JPS643196B2 - - Google Patents
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- JPS643196B2 JPS643196B2 JP56142196A JP14219681A JPS643196B2 JP S643196 B2 JPS643196 B2 JP S643196B2 JP 56142196 A JP56142196 A JP 56142196A JP 14219681 A JP14219681 A JP 14219681A JP S643196 B2 JPS643196 B2 JP S643196B2
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- formula
- compound
- penicillin
- salt
- penicillanoyloxymethyl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は哺乳動物の細菌感染症の化学療法に
関し、より詳細には抗菌性化学療法剤として有用
な化合物であるペニシラン酸ペニシラノイルオキ
シメチル１，１，1′，1′―テトラオキシドに関す
る。
関し、より詳細には抗菌性化学療法剤として有用
な化合物であるペニシラン酸ペニシラノイルオキ
シメチル１，１，1′，1′―テトラオキシドに関す
る。
抗菌剤としてもつともよく知られ広く使用され
ているものの１つはβ―ラクタム抗生物質であ
る。これらの化合物はチアゾリジンまたはジヒド
ロ―１，３―チアジン環に縮合した２―アゼチジ
ノン（β―ラクタム）環からなる核を有してい
る。この核がチアゾリジン環を含むときは、化合
物は一般にペニシリンと称され、一方、核がジヒ
ドロチアジン環を有するときは、化合物はセフア
ロスポリンと称される。臨床において通常使用さ
れるペニシリンの典型的例は、ベンジルペニシリ
ン（ペニシリンＧ）、フエノキシメチルペニシリ
ン（ペニシリンＶ）、アンピシリン及びカルベニ
シリンであり、セフアロスポリンの典型的例はセ
フアロチン、セフアレキシンおよびセフアゾリン
である。
ているものの１つはβ―ラクタム抗生物質であ
る。これらの化合物はチアゾリジンまたはジヒド
ロ―１，３―チアジン環に縮合した２―アゼチジ
ノン（β―ラクタム）環からなる核を有してい
る。この核がチアゾリジン環を含むときは、化合
物は一般にペニシリンと称され、一方、核がジヒ
ドロチアジン環を有するときは、化合物はセフア
ロスポリンと称される。臨床において通常使用さ
れるペニシリンの典型的例は、ベンジルペニシリ
ン（ペニシリンＧ）、フエノキシメチルペニシリ
ン（ペニシリンＶ）、アンピシリン及びカルベニ
シリンであり、セフアロスポリンの典型的例はセ
フアロチン、セフアレキシンおよびセフアゾリン
である。
しかし、β―ラクタム抗生物質は価値ある化学
療法剤として広く使用され広く認容されているの
にもかかわらず、β―ラクタム抗生物質のいくつ
かは特定の微生物に対して活性がないという大き
な欠点を有していた。多くの場合、投与されたβ
―ラクタム抗生物質に対する特定の微生物の耐性
は微生物がβ―ラクタマーゼを産生するからであ
ると考えられている。β―ラクタマーゼはペニシ
リン又はセフアロスポリンのβ―ラクタム環を分
裂させて抗菌活性に欠けた生成物を生成する酵素
である。しかし、特定の物質がβ―ラクタマーゼ
を阻害する能力を有し、β―ラクタマーゼ阻害剤
をペニシリン又はセフアロスポリンと組合せて使
用すると特定の微生物に対するペニシリン又はセ
フアロスポリンの抗菌性を増大せしめる。１つの
有用なβ―ラクタマーゼ阻害剤はペニシラン酸
１，１―オキシド、すなわち式の化合物であ
る。
療法剤として広く使用され広く認容されているの
にもかかわらず、β―ラクタム抗生物質のいくつ
かは特定の微生物に対して活性がないという大き
な欠点を有していた。多くの場合、投与されたβ
―ラクタム抗生物質に対する特定の微生物の耐性
は微生物がβ―ラクタマーゼを産生するからであ
ると考えられている。β―ラクタマーゼはペニシ
リン又はセフアロスポリンのβ―ラクタム環を分
裂させて抗菌活性に欠けた生成物を生成する酵素
である。しかし、特定の物質がβ―ラクタマーゼ
を阻害する能力を有し、β―ラクタマーゼ阻害剤
をペニシリン又はセフアロスポリンと組合せて使
用すると特定の微生物に対するペニシリン又はセ
フアロスポリンの抗菌性を増大せしめる。１つの
有用なβ―ラクタマーゼ阻害剤はペニシラン酸
１，１―オキシド、すなわち式の化合物であ
る。
西ドイツ公開公報No.2824535にはペニシラン酸
１，１，―ジオキシドの製法およびβ―ラクタム
抗生物質と組合せてβ―ラクタマーゼ阻害剤とし
て使用する方法が記載されている。
１，１，―ジオキシドの製法およびβ―ラクタム
抗生物質と組合せてβ―ラクタマーゼ阻害剤とし
て使用する方法が記載されている。
米国特許No.4244951には式
（式中R1―は有機カルボン酸のアシル基、特
に天然の生合成または半合成ペニシリン化合物の
アシル基である。） の化合物が開示されている。式の化合物の製造
方法の１つは、ペニシリン化合物のカルボン酸塩
を式 （式中Ｘは脱離し易い基、たとえばクロル、ブ
ロム、ヨード、アルキルスルホニルオキシ、フエ
ニルスルホニルオキシまたはトリルスルホニルオ
キシである。） の化合物と反応させる。
に天然の生合成または半合成ペニシリン化合物の
アシル基である。） の化合物が開示されている。式の化合物の製造
方法の１つは、ペニシリン化合物のカルボン酸塩
を式 （式中Ｘは脱離し易い基、たとえばクロル、ブ
ロム、ヨード、アルキルスルホニルオキシ、フエ
ニルスルホニルオキシまたはトリルスルホニルオ
キシである。） の化合物と反応させる。
米国特許No.4244951の例25にはペニシラン酸１，
１，―シオキシドのジイソプロピルエチルアミン
塩と３ロルヨードメタンとの反応によりＸがクロ
ルである式の化合物の製法が記載されている
が、この反応により式 の化合物も生成し、式の化合物は哺乳動物、特
に人間におけるペニシラン酸１，１―ジオキシド
の生合成の先駆体であることがわかつた。
１，―シオキシドのジイソプロピルエチルアミン
塩と３ロルヨードメタンとの反応によりＸがクロ
ルである式の化合物の製法が記載されている
が、この反応により式 の化合物も生成し、式の化合物は哺乳動物、特
に人間におけるペニシラン酸１，１―ジオキシド
の生合成の先駆体であることがわかつた。
1971年３月23日に許可されたベルギー特許No.
764688および1973年１月17日に公告された英国特
許No.1303491は(a)特定６―アシルアミノペニシラ
ン酸6′―アシルアミノペニシラノイルオキシメチ
ル；(b)特定６―アミノペニシラン酸6′―アシルア
ミノペニシラノイルオキシメチル；および(c)６―
アミノペニシラン酸6′―アミノペニシラノイルオ
キシメチルを開示している。
764688および1973年１月17日に公告された英国特
許No.1303491は(a)特定６―アシルアミノペニシラ
ン酸6′―アシルアミノペニシラノイルオキシメチ
ル；(b)特定６―アミノペニシラン酸6′―アシルア
ミノペニシラノイルオキシメチル；および(c)６―
アミノペニシラン酸6′―アミノペニシラノイルオ
キシメチルを開示している。
この発明は式
のペニシラノイルオキシメチルペニシラネート
１，１，1′，1′―テトラオキシドを提供する。
１，１，1′，1′―テトラオキシドを提供する。
式の化合物は生体内で既知のβ―ラクタマー
ゼ阻害剤であるペニシラン酸１，１―ジオキシド
に転化される。したがつて、式の化合物は哺乳
動物、特に人間のβ―ラクタム抗生物質の活性を
増大せしめるのに有用である。しかし、式の化
合物は水に難容性であり、ペニシリン酸１，１―
ジオキシドの除放に特に適している。このことか
ら、式の化合物はβ―ラクタム抗生物質の除放
剤形（デポ）、特にペニシリンの水難溶性塩と使
用するのに特に価値がある。
ゼ阻害剤であるペニシラン酸１，１―ジオキシド
に転化される。したがつて、式の化合物は哺乳
動物、特に人間のβ―ラクタム抗生物質の活性を
増大せしめるのに有用である。しかし、式の化
合物は水に難容性であり、ペニシリン酸１，１―
ジオキシドの除放に特に適している。このことか
ら、式の化合物はβ―ラクタム抗生物質の除放
剤形（デポ）、特にペニシリンの水難溶性塩と使
用するのに特に価値がある。
式の化合物とともに投与できる水難溶性ペニ
シリン抗生物質の塩の好適例は、プロカインペニ
シリンＧ、ベンザチンペニシリンＧ、ベネタミン
ペニシリンＧ、プロカインペニシリンＶ、ベンザ
チンペニシリンＶおよびベネタミンペニシリンＶ
である。
シリン抗生物質の塩の好適例は、プロカインペニ
シリンＧ、ベンザチンペニシリンＧ、ベネタミン
ペニシリンＧ、プロカインペニシリンＶ、ベンザ
チンペニシリンＶおよびベネタミンペニシリンＶ
である。
この発明は式
で表わされるペニシラン酸の誘導体に関する。式
Ｖ中点線は二環系核に付加した置換基が二環系核
の平面より下方にあることを示している。そのよ
うな置換基はα―配置にあるといわれる。反対
に、二環系核に実線で付加している置換基は上記
二環系核の平面の上方にある。このような配置は
β―配置と称される。
Ｖ中点線は二環系核に付加した置換基が二環系核
の平面より下方にあることを示している。そのよ
うな置換基はα―配置にあるといわれる。反対
に、二環系核に実線で付加している置換基は上記
二環系核の平面の上方にある。このような配置は
β―配置と称される。
この系を使用して、式との化合物はペニシ
ラン酸ペニシラノイルオキシメチル（）の誘導
体と称され、位置番号にダツシユを付けたものと
付けないもので２つの環系を区別する： この明細書において特定のペニシリン化合物を
次のように称している： Ｒがベンジルである場合、ペニシリンＧであり、
Ｒがフエノキシメチルである場合、ペニシリンＶ
である。
ラン酸ペニシラノイルオキシメチル（）の誘導
体と称され、位置番号にダツシユを付けたものと
付けないもので２つの環系を区別する： この明細書において特定のペニシリン化合物を
次のように称している： Ｒがベンジルである場合、ペニシリンＧであり、
Ｒがフエノキシメチルである場合、ペニシリンＶ
である。
プロカインペニシリンＧはペニシリンＧと２―
（Ｎ，Ｎ―ジエチルアミノ）エチル４―アミノベ
ンゾエートとの１：１の塩であり、ベンザチンペ
ニシリンＧはペニシリンＧとＮ，N′―ジベンジ
ルエチレンジアミンとの２：１の塩であり、ベネ
タミンペニシリンＧはペニシリンＧとＮ―ベンジ
ル―２―フエニルエチルアミンとの１：１の塩で
ある。同様に、プロカインペニシリンＶはペニシ
リンＶと２―（Ｎ，Ｎ―ジエチルアミノ）エチル
４―アミノベンゾエートとの１：１の塩であり、
ベンザチンペニシリンＶはペニシリンＶとＮ，
N′―ジベンジルエチレンジアミンとの２：１の
塩であり、ベネタミンペニシリンＶはペニシリン
ＶとＮ―ベンジル―２―フエニルエチルアミンと
の１：１の塩である。
（Ｎ，Ｎ―ジエチルアミノ）エチル４―アミノベ
ンゾエートとの１：１の塩であり、ベンザチンペ
ニシリンＧはペニシリンＧとＮ，N′―ジベンジ
ルエチレンジアミンとの２：１の塩であり、ベネ
タミンペニシリンＧはペニシリンＧとＮ―ベンジ
ル―２―フエニルエチルアミンとの１：１の塩で
ある。同様に、プロカインペニシリンＶはペニシ
リンＶと２―（Ｎ，Ｎ―ジエチルアミノ）エチル
４―アミノベンゾエートとの１：１の塩であり、
ベンザチンペニシリンＶはペニシリンＶとＮ，
N′―ジベンジルエチレンジアミンとの２：１の
塩であり、ベネタミンペニシリンＶはペニシリン
ＶとＮ―ベンジル―２―フエニルエチルアミンと
の１：１の塩である。
本発明の方法によれば、式の化合物は式
のカルボン酸塩を式の化合物と反応させること
によつて製造される。
によつて製造される。
式中Ｍはカルボン酸塩を形成する陽イオンであ
り、Ｘは容易に遊離する基である。種々の陽イオ
ンを使用して式の化合物のカルボン酸塩を形成
できるが、通常使用される塩はナトリウム塩およ
びカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウ
ムおよびバリウム塩のようなアルカリ土金属塩；
およびトリメチルアミン、トリエチルアミン、ト
リブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
Ｎ―メチルモルホリン、Ｎ―メチルピペリジン、
Ｎ―メチルピロリジン、Ｎ，N′―ジメチルピペ
ラジンおよびＮ―メチル―１，２，３，４―テト
ラヒドロキノリン塩のような第三級アミン塩であ
る。Ｘについての典型的基はクロル、ブロム、ヨ
ード、炭素数１〜４のアルキルスルホニルオキ
シ、フエニルスルホニルオキシおよびトリルスル
ホニルオキシである。
り、Ｘは容易に遊離する基である。種々の陽イオ
ンを使用して式の化合物のカルボン酸塩を形成
できるが、通常使用される塩はナトリウム塩およ
びカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウ
ムおよびバリウム塩のようなアルカリ土金属塩；
およびトリメチルアミン、トリエチルアミン、ト
リブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
Ｎ―メチルモルホリン、Ｎ―メチルピペリジン、
Ｎ―メチルピロリジン、Ｎ，N′―ジメチルピペ
ラジンおよびＮ―メチル―１，２，３，４―テト
ラヒドロキノリン塩のような第三級アミン塩であ
る。Ｘについての典型的基はクロル、ブロム、ヨ
ード、炭素数１〜４のアルキルスルホニルオキ
シ、フエニルスルホニルオキシおよびトリルスル
ホニルオキシである。
式の化合物と式の化合物との間の反応は、
通常0゜〜80℃の温度、好ましくは25゜〜50℃の温
度で溶媒中上記反応を接触させることによつて行
なわれる。式およびの化合物は通常実質的に
等モル割合で接触させるが、いずれかの試薬を過
剰量、たとえば10倍までの過剰量使用できる。広
範囲の溶媒が使用できるが、反応速度を速める効
果を有する点で比較的極性溶媒を使用することが
通常有利である。使用できる典型的溶媒はＮ，Ｎ
―ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセ
トアミド、Ｎ―メチルピロリドン、ジメチルスル
ホキシドおよびヘキサメチルホルホラミドであ
る。反応時間も種々の因子により変動するが、約
40〜50℃で数時間、たとえば12〜24時間が通常使
用される。Ｘがクロルまたはブロムである場合、
約１モル等量までのアルカリ金属ヨウ化物を添加
すると反応速度が大きくなるので有利であること
がある。
通常0゜〜80℃の温度、好ましくは25゜〜50℃の温
度で溶媒中上記反応を接触させることによつて行
なわれる。式およびの化合物は通常実質的に
等モル割合で接触させるが、いずれかの試薬を過
剰量、たとえば10倍までの過剰量使用できる。広
範囲の溶媒が使用できるが、反応速度を速める効
果を有する点で比較的極性溶媒を使用することが
通常有利である。使用できる典型的溶媒はＮ，Ｎ
―ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセ
トアミド、Ｎ―メチルピロリドン、ジメチルスル
ホキシドおよびヘキサメチルホルホラミドであ
る。反応時間も種々の因子により変動するが、約
40〜50℃で数時間、たとえば12〜24時間が通常使
用される。Ｘがクロルまたはブロムである場合、
約１モル等量までのアルカリ金属ヨウ化物を添加
すると反応速度が大きくなるので有利であること
がある。
式の化合物は従来方法で単離される。水混和
性溶媒を使用する場合、単に反応媒体を過剰の水
で希釈すれば充分である。次いで、生成物を水非
混和性溶媒、たとえば酢酸エチルで抽出し、生成
物は溶媒留去により回収する。式の化合物は再
結晶またはクロマトグラフイーのような周知の方
法によつて精製できるが、β―ラクタム環系の不
安定さに注意を払うべきである。
性溶媒を使用する場合、単に反応媒体を過剰の水
で希釈すれば充分である。次いで、生成物を水非
混和性溶媒、たとえば酢酸エチルで抽出し、生成
物は溶媒留去により回収する。式の化合物は再
結晶またはクロマトグラフイーのような周知の方
法によつて精製できるが、β―ラクタム環系の不
安定さに注意を払うべきである。
式の化合物は式Ｘ―CH2―Ｙ（式中Ｍおよび
Ｘは上記定義のとおりであり、Ｙは容易に遊離し
易い基である）の化合物を式の化合物と反応さ
せることによつて製造できる。ＹはＸと同じでも
よく、異つてもよく、典型的にはクロル、ブロ
ム、ヨード、炭素数１〜４のアルキルスルホニル
オキシ、フエニルスルホニルオキシおよびトリル
スルホニルオキシである。この反応は式の化合
物と式の化合物との反応について記載したと同
じ方法で行なわれるが、式Ｘ―CH2―Ｙの化合物
を過剰（たとえば少なくとも４倍過剰）使用する
ことが好ましい。
Ｘは上記定義のとおりであり、Ｙは容易に遊離し
易い基である）の化合物を式の化合物と反応さ
せることによつて製造できる。ＹはＸと同じでも
よく、異つてもよく、典型的にはクロル、ブロ
ム、ヨード、炭素数１〜４のアルキルスルホニル
オキシ、フエニルスルホニルオキシおよびトリル
スルホニルオキシである。この反応は式の化合
物と式の化合物との反応について記載したと同
じ方法で行なわれるが、式Ｘ―CH2―Ｙの化合物
を過剰（たとえば少なくとも４倍過剰）使用する
ことが好ましい。
ペニシラン酸１，１―ジオキシドおよびその塩
（式の化合物）は公開された方法（西ドイツ公
開公報第2824535号参照）によつて製造される。
（式の化合物）は公開された方法（西ドイツ公
開公報第2824535号参照）によつて製造される。
式の化合物の製造は、ペニシラン酸１，１―
ジオキシドと式Ｘ―CH2―Ｙの化合物とを反応さ
せて式の化合物を生成し、式の化合物をさら
にペニシラン酸１，１―ジオキシドの塩と反応さ
せることからなる２段階工程により行なわれる。
当業者は知るとおり、これら２つの段階はペニシ
ラン酸１，１―ジオキシドの塩を0.5モル等量の
式Ｘ―CH2―Ｙ（式中ＸおよびＹは上記定義のと
おりである）の化合物と接触させるだけで単一の
段階にまとめることが明らかに可能である。この
反応は式の化合物と式の化合物との反応につ
いて前述したと同じ方法で行なわれる。
ジオキシドと式Ｘ―CH2―Ｙの化合物とを反応さ
せて式の化合物を生成し、式の化合物をさら
にペニシラン酸１，１―ジオキシドの塩と反応さ
せることからなる２段階工程により行なわれる。
当業者は知るとおり、これら２つの段階はペニシ
ラン酸１，１―ジオキシドの塩を0.5モル等量の
式Ｘ―CH2―Ｙ（式中ＸおよびＹは上記定義のと
おりである）の化合物と接触させるだけで単一の
段階にまとめることが明らかに可能である。この
反応は式の化合物と式の化合物との反応につ
いて前述したと同じ方法で行なわれる。
前述の如く、式の化合物はペニシラン酸１，
１―ジオキシドの生体前駆体として働く。換言す
れば式の化合物は哺乳動物の血液または組織に
接触するとペニシラン酸１，１―ジオキシドに転
化する。このようにして、式の化合物を哺乳動
物、特に人間でのβ―ラクタム抗生物質の抗菌活
性を増大せしめるのに使用できる。しかし、式
の化合物は水に難溶性であるのでペニシラン酸
１，１―ジオキシドの遅延遊離形として有用であ
る。したがつて、式の化合物を投与するとペニ
シラン酸１，１―ジオキシドの血中濃度が維持さ
れる。よつて、式の化合物は、水に難溶性のペ
ニシリンおよびセフアロスポリンの塩のようなβ
―ラクタム抗生物質の遅延遊離形といつしよに哺
乳動物に投与するのに特に有用である。式の化
合物は、水に難溶性のペニシリン抗生物質を哺乳
動物に最初に投与するとほぼ同時に１回に投与す
るのが便利である。続いてペニシラン酸１，１―
ジオキシドの所望の血中濃度を維持するのに必要
な投与量を与えることができる。哺乳動物を式
の化合物および水に難溶性のペニシリン抗生物質
の塩で治療している間、式の化合物対ペニシリ
ン塩の重量比は６：１〜１：６；好ましくは１：
１〜１：３となろう。
１―ジオキシドの生体前駆体として働く。換言す
れば式の化合物は哺乳動物の血液または組織に
接触するとペニシラン酸１，１―ジオキシドに転
化する。このようにして、式の化合物を哺乳動
物、特に人間でのβ―ラクタム抗生物質の抗菌活
性を増大せしめるのに使用できる。しかし、式
の化合物は水に難溶性であるのでペニシラン酸
１，１―ジオキシドの遅延遊離形として有用であ
る。したがつて、式の化合物を投与するとペニ
シラン酸１，１―ジオキシドの血中濃度が維持さ
れる。よつて、式の化合物は、水に難溶性のペ
ニシリンおよびセフアロスポリンの塩のようなβ
―ラクタム抗生物質の遅延遊離形といつしよに哺
乳動物に投与するのに特に有用である。式の化
合物は、水に難溶性のペニシリン抗生物質を哺乳
動物に最初に投与するとほぼ同時に１回に投与す
るのが便利である。続いてペニシラン酸１，１―
ジオキシドの所望の血中濃度を維持するのに必要
な投与量を与えることができる。哺乳動物を式
の化合物および水に難溶性のペニシリン抗生物質
の塩で治療している間、式の化合物対ペニシリ
ン塩の重量比は６：１〜１：６；好ましくは１：
１〜１：３となろう。
本明細書において、ペニシリン又はセフアロス
ポリンの塩はその溶解度が約25℃で0.05〜1.5
mg／mlである場合、水に難溶性であると考えられ
る。式の化合物とともに使用できる好適難溶性
β―ラクタム抗生物質塩はプロカインペニシリン
Ｇ、ベンザチンペニシリンＧ、ベネタミンペニシ
リンＧ、プロカインペニシリンＶ、ベンザチンペ
ニシリンＶおよびベネタミンペニシリンＶであ
る。
ポリンの塩はその溶解度が約25℃で0.05〜1.5
mg／mlである場合、水に難溶性であると考えられ
る。式の化合物とともに使用できる好適難溶性
β―ラクタム抗生物質塩はプロカインペニシリン
Ｇ、ベンザチンペニシリンＧ、ベネタミンペニシ
リンＧ、プロカインペニシリンＶ、ベンザチンペ
ニシリンＶおよびベネタミンペニシリンＶであ
る。
式の化合物をペニシラン酸１，１―ジオキシ
ドの遅延遊離形として使用しようとする場合、皮
下注射が好ましい投与方法である。この目的のた
めに、ジンザチンペニシリンＧのようなβ―ラク
タム抗生物質の水難溶性塩の処方に使用されてい
るのと同じ方法で式の化合物の水性懸濁液を調
製するのが通常である。式の化合物と水の割合
は剤形により変化できる。しかし、式の化合物
の水性懸濁液は通常、懸濁液１ml当り式の化合
物50〜200mgを含有するであろう。水性懸濁液を
調製するために従来から使用される他の成分を少
量添加することもできる。たとえば、レシチン、
ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパル
ミテートよびポリオキシエチレン（20）ソルビタ
ンモノオレエートのような乳化剤；カルボキシメ
チルセルロースのようなヒドロコロイド；ポリビ
ニルピロリドンのような分散剤；および安息香酸
ナトリウム、メチルパラベンおよびプロピルパラ
ベンのような防腐剤である。さらに、この懸濁剤
に緩衝液を加えてPHを６〜７に緩衝化することが
好ましく、この目的にはクエン酸ナトリウム／ク
エン酸緩衝液が便利である。
ドの遅延遊離形として使用しようとする場合、皮
下注射が好ましい投与方法である。この目的のた
めに、ジンザチンペニシリンＧのようなβ―ラク
タム抗生物質の水難溶性塩の処方に使用されてい
るのと同じ方法で式の化合物の水性懸濁液を調
製するのが通常である。式の化合物と水の割合
は剤形により変化できる。しかし、式の化合物
の水性懸濁液は通常、懸濁液１ml当り式の化合
物50〜200mgを含有するであろう。水性懸濁液を
調製するために従来から使用される他の成分を少
量添加することもできる。たとえば、レシチン、
ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパル
ミテートよびポリオキシエチレン（20）ソルビタ
ンモノオレエートのような乳化剤；カルボキシメ
チルセルロースのようなヒドロコロイド；ポリビ
ニルピロリドンのような分散剤；および安息香酸
ナトリウム、メチルパラベンおよびプロピルパラ
ベンのような防腐剤である。さらに、この懸濁剤
に緩衝液を加えてPHを６〜７に緩衝化することが
好ましく、この目的にはクエン酸ナトリウム／ク
エン酸緩衝液が便利である。
最終的には主治医が式の化合物とβ―ラクタ
ム抗生物質の水難溶性塩とを同時に投与する際の
適当な投与量を決定するであろう。この投与量は
個々の患者の体重、年令、反応ならびに患者の症
状の性質と重症度および式の化合物と同時に投
与される特定の水難溶性塩によつて変化するもの
と考えられよう。しかし、通常体重１Kg当り約４
〜約40mgの１回分の皮下投与量が使用されよう。
ペニシラン酸１，１―ジオキシドの血中濃度が所
望のレベル以下になつた場合この投与量を繰返し
与える。また、所望の治療効果が達成されるまで
投与を続行する。
ム抗生物質の水難溶性塩とを同時に投与する際の
適当な投与量を決定するであろう。この投与量は
個々の患者の体重、年令、反応ならびに患者の症
状の性質と重症度および式の化合物と同時に投
与される特定の水難溶性塩によつて変化するもの
と考えられよう。しかし、通常体重１Kg当り約４
〜約40mgの１回分の皮下投与量が使用されよう。
ペニシラン酸１，１―ジオキシドの血中濃度が所
望のレベル以下になつた場合この投与量を繰返し
与える。また、所望の治療効果が達成されるまで
投与を続行する。
下記例は本発明を詳しく説明するためのもので
あつて、限定するものではない。
あつて、限定するものではない。
例 １
ペニシラン酸ペニシラノイルオキシメチル１，
１，1′，1′―テトラオキシド ペニシラン酸ナトリウム１，１―ジオキシド
2.55ｇ、ブロムクロルメタン3.3ml、ヨウ化ナト
リウム数mgおよびＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
60mlの混合物を40〜50℃で一晩撹拌した。この反
応混合物を冷却し、過剰の水に注加した。得られ
た混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗
い、Na2SO4で乾燥した。この乾燥された溶液を
真空下で蒸発して0.44ｇのペニシラン酸ペニシラ
ノイルオキシメチル１，１，1′，1′―テトラオキ
シドを得た。この生成物のNMR（デユーテロク
ロロホルム中）は内部基準テトラメチルシランよ
り1.45（一重線，6H）、1.60（一重線，6H）、3.50
（多重線，4H）、4.50（一重線，2H）、4.80（多重
線，2H）および6.00（一重線，2H）ppm低磁場
で吸収を示した。
１，1′，1′―テトラオキシド ペニシラン酸ナトリウム１，１―ジオキシド
2.55ｇ、ブロムクロルメタン3.3ml、ヨウ化ナト
リウム数mgおよびＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
60mlの混合物を40〜50℃で一晩撹拌した。この反
応混合物を冷却し、過剰の水に注加した。得られ
た混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗
い、Na2SO4で乾燥した。この乾燥された溶液を
真空下で蒸発して0.44ｇのペニシラン酸ペニシラ
ノイルオキシメチル１，１，1′，1′―テトラオキ
シドを得た。この生成物のNMR（デユーテロク
ロロホルム中）は内部基準テトラメチルシランよ
り1.45（一重線，6H）、1.60（一重線，6H）、3.50
（多重線，4H）、4.50（一重線，2H）、4.80（多重
線，2H）および6.00（一重線，2H）ppm低磁場
で吸収を示した。
ペニシラン酸ペニシラノイルオキシメチル１，
１，1′，1′―テトラオキシドはクロロホルムから
再結晶し、融点185―187℃の生成物を得た。臭化
カリウム錠にして赤外吸収スペクトルをしらべる
と1800、1325、1212、1143、1117、1005および
948cm-1に有意の吸収を示した。
１，1′，1′―テトラオキシドはクロロホルムから
再結晶し、融点185―187℃の生成物を得た。臭化
カリウム錠にして赤外吸収スペクトルをしらべる
と1800、1325、1212、1143、1117、1005および
948cm-1に有意の吸収を示した。
例 ２
ペニシラン酸ペニシラノイルオキシメチル１，
１，1′，1′―テトラオキシド ペニシラン酸ナトリウム１，１―ジオキシド
2.55ｇ、ジヨードメタン0.41mlおよびＮ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミド30mlの混合物を25℃で２時間
次いで40℃で４時間撹拌した。この反応混合物を
冷却し、次いで過剰の水に注加した。得られた混
合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗い
Na2SO4で乾燥した。この乾燥した溶液を真空下
に蒸発させてペニシラン酸ペニシラノイルオキシ
メチル１，１，1′，1′―テトラオキシドを得た。
１，1′，1′―テトラオキシド ペニシラン酸ナトリウム１，１―ジオキシド
2.55ｇ、ジヨードメタン0.41mlおよびＮ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミド30mlの混合物を25℃で２時間
次いで40℃で４時間撹拌した。この反応混合物を
冷却し、次いで過剰の水に注加した。得られた混
合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗い
Na2SO4で乾燥した。この乾燥した溶液を真空下
に蒸発させてペニシラン酸ペニシラノイルオキシ
メチル１，１，1′，1′―テトラオキシドを得た。
例３ 製剤化
典型的な製剤は下記組成を有する：
成 分 重量（ｇ）
安息香酸ナトリウム 0.3
クエン酸ナトリウム 0.45
クエン酸 0.05
レシチン 0.3
ナトリウムカルボキシメチルセルロース 0.5
ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレ
エート 0.07 ペニシラン酸ペニシラノイルオキシメチル１，
１，1′，1′―テトラオキシド 15.0 上記各成分をいつしよにし、脱イオン水で全量
を100mlとする。所望の投与量によつて適当な容
量とする。
エート 0.07 ペニシラン酸ペニシラノイルオキシメチル１，
１，1′，1′―テトラオキシド 15.0 上記各成分をいつしよにし、脱イオン水で全量
を100mlとする。所望の投与量によつて適当な容
量とする。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 の化合物を式 の化合物と反応させることからなるペニシラン酸
ペニシラノイルオキシメチル１，１，1′，1′―テ
トラオキシドあるいはその医薬として適当な塩の
製造方法。 ただし上記式中Ｍはカルボン酸塩を形成する陽
イオンであり、Ｘは脱離し易い基である。 ２ Ｍがナトリウム、カリウム、カルシウム、バ
リウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ―メチルモルホリン、Ｎ―メチルピペリジ
ン、Ｎ―メチルピロリジン、Ｎ，N′―ジメチル
ピペラジンまたはＮ―メチル―１，２，３，４―
テトラヒドロキノリン塩を形成する陽イオンであ
る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ Ｘがクロル、ブロム、ヨード、炭素数１〜４
のアルキルスルホニルオキシ、フエニルスルホニ
ルオキシまたはトリルスルホニルオキシである特
許請求の範囲第１項または第２項記載の方法。 ４ 反応が極性有機溶媒中０〜80℃の温度で行な
われる特許請求の範囲第１項ないし第３項のいず
れかに記載の方法。 ５ 極性有機溶媒がＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、Ｎ―メチル
ピロリドン、ジメチルスルホキシドまたはヘキサ
メチルホスホラミドである特許請求の範囲第４項
記載の方法。 ６ ペニシラン酸ペニシラノイルオキシメチル
１，１，1′，1′―テトラオキシド。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/185,849 US4309347A (en) | 1979-05-16 | 1980-09-10 | Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5780387A JPS5780387A (en) | 1982-05-19 |
| JPS643196B2 true JPS643196B2 (ja) | 1989-01-19 |
Family
ID=22682685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56142196A Granted JPS5780387A (en) | 1980-09-10 | 1981-09-09 | Penicillanic acid penicillanoyloxymethyl- 1,1,1',1'-tetraoxide and manufacture |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4309347A (ja) |
| EP (1) | EP0047671B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5780387A (ja) |
| KR (1) | KR850001936B1 (ja) |
| AR (1) | AR226744A1 (ja) |
| AT (1) | ATE8631T1 (ja) |
| AU (1) | AU526672B2 (ja) |
| CA (1) | CA1171849A (ja) |
| DE (1) | DE3165077D1 (ja) |
| DK (1) | DK159158C (ja) |
| ES (1) | ES505345A0 (ja) |
| FI (1) | FI72120C (ja) |
| GR (1) | GR75029B (ja) |
| IE (1) | IE51550B1 (ja) |
| IL (1) | IL63773A (ja) |
| PH (1) | PH16982A (ja) |
| PT (1) | PT73639B (ja) |
| YU (1) | YU42698B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US4444687A (en) * | 1981-06-08 | 1984-04-24 | Bristol-Myers Company | 2β-Chloromethyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid sulfone methylene diol mixed esters |
| US4540687A (en) * | 1981-09-09 | 1985-09-10 | Pfizer Inc. | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds |
| US4582829A (en) * | 1981-09-09 | 1986-04-15 | Pfizer Inc. | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds |
| US4457924A (en) * | 1981-12-22 | 1984-07-03 | Pfizer, Inc. | 1,1-Alkanediol dicarboxylate linked antibacterial agents |
| US4452796A (en) * | 1982-06-14 | 1984-06-05 | Pfizer Inc. | 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| US4536393A (en) * | 1983-06-06 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | 6-(Aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and intermediates therefor |
| US4502990A (en) * | 1983-06-06 | 1985-03-05 | Pfizer Inc. | Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof |
| US4521533A (en) * | 1984-07-12 | 1985-06-04 | Pfizer Inc. | Salts of 6-alpha-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and beta-lactam antibiotics |
| US4958212A (en) * | 1988-12-30 | 1990-09-18 | Texas Instruments Incorporated | Trench memory cell |
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|---|---|---|---|---|
| IE34948B1 (en) * | 1970-03-12 | 1975-10-01 | Leo Pharm Prod Ltd | New penicillin esters |
| GB1303491A (ja) | 1970-03-24 | 1973-01-17 | ||
| GB1335718A (en) * | 1971-05-05 | 1973-10-31 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin esters salts thereof and methods for their preparation |
| GB1578128A (en) | 1976-03-30 | 1980-11-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Amidinopenicillanoyloxyalkyl amoxycillinates |
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| IE49881B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
-
1980
- 1980-09-10 US US06/185,849 patent/US4309347A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
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- 1981-09-08 DE DE8181304113T patent/DE3165077D1/de not_active Expired
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- 1981-09-09 ES ES505345A patent/ES505345A0/es active Granted
- 1981-09-09 DK DK400381A patent/DK159158C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-09-09 FI FI812803A patent/FI72120C/fi not_active IP Right Cessation
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