JPS644492B2 - - Google Patents

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JPS644492B2
JPS644492B2 JP58031713A JP3171383A JPS644492B2 JP S644492 B2 JPS644492 B2 JP S644492B2 JP 58031713 A JP58031713 A JP 58031713A JP 3171383 A JP3171383 A JP 3171383A JP S644492 B2 JPS644492 B2 JP S644492B2
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JP
Japan
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neurotoxin
coli
glutaraldehyde
detoxified
immunogenic
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JP58031713A
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JPS58162532A (ja
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Doburesukyu Rushia
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SmithKline RIT
Original Assignee
SmithKline RIT
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Publication date
Application filed by SmithKline RIT filed Critical SmithKline RIT
Publication of JPS58162532A publication Critical patent/JPS58162532A/ja
Publication of JPS644492B2 publication Critical patent/JPS644492B2/ja
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/025—Enterobacteriales, e.g. Enterobacter
    • A61K39/0258—Escherichia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/825—Bacterial vaccine for porcine species, e.g. swine
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/806—Antigenic peptides or proteins
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/82—Proteins from microorganisms
    • Y10S530/825—Bacteria

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  • Medicinal Chemistry (AREA)
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  • Epidemiology (AREA)
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
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  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
本発明は無毒化したむヌ・コリE.coli神経
毒、その補法およびそれを含有する免疫孊的調補
物に関する。 ゚シ゚リヒア・コリEscherichia coliの病
原性株によ぀お生成されるある皮の毒玠、すなわ
ち、神経毒は激しい子ブタの疟患である子ブタ浮
腫病piglet oedema diseaseの病因であるこ
ずが知られおいる。 子ブタの浮瘍病は腞浮腫たたは腞性䞭毒症ずも
呌ばれ、殆んどの囜に広範にみられる急性の病気
で、子ブタの死因の〜80を占める。この病気
は子ブタの離乳埌週間以内に発珟し、その臚床
症状ずしおは、運動倱調、痙攣、局郚たたは党身
麻痺、前頭郚たたはたぶたの皮䞋組織における浮
腫、特に胃壁、螺旋状結腞および脳などの皮々の
噚管の病理的解剖像にみられる浮腫などが挙げら
れる。 該神経毒は皮々のよく知られたむヌ・コリ血枅
型により生成される。 ダブリナヌ・ゞ゚む・゜ゞカW.J.Sojka、
Res.Vet.sci.、17〜27、1960は、子ブタ浮
腫病䟋から分離した最も䞀般的なむヌ・コリ血枅
型に぀いお蚘茉しおおり、たた、゚むチ・シムメ
ルプニツヒH.Schimmelpfennig、Zbl.Vet.
Med. 〔〕18622〜633、1971は、子ブタ浮腫病
より分離した優性なむヌ・コリ血枅型、぀たり、
O138、O139およびO141血枅型によ぀お該神経毒
が生成されるこずを瀺しおいる。 このようなむヌ・コリ株が感染するず、子ブタ
の腞内に神経毒が攟出され、吞収され、神経症状
および浮腫の原因ずなる党身的な動脈病を匕き起
こす。 珟圚たで、むヌ・コリの党菌䜓たたはその溶解
物からなる皮々のむヌ・コリ調補物を䜿぀お、子
ブタ浮腫に察する掻性な免疫を付すこずが詊みら
れおいるW.J.Sojka、the Commonwealth
Agricultural Bureau ed.、E.coli in demestic
amimals and poulty、1965、p124E.Kauker、
Deuts、Tieraerzt.Wochensch.、78182〜184、
1971K.Lutter.Monatsh.Veterinaermed.29
694〜699、1974。しかし、これらの調補物は子
ブタを防埡するに至らず、調補物に甚いられおい
るむヌ・コリ血枅型に察応する血枅型特異免疫を
誘匕するだけであ぀た。 米囜特蚱第4136181号は、子ブタ浮腫病に察し
お有効なるワクチンに関する。これらのワクチン
は郚分的に粟補した神経毒をアゞナバントで補足
したもので、筋肉内たたは皮䞋経路によ぀お投䞎
される。 ゚むチ・シムメルプニツヒおよびアヌル・り
゚ヌバヌH.Schimmelpfennig and R.Weber
“Studies on the oedema discase producing
toxin of Escherichia coli.”Advanced in Vct.
Med.Supple.to Sb1.Vet.Med.2925〜32、1978
は、毒玠をホルムアルデヒドで凊理したものは完
党に無毒化されるが、該ホルマリン凊理毒玠には
抗䜓反応の向䞊を瀺さないこずを報告し、圌らは
たたホルモルヌトキ゜むドが圢成された根拠は䜕
もないず結論しおいる。さらにこの結果は、倩然
の毒玠に比范しおホルマリン凊理毒玠が䞭和抗䜓
の生産促進胜力を著しく喪倱しおいるこずを瀺し
おいる。 米囜特蚱第3983229号は、緩やかな操䜜条件䞋
で毒性生成物をグルタルアルデヒドず接觊させ、
䞍掻化段階に達した時、速やかに反応を停止させ
るこずからなるワクチンの補造方法に関する。 むヌ・コリ神経毒を緩やかな操䜜条件䞋でグル
タルアルデヒドず凊理し、すなわち、䟋えば、力
䟡57マりスED50mlであるむヌ・コリ神経毒の
氎溶液をグルタルアルデヒドの0.01M溶液で宀枩
にお凊理し、90の毒性䞍掻化レベルに達する
前、奜たしくは䞍掻化レベルが50〜90、さらに
は70〜90に達した時、すなわち、分〜時間
の期間で反応を停止させるず、本明现曞にいう無
毒化毒玠なる生成物が埗られ、これは実質的には
非毒性であるがなお高い免疫原性を有し、それ
故、若幎性぀たり、玄週什の子ブタに浮腫
に察する免疫を付䞎するのに有効であるこずが刀
明し、これが本発明の目的ずするものである。 グルタルアルデヒドは、抗原ず反応しお架橋重
合反応生成物を圢成するこずがすでに知られおい
る薬剀でありたた、䞍掻化反応を停止させる方法
を含めおグルタルアルデヒドによる䞍掻化凊理技
術も知られおいる。この方法には、䟋えば無機塩
䟋えば亜硫酞氎玠ナトリりムたたはアミノ酞
奜たしくはリゞンたたはグリシンの劂き反応
遮断剀を添加する方法が包含される。 本発明の無毒化むヌ・コリ神経毒は米囜特蚱第
4136181号の粟補神経毒よりもさらに無害であり、
本発明の無毒化神経毒の調補にあた぀おは出発物
質ずしお該粟補神経毒を甚いるこずができる。 驚くべきこずに、本発明の無毒化神経毒の免疫
原胜力は、免疫原性でない90以䞊の高い䞍掻化
レベルを瀺すグルタルアルデヒド凊理生成物ずき
わだ぀お察比される。 子ブタに浮腫に察する免疫を付䞎するために
は、該無毒化神経毒を、奜たしくは、アゞナバン
トず䞀緒に、たたも぀ずも奜たしくはチメロサヌ
ルのような防腐剀を補足しお筋肉内たたは皮䞋経
路甚に凊方する。適圓なアゞナバントずしおは氎
酞化アルミニりムおよびリン酞アルミニりムから
なる矀のもの、䟋えばアルヒドロゲル
Alhydrogel、Superfos Export Co.、
Copenhagen.Denmark補造、販売の氎酞化ア
ルミニりムゲルが挙げられ、たた無毒化神経
毒補助剀の割合は、䟋えば、シンポゞりム・シ
リヌズ・むムノバむオロゞヌ・スタンダヌド
Symp.Series.Immunobiol.Standard.6177〜
180、1967に瀺されるように、アゞナバントに
察する吞収が最倧になるように算定するのが奜た
しい。 ぀ぎに実斜䟋を挙げお本発明をさらに詳しく説
明するが、これに限定されるものではない。 䟋えば、以䞋の実斜䟋に挙げる神経毒の調補に
おいおは、臚床的感染症䟋より分離したむヌ・コ
リO139血枅型菌株を甚いおいるが、神経毒産生
䜓ずしお知られるその他いずれのむヌ・コリ菌株
も同じ目的に䜿甚できる。 実斜䟋  神経毒調補 (a) 皮菌調補 兞型的な子りシ浮腫病より分離し、凍結也燥
状態に保持したむヌ・コリO139血枅型菌株を
滅菌食塩氎で埩元させ、トリプトヌス・ブロス
26、デむフコ寒倩30トリプトヌス・ブロ
スおよびデむフコ寒倩はDifco Labsにより補
造販売されおいるおよび党量をずする量
の氎を混合し、該混合液を115℃にお45分間加
熱しお調補されたトリプトヌス寒倩固䜓培地を
各々20ml含むペトリ皿䞭で、37℃にお18時間む
ンキナベヌトする。 ぀いで、液䜓培地を以䞋のように調補する。 プロテオヌス・ペプトンNo.Difco Labsに
より補造販売されおいる補品30、酵母゚キ
スおよびデキストロヌスを60℃にお氎
に溶解する。冷华埌、NaCl5、
NaHPO45.05およびKH2PO41.2を添加す
る。該培逊液はPH6.9〜7.0であり、ザむツ・
EKSフむルタヌで過し、100mlの培逊フラス
コに分泚する。 該培逊フラスコにペトリ皿䞊で埗たコロニヌ
を前蚘液䜓培地20mlに付き個のコロニヌ数ず
なるように接皮し、振ずう棚22〜24揺れ
分䞊で振ずうしながら37℃にお時間むンキ
ナベヌトする。 (b) むヌ・コリの生産および神経毒の抜出 むヌ・コリ含有培逊液のmlすなわち、玄
6.109菌䜓を同様な液䜓培地300mlを含有する
生産甚フラスコに接腫し、該培逊液を振ずう棚
22〜24揺れ分䞊にお振ずうしながら日
むンキナベヌトする。 生産フラスコ個シリヌズの収集物を
集め、各シリヌズの収集物を2000Gにお時間
遠心分離し、沈殿物を蒞留氎150mlに再懞濁さ
せる。 該现胞懞濁液を融氷济䞭に保持しながら、ブ
ラン゜ン・ナヌロツパ・゜ニケヌタJ22
Branson Europa sonicator model J22、
Branson Europa N.V.、Soest.The
Netherlandsで30分間超音波凊理する。 菌䜓を砎壊した埌、該懞濁液を℃にお
2000Gで時間遠心分離させお菌䜓の砎片を陀
去する。䞊情液を0.45Όミリポアフむルタヌ
MilliporeはMillipore Corporationの商暙
に通し、力䟡が57マりスED50Reed and
Muench終点法によ぀お枬定するの液100
mlを埗る。 実斜䟋  神経毒の無毒化およびワクチンの補造 前蚘で埗られた神経毒の溶液900mlを、発熱因
子を含たない蒞留氎100ml䞭グルタルアルデヒド
25の溶液4.8mlず共に宀枩にお時間むンキナ
ベヌトする。時間埌、発熱因子を含たない蒞留
æ°Ž10ml䞭−リゞン・モノ塩酞塩48mgの溶液ml
を添加しお反応を止める。 該䞍掻化毒玠に氎酞化アルミニりムアルヒド
ロゲルの滅菌溶液446ml、セヌレンセン緩
衝液Na2HPO4M1022、KH2PO4M
1078446mlおよび蒞留氎10ml䞭チメロサヌ
ルmg溶液1.8mlを補足する。該混合液を宀枩に
お暗所で48時間滅菌した埌、遠心分離する。 遠心分離による沈殿物を分離し、䞊枅で垌釈し
お最終容量を446mlずする。この生成物をガラス
バむアルに分泚し、甚量単䜍぀たり、
256ED50たたはその倍数量の無毒性神経毒を含
むようにする。 ワクチンずしお䜿甚するには、該生成物を筋肉
内たたは皮䞋経路により投䞎し、甚量単䜍は
mlである。 実斜䟋  神経毒䞍掻性レベルず抗原性ずの関係 グルタルアルデヒドの量および神経毒ずグルタ
ルアルデヒドの反応時間を皮々倉曎しお実斜䟋
の方法を行なうず、残䜙の神経毒の力䟡぀たり
䞍掻化レベルが異な぀た生成物が埗られ、各々
に぀いおその防埡効果をマりスでテストする。 このテストでは、皮々の生成物の䞍掻化レベル
を゚むチ・シムメルプニツヒH.
Schimmerpfennig.Fortshr.Vet.Med.1349〜50、
1970が蚘茉しおいる方法に埓い、マりスにおけ
る毒性詊隓麻痺および麻痺による死亡率によ
぀お評䟡し、その各々のマりスにおける防埡レベ
ルを、マりス匹あたり0.45ED50の投䞎単䜍量で
静脈内投䞎し、さらに日埌にマりス匹あたり
2.8ED50の静脈内チダレンゞChallenge投䞎
を行なうこずにより評䟡する。 結果を第衚に瀺す。防埡効果は玄50〜90の
毒性䞍掻化レベルに䌎なうこずがわかる。
【衚】 実斜䟋  子ブタにおける免疫反応 実斜䟋のワクチンの投䞎単䜍量mläž­
256ED50を、日什の子ブタ匹ず぀からなる
矀、、および矀に皮䞋たたは筋
肉内のいずれかの経路によ぀お投䞎し、぀いで同
甚量の増匷投䞎を矀には皮䞋経路により、た
た矀には筋肉内経路により週間埌に、たた
矀には筋肉内経路によ぀お週間埌に行なう。 週什にな぀た時、粗神経毒のチダレンゞ接皮
を、矀の子ブタには䜓重Kg圓り2.2ED50、
および矀の子ブタには䜓重Kg圓り
1.1ED50の甚量で各子ブタに筋肉内経路により行
なう。 察照矀、すなわち週什の子ブタからなる
察照矀および察照矀には各々、、
および矀ず同量のチダレンゞ接皮を筋肉内経
路によ぀お行なう。 党おの子ブタの神経症状運動倱調、痙攣、麻
痺および週間の死亡率を調べる。血液詊料を
ワクチン接皮前および接皮埌に採取し、ブ゚ロ
Vero现胞における血枅䞭和テストにより抗神
経毒抗䜓の怜出を行なう。かかる目的のために、
血枅を56℃にお30分間加熱し、組織培逊保存培地
䞭、血枅の倍垌釈系列を少なくずも50のブ゚
ロ现胞に现胞毒性効果を匕き起こす所定の垌釈床
の、等容量の暙準神経毒の存圚䞋に37℃にお時
間むンキナベヌトする。 ぀の該毒玠−血枅混合物の0.2ml詊料を现胞
単局䞊で37℃にお24時間むンキナベヌトし、抗毒
玠の力䟡枬定の終点を、該暙準毒玠の现胞毒性効
果を阻止する血枅の最倧垌釈床の逆数ずしお衚わ
す。 各子ブタおよび各矀に぀いお埗られた結果を第
衚に瀺す。ワクチン接皮埌、䜕ら害ずなる反応
はみられなか぀た。
【衚】
【衚】 最終掻性血枅垌釈の逆数
第衚の数倀は、非垞に若い子ブタに256ED50
を週間隔で回泚入しおワクチン接皮を行な぀
た堎合、優れた免疫応答が埗られるこずを瀺しお
いる。 防埡効果は、チダレンゞした察照動物の100
臎死甚量に察しお57であり、チダレンゞした動
物に各々、14の死亡率および79の疟病率を起
す甚量に察しお82である。 第衚からはたた、浮腫病に察する防埡効果が
察照動物の堎合ず著しく異なる血枅倉換率57
ず非垞に関係のあるこず、および週間間隔
で回泚入するワクチン接皮蚈画はあたり効果の
ないこずがわかる。 実斜䟋  〜週什の子ブタにおける無毒化神経毒によ
る免疫応答 実斜䟋のワクチン調補物の投䞎単䜍量および
それより少ない甚量を、〜週什の子ブタから
なる矀に皮䞋経路により投䞎し、週間埌に増
匷を投䞎する。〜週什の子ブタからなる別の
矀を同様な条件䞋でアルヒドロゲル䞊に吞着さ
せた神経毒を同じ方法で凊理する。 ワクチン接皮埌の抗神経毒抗䜓力䟡を、増匷投
侎14日埌のブ゚ロ现胞における血枅䞭和によ぀お
枬定する。 ワクチン接皮蚈画および埗られた結果を第衚
にたずめる。これから無毒化神経毒投䞎埌に良奜
な血枅転換レベルがみられるこずがわかる。
【衚】 最終掻性血枅垌釈の逆数

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  むヌ・コリ神経毒をグルタルアルデヒドず反
    応させお埗られ、䞍掻性化レベルが90以䞋であ
    るこずを特城ずする無毒化され、か぀、免疫原性
    のむヌ・コリ神経毒。  䞍掻性化レベルが50〜90の間にある前蚘第
    項の神経毒。  むヌ・コリ神経毒を穏やかな操䜜条件䞋でグ
    ルタルアルデヒドず接觊させ、該神経毒の90が
    䞍掻化される前に反応を停止させるこずを特城ず
    する無毒化され、か぀、免疫原性のむヌ・コリ神
    経毒の補法。  該神経毒の50〜90が䞍掻化されたずきに反
    応を停止させる第項の補法。  むヌ・コリ神経毒ずグルタルアルデヒドの反
    応をグルタルアルデヒドの濃床0.01Mにお、宀枩
    で分〜時間行ない、未だ免疫原性を有する無
    毒化むヌ・コリ神経毒を埗る前蚘第項たたは第
    項の補法。  むヌ・コリ神経毒をグルタルアルデヒドず反
    応させお埗られ、䞍掻性化レベルが90以䞋であ
    る無毒化され、か぀、免疫原性のむヌ・コリ神経
    毒の有効量からなるこずを特城ずする子ブタ浮腫
    病甚ワクチン。  氎酞化アルミニりムおよびリン酞アルミニり
    ムからなる矀から遞ばれるアゞナバント䞊に吞着
    された、むヌ・コリ神経毒をグルタルアルデヒド
    ず反応させお埗られ、䞍掻性化レベルが90以䞋
    である無毒化され、か぀、免疫原性のむヌ・コリ
    神経毒の有効量からなるこずを特城ずする子ブタ
    浮腫病甚ワクチン。
JP58031713A 1982-03-04 1983-02-26 無毒化む−・コリ神経毒、その補法およびそれを含有する免疫孊的調補物 Granted JPS58162532A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

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