析効率を向上（改善）した血液浄化装置を提供することにある。
第４に、生体に必要なタンパクは保持したままで、中分子の老廃物の除去効率を改善できる血液浄化装置の提供を目的とする。
本発明は、前記目的を達成するために血液浄化中に、患者血液の浸透圧と患者の細胞内浸透圧との間に浸透圧格差を人為的に形成、特に血液浄化装置血液回路内の血液浸透圧に上昇・下降（高低）の人為的な繰り返し状態をつくることによって、患者血管内の血液浸透圧が高い状態と低い状態が交互になるようにして、細胞内との浸透圧格差を設け、それによって除水や溶質除去の効率を高める、ということを基本的な技術思想とし、この技術思想に基づいて完成したものである。
すなわち、本発明は血液浄化中に、患者血液の浸透圧と患者の細胞内浸透圧との間に浸透圧格差を人為的に形成する血液浸透圧変更手段、特に血液浄化行程の少なくとも１部の行程、特に血液浄化行程の後半行程において前記浸透圧格差を周期的に変更させ形成する血液浸透圧変更手段を有する血液浄化装置を提供することにある。
前記患者血液の浸透圧と患者の細胞内浸透圧との間の浸透圧格差を形成する手段としては血液浄化行程の浄化条件の変更および浸透圧格差物質の使用が挙げられる。
浸透圧格差を人為的、かつ周期的に変更させる技術手段の一つとしては、血液浄化行程の浄化条件のサイクリックに変更する手段が挙げられ、例えば除水停止を含む除水速度の変更によって行う手段がある。
除水速度の変更、例えば除水速度の増減をサイクリックに、または高い除水速度と除水停止とをサイクリックに繰り返すことにより、血液浸透圧と細胞内との浸透圧格差が周期的につくられることになり、除水効率や溶質の除去効率を増大することができる。また、特定の溶質（特に移動し難い中分子溶質等の）の除去能を改善できる。
前記のような血液浄化の効果が達成される理由は、以下のような現象によるのではないかと推測され、図６に基づいて説明する。
除水速度が大きい時、血液の濃縮状態が大きな血液が体内を還流することになる。そうすると、血液と細胞の浸透圧差が大きくなり、細胞と血液との間の物質移動が大きくなる。つまり、血液側が細胞より濃縮されている場合、細胞から水分が血液側に移動する。それと同時に、血液側の成分が細胞へ移動する。移動する溶質と溶媒の移動速度の差で一時的に血漿成分の濃度が変動する。すると、図６（ａ）に示すように、浸透圧差を是正する水分（白い矢印）が細胞から流入し、溶質成分（黒い矢印）が細胞へ移動するため、一時的に血漿成分の小分子の濃度が低下する。その後、徐々に、細胞と血漿の浸透圧の差が少なくなり、安定する（通常より、浸透圧が高い所で、安定すると考えられる）。除水速度を停止すると、血漿成分は除水による濃縮作用が無くなり、単純に透析液と血漿間の浸透圧差による物質移動と拡散効果による作用だけになり、血漿浸透圧は通常の除水を行っている場合より低値を示す。また、除水停止が起こる前段階で通常より速い除水速度で透析を行っていた場合、細胞内の浸透圧は、通常より高い値となっていると考えられる。そうなると、図６（ｂ）に示すように、逆に血液側から細胞内に水分が流入し、溶質成分は血管側に移動する。また、そのような状態の細胞と、通常より浸透圧の低い血液が出会った場合、通常以上の物質移動の効果が期待できる（水分や小分子ばかりでなく、中分子、大分子の移動も期待できる）。速い除水速度と除水停止を、サイクリックに繰り返した場合、サイクリックの周期と各溶質の移動速度の差により、特定の物質の除去能を上げることが期待できる（周期と除水速度、ダイアライザー、透析液などを組合せることで、細胞からの成分除去能が変化する）。
前記患者血液の浸透圧と患者の細胞内浸透圧との間の浸透圧格差を周期的に変更させる別の技術手段としては、浸透圧変更物質を血液回路、あるいは透析液供給回路に供給することによって行い、患者血液の浸透圧の上昇あるいは下降の繰返し状態を人為的に形成させる手段が挙げられる。
浸透圧変更物質を使用して血液回路を流れる血液の浸透圧を変更するためには、例えば血液回路内に補液手段を設けて、それに浸透圧変更手段を関連させ手段、および透析液回路を流れる透析液の浸透圧を変更することによって行う手段がある。
後者の手段は、透析液回路に流れる透析液の浸透圧変更物質の含有量を変更することのできる浸透圧変更物質含有液注入器、例えばナトリウム含有液注入器（以下、ナトリウム注入器ともいう）で、前記透析液を（エンドトキシンフィルターを介して）血液回路に注入する装置である。後者の方が前者に比し安価に実現でき、さらに後述する透析液をオンライン機構で供給する方法と併用することで、迅速に且つ広範囲に血液浸透圧を変更することができる。
透析液に浸透圧変更物質としてナトリウム含有液を注入する場合、血液浸透圧を高くするためには、その濃度を高含量、例えば１４５〜１５０ｍＥｑ／ｌとし、血液浸透圧を低くするためには、その濃度を低含量、例えば１４０〜１４３ｍＥｑ／ｌとするのが好ましい。
前記血液浄化方法としては、血液透析法、血液濾過法（ｈｅｍｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ：ＨＦ）、血液透析濾過法（ｈｅｍｏｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ：ＨＤＦ）が挙げられるが、中でも透析液をｏｎ−ｌｉｎｅで供給するＨＦあるいはＨＤＦが好ましいが、特にＵＦＲコントローラを使用してダイアライザーに流入する液量と出る液量を全く同じとして行うＨＤＦが血液浸透圧を迅速且つシャープに、また広範囲に変更することができるので好ましい。
前記の人為的に血液浸透圧を高低と周期的に変更する操作を行うために使用する物質は、前記目的を達成し得るものであれば特に限定されないが、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムの中から選択される電解質、乳酸、重炭酸から選択されるアルカリ化剤、ブドウ糖のいずれかの浸透圧変更物質、またはそのいずれかの組合せ等が例示できる。その中でも安全性や効果の点で、ナトリウムイオンを含む浸透圧変更物質が好ましい。
以下、本発明を具体的に説明する。
１．血液浸透圧変更手段を使用した血液浄化
血液浄化前半
図１および図２（ａ）に示すように、血液浄化前半は、例えばオンラインＨＤＦによって、透析回路から血液回路内に高電解質液を継続的に注入することによって、血管３内の血液浸透圧を高く維持することによって、血液浸透圧と患者の細胞内浸透圧との間の浸透圧格差を高く形成することが好ましい。すなわち、本発明の血液浄化行程の前半部では、前記のように血液浸透圧変更手段により、血液浸透圧を継続的に上昇状態として浄化行程を行うように制御可能に構成されたものが本発明の目的を達成する上で好ましい。例えば例えば、図１に示すように、血液浄化行程の前半部分では、例えば、高Ｎａ状態の補液を継続して行い、血漿浸透圧を高くしてＰＲＲを高くすることにより、ＵＦＲ（除水速度）を大きくして、透析効率をさらに高めることができる。
また、前記のような血液浸透圧変更手段を使用した血液浄化操作は後述する血液指標値を利用した血液量（ＢＶ）制御によって制御するのが好ましい。
前記のような血液浄化操作を行った結果、例えば血液量が設定した標準血液量、目的ＢＶ％値、あるいは時間に到達した時に血液浄化後半に移行する。
血液浄化後半
本発明の患者血液の浸透圧と患者の細胞内浸透圧との間の浸透圧格差を利用して行う血液浄化装置を使用して血液浄化を行う場合、血液浄化後半においては前記の血液浸透圧の上昇・下降の繰り返し状態を人為的に形成させる手段は血液浄化の行程の後半部に行われるようにすることが好ましい。
例えば、血液浄化後半に移行した時点から、オンラインＨＤＦにおいて透析液供給回路から血液回路内に高電解質液の注入と通常の透析液の注入を交互に行うことによって、血液浸透圧が高い状態と低い状態が交互に繰返すように制御する。前記の繰り返しの回数は少なくとも２回（低→高→低）以上が好ましいが、多すぎると煩雑で面倒である。また、透析時間はおよそ決まっているため、繰り返し回数は血液浸透圧の上昇・下降の周期（低→低、または高→高）とも関係してくる。その周期はあまり長くても、短くても効果が表われ難いので、適宜その好ましい周期は設定される。
以下、血液浄化後半における血液浸透圧が高い状態と低い状態が交互に繰り返すように制御する制御方法の一例を説明する。
血液量指標値を監視しながら、通常の補液を行って、血管３内の血液浸透圧（血漿浸透圧）を低くする。すると、細胞２内の浸透圧が血液浸透圧に比較して相対的に高くなり、その結果血管３から細胞２内へ水分１の移動が起こる。それによって、細胞３内の浸透圧が低下するので、予め設定した血液量指標値によって、除水を停止する。図２（ｂ）に、血管３から細胞２内への水分１の移動の様子を模式的に示した。そして、再度オンラインＨＤＦ機構によって、透析液回路から血液回路内に高電解質液を注入する。その結果、血管３内の血液浸透圧が上昇し、それによって、相対的に浸透圧の低くなった細胞２内から水分が血管３内に流入してくる。それに伴って、図２（ｃ）に示すように、細胞２内の溶質が血管３内に流出してくる。このように人為的に血液浸透圧を高低と周期的に変更することによって、血管内と細胞内との浸透圧差によって、除水や溶質除去効率が高まり、透析効率が向上する。その結果、移動し難い中分子溶質も除去され易くなる。また、血液浄化後半においても、ＰＲＲを維持しながら透析を行うことが可能となり、ＵＦＲを従来のものより大きく取ることができ、結果として透析時間の延長も防止できる。
次に血液浸透圧の上昇・下降の繰り返し状態を人為的に形成させる手段を血液浄化の後半に採用するのが好ましい理由を説明する。
血液浄化前半では、血管内および細胞内における水分量が多く、血管も細胞も水分のやり取りができる程の余裕（スペース）が無く、その余裕が小さいと流入・流出する効率も悪い。これに対して、血液浄化行程前半の除水によって、血管内および細胞内の水分が除去され、水分流入の余裕（スペース）のできた時点で、前記血液浸透圧の繰り返し状態をつくる方が、血液を高浸透圧にし易く、また浸透圧格差によって生じる水分の流入・流出が大きいため、効率的な水分交換ができる。
なお、前記の本発明における血液浄化行程後半という記載の概念は、浄化行程を任意の時点で２分し、該時点より前の浄化行程を浄化行程前半部、前記時点より後の浄化行程を浄化行程後半部とする相対的な概念を意味するものであるが、前記のように浄化操作を開始し、ＢＶ制御によって浄化を行い、例えば血液量が設定した標準血液量あるいは目的ＢＶ％値に到達した時点以降を浄化行程後半とするのが好ましい。
前記の血液浸透圧変更手段を用いた血液透析処理においては、前記のような血液浸透圧の格差を設ける際に、血液量（ＢＶ値）または後述するような血液変化量（以下、血液指標値ともいう）を確認しながら、血液浸透圧の変更や除水を行うことで、各患者に適合した状態、または生理的な状態で血液浄化処理を行うことが可能となるので、そのため、本発明の血液浄化装置では、血液浸透圧変更手段とともに前記血液指標値を測定あるいは算出することができる手段と該手段によって血液浸透圧の上昇・下降を制御する制御手段とを有するものが好ましい。
本発明の血液浄化装置は、上記の血液量または上記の各血液指標値に基いて、血液浸透圧の上昇・下降の繰り返し状態を制御することで、患者に適合した条件で血液浄化するだけでなく、より効率的な血液浄化が可能となる。
前記のような血液指標値を用いた血液浄化方法の制御方法としては、例えば後述の血液指標値で構成される目標制御線を設定し、該目標制御線を利用して血液浄化を制御する方法、特に透析前半においては前記目標制御線に従って血液浄化を行い血液量が設定した標準血液量、目的ＢＶ％値、あるいは時間に到達した時点で血液浄化後半に移行する血液浄化方法が挙げられる。前記のような目標線を利用して血液浄化を制御する方法としては、例えば本出願人が先に提出した特願２００２−１９４４７あるいはＰＣＴ／ＪＰ０２／０６７４４で開示した制御方法がある。
また、本発明の血液浄化装置は前記のような浄化条件、血液指標値などがソフトウェアとして媒体に記録され、該媒体を利用して血液浄化を行うこともでき、本発明はこのようなソフトウェア、および記録媒体自体も発明の目的とする。
以下に、本発明の血液浄化装置で制御に用いられるＢＶ値などの血液指標値について、説明する。
１．ＢＶ値
ＢＶ値Ｂｌｏｏｄ Ｖｏｌｕｍｅ値の略であり、各患者における循環血液量の状態をチエックするための指標値である循環血液量指数を意味する。
２．標準血液量
人体において、正常に腎機能が働いている場合、細胞内液の浸透圧を維持するように水分調整が行われる。結果として、ある一定の範囲で、血液量が維持されることになる。しかし、腎機能が失われ、身体の水分調整機構に異常が発生すると、血管と細胞に水分がプールされることになる。そして、溶質除去能が機能しなくなると、血液や細胞内の浸透圧が上昇してくるので、それに対抗するため、血管や細胞内にさらに水分を蓄えるメカニズムが作用する。但し，血管も細胞も無限に水分を蓄えることは出来ないため、細胞内または血漿の浸透圧が上昇しても、水分をプールして浸透圧を下げる事には、限界がある。この様なことから、血液浄化前の患者における細胞内や血漿の浸透圧は、腎機能が正常な人間に比べ、高値であると推定される。そして、血液浄化、例えば血液透析が始まると、血液からの除水と共に溶質除去が行われ、浸透圧が下がってくる。但し、血液から除水が行われているため、血漿浸透圧が急激に下がることはない。透析において、血漿浸透圧が細胞内浸透圧より低くなる可能性があるにも関わらず、細胞からのＰＲＲが発生するのは、細胞内の膨圧が高く、除水による血管内スペースに水分が流入するためである。透析後半に細胞内の膨圧が減少し、細胞内にもスペースが発生すると、浸透圧差と膨圧の状況により、血液から細胞へ水分移動が起こる可能性が生まれ、血圧低下が発生し易くなる。そこで、透析中に維持すべき血液量として、正常時に維持されている血液量を標準血液量と考え、その状態を維持するように除水を行うのが好ましいと考えられる。そして、透析初期においては、当然、標準血液量より、血液量が増加していると考えられるため、透析前半においては患者の血液量を速やかに標準血液量まで下げるのを目標として、除水を行い、かつ、血液量が実質的に標準血液量まで下がった後には該標準血液量を維持しながら除水を行うのが好ましい。標準血液量は患者の人体の血液量に与える要因、例えば患者の年齢、性別、身長等を考慮して、その患者が健常者であるならば有するであろう血液量を医師などが予め設定しておく。
２．初期血液量（ＢＶ_０）
（１）初期血液量（ＢＶ_０）の測定意義
初期血液量の測定意義を、透析を例にとり、図３に基づいて説明する。
図３の（ａ）に示すように、体外循環を始める前の透析患者の体内は、細胞・血管ともに限界近くまで膨張している。体外循環を始めると、血管部分の体積が増加したことになり、血管内に、水分が流入する余地が生まれる。そのため、図３の（ｂ）に示すように、細胞から血管に水分が流入することになり、体外血液循環を始めた直後は、血液量は不安定になる。血管内スペースが細胞から流入する水分で満たされ、血管内と細胞内との膨圧、浸透圧の和が釣り合ったところで、図３の（ｃ）に示すように水分の流入がストップする。そこで、患者の初期血液量の算定根拠となるヘマトクリット値の計測時期は体外循環を始めて暫く経ってからにした方が正確な血液量が算出できる。また、体外循環を始めた直後は、除水を行わず、血液量が落ち着くまで待つ必要がある。
（２）初期血液量の算出
ａ．算出法その１（除水速度の変更によって、初期血液量を求める方法）
透析を例にとり、図４に基づいて、その算出法を説明する。
図４に示すように透析開始時に体外循環のみ行い、ＢＶ値が安定するまで前記体外循環を続け、ＢＶ値が安定したら、除水を伴う透析を開始し、該透析開始と同時に、一定時間（ＰＲＲが変化しない時間内）、一定除水量（除水量１）で除水を行い、そのＢＶ値の変化量であるΔＢＶ_１％を算出し、次に、前記一定時間と同じ時間だだけ、異なる除水量（除水量２）で除水を行い、そのＢＶ値の変化量であるΔＢＶ_２％を算出し、前記ΔＢＶ_１％と前記ΔＢＶ_２％および除水量１と除水量２を利用して算出することができる。
そして、血液量の変化、細胞からの流入量（ＰＲＲ）、除水量、血液量変化率（ΔＢＶ％）、初期血液量との間には、以下に示す関係式が成り立つ。
ＢＶ_０＝（除水速度Ａ−除水速度Ｂ）／（−ΔＢＶ_１％＋ΔＢＶ_２％）×ΔＴ
前式は以下のようにして算出することができる。その算出方法を図４に基づいて説明する。
ΔＢＶ／ΔＴ＝ＰＲＲ−ＵＦＲ
−ΔＢＶ_１／ΔＴ＋ΔＢＶ_２／ΔＴ＝除水速度Ａ−除水速度Ｂ
ＢＶ_１＝ＢＶ_０・％ΔＢＶ_１
Δ ＢＶ_２＝ＢＶ_０・％ΔＢＶ_２
ＢＶ_０／ΔＴ（−％ΔＢＶ_１＋％ΔＢＶ_２）＝除水速度Ａ−除水速度Ｂ
ＢＶ_０／ΔＴ＝（除水速度Ａ−除水速度Ｂ）／（−％ΔＢＶ_１＋％ΔＢＶ_２）
ｂ．算出法その２（除水せずに、初期血液量を求める方法）
透析を例にとり、図５に基づいて、その算出法を説明する。
体外循環を始める前、透析患者では血管内にプールできる水分量は最大値に達しており、透析前の血液量は患者毎に一定値を取ると考えられる。体外循環を開始すると、体外循環回路内の容積分だけ（血液）循環量が増加することになるため、体内の血液（血管）に、増加した血液循環量に相当する水分受入れ余地が発生する。透析初期の段階でヘマトクリット値、または血液量に関連する血液指標値の上昇が見られるのは、この為である。その体外循環開始時に、除水を行わずにＢＶ値が安定するまで、体外循環を続けると、上述した増加した血液循環量に相当する水分が、細胞から血管内に移動すると考えられる。（但し、細胞内の膨圧が充分高く、水分が細胞から溢れ、細胞間質まで溜まっていると仮定した場合）このとき、除水無しで体外循環を続けると、細胞から血管内に移動した水分だけ血液量が増加する。その増加した血液量は（体外循環）回路内容積に近似でき、回路内容積は測定可能であるから、除水を行わない体外循環を行った際の血液変化量率から下式によって、初期血液量が算出できる。
血液変化量（ΔＢＶ）＝ＢＶ（初期血液量）×ΔＢＶ％□回路内容積
であるから、上式を変形して
初期血液量（ＢＶ_０）＝回路内容積／ΔＢＶ％
前記初期血液量は、体内血液量と体外血液量の和に相当する。
３．ΔＢＶ
ＢＶ変化量を意味し、下式に基づいて算出される。
ΔＢＶ〔ＢＶ変化量〕＝（透析開始時のＨｔ／計測時のＨｔ）−１
前記Ｈｔとは、全血における赤血球の容積率を示すヘマトクリットの略である。
４．ΔＢＶ％
ＢＶ変化量の割合（比率）を意味し、下式に示すように、測定時のΔＢＶ値を透析開始時のＢＶ_０で除し、それを百分率で表したものである。
ΔＢＶ％＝ΔＢＶ／ＢＶ_０×１００
５．ＢＶ％
測定時のＢＶ値を透析開始時のＢＶ_０で除し、それを百分率で表したものである。
ＢＶ％＝測定時のＢＶ値／ＢＶ_０×１００
標準血液量が設定されていれば、設定された標準血液量と上記で算出した透析初期血液量から、目標とする（維持すべき）ＢＶ％を算出できる。従って、初期血液量から目標となるＢＶ％を自動計算できる。
目標とするＢＶ％＝標準血液量／初期血液量×１００
また、上記のことから、患者によってＢＶ％の値の意味が異なるのは当然の事である。さらに、初期血液量から標準血液量まで、どの位の時間を掛けて落とすかは、各施設で任意に設定可能である。例えば、図７に示すように、患者の血液量を血液量比率（％ＢＶ）で表わすとすると、グラフ上で初期血液量はＡ点で規定され、目標となる標準血液量はＢ点で規定されることになる。そして、Ａ点からＢ点への到達するまでの除水時間は、各患者の状況をみながら設定することができる。その除水時間の長短によって、血液量の変化する速度の傾きＣが急勾配になったり、なだらかになったりする。
産業上の利用可能性
本発明によって、下記のような効果を奏することができる血液浄化装置が提供される。
（１）血液浄化を正確に且つ簡単な操作で行うことができる。
（２）生体に対して、安全且つ生理的に血液浄化を行うことが可能である。
（３）透析効率の改善（向上）でき、その結果、血液浄化時間の延長防止、中分子老廃物の除去量増加の効果が得られる。
発明を実施するための最良の形態。
実施例
本実施例は、Ｎａ（ナトリウム）インフューザーとオンラインＨＤＦを組合せて、透析効率を改善した例であり、図１に基づいて説明する。
上半分に血液量指標値の経時変化を示し、下半分に高ナトリウム透析液の注入状態を示した。本例の血液浄化装置では、Ｎａ（ナトリウム）インフューザーとオンラインＨＤＦを組合せ、かつＵＦＲコントローラを用いて透析液からの押込み量と透析器からの除水量とを等量にする、つまり均衡させることができる。それによって、血液浸透圧を迅速且つシャープに、また広範囲に変更することができる。そして、透析液回路に流れる透析液の電解質を変更するには、透析回路に高ナトリウム含有液を注入するナトリウム注入器が好適である。
ナトリウム注入器は透析液回路の血液透析器上流側に設けられ、高ナトリウム含有液を流すことが可能である。浄化行程の前半部では、透析液を高ナトリウム状態にして血液浸透圧を高め、それによってＰＲＲを増大する。次に浄化行程の後半部に、透析液を高ナトリウム状態と標準状態を交互に繰返すようにナトリウム注入器が制御される。
透析初期において、Ｎａ注入器を使用して、高Ｎａの透析液を作成する。その高Ｎａの透析液を使用して、オンラインＨＤＦを行う。高Ｎａの透析液を注入された血液は高浸透圧となり、ＰＲＲが上昇し、除水速度を大きく取る事が出来るし、また、血漿中からの物質除去の能力を上げることが可能となる。
次に透析後半になった際には、Ｎａ注入器を間欠的に作動させ、高Ｎａの透析液と標準の透析液を交互に作り出す。その透析液で、オンラインＨＤＦを行うことで、細胞と血液の間の浸透圧差を人為的に作り出し、細胞と血液の間の水分移動をＰｕｓｈ＆Ｐｕｌｌで行わせる事が可能となり、従来のＨＤＦの限界を超える事が可能となる。透析後半には細胞と血管にそれぞれ、水分移動が出来るスペースが生まれるため、間欠的な高Ｎａ状態と標準的Ｎａ状態を交互に繰返すことによって、効率的な水分の流入・流出が行え、それに伴って移動し難い溶質も除去することが可能となる。
高Ｎａ液の注入時、血液は細胞より高浸透圧になるため、細胞から血漿へ、大量の水分移動が生まれる。そして、細胞の浸透圧も高浸透圧となる。次に、標準の透析液濃度になったとき、血漿は高張液から等張液となり、細胞側が高浸透圧側に変化する。すると、血液から細胞へ水分移動が起こることになり、細胞内の浸透圧が下がることになる。この様な操作を繰り返すことで、細胞内からの物質除去能を一気に高める事ができ、今まで欠点となっていた細胞からの物質の流失（除去）時間の問題を解決し、短時間透析の実現に近づくことができた。
【図面の簡単な説明】
図１は血液浄化行程の前半部では高ナトリウム透析溶液を使用して血液浸透圧を継続的に上昇状態として浄化行程を行い、また、浄化行程の後半部では高ナトリウム透析溶液と通常透析液を周期的に血液回路あるいは透析液供給回路に注液することにより、人為的に血液の浸透圧の上昇・下降の繰り返し状態をつくり浄化行程を行うことを説明した図である。図２の（ａ）は透析前半において、血管内と細胞内の浸透圧格差によって、細胞２からの血管３へ水分１が移動する様子を模式的に示した図である。（ｂ）は透析後半において、血管内と細胞内の浸透圧格差によって、血管３内ら細胞２内へ水分１が移動する様子を模式的に示した図である。（ｃ）透析後半において、血管内と細胞内の浸透圧格差によって、細胞２から血管３へ水分１が移動する様子を模式的に示した図である。図３は体外循環直前（ａ）、体外循環開始直後（ｂ）、および体外開始後（ｃ）における血管から細胞内、またはその逆方向への水分の移動を模式的に表わした図である。図３において白い矢印は水分の移動の方向を示し、黒い矢印は溶質成分の移動の方向を示す。図４は患者の初期血液量を算出する際の１つの方法（除水を伴う）を説明するための概念図である。図５は患者の初期血液量を算出する際の別の方法（除水を伴わない）を説明するための概念図である。図６は除水速度の変更または停止によって、患者血液の浸透圧と患者の細胞内浸透圧との間の浸透圧格差を周期的に変更せしめる原理を説明した図である。図７は透析前半部において、初期血液量（ＢＶ_０）から標準血液量（目標％ＢＶ）へと、血液量を低下するための速度（傾き）を設定する例を説明するための概念図であり、図７の下部にはＹ軸方向に各血液浄化時点での除水速度を示す。図７において、Ａは初期血液量（１００％ＢＶ）、Ｂは標準血液量（目標％ＢＶ）、Ｃは初期血液量（ＢＶ_０）から標準血液量（目標％ＢＶ）へと、血液量を低下するための速度（傾き）を示す。

Claims (16)

1. 患者血液の浸透圧と患者の細胞内浸透圧との間の浸透圧格差を周期的に変更させる血液浸透圧変更手段を有することを特徴とする血液浄化装置。
2. 血液浄化条件を血液指標値に基づいて制御することを特徴とする請求項１に記載の血液浄化装置。
3. 血液浄化条件の制御が血液指標値を指標値とする目標制御線に基づいて行われることを特徴とする請求項２に記載の血液浄化装置。
4. 患者血液の浸透圧と患者の細胞内浸透圧との間の浸透圧格差の周期的な変更が、透析操作の後半におこなわれることを特徴とする請求項１、２または３に記載の血液浄化装置。
5. 血液浸透圧変更手段により、血液浄化行程の前半部では血液浸透圧を継続的に上昇状態として浄化行程を行い、また、血液浄化行程の後半部では血液の浸透圧の上昇・下降の繰り返し状態をつくり血液浄化を行うように構成されたことを特徴とする請求項４に記載の血液浄化装置。
6. 血液浸透圧変更手段が、血液浄化行程において、血液回路における患者血液の浸透圧の上昇・下降の繰り返し状態を形成させる手段であることを特徴とする請求項１、２、３、４または５に記載の血液浄化装置。
7. 血液浸透圧変更手段が、血液浄化行程の浄化条件の変更によっておこなわれる手段であることを特徴とする請求項６に記載の血液浄化装置。
8. 浄化条件の変更が除水停止を含む除水速度の変更であることを特徴とする請求項７に記載の血液浄化装置。
9. 除水速度の変更によって患者血液の浸透圧と患者の細胞内浸透圧との間の浸透圧格差を周期的に変更させることを特徴とする請求項８に記載の血液浄化装置。
10. 血液浸透圧変更手段が、浸透圧変更物質を直接に血液回路に注入して行われることを特徴とする請求項６に記載の血液浄化装置。
11. 血液浸透圧変更手段が、浸透圧変更物質を透析液回路に注入して行われることを特徴とする請求項６に記載の血液浄化装置。
12. 血液浄化手段が透析液回路から血液回路内に流入する液量と、血液回路内から血液透析器を介して透析液回路に流出する液量とを均衡させて行われるオンライン血液透析濾過（Ｈｅｍｏｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ：ＨＤＦ）であることを特徴とする請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１に記載の血液浄化装置。
13. 血液浸透圧変更手段が、透析液回路にナトリウムイオンの高含量（１４５〜１５０ｍＥｑ／ｌ）液と、ナトリウムイオン標準含量（１４０〜１４３ｍＥｑ／ｌ）液をナトリウム注入器（以下、Ｎａインフューザーともいう）によって注入する手段であることを特徴とする請求項１１または１２に記載の血液浄化装置。
14. 血液浸透圧変更手段により、血液浄化行程の前半部では血液浸透圧を継続的に上昇状態として浄化行程を行い、また、血液浄化行程の後半部では人為的に血液の浸透圧の上昇・下降の繰り返し状態をつくり浄化行程を行い、かつ、該浄化行程を血液指標値、あるいは該血液指標値を指標値とする目標制御線によって制御することを特徴とする血液浄化方法。
15. 血液浸透圧変更手段が除水停止を含む除水速度の変更または浸透圧変更物質を血液回路あるいは透析液回路に供給して行われることを特徴とする請求項１４に記載の血液浄化方法。
16. 血液浸透圧変更手段による血液浄化条件、血液指標値、および血液指標値に基づく血液浄化の目標制御線を少なくとも記録した記録媒体。

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