JPS6396134A - 血栓溶解治療 - Google Patents
血栓溶解治療Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
ｌ吸Δ外野
本発明は、心血管薬理学の分野に関し、さらに詳しくは
、冠動脈またはその他の血管の血栓閉塞後のフィブリン
溶解および再潅流に有効なプラスミノーゲンアクチベー
ターおよびその使用に関する。 発明の背景 閉塞した血管の再潅流に用いることができる治療は、プ
ラスミノーゲンアクチベーターの静脈内または冠動脈内
投与、すなわち、血栓溶解治療を包含する。細菌起源の
ストレプトキナーゼ（ＳＫ）および共にヒト起源のウロ
キナーゼ（ＵＫ）および組織プラスミノーゲンアクチベ
ーター（ｔＰＡ）が、血栓溶解に用いられるプラスミノ
ーゲンアクチベーターの中で優れている。 ｔＰＡは、ＳＫおよびＵＫに勝るいくつかの利点を提供
する。これらは、ＳＫの場合の潜在的問題である免疫原
性の欠如および全身フィブリン溶解を減じる特性である
フィブリン結合特異性を包含する。 しかしながら、ｔＰＡを用いてさえ血栓溶解治療は、せ
いぜい、梗塞動脈に完全な流動を再確立しうるにすぎな
い。血栓溶解治療は、進行したアテローム性硬化症、内
膜破壊、増大した血小板付着および凝集または冠動脈症
〒のような血栓の開始の原因となる要因を除去しない。 ８０％以上の残留性狭窄但者は、ｔＰＡによる再疎通が
成功した後、高用量ヘパリンの存在下でさえ再血栓症の
危険性が極めて高い。ゴールドら、サーキュレーション
（Ｇｏｌｄ ｅｔ ａｔ、、 Ｃ１ｒｃ、）、 ７
３． ３４７（１９８６）参照。持続性再閉塞に加えて
、全身出血は、高用量のｔＰＡの投与に関連している。 トロンボキサンＡ ！（Ｔ Ｘ Ａ ２）は、血小板に
おいて最初に合成されるアラキドン酸代謝物である。 ハンベルグら、プロシーディンゲス・オブ・ナノヨナル
・アカデミ−・オブ・サイエンシーズ・才ブ・ｊ、−−
ニスφ−Ｔ−−（Ｈａｍｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ、、 Ｐ
ｒｏｃ。 Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ）、７２．２９９
４（１９７５）；モンカグら、ファーマコロンカル・し
ｅユーズ（Ｍｏｎｃａｄａ ｅｔ ａｌ、、 Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、 Ｒｅｖ。 ）、ｌ見、２９３（＋ ９７９）参照。この薬剤は、強
力な血小板凝集および血管収縮剤特性を存し、多くの関
心の対象である。トロンボキサンノンターゼ抑制剤は、
既知のフィブリン溶解効果を存していないか、アラキド
ン酸誘発プロスタグランジンエンドパーオキサイド、Ｐ
Ｇ Ｈ２をトロンホキサンＡ２に変換する血小板酵素
トロンボキサンンンターゼの特異的抑制剤である。トロ
ンボキサンシンターゼ抑制剤は、血小板活性化の種々の
動物モデルの血小板凝集を抑制ずろのに有効であること
か明らかにされている。ノユーマソヒャーら、ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメン
タル・セラビューティクス（Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ ｅ
Ｌ ａｌ、、 Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｅｘ
ｐ。 Ｔｈｅｒ、）、 ２７７． ７１９（１９８３）およ
びリンドセイら、トロンポンス・リサーチ（Ｌ １ｎｄ
ｓａｙｅｔ ａｌ、、 Ｔｈｒｏｍｂ、 Ｒｅｓ、）、
４３，１２７（＋ ９８６）参照。エイケンら、ツヤ−
ナル・オブ・ファーマコロノー・アンド・エクスベリメ
ンタル・セラビューティクス（Ａｉｋｅｎ ｅｔ ａｌ
、、 Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。 Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒ、）、 ２１９． ２９９（＋
９８１）は、内生プロスタサイクリンが、プロスタサイ
クリンを形成する血小板由来エンドパーオキサイドの転
換または［スチール（ｓｔｅａｌ）Ｊを介してトロンボ
キサンシンターゼ抑制の効力に寄与するということを明
らかにした。 シューマッヒャーら、ジャーナル・オブ・カーディオハ
スキュシー・ファーマコロジー（Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ
ｅｔ ａｌ、、 Ｊ 、Ｃａｒｄｉｏｌ、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、）、７，７３９（１９８５）は、プロスタ
サイクリンが、イヌのストレプトキナーゼ誘発冠動脈血
栓溶解を増大させることを報告している。 ガラスら、フエーデレーション・プロシーディンゲス（
Ｇａｌｌａｓ ｅｔ ａｔ、、 Ｆｅｄ、 Ｐｒｏｃ、
）、±ｌ。 ９６（１９８６）は、ＣＧＳ１３０８０、トロンボキサ
ンシンターゼ抑制剤が、イヌモデルにおける回旋冠動脈
の血栓閉塞後のストレプトキナーゼ誘発再潅流後の再閉
塞を抑制することを報告している。 プラスミノーゲンアクチベーターおよび有効なプラスミ
ノーゲンアクチベーター必要用量を低下させ、かつ、再
閉塞の発生率をより低下させる薬剤を内用投与すること
を特徴する血栓溶解治療を提供することが本発明の目的
である。より低用量のｔＰＡにて有効であるｔＰＡから
なることを特徴とするプラスミノーゲンアクチベーター
組成物を提供することも本発明の目的である。さらに、
再閉塞のより低い発生率に供するそのような組成物を提
供することら本発明の目的である。 発明の要約 本発明は、血栓溶解治療におけるプラスミノーゲンアク
チベーターの有効用量およびそれに関連した再閉塞の発
生率が、共に、トロンボキサン活性の抑制剤の投与によ
り低下できるという発見に関する。 特に、本発明は、プラスミノーゲンアクチベーター、ト
ロンボキサン誘発血小板凝集の抑制剤および医薬上許容
される担体からなることを特徴とする哺乳類における血
栓閉塞の血栓溶解および再潅流に有効な非経口投与用血
栓溶解組成物に関する。 もう１つの態様において、本発明は、有効量のトロンボ
キサン誘発血小板凝集の抑制剤および有効量のプラスミ
ノーゲンアクチベーターを哺乳類に内用投与することを
特徴とする、哺乳類の血栓閉塞の血栓溶解および再潅流
に有効な方法に関する。 さらにもう１つの態様において、本発明は、１つの容器
中のトロンボキサン誘発血小板凝集の抑制剤およびもう
１つの容器中のプラスミノーゲンアクチベーターからな
ることを特徴とする哺乳類の血栓閉塞の血栓溶解および
再潅流に有効な方法に用いるキットに関する。 以下に充分に記載したこれらおよび他の態様は、本発明
のより詳しい態様であると考えられる。
、冠動脈またはその他の血管の血栓閉塞後のフィブリン
溶解および再潅流に有効なプラスミノーゲンアクチベー
ターおよびその使用に関する。 発明の背景 閉塞した血管の再潅流に用いることができる治療は、プ
ラスミノーゲンアクチベーターの静脈内または冠動脈内
投与、すなわち、血栓溶解治療を包含する。細菌起源の
ストレプトキナーゼ（ＳＫ）および共にヒト起源のウロ
キナーゼ（ＵＫ）および組織プラスミノーゲンアクチベ
ーター（ｔＰＡ）が、血栓溶解に用いられるプラスミノ
ーゲンアクチベーターの中で優れている。 ｔＰＡは、ＳＫおよびＵＫに勝るいくつかの利点を提供
する。これらは、ＳＫの場合の潜在的問題である免疫原
性の欠如および全身フィブリン溶解を減じる特性である
フィブリン結合特異性を包含する。 しかしながら、ｔＰＡを用いてさえ血栓溶解治療は、せ
いぜい、梗塞動脈に完全な流動を再確立しうるにすぎな
い。血栓溶解治療は、進行したアテローム性硬化症、内
膜破壊、増大した血小板付着および凝集または冠動脈症
〒のような血栓の開始の原因となる要因を除去しない。 ８０％以上の残留性狭窄但者は、ｔＰＡによる再疎通が
成功した後、高用量ヘパリンの存在下でさえ再血栓症の
危険性が極めて高い。ゴールドら、サーキュレーション
（Ｇｏｌｄ ｅｔ ａｔ、、 Ｃ１ｒｃ、）、 ７
３． ３４７（１９８６）参照。持続性再閉塞に加えて
、全身出血は、高用量のｔＰＡの投与に関連している。 トロンボキサンＡ ！（Ｔ Ｘ Ａ ２）は、血小板に
おいて最初に合成されるアラキドン酸代謝物である。 ハンベルグら、プロシーディンゲス・オブ・ナノヨナル
・アカデミ−・オブ・サイエンシーズ・才ブ・ｊ、−−
ニスφ−Ｔ−−（Ｈａｍｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ、、 Ｐ
ｒｏｃ。 Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ）、７２．２９９
４（１９７５）；モンカグら、ファーマコロンカル・し
ｅユーズ（Ｍｏｎｃａｄａ ｅｔ ａｌ、、 Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、 Ｒｅｖ。 ）、ｌ見、２９３（＋ ９７９）参照。この薬剤は、強
力な血小板凝集および血管収縮剤特性を存し、多くの関
心の対象である。トロンボキサンノンターゼ抑制剤は、
既知のフィブリン溶解効果を存していないか、アラキド
ン酸誘発プロスタグランジンエンドパーオキサイド、Ｐ
Ｇ Ｈ２をトロンホキサンＡ２に変換する血小板酵素
トロンボキサンンンターゼの特異的抑制剤である。トロ
ンボキサンシンターゼ抑制剤は、血小板活性化の種々の
動物モデルの血小板凝集を抑制ずろのに有効であること
か明らかにされている。ノユーマソヒャーら、ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメン
タル・セラビューティクス（Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ ｅ
Ｌ ａｌ、、 Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｅｘ
ｐ。 Ｔｈｅｒ、）、 ２７７． ７１９（１９８３）およ
びリンドセイら、トロンポンス・リサーチ（Ｌ １ｎｄ
ｓａｙｅｔ ａｌ、、 Ｔｈｒｏｍｂ、 Ｒｅｓ、）、
４３，１２７（＋ ９８６）参照。エイケンら、ツヤ−
ナル・オブ・ファーマコロノー・アンド・エクスベリメ
ンタル・セラビューティクス（Ａｉｋｅｎ ｅｔ ａｌ
、、 Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。 Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒ、）、 ２１９． ２９９（＋
９８１）は、内生プロスタサイクリンが、プロスタサイ
クリンを形成する血小板由来エンドパーオキサイドの転
換または［スチール（ｓｔｅａｌ）Ｊを介してトロンボ
キサンシンターゼ抑制の効力に寄与するということを明
らかにした。 シューマッヒャーら、ジャーナル・オブ・カーディオハ
スキュシー・ファーマコロジー（Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ
ｅｔ ａｌ、、 Ｊ 、Ｃａｒｄｉｏｌ、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、）、７，７３９（１９８５）は、プロスタ
サイクリンが、イヌのストレプトキナーゼ誘発冠動脈血
栓溶解を増大させることを報告している。 ガラスら、フエーデレーション・プロシーディンゲス（
Ｇａｌｌａｓ ｅｔ ａｔ、、 Ｆｅｄ、 Ｐｒｏｃ、
）、±ｌ。 ９６（１９８６）は、ＣＧＳ１３０８０、トロンボキサ
ンシンターゼ抑制剤が、イヌモデルにおける回旋冠動脈
の血栓閉塞後のストレプトキナーゼ誘発再潅流後の再閉
塞を抑制することを報告している。 プラスミノーゲンアクチベーターおよび有効なプラスミ
ノーゲンアクチベーター必要用量を低下させ、かつ、再
閉塞の発生率をより低下させる薬剤を内用投与すること
を特徴する血栓溶解治療を提供することが本発明の目的
である。より低用量のｔＰＡにて有効であるｔＰＡから
なることを特徴とするプラスミノーゲンアクチベーター
組成物を提供することも本発明の目的である。さらに、
再閉塞のより低い発生率に供するそのような組成物を提
供することら本発明の目的である。 発明の要約 本発明は、血栓溶解治療におけるプラスミノーゲンアク
チベーターの有効用量およびそれに関連した再閉塞の発
生率が、共に、トロンボキサン活性の抑制剤の投与によ
り低下できるという発見に関する。 特に、本発明は、プラスミノーゲンアクチベーター、ト
ロンボキサン誘発血小板凝集の抑制剤および医薬上許容
される担体からなることを特徴とする哺乳類における血
栓閉塞の血栓溶解および再潅流に有効な非経口投与用血
栓溶解組成物に関する。 もう１つの態様において、本発明は、有効量のトロンボ
キサン誘発血小板凝集の抑制剤および有効量のプラスミ
ノーゲンアクチベーターを哺乳類に内用投与することを
特徴とする、哺乳類の血栓閉塞の血栓溶解および再潅流
に有効な方法に関する。 さらにもう１つの態様において、本発明は、１つの容器
中のトロンボキサン誘発血小板凝集の抑制剤およびもう
１つの容器中のプラスミノーゲンアクチベーターからな
ることを特徴とする哺乳類の血栓閉塞の血栓溶解および
再潅流に有効な方法に用いるキットに関する。 以下に充分に記載したこれらおよび他の態様は、本発明
のより詳しい態様であると考えられる。
第１図は、ウサギ大腿動脈中の０．０１．０．１０およ
びｌｏｔｔｇ／に９／分におけるｉ、ａ、局所ｔＰＡ点
滴注射についての用量一応答曲線を示している！大腿動
脈血流の回復は、血栓溶解効力を決定するために用いら
れる終点である（ｔＰＡｏ、０１μｇ／ｋｇ／分ｉ、ａ
、に対するｐ＜０．０５）。 第２図は、ＣＧ９１３０８０の存在下、ｉ、ａ、にて０
．０１および０．１０μｇ／ｋｇ／分の用量におけるｔ
ＰＡについての用量一応答曲線を示している。すなわち
、３０分間のｔＰＡ点滴注射期間の５分前および終了時
に２ｘｔｉ／に９のＣＧＳ１３０８０をポーラス注射と
して２回ｉ、ｖ、投与した（ＣＧｓ１３０８０＋ｔＰＡ
ｏ、０１μｙ／ｋｇ／分ｉ、ａ、に対するｐ＜０．０５
）。 第３図は、大腿動脈血流の回復に及ぼすＣＧＳ１３０８
０の存在下のｔＰＡｌ、ｏμｇ／ｋｇ／分とｔＰＡＯ，
Ｏｌおよび０．１０μｇ／ｋｇ／分の効果の比較を示し
ている。 発明の詳説 トロンボキサン活性を抑制する薬剤の使用により、プラ
スミノーゲンアクチベーターの有効血栓溶解用量が顕著
に低下し、再潅流までの時間が減少し、かつ、再閉塞の
発生率が減少するということを比変見出した。本発明は
、特定の作用機構に限定されないが、この効果は、プラ
スミノーゲンアクチベーターにより誘発されるフィブリ
ン溶解ならびにプラスミノーゲンアクチベーターおよび
トロンボキサンを含む他の要素により誘発される血小板
凝集の動的平衡の好ましいシフトに起因すると考えられ
る。 トロンボキサン誘発血小板凝集を抑制する薬剤は、トロ
ンホキサンシンターゼ抑制剤およびσト・］＼板トロン
ボキサン受容体の拮抗？）を包含する。トロンボキサン
シンターゼの抑制は、また、血小板により遊離され、か
つ、血管壁の内皮細胞によりプロスタサイクリンに変換
されるエンドパーオキサイドトロンボキサン中間体、Ｐ
Ｇ ｔｌ ２の形成をもたらす。プロスタサイクリン
は、＋ｍ小仮凝集の強力な抑制剤であることか知られて
いる。しかしなかつ、該エンドパーオキサイド中間体は
、また、血小板凝集を誘発すると考えられる。トロンホ
キサンシンターゼ抑制剤は、また、血管収縮を減少させ
る。 ｉロンホキサンシンターゼ抑制剤は、通常、ピリノン、
置換ピリジンおよび他のピリジン誘導体、イミダゾール
、】−置換イミダゾールおよび他のイミダゾール誘導体
、プロスタグランジンエンドパーオキサイド類縁体、プ
ロスタグランジン拮抗剤を包含する。代表的な例は、３
−（ＩＩ−１〜イミダゾール−１〜イルメチル）−２−
メチル−Ｉ Ｈ−インドール−■−プロピオン酸（ＵＫ
３８４８５）［ニーダ−マンら、ジャーナル・オブ・カ
ーディオバスキュクー・ファーマコロジー（Ｕｄｅｒｍ
ａｎ ｅｔａｌ、、 Ｊ 、 Ｃａｒｄｉｏ、 Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、）、 ６ 、９６９ （＋９８４）］：
ダシキンベン（ｄａｚｏｘｉｂｅｎ）［スミスら、ヨ
ーロピアンナジャ−ナル・才ブ・ファーマコロジー（Ｓ
ｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ、、 Ｅｕｒ、 Ｊ 、 Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、）。 １Ｌ素、！６１（１９８５）］； ０ＫＹ−１５８１［
スミスら、プロスタグランジンズ（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ
ａｌ、。 Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）、 ２２（３）、 ３
５３（１９８１）］；ピリジンならびに３〜および４−
置換ピリノン［タイら、アルカイブス・オブ・バイオケ
ミストリー・アンド・バイオフィジカルス（Ｔａｉ ｅ
ｔ ａｌ、、Ａ ｒｃｈ、 １３ ｉｏｃｈｅｍ、旧ｏ
ｐｈｙｓ、）弓２０３（２）、 ７５８（１９８０）］
；イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−ヘキサン酸（
ＣＧＳ １３０８０）［クーら、バイオケミカル・アン
ド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーション
ズ（Ｋｕ ｅｔ ａｌ、。 Ｂｉｏｃｈｃｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ｒｅｓ、 Ｃｏ
ｍｍ、）、上上主（３）、８９９（１９８３）１３−メ
チル−２−（３−ピリノル）−１〜インドールオクタン
酸（ＣＧＳＩ２９７０）［アンブラーら、プリティッン
ユ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ａｍｂｌｅ
ｒ ｅｔ ａｌ、。 ＋３ｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、８６．４９
７（１９８５）コ；フレグレレート（ｒｕｒｃｇｒｅｌ
ｅｔｅ）； ２−イソプロピル−３−ニコヂニルイン
ドール、およびイミダゾールを包含する。 トロンボキサン受容体拮抗剤は、ＥＰＯ４５およびＥｌ
）０９２［アームストロングら、プリティシュ・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロノー（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ
ｅｔ ａｌ、、 Ｂｒ、 Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、）、 ８４．５９５（＋ ９８５）１ ．４−［２
−（ベンゼンスルホンアミド）エチル］フェノキン酢酸
（ＢＭ１３１７７）［パトシェケら、トロンボシス・リ
サーチ［Ｐａｔｓｃｈｅｋｅ ｅｔ ａｌ、、 Ｔｈｒ
ｏｍｂ、 Ｒｅｓ、）、 夫夫。 ２７７（１９８４）； Ｕ、Ｓ、４４４３４７７コ：
４−［２−（フェニルスルホニルアミノ）エチル］フ
ェノキン酢酸（ＢＭ Ｉ ３５０５）Ｅステグマイアー
ら、プロシーデインダス・オブ・イー・ディー・ティー
−ニー ・イー・アール・ニー（Ｓ ｔｅｇｍｅｉｅ
ｒ ｅｔａｌ、、 Ｐｒｏｃ、 ＥＤＴＡ−Ｅｌ
”ＬＡ）、 ２２． １ Ｏｌ２（１９８５）；
Ｕ、Ｓ、４２５８０５８］； Ｎ、Ｎ’−Ｉ７−（３
−クロロベンゼンアミノスルホニル）−！、２，３．４
−テトラヒドロイソキノリル］ジスルホンアミドＣ３Ｋ
Ｆ ８８０４６）［ウェイッチマンら、プロスタグラン
ジンズ、ロイコトリエンズ・アンド・メディシン（Ｗｅ
ｉｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ、 。 Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎ
ａｓ Ｍｅｄ、）、 １５゜１６７（１９８４）］
； ５０２９５４８［オグレッリーら、ジャーナル・
オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル
・セラビューティクス（Ｏｇｌｅｔｒｅｅ ｅｔ ａｌ
、、Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ＥＸ＋）。 Ｔｈｅｒ、）、２３４，４３５（１９８５）］； ＡＨ
２３８４８［ブリティンら、サーキュレーションズ（Ｂ
ｒｉｔｔａｉｎ ｅｔ ａｌ、、 Ｃ１ｒｃ、）、
７２． Ｉ ２０８（＋ ９８５）］： Ｉ
３ＡＰＡ［レブレトンら、ブロン−ディンゲス・オブ・
ナンヨナル・アカデミ−・オブ・サイエンシーズ・オブ
・ニー・ニス・ニー（ＬｅＢｒｅｔｏｎ ｅｔ ａ
ｌ、、 Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ。 Ｓｃｉ、 Ｕ、Ｓ、Ａ、）、 ７ Ｇ、 ４０９７（＋
９７９）；および０ＮＯ３７０８［クララら、アトバ
ーンシーズ・イン・プロスタグランジン・トロンボシス
・エル・ケー・リザーヂ（Ｋ ｕｔｓｕｒａ ｅｔ
ａｌ、 。 Ａｄｖ、 Ｐｒｏｓ、 Ｔｈｒｏｍｂ、 ＬＫ、 Ｒｅ
ｓ、）、 ｌ Ｉ、 ３５１（１９８３月を包含する
。 本発明の方法は、治療の必要な哺乳類、特にヒトの治療
のための血栓溶解治療のアジュバントとしてのトロンボ
キサン誘発血小板凝集を抑制する薬剤の投与からなる。 そのような治療の適応症は、心筋梗塞、深静脈血栓症、
肺塞栓症、発作および他の梗塞に関連した疾患を包含す
る。トロンボキサン誘発血小板凝集の抑制剤は、プラス
ミノーゲンアクチベーターの非経口投与の商館、同時ま
たは直後に投与される。 有用なプラスミノーゲンアクチベーターは、ストレプト
キナーゼ（Ｓ Ｋ）、ウロキナーゼ（ＵＫ）および組織
プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）のようなプ
ラスミノーゲンならびにアシル化プラスミノーゲンスト
レプトキナ−ゼアクチベーク−複合体、プロウロキナー
ゼ、単鎖ウロキナーゼ（ＳＣＵＰＡ）、抗体結合プラス
ミノーゲンアクチベーターおよびハイブリッドｔＰＡ−
ＵＫタンパク質のような関連したフィブリン溶解物およ
び他のいわゆる「第３世代」血栓溶解物を活性化するい
ずれもの医薬上許容される薬剤を包含する。好ましくは
、ＵＫおよびｔＰＡの場合のようにフィブリンに対して
親和性を有するプラスミノーゲンアクチベーターが用い
られる。ｔＰＡは、フィブリンに対してＵＫより高い親
和性を有する。ｔＰＡは、本発明に用いるのに最も好ま
しいプラスミノーゲンアクチベーターである。 本発明で用いるプラスミノーゲンアクチベーターは、合
成により得ることができ、または、組織、天然細胞培養
物（例えば、ｔＰＡについてのボウズ（Ｂｏｗｅｓ）メ
ラノーマ細胞およびＵＫについてのカラ（Ｃａｌｕ）細
胞）または組換え型細菌、酵母もしくは細胞培養物から
生物学的に、または生物学的および合成的方法の組合せ
により得ることができる。 ｔＰＡは、ｔＰＡのフィブリン結合機能およびプラスミ
ノーゲン賦活化活性を有するｔＰＡの変種を包含する。 そのような変種は、１個または数個のアミノ酸により異
なるタンパク質ならびに異なるグルコシル化パターンま
たは炭水化物組成を有するか、いずれかのグルコシル残
基を欠く変種を包含する。例えば、ロビンソン（ｎ ｏ
ｂ ｉ ｎ５ｏｎ）、ＷＯ３４−０１７８６およびロー
ザら（Ｒｏｓａ ｅｔ ａｌ、）、ＷＯ３６−０１５３
８参照。そのような分子は、実質的にｔＰＡの同じ生物
学的特性を有しているので、ｔＰＡのフィブリン結合機
能と他のプロテアーゼ機能の融合を包含する。ＳＫは、
代表的には、公知の方法に従ってストレプトコクン（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）産生の発酵により調製され
、または、組換え型細胞培養物にて発現されうる。例え
ば：Ｅｐ−Ａ−＋５ｔａ３７参照。 本発明の方法の使用のために、プラスミノーゲンアクチ
ベーターをトロンボキサン誘発血小板凝 ′集抑制
剤を用いてまたは用いずに処方することができる。該プ
ラスミノーゲンアクチベーターは、公知の方法に従って
処方される。ｔＰＡの有用な処方は、例えば、同時係属
米国特許出願第８９０４３２号に開示されている。ＵＫ
の有用な処方は、例えば、ＥＰ−Ａ−９２１８２に開示
されている。 該抑制剤、ずなわら、トロンボキサンシンターゼ抑制剤
または血小板トロンボキサン受容体拮抗剤を経口または
非経口、例えば、筋肉内または静脈内投与用に処方し、
該プラスミノーゲンアクチベーターの血栓溶解活性を増
太さ仕、かつ、再潅流を抑制する量を供給するように投
与する。そのような量は、重大な副作用を引き起こすこ
となく血栓溶解治療の期間、少なくとも閉塞の部位にて
トロンボキサン誘発血小板凝集を抑制する。 トロンボキサンシンターゼ抑制剤の場合、該相乗作用は
、プラスミノーゲンアクチベーター単独について観察さ
れた場合と比較して再潅流血管の流速の増加として認め
られる。トロンホキサン受容体拮抗剤の場合、該相乗作
用は、プラスミノーゲンアクチベーター単独について観
察された場合と比較して再潅流の速度の増加として認め
られ、したがって、 ３■者１人の治療当りより低用沿
のプラスミノーゲンアクチベーターの使用を許容する。 ７２時間までの治療後の再閉塞の抑制を最大にするため
に該抑制剤を用いた治療を継続することが好ましいこと
か判明している。口腔推持療法は、例えば、６力月間継
続できる。該抑制剤の処方および投与は、そのような薬
剤単独の投与方法に従って、オなわら、血栓溶解治療に
関連しないで決定される。有効用量は、該抑制剤の効力
により、ある場合には、投与経路により変化する。例え
ば、ＣＧＳ１３０８０およびＣＧＳ１２９７０は、０゜
１〜Ｉ Ｏｍｇ／に９、好ましくは、約１〜約３ｗｇ／
ｋｇの量で経口または非経口にて投与できる。ＢＭ１３
１７７は、Ｏｌ〜１００晃９／に９、好ましくは、約０
，１〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口または非経口にて
投与できる。例えば、ステグメイアーら、トロンポンス
・リサーチ（Ｓｔｅｇｍｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ、。 Ｔｈｒｏｍｂ、 Ｒｅｓ、）、 ３５． ３７９（１
９８４）およびブレセルら、ランセット（Ｃｒｅｓｅｌ
ｅ ｅａ ａｌ、。 Ｌａｎｃｅｔ）、 ９９１ 、 ｌ ９８４年５月５
日参照。 血栓溶解治療に単独で用いる場合、ｔＰＡ、ＳＫおよび
ＵＫのようなプラスミノーゲンアクチベーターは、非経
口、例えば、動脈内、冠動脈内、筋肉内または、好まし
くは、静脈内投与される。 ｔＰＡは、代表的には、０．２５〜６時間の期間に亘っ
て低音１人当り約８０〜約１５０ｍｇの量にて静脈内点
滴注射する。ＳＫは、同一期間に亘って小者１人当り約
５ＸＩＯ’〜３ＸＩＯ’［Ｕの量にて静脈内点滴注射で
きる。ＵＫは、また、同一期間に亘って也者１人当り約
４０〜約１００Ｒ９のｍにて静脈内点滴注射ずろことが
できる。本発明の開発において得られたデータは、トロ
ンボキサン誘発血小板凝集の抑制剤を用いたアジュバン
ト治療における血栓溶解に有効なｔＰＡの量が、トロン
ボキサンシンターゼ抑制の欠如の場合のｔＰＡの佇効用
量の少なくとも約１／２、多ければ約Ｉ／１０〜ｌ／ｌ
ｏｏに減少されることを示している。オな４つも、ｔＰ
Ａ単独の場合に用いられろようなより高い用量、例えば
、ｌ ５０ｍｇ／ｋｇまでの使用は除外されるけれど、
本発明の方法におけるｔＰＡの有用な用量は、成人也者
１人当り約１〜約７５ｍｇ、好ましくは、成人也者１人
当り約２〜約３０ｍｇである。通常の治療時間ら除外さ
れろが、点滴注射の時間は、約５分〜３時間、好ましく
は、約５分〜３時間分に減少できるとも考えられる。 点滴注射の用量および／または時間における同様な減少
は、池のプラスミノーゲンアクチベーターを用いても得
ることができる。 本発明の医薬組成物は、該抑制剤および該プラスミノー
ゲンアクチベーターの通常の共投与、すなわち、同時投
与用に設計されている。そのような組成物は、該血栓溶
解治療の期間、閉塞部位のそのような血小板凝集を抑制
するのに有効な量のトロンボキサン誘発血小板凝集の抑
制剤および標的血栓閉塞を溶解するのに有効な量のプラ
スミノーゲンアクチベーターならびに非経口投与に適し
また希釈剤または池の担体からなることを特徴とする非
経口投与用処方である。すなわち、本発明の代表的な医
薬処方は、緩衝した等張水溶液中投与単位当り１〜３渭
９のＣＧＳ１３０８０または０１〜ｌＯｍｇのＢＭ１３
１７７および１〜＋５０＝９のｔＰＡ、１〜＋００π９
のＵＫまたは５ＸｌＯ’〜３ＸＩＯ’ｌＵのＳＫからな
りうる。投与単位は、ｗ者１人に投与する爪、例えば、
該薬剤濃度および点滴注射の長さにより１〜１０００．
ｖＱである。 該プラスミノーゲンアクチヘーターは、該抑制剤を用い
てまたは用いいすに処方できる。例えば、ｔＰＡは、ｐ
ｔ（３，５〜５５にて酢酸ナトリウムもしくはアンモニ
ウムまたはアジピン酸ナトリウムもしくはアンモニウム
のような緩衝剤中に処方てきる。さらに、例えば、ポリ
ビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキンセルロース、
アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトールおよ
び塩化ナトリウムのような賦形剤ら添加することができ
る。そのような組成物は、凍結乾燥できる。 同時にまたは異なる時間に該抑制剤および該プラスミノ
ーゲンアクチベーターを都合よく投与するために、箱、
カートンもしくは他の容器のような単一容器、個々の瓶
、バッグ、バイアルまたは池の容器中にそれぞれか前記
のような経口または非経口投与用抑制剤の有効量および
前記のような非経口投与用プラスミノーゲンアクチベー
ターの有効量を有することを特徴とするキットを調製す
る。そのようなキットは、例えば、所望により、凍結乾
燥したプラグのような別々の容器中の両方の医薬剤およ
び復元用溶液の容器からなりうる。 両方の薬剤を溶液形態にて供給する場合、それらは、例
えば、第２点滴注射バック中の該プラスミノーゲンアク
チベーターに管系を介して連続して連結したｉ、ｖ、注
射可能形態中に該血小板凝集抑制剤を有する同時投与用
またはタンデム配列の点滴注射／注射系中に含有されう
る。そのような系を用いた場合、患者は、最初、該抑制
剤のホーラスタイブ注射を受け、ついで、該プラスミツ
−ゲンチクチベーターの点滴注射を受けることができる
。 寒星鯉 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、これらに限定されるものではない。 実施例１ 体重０．６〜１ 、５ ｋｇの雄性ニュージランド白ウ
サギを末端耳静脈を介して３５ＩＩ！９／ｋｇのベント
ノ＜ルビクールナトリウムで麻酔する。白熱ランプに連
結した電子温度制御装置（イエロー・スプリング・サー
ミステンブ、モデル７１Ａ１イエロー・スプリング・イ
ンスツルメント・カンパニー、イエロー・スプリングス
、オハイオ（ＹｅｌｌｏｗＳｐｒｉｎｇ Ｔｈｅｒｍ
ｉｓｔｅｍｐ、 Ｍｏｄｅ１７１Ａ、 ＹｅｌｌｏｗＳ
ｐｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ、、 Ｙｅ
ｌｌｏｗ Ｓｐｒｉｎｇｓ。 ０ｈｉｏ）にて体温を３９．５℃に維持した。トランス
デュサー（ストラットハムＰ５０、プールド／ストラッ
トハム、ハト・レイ、プエリトリコ（Ｓｔｒａｔｈａｍ
Ｐ ５０ 、 Ｇｏｕｌｄ／ Ｓｔｒａｔｈａｍ、
Ｈａｔ。 Ｒｅｙ、 Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ））にて動脈血圧
を記録するｆこめ頚動脈にカニユーレを挿入した。血圧
記録に付随して、ベントパルビタールナトリウムの溶液
を０．６１１１Ｑ／時の容積にて６ ’Ｉｌｆｌ１ｋｇ
／時の速度でこのカニユーレを通して注入した。この注
入は、該ウサギの麻酔レベルを維持し、かつ、該カニユ
ーレの有効性を維持するために必要であった。 右大腿動脈を鼠跋部靭帯から遠位的に単離し、鉗子の口
部に該動脈をこずりつけて該側方回旋動脈から遠位的に
傷をつけた。電磁フロープローブ（カロライナ・メディ
カル・エレクトロニクス、キング、ノース・カロライナ
（Ｃａｒｏｌｉｎａ ＭｅｄｉｃａｌＥｌｅｃｔｒｏ
ｎｉｃｓ、 Ｋｉｎｇ、 Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉ
ｎａ））を該側方回旋動脈に遠位的に配置し、大腿動脈
血流をモニターした。血栓を誘発させるために浅腹壁動
脈にカニユーレを挿入し、その後、血栓溶解剤を注入し
た。約１０ｚｉ離してスネアを有する側方回旋動脈から
遠位的に血栓を局在化させ、５ユニツトのヒトトロンビ
ン５μＱ、 ５μＱの０．５ＭＣａＣＱｔおよび該動脈
を膨張させるのに十分なｌＯ〜２０μＱの動脈血を連続
注射することにより誘九させた。３０分復温ネアを取り
去り、血流を３０分間モニターして、血栓による血流の
全妨害を確認した。上腹壁動脈を介して各３０分のｔｐ
八へ滴注射を開始する５分前に末端耳静脈を介してヘパ
リンナトリウム（３００ユニツト／ｋｙ）を静脈内投与
した。ｔＰＡを０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ
４）中に溶解し、０．９％生理食塩水にて適当な体積に
希釈した。局部ｔＰＡ点滴注射の速度は、０．０５２Ｒ
Ｑ／分であった。ヘパリンの第２投与（１００ユニツト
／ｋｇ）は、３０分のｔＰＡ点滴注射の最後に投与した
。ｔＰＡの投与後、大腿動脈血流を６０分間モニターし
、該治療方法の残留９Ｊ＋果を観察した。該試験の終わ
りに該動脈を閉塞させ、血栓を摘出し、水分を吸い取り
、重量を１則った。 該試験は、６つの処置群からなる：ｌ）生理食塩水対照
、２）３０分間のｔＰＡＯ，ｏＩμｑ／ｋｇ／分大動脈
内投与（ｉ、ａ、）、３）３０分間のｔＰＡｏ、１μｇ
／ｋＶ分１ａ投与、４）３０分間のｔＰＡｌ、Ｏｕ ｇ
／ｋｇ／分ｉ、ａ投与、５）３０分間のＣＧＳ Ｉ ３
０８０２．０ｍｇ／ｋｆｌ静脈内投与＋ＬＰＡＯ，０Ｉ
Ｉ１７／に９／分ｉａ、投与および６）３０分間のＣＧ
Ｓ１３０８０２ 、 ＯＩ！ｔｉ／に９１．ｖ、投与＋
ｔＰＡＯ，ｌｏＩｍｇ／ｋｇ１分ｉ、ａ投与。ｆ！ｉ５
）および６）において、ＣＧＳ１３０８０ （２、Ｏｒ
ｔｔｇ／ｋｇ、 ｉ、ｖ、）をポーラス注射として、そ
れぞれ３０分間のｔＰＡ点滴注射の５分前に１度および
最後に再度の２回投与した。 結果を以下の表１〜３および第１〜３図に示す。 処置間の差の統計的何ａ差（ｐ＜ｏ、ｏｓ）は、操り返
した測定の分散の分析およびスチューデントし一検定に
より決定した。 第１図は、ウサギの大腿部動脈における血流の回復につ
いてのｔＩ）への局部点、商注射のり」果を示す。より
高用量の間では明確な差がないけれど、より高用量のｔ
ＰＡ（０，１および１０μｇ／に９／分）は、より低用
量（０，０１ｔｔ９／ｋｇ／分）より血栓溶解剤として
より有効であった。これらの動物の群または試験するい
ずれらの群の間に血栓か形成される前の対照残留流動に
は、顕著な差かなかった。前血栓血流を示す表１を参照
。再潅流の発生率は、ｔＰＡｏ。０１、Ｏｌおよび１．
０μｇ／ｋｑ／分に対して、それぞれ、３３％、７５％
および８３％であった（表２）。大腿動脈流曲線下の面
積を第１図から計算した場合、平均面積は、低用量ｔＰ
Ａについては６７、中間用１ｔＰＡについては２８４お
よび商用ｍｔＰＡについては２７０であった（表２）。 したがって、０．１μｇ／ｋｇ／分ｔＰＡは、０．０１
μ９／に９／分用量と比較して再潅流の発生率をより大
きくし、かつ、大腿動脈流を増大させた。興味深いこと
には、各実験の最後に測定した血栓重量は、生理食塩水
対照と著しくは相異しなかった（表３）。 表 １ 残留大腿動脈血流ＣｍＱ１分） ５．３ ６．４ ７．９ ５．６ ７．８
６．０５．３ ９．８ ９．６ ５Ｊ
５．６ ４．５４．５ ｇ、３ ５．
６ ６．０ ６．６ ７．５７．１ ？、
９ ９．８ １２．０ ６．４ ３．８１１
．３ １０．５ １３．２ ５Ｊ １２．０
２．３８．３ ９．６ ７．１ ５．６ Ｎ ６８ ６ ５ ５ ５平
均 ７．０８゜５ ８．９ ６．８ ７，７
４．８（Ｓ、Ｅ、Ｍ、）１．０ ０．６ １．１
＋、３ １．１ ０．９表２ 再潅流の発生率および大腿流曲線下の面積群 再潅
流数／試験数 ％ 大腿流曲線下のｍｇ／ｋｇ１分 ｔＰＡＯ，ｌ ６／８ ７５ ２８３
．８（１１１，２）ｐ！？／ｋｇ１分 ｔＰＡ １．０ ５／６ ８３ ２７０
．４（１０９，７）ｍｇ１ｋｇ１分 ＣＧＳ１３０８０ ４１５ ８０ １８
５．３（５６，０）ｔ ｔＰＡｏ、ｏｔに対するＰ＜
０．０５＊＊ ＣＧＳ １３０８０ ＋ ｔＰＡ Ｏ，
０１に対するＰ＜０．０５表３ 血栓重量 （ｍｇ） ＬＰＡＯ，Ｏｌ ｔＰＡｏ、１ ｔＰＡｌ、ｏ
ＣＧＳ２．ＯＣＧＳ２．０ 生理ｍｇ／に９／分ｍｇ
／ｋｇ／分ｕ／に９／分 ｒｐ、ｇ／ｋｇｚｇ／ｋｇ
食塩水＋ｔＰＡＯ，Ｏ１＋ＬＰＡ０．１ ２．７ ４．５ ５．８ ４．８ １．９
６．６２．４ ３．３ ５．６ ０．５
５．１ ８．４４．４ ２．７
０．０ ６．０ １１．４５．３ １０８３．
０ ５．４ １．５ ２．５１４．６ ４．
７ ４．１ ０．３ Ｌ３ ９．２２．５
４．９ ３．４ ７．７ ９．５ Ｎ６８６５５５ 平均 ５．３ ６．ＯＬ４ ２．２＊・” ４．６
７．６（Ｓ、Ｅ、Ｍ、）１．９ ＋、１ ０．
６ １．２ １．３ １．５＊ 生理食塩水に
対するｐ＜０．０５ ＨｔＰＡ Ｏ，１に対するｐ＜０．０５ｔＰＡの血栓溶
解効果に関するトロンボキサンシンターゼ抑制剤ＣＧＳ
１３０８０の前処理効果を第２図に示す。ｔＰＡは、試
験した両方の用量にて、トロンボキサンシンターゼ抑制
を欠いている場合よりＣＧＳ１３０８０の存在下にて大
腿動脈血流の回復にずっとより有効であった。大腿動脈
血流回復の程度がＣＧＳ１３０８０の前処理群において
より大きいばかりでなく、再潅流までの時間（第２図）
と同様、再潅流の発生率もより高い（表２）。０．Ｏ１
μｇ／ＪＣ９／分のｔＰＡのみは６匹の動物のうちの２
匹を再潅流させたが、ＣＧＳ１３０８０存在下では５匹
の動物のうちの４匹を再潅流させた。同様に、中間の用
量のｔＰ Ａ（０、１μ９／ｋｇ／分）は、トロンボキ
サンシンターゼを抑制することなく８匹のうち６匹を再
潅流させたが、ＣＧＳ１３０８０前処理した場合、５匹
のうち５匹とも再潅流した。また、大腿動脈血流回復の
面積（表２）を観察するとＣＧＳ１３０８０存在下にて
ｔＰＡの効果がより大きいことが示されている。 ＣＧＳ１３０８０存在下の血栓重量は、より低い傾向に
あるが、ｔＰＡ単独処理と比べて顕著には異ならない（
表３）。 該結果は、ｔＰＡが、トロンボキサンシンターゼ抑制の
存在する場合より有効な血栓溶解剤であることを示して
いる。事実、ＣＧＳ１３０８０の存在下にて、ｔＰＡ単
独によりもたらされる効果と同し効果を生じるのにはる
かにより低用量のＬＰＡＬか必要でない。この点は、対
照のバーセントとしての平均大腿動脈血流かＣＧＳ１３
０８０の存在下の０．Ｏｌおよび０．１０Ｈｇ／に９／
分のｔＰＡに対する１、０μｇ／に！？／分のｔＰＡに
ついてプロットされた第３図に示されている。これらの
データは、トロンボキサンシンターゼ抑制剤の存在下に
おける０、１０Ｈｇ／に９／分の用爪のｔＰＡか、１．
０μｇ／ｋｇ／分のＬＰＡ単独に比べて血流回復にずっ
とより有効である。事実、ＣＧＳ ｌ ３０８０の存在
下の０．０１μｙ／ｋｇ／分のｔＰＡは、１０μｇ／に
９／分のｔＰＡと効果において匹敵しうろ。これらの結
果は、大腿動脈血流の回復に基づいてｔｐΔおよびトロ
ンボキサンシンターゼ抑制の間に１０〜１００倍の共同
作用が存在することを示している。 これは、より低用量のＬＰＡをトロンボキサンシンター
ゼ誘発血小板凝集の抑制剤と組合せて用いて、以前にず
っとより商用ｍのｔＰＡを必要とした血栓溶解終点を達
成しうるというような重要な発見に関する。ｔＰＡの血
栓溶解有効量の低下は、より高投与量のｔＰＡを患者に
投与した場合に見られる軽い全身出血効果を回避する観
点から臨床的に重要である。全身出血の問題点のほかに
、より低用量のｔＰＡは、この材料の化合物要求を劇的
に減少できるので好ましい。さらに、血小板凝寅の抑制
は、再閉塞の発生率を減少させる。 実施例２ いずれかの性の２４匹の雑種犬（９〜１８ｋｇ）をベン
トパルビタールナトリウム（３０ｍｇ／に９． ｉ、ｖ
。 ）で麻酔し、挿管し、２０ｘＱ／に９の１回容積および
１２膨張／分の回数にて室内空気を補給した（バーバー
ド・レスビレ−ター、バーバード・アバラクス、ニス・
ナティック、マサチュセソツ（Ｈａｒｖａｒｄ ｒｅ
ｓｐｉｒａｔｏｒ、 Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒ
ａｔｕｓ。 Ｓ 、 Ｎａｔｉｃｋ、〜ｆａｓｓａｃｈｕｓｃｔｔｓ
）。右大腿動脈および静脈を露出させ、それぞれ、動脈
血圧のモニター（ストラットハム・ピー２３・アイ・デ
ィー（Ｓ ＬｒａＬｈａｍ Ｐ ２３１ Ｄ）圧カドラ
ンスジューサー）および薬剤の投与のためにカテーテル
を挿入した。 左外部頚静脈および左伏在静脈も露出させ、それぞれ、
生理食塩水中５％デキストロースの継続点滴注射および
薬剤の点滴注射のためにカテーテルを挿入した。第１５
肋間空間にて左開胸を行い、心臓を心唖離彼架に懸垂し
た。左回旋冠動脈の２０１１友部分を、第１鈍角末端技
に対して近位的に摘出し、以下のように近位から遠位に
機器を設置する 電磁フロープローグ（モデル５０１、
カロライナ・メディカル・エレクトロニクス・インコー
ボレーティヅド、キング、ノース・カロライナ（Ｍｏｄ
ｅｌ ５０１ 、 Ｃａｒｏｌｉｎａ Ｍｅｄｉｃ
ａｌＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、 Ｉ ｎｃ、、 Ｋ
ｉｎｇ、 Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ））、刺激電
極、調節可能なメカニカルオクルダ−（ゴールドブラッ
トら、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディ
ンン（ＧｏｌｄｂｌａｔＬ ｅｔ ａｔ、、 Ｊ 。 ＥＸＩ）、Ｍｅｄ、）、５９，３４７（１９３４））お
よび絹スネア。該刺激電極は、３０ゲーノテフロンフル
オロボリマー絶縁銀被覆銅線に結合した２６ゲージ皮下
注射針先から組立てた。操作して面管円周を調節するこ
とができるメカニカルオクルダーは、ステンレススチー
ルねしく直径２穎）を有するステンレススチールから組
立てた。該オクルダーを調整して、残留冠動脈血流に影
響を及ぼりことなく活性充血応答を除去した。 モデル７０ポリグラフ（グラス・インスツルメント・カ
ンパニー、フィンシー、マサチューセラ’７（Ｇｒａｓ
ｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ、、 Ｑｕｉｎｃ
ｙ。 Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ））にて血圧、平均および
位相性左回旋冠動脈血流の継続的記録を得た。フロープ
ローブに対して遠位の回旋冠動脈を２０秒間閉塞させる
ことによりゼロ流動および充血性流動を決定した。外科
的調製の３０分後、１５０μＡＩ続陰極直流刺激を開始
し、左回旋（ＬＣＸ）冠動脈ｌｉｕ流が０ｎＱ１分に減
少ずろまで維持し、３０分間ＯＭＱ／分に保った。 グラス（Ｇｒａｓｓ）定電流ユニット（モデルＣＣＵＩ
Ａ）、グラス刺激分離ユニット（モデル５ＩＵ５Ｂ）お
よびゲラススティミコレータ−（モデル５４８）から管
内冠動脈電極（グラス）に直接電気刺激を（云えた。ヘ
パリンナトリウム３００ Ｕ／に９をＬＣＸ閉塞の３０
分後にｉ、ν、投与し、その後毎時間＋００Ｕ／ｋｇに
てｉ、ｖ、投与した。イヌを任意に２群のうちの１群割
り当てた。詳Ｉには、ＬＣＸ閉塞の４５分後にＢＭ１３
１７７についてのブラシーポを１２０分間投与した。ｎ
ＩＩの動物には、ＬＣＸ閉塞の４５分後にＢＭ１３１７
７をＩＣＪｘｇ／ｋｇの用爪にてｉ、ｖ、ポーラス投与
し、ついで１「靜／ｋｇ／分にて１２０分間ｉ、ｖ、投
与した。再潅流を誘起するのに必要ならば、ビヒクルま
たは活性薬剤投与１５分後にｔＰＡ（組換え型ヂャイニ
ーズハムスター卵巣細胞から）を９０分までの間１０μ
ｙ／ｋｇ／分にてｉ、ｖ、点滴注射した。再潅流に関係
なく、少なくとも３０分間、ｌ！ｉｌおよび■の両方に
ｔｌ”Ａ点滴注射を行った。３０分前に再潅流が生じた
場合、３０分にて点滴注射を停正し、一方、３０分以降
に再潅流が生した場合、その時点で点滴注射を停止した
。再潅流は、対照冠動脈血流と比へて少なくと乙５０％
の冠動脈血流の回復と決めた。さらに、この永めの血流
は、ＩＩ’Ａ点滴注射の停■ヒ面少なくとも５分間Ｋ（
を持しなければならない。 回旋冠動脈電極の電気的刺激により、Ｉ！ｉ１について
は３７±４分にて、群Ｈについては３２±６分にて完全
閉塞か生じた（表４）。ずなわち、Ｉ！ｉｌおよび■の
動物は、体重、残留冠動脈血流ま１こは電気的誘発血栓
閉塞までの時間において差がなかった。 ＬＰＡ誘発冠動脈血栓溶解は、昨ＩおよびＨの両方から
の試験した２６匹の全ての動物において＋ ０ Ｉｍｇ
／ｋｇ／分（ｉ、ｖ、）の用量にて逓成された。 しかし、血栓溶解までの時間は、群Ｉおよび昨Ｈの動物
間に劇的に相違した（表４）。［量の再５濯流は３２±
６分にて生じｆコが、群■の再潅流は１１±２分（１）
＜０．０５）にて生じた。すなわち、ｔＰへの投与１５
分前のｌ０ｍｇ７ｋｇのポーラス投与、ついで＋ Ｏｍ
ｇ／ｋｇ／時の点滴注射によるＢＭ１３１７７の投与は
、冠動脈血流の回復までの時間を著しくより短いものと
した。 表４ イヌの血栓症、血栓溶解および再血栓症に応じた冠動脈
血流の特徴 ＊ 対照に対するＰ＜０．０５ ■ 再閉塞は、永続的または非永続的性質の［ＰΔ投与
後のゼロ冠動脈血流として定義した。 ２、血栓溶解後２７および３０分にてフィブリル化した
１１匹のイヌのうち２匹のイヌを除外したので、再閉塞
データ中には９匹のイヌしか含まれていない。 ｔＰ八へ滴注射を停止した際、群Ｉの動物１５匹中１２
匹（８０％）および群■の動物９匹のうち１匹（１１％
）のみに再閉塞が生じた。群Ｈのうちの２匹の動物は、
ｔＰＡ点滴注射の停止の２７および３０分後にフィブリ
ル化を起こしたので再閉塞データから除外した。しかし
、これらの動物は、フィブリル化の直前に、それぞれ、
１０および１２ ｙＱ１分の冠動脈血流を有していたが
、重度のしＰＡ誘発再潅流不整脈に罹病した。再閉塞は
、永続的または非永続的性質のいずれかのｔＰＡ点滴注
射の停止後のゼロ血流と決めた。再閉塞した大部分の動
物は、ｔＰＡ投与後、流動がゼロになるよ）な冠動脈血
流の周期的変動を示し、ついで、ｔＰＡの投与停止後２
時間の観察期間の間に自発的に回復した。群■の１２匹
のイヌのうちの２匹のみおよび群■の１匹のイヌのうち
の１匹に完全に永続的な閉塞が生じた。ｔＰＡ投与後最
初の閉塞ゼロまでの時間は、群ｒにおいては３９±１２
分および群■においては３５±０分であった（表４）。 対照冠動脈血流は、両方の群と同じであった。 群■と著しくは違わなかったが、再潅流冠動脈血流は、
群■についてはより大きかった。しかし、該実験の停止
時に評価した冠動脈血流は、群■については群Ｉの動物
と比べて顕著に大きかった（ｐ＜０．０５）。 実施例３ 血液９部に対して３．８％クエン酸トリナトリウム１部
を含むプラスチックシリンジ中にイヌの頚動脈から血液
を採取した。室温で１０分間２０ＱＸｇにてこの混合物
を遠心分離することにより血小板の豊富な血漿（ＰＲＰ
）を得た。血小板数を３０００００部ｍｙ３に調整した
。Ｉｌｌｏｏｒｐにて撹拌したンリコーン処理したキュ
ベツト中のＰＲＰｏ、３ｒｔｔＱを用いてクロノ−ログ
アブリボメーター（クロノ−ログ・コーポレーション、
ハーバ−タウン、ペンシルバニア（Ｃｈｒｏｎｏ−Ｌ、
ＯｇＣｏｐｏｒａＬｉｏｎ、 Ｈａｖｅｒｔｏｗｎ、Ｐ
ｅｎｎ５ｙｌｖａｎｉａ）にて全ての凝集研究を行った
。作用剤の添加前に３７°Ｃにて２分間ＰＲＰを予備加
温した。異なるモル濃度の作用剤を該キュベツトに加え
、光透過の変化を記録が安定期に達する点まで測定した
。ＢＭｌ ３１７７ｉ、ｖ、投与後光透過アブリボメー
ターを介して血小板関数をＰＲＰにて評価し、ＢＭ１３
＋７７を欠＜ＰＲＰ調製物のそれと比較した。 特に、該作用剤としては、Ｕ−４６６１９（アップジョ
ン・ダイアグノスティックス、カラマズー、ミンガン（
Ｕｐｊｏｈｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、 Ｋａｌａ
ｍａｚｏｏ。 Ｍ ｉｃｈｉｇａｎ））（１、０μＭ）およびコラーゲ
ン（ホルモン−ヘミ−、ミュンヘン、フエデラル・リハ
フリック・オブ・ジャー７二−（Ｈｏｒｍｏｎ−Ｃｈｅ
ｍｉｅ。 Ｍｕｎｉｃｈ、 Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ
ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ））（５，０μ９７ＩＲＱ
’）が挙げられる。これらを、ＢＭ１３１７７処置の５
分および２時間後に試験ＰＲＰ調製物に加えた。 ＢＭ ｌ ３１７７（ｌ ０ｍｇ／に９＋！Ｏｘｇ／ｋ
ｇ／時）は、最初の投与の３０分および２時間後にＵ−
４６’６１９およびコラーゲン誘発凝集の両方を完全に
抑制した。 すなわち、実施例２および３は、プラスミノーゲンアク
チベーターおよびトロンボキサン受容体拮抗剤を用いろ
血栓溶解治療は、ブラスミノーゲンアクヂヘーターのみ
を用いたそのような治療より、より迅速なフィブリル溶
解および再潅流を生じる。
びｌｏｔｔｇ／に９／分におけるｉ、ａ、局所ｔＰＡ点
滴注射についての用量一応答曲線を示している！大腿動
脈血流の回復は、血栓溶解効力を決定するために用いら
れる終点である（ｔＰＡｏ、０１μｇ／ｋｇ／分ｉ、ａ
、に対するｐ＜０．０５）。 第２図は、ＣＧ９１３０８０の存在下、ｉ、ａ、にて０
．０１および０．１０μｇ／ｋｇ／分の用量におけるｔ
ＰＡについての用量一応答曲線を示している。すなわち
、３０分間のｔＰＡ点滴注射期間の５分前および終了時
に２ｘｔｉ／に９のＣＧＳ１３０８０をポーラス注射と
して２回ｉ、ｖ、投与した（ＣＧｓ１３０８０＋ｔＰＡ
ｏ、０１μｙ／ｋｇ／分ｉ、ａ、に対するｐ＜０．０５
）。 第３図は、大腿動脈血流の回復に及ぼすＣＧＳ１３０８
０の存在下のｔＰＡｌ、ｏμｇ／ｋｇ／分とｔＰＡＯ，
Ｏｌおよび０．１０μｇ／ｋｇ／分の効果の比較を示し
ている。 発明の詳説 トロンボキサン活性を抑制する薬剤の使用により、プラ
スミノーゲンアクチベーターの有効血栓溶解用量が顕著
に低下し、再潅流までの時間が減少し、かつ、再閉塞の
発生率が減少するということを比変見出した。本発明は
、特定の作用機構に限定されないが、この効果は、プラ
スミノーゲンアクチベーターにより誘発されるフィブリ
ン溶解ならびにプラスミノーゲンアクチベーターおよび
トロンボキサンを含む他の要素により誘発される血小板
凝集の動的平衡の好ましいシフトに起因すると考えられ
る。 トロンボキサン誘発血小板凝集を抑制する薬剤は、トロ
ンホキサンシンターゼ抑制剤およびσト・］＼板トロン
ボキサン受容体の拮抗？）を包含する。トロンボキサン
シンターゼの抑制は、また、血小板により遊離され、か
つ、血管壁の内皮細胞によりプロスタサイクリンに変換
されるエンドパーオキサイドトロンボキサン中間体、Ｐ
Ｇ ｔｌ ２の形成をもたらす。プロスタサイクリン
は、＋ｍ小仮凝集の強力な抑制剤であることか知られて
いる。しかしなかつ、該エンドパーオキサイド中間体は
、また、血小板凝集を誘発すると考えられる。トロンホ
キサンシンターゼ抑制剤は、また、血管収縮を減少させ
る。 ｉロンホキサンシンターゼ抑制剤は、通常、ピリノン、
置換ピリジンおよび他のピリジン誘導体、イミダゾール
、】−置換イミダゾールおよび他のイミダゾール誘導体
、プロスタグランジンエンドパーオキサイド類縁体、プ
ロスタグランジン拮抗剤を包含する。代表的な例は、３
−（ＩＩ−１〜イミダゾール−１〜イルメチル）−２−
メチル−Ｉ Ｈ−インドール−■−プロピオン酸（ＵＫ
３８４８５）［ニーダ−マンら、ジャーナル・オブ・カ
ーディオバスキュクー・ファーマコロジー（Ｕｄｅｒｍ
ａｎ ｅｔａｌ、、 Ｊ 、 Ｃａｒｄｉｏ、 Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、）、 ６ 、９６９ （＋９８４）］：
ダシキンベン（ｄａｚｏｘｉｂｅｎ）［スミスら、ヨ
ーロピアンナジャ−ナル・才ブ・ファーマコロジー（Ｓ
ｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ、、 Ｅｕｒ、 Ｊ 、 Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、）。 １Ｌ素、！６１（１９８５）］； ０ＫＹ−１５８１［
スミスら、プロスタグランジンズ（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ
ａｌ、。 Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）、 ２２（３）、 ３
５３（１９８１）］；ピリジンならびに３〜および４−
置換ピリノン［タイら、アルカイブス・オブ・バイオケ
ミストリー・アンド・バイオフィジカルス（Ｔａｉ ｅ
ｔ ａｌ、、Ａ ｒｃｈ、 １３ ｉｏｃｈｅｍ、旧ｏ
ｐｈｙｓ、）弓２０３（２）、 ７５８（１９８０）］
；イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−ヘキサン酸（
ＣＧＳ １３０８０）［クーら、バイオケミカル・アン
ド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーション
ズ（Ｋｕ ｅｔ ａｌ、。 Ｂｉｏｃｈｃｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ｒｅｓ、 Ｃｏ
ｍｍ、）、上上主（３）、８９９（１９８３）１３−メ
チル−２−（３−ピリノル）−１〜インドールオクタン
酸（ＣＧＳＩ２９７０）［アンブラーら、プリティッン
ユ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ａｍｂｌｅ
ｒ ｅｔ ａｌ、。 ＋３ｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、８６．４９
７（１９８５）コ；フレグレレート（ｒｕｒｃｇｒｅｌ
ｅｔｅ）； ２−イソプロピル−３−ニコヂニルイン
ドール、およびイミダゾールを包含する。 トロンボキサン受容体拮抗剤は、ＥＰＯ４５およびＥｌ
）０９２［アームストロングら、プリティシュ・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロノー（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ
ｅｔ ａｌ、、 Ｂｒ、 Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、）、 ８４．５９５（＋ ９８５）１ ．４−［２
−（ベンゼンスルホンアミド）エチル］フェノキン酢酸
（ＢＭ１３１７７）［パトシェケら、トロンボシス・リ
サーチ［Ｐａｔｓｃｈｅｋｅ ｅｔ ａｌ、、 Ｔｈｒ
ｏｍｂ、 Ｒｅｓ、）、 夫夫。 ２７７（１９８４）； Ｕ、Ｓ、４４４３４７７コ：
４−［２−（フェニルスルホニルアミノ）エチル］フ
ェノキン酢酸（ＢＭ Ｉ ３５０５）Ｅステグマイアー
ら、プロシーデインダス・オブ・イー・ディー・ティー
−ニー ・イー・アール・ニー（Ｓ ｔｅｇｍｅｉｅ
ｒ ｅｔａｌ、、 Ｐｒｏｃ、 ＥＤＴＡ−Ｅｌ
”ＬＡ）、 ２２． １ Ｏｌ２（１９８５）；
Ｕ、Ｓ、４２５８０５８］； Ｎ、Ｎ’−Ｉ７−（３
−クロロベンゼンアミノスルホニル）−！、２，３．４
−テトラヒドロイソキノリル］ジスルホンアミドＣ３Ｋ
Ｆ ８８０４６）［ウェイッチマンら、プロスタグラン
ジンズ、ロイコトリエンズ・アンド・メディシン（Ｗｅ
ｉｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ、 。 Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎ
ａｓ Ｍｅｄ、）、 １５゜１６７（１９８４）］
； ５０２９５４８［オグレッリーら、ジャーナル・
オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル
・セラビューティクス（Ｏｇｌｅｔｒｅｅ ｅｔ ａｌ
、、Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ＥＸ＋）。 Ｔｈｅｒ、）、２３４，４３５（１９８５）］； ＡＨ
２３８４８［ブリティンら、サーキュレーションズ（Ｂ
ｒｉｔｔａｉｎ ｅｔ ａｌ、、 Ｃ１ｒｃ、）、
７２． Ｉ ２０８（＋ ９８５）］： Ｉ
３ＡＰＡ［レブレトンら、ブロン−ディンゲス・オブ・
ナンヨナル・アカデミ−・オブ・サイエンシーズ・オブ
・ニー・ニス・ニー（ＬｅＢｒｅｔｏｎ ｅｔ ａ
ｌ、、 Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ。 Ｓｃｉ、 Ｕ、Ｓ、Ａ、）、 ７ Ｇ、 ４０９７（＋
９７９）；および０ＮＯ３７０８［クララら、アトバ
ーンシーズ・イン・プロスタグランジン・トロンボシス
・エル・ケー・リザーヂ（Ｋ ｕｔｓｕｒａ ｅｔ
ａｌ、 。 Ａｄｖ、 Ｐｒｏｓ、 Ｔｈｒｏｍｂ、 ＬＫ、 Ｒｅ
ｓ、）、 ｌ Ｉ、 ３５１（１９８３月を包含する
。 本発明の方法は、治療の必要な哺乳類、特にヒトの治療
のための血栓溶解治療のアジュバントとしてのトロンボ
キサン誘発血小板凝集を抑制する薬剤の投与からなる。 そのような治療の適応症は、心筋梗塞、深静脈血栓症、
肺塞栓症、発作および他の梗塞に関連した疾患を包含す
る。トロンボキサン誘発血小板凝集の抑制剤は、プラス
ミノーゲンアクチベーターの非経口投与の商館、同時ま
たは直後に投与される。 有用なプラスミノーゲンアクチベーターは、ストレプト
キナーゼ（Ｓ Ｋ）、ウロキナーゼ（ＵＫ）および組織
プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）のようなプ
ラスミノーゲンならびにアシル化プラスミノーゲンスト
レプトキナ−ゼアクチベーク−複合体、プロウロキナー
ゼ、単鎖ウロキナーゼ（ＳＣＵＰＡ）、抗体結合プラス
ミノーゲンアクチベーターおよびハイブリッドｔＰＡ−
ＵＫタンパク質のような関連したフィブリン溶解物およ
び他のいわゆる「第３世代」血栓溶解物を活性化するい
ずれもの医薬上許容される薬剤を包含する。好ましくは
、ＵＫおよびｔＰＡの場合のようにフィブリンに対して
親和性を有するプラスミノーゲンアクチベーターが用い
られる。ｔＰＡは、フィブリンに対してＵＫより高い親
和性を有する。ｔＰＡは、本発明に用いるのに最も好ま
しいプラスミノーゲンアクチベーターである。 本発明で用いるプラスミノーゲンアクチベーターは、合
成により得ることができ、または、組織、天然細胞培養
物（例えば、ｔＰＡについてのボウズ（Ｂｏｗｅｓ）メ
ラノーマ細胞およびＵＫについてのカラ（Ｃａｌｕ）細
胞）または組換え型細菌、酵母もしくは細胞培養物から
生物学的に、または生物学的および合成的方法の組合せ
により得ることができる。 ｔＰＡは、ｔＰＡのフィブリン結合機能およびプラスミ
ノーゲン賦活化活性を有するｔＰＡの変種を包含する。 そのような変種は、１個または数個のアミノ酸により異
なるタンパク質ならびに異なるグルコシル化パターンま
たは炭水化物組成を有するか、いずれかのグルコシル残
基を欠く変種を包含する。例えば、ロビンソン（ｎ ｏ
ｂ ｉ ｎ５ｏｎ）、ＷＯ３４−０１７８６およびロー
ザら（Ｒｏｓａ ｅｔ ａｌ、）、ＷＯ３６−０１５３
８参照。そのような分子は、実質的にｔＰＡの同じ生物
学的特性を有しているので、ｔＰＡのフィブリン結合機
能と他のプロテアーゼ機能の融合を包含する。ＳＫは、
代表的には、公知の方法に従ってストレプトコクン（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）産生の発酵により調製され
、または、組換え型細胞培養物にて発現されうる。例え
ば：Ｅｐ−Ａ−＋５ｔａ３７参照。 本発明の方法の使用のために、プラスミノーゲンアクチ
ベーターをトロンボキサン誘発血小板凝 ′集抑制
剤を用いてまたは用いずに処方することができる。該プ
ラスミノーゲンアクチベーターは、公知の方法に従って
処方される。ｔＰＡの有用な処方は、例えば、同時係属
米国特許出願第８９０４３２号に開示されている。ＵＫ
の有用な処方は、例えば、ＥＰ−Ａ−９２１８２に開示
されている。 該抑制剤、ずなわら、トロンボキサンシンターゼ抑制剤
または血小板トロンボキサン受容体拮抗剤を経口または
非経口、例えば、筋肉内または静脈内投与用に処方し、
該プラスミノーゲンアクチベーターの血栓溶解活性を増
太さ仕、かつ、再潅流を抑制する量を供給するように投
与する。そのような量は、重大な副作用を引き起こすこ
となく血栓溶解治療の期間、少なくとも閉塞の部位にて
トロンボキサン誘発血小板凝集を抑制する。 トロンボキサンシンターゼ抑制剤の場合、該相乗作用は
、プラスミノーゲンアクチベーター単独について観察さ
れた場合と比較して再潅流血管の流速の増加として認め
られる。トロンホキサン受容体拮抗剤の場合、該相乗作
用は、プラスミノーゲンアクチベーター単独について観
察された場合と比較して再潅流の速度の増加として認め
られ、したがって、 ３■者１人の治療当りより低用沿
のプラスミノーゲンアクチベーターの使用を許容する。 ７２時間までの治療後の再閉塞の抑制を最大にするため
に該抑制剤を用いた治療を継続することが好ましいこと
か判明している。口腔推持療法は、例えば、６力月間継
続できる。該抑制剤の処方および投与は、そのような薬
剤単独の投与方法に従って、オなわら、血栓溶解治療に
関連しないで決定される。有効用量は、該抑制剤の効力
により、ある場合には、投与経路により変化する。例え
ば、ＣＧＳ１３０８０およびＣＧＳ１２９７０は、０゜
１〜Ｉ Ｏｍｇ／に９、好ましくは、約１〜約３ｗｇ／
ｋｇの量で経口または非経口にて投与できる。ＢＭ１３
１７７は、Ｏｌ〜１００晃９／に９、好ましくは、約０
，１〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口または非経口にて
投与できる。例えば、ステグメイアーら、トロンポンス
・リサーチ（Ｓｔｅｇｍｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ、。 Ｔｈｒｏｍｂ、 Ｒｅｓ、）、 ３５． ３７９（１
９８４）およびブレセルら、ランセット（Ｃｒｅｓｅｌ
ｅ ｅａ ａｌ、。 Ｌａｎｃｅｔ）、 ９９１ 、 ｌ ９８４年５月５
日参照。 血栓溶解治療に単独で用いる場合、ｔＰＡ、ＳＫおよび
ＵＫのようなプラスミノーゲンアクチベーターは、非経
口、例えば、動脈内、冠動脈内、筋肉内または、好まし
くは、静脈内投与される。 ｔＰＡは、代表的には、０．２５〜６時間の期間に亘っ
て低音１人当り約８０〜約１５０ｍｇの量にて静脈内点
滴注射する。ＳＫは、同一期間に亘って小者１人当り約
５ＸＩＯ’〜３ＸＩＯ’［Ｕの量にて静脈内点滴注射で
きる。ＵＫは、また、同一期間に亘って也者１人当り約
４０〜約１００Ｒ９のｍにて静脈内点滴注射ずろことが
できる。本発明の開発において得られたデータは、トロ
ンボキサン誘発血小板凝集の抑制剤を用いたアジュバン
ト治療における血栓溶解に有効なｔＰＡの量が、トロン
ボキサンシンターゼ抑制の欠如の場合のｔＰＡの佇効用
量の少なくとも約１／２、多ければ約Ｉ／１０〜ｌ／ｌ
ｏｏに減少されることを示している。オな４つも、ｔＰ
Ａ単独の場合に用いられろようなより高い用量、例えば
、ｌ ５０ｍｇ／ｋｇまでの使用は除外されるけれど、
本発明の方法におけるｔＰＡの有用な用量は、成人也者
１人当り約１〜約７５ｍｇ、好ましくは、成人也者１人
当り約２〜約３０ｍｇである。通常の治療時間ら除外さ
れろが、点滴注射の時間は、約５分〜３時間、好ましく
は、約５分〜３時間分に減少できるとも考えられる。 点滴注射の用量および／または時間における同様な減少
は、池のプラスミノーゲンアクチベーターを用いても得
ることができる。 本発明の医薬組成物は、該抑制剤および該プラスミノー
ゲンアクチベーターの通常の共投与、すなわち、同時投
与用に設計されている。そのような組成物は、該血栓溶
解治療の期間、閉塞部位のそのような血小板凝集を抑制
するのに有効な量のトロンボキサン誘発血小板凝集の抑
制剤および標的血栓閉塞を溶解するのに有効な量のプラ
スミノーゲンアクチベーターならびに非経口投与に適し
また希釈剤または池の担体からなることを特徴とする非
経口投与用処方である。すなわち、本発明の代表的な医
薬処方は、緩衝した等張水溶液中投与単位当り１〜３渭
９のＣＧＳ１３０８０または０１〜ｌＯｍｇのＢＭ１３
１７７および１〜＋５０＝９のｔＰＡ、１〜＋００π９
のＵＫまたは５ＸｌＯ’〜３ＸＩＯ’ｌＵのＳＫからな
りうる。投与単位は、ｗ者１人に投与する爪、例えば、
該薬剤濃度および点滴注射の長さにより１〜１０００．
ｖＱである。 該プラスミノーゲンアクチヘーターは、該抑制剤を用い
てまたは用いいすに処方できる。例えば、ｔＰＡは、ｐ
ｔ（３，５〜５５にて酢酸ナトリウムもしくはアンモニ
ウムまたはアジピン酸ナトリウムもしくはアンモニウム
のような緩衝剤中に処方てきる。さらに、例えば、ポリ
ビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキンセルロース、
アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトールおよ
び塩化ナトリウムのような賦形剤ら添加することができ
る。そのような組成物は、凍結乾燥できる。 同時にまたは異なる時間に該抑制剤および該プラスミノ
ーゲンアクチベーターを都合よく投与するために、箱、
カートンもしくは他の容器のような単一容器、個々の瓶
、バッグ、バイアルまたは池の容器中にそれぞれか前記
のような経口または非経口投与用抑制剤の有効量および
前記のような非経口投与用プラスミノーゲンアクチベー
ターの有効量を有することを特徴とするキットを調製す
る。そのようなキットは、例えば、所望により、凍結乾
燥したプラグのような別々の容器中の両方の医薬剤およ
び復元用溶液の容器からなりうる。 両方の薬剤を溶液形態にて供給する場合、それらは、例
えば、第２点滴注射バック中の該プラスミノーゲンアク
チベーターに管系を介して連続して連結したｉ、ｖ、注
射可能形態中に該血小板凝集抑制剤を有する同時投与用
またはタンデム配列の点滴注射／注射系中に含有されう
る。そのような系を用いた場合、患者は、最初、該抑制
剤のホーラスタイブ注射を受け、ついで、該プラスミツ
−ゲンチクチベーターの点滴注射を受けることができる
。 寒星鯉 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、これらに限定されるものではない。 実施例１ 体重０．６〜１ 、５ ｋｇの雄性ニュージランド白ウ
サギを末端耳静脈を介して３５ＩＩ！９／ｋｇのベント
ノ＜ルビクールナトリウムで麻酔する。白熱ランプに連
結した電子温度制御装置（イエロー・スプリング・サー
ミステンブ、モデル７１Ａ１イエロー・スプリング・イ
ンスツルメント・カンパニー、イエロー・スプリングス
、オハイオ（ＹｅｌｌｏｗＳｐｒｉｎｇ Ｔｈｅｒｍ
ｉｓｔｅｍｐ、 Ｍｏｄｅ１７１Ａ、 ＹｅｌｌｏｗＳ
ｐｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ、、 Ｙｅ
ｌｌｏｗ Ｓｐｒｉｎｇｓ。 ０ｈｉｏ）にて体温を３９．５℃に維持した。トランス
デュサー（ストラットハムＰ５０、プールド／ストラッ
トハム、ハト・レイ、プエリトリコ（Ｓｔｒａｔｈａｍ
Ｐ ５０ 、 Ｇｏｕｌｄ／ Ｓｔｒａｔｈａｍ、
Ｈａｔ。 Ｒｅｙ、 Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ））にて動脈血圧
を記録するｆこめ頚動脈にカニユーレを挿入した。血圧
記録に付随して、ベントパルビタールナトリウムの溶液
を０．６１１１Ｑ／時の容積にて６ ’Ｉｌｆｌ１ｋｇ
／時の速度でこのカニユーレを通して注入した。この注
入は、該ウサギの麻酔レベルを維持し、かつ、該カニユ
ーレの有効性を維持するために必要であった。 右大腿動脈を鼠跋部靭帯から遠位的に単離し、鉗子の口
部に該動脈をこずりつけて該側方回旋動脈から遠位的に
傷をつけた。電磁フロープローブ（カロライナ・メディ
カル・エレクトロニクス、キング、ノース・カロライナ
（Ｃａｒｏｌｉｎａ ＭｅｄｉｃａｌＥｌｅｃｔｒｏ
ｎｉｃｓ、 Ｋｉｎｇ、 Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉ
ｎａ））を該側方回旋動脈に遠位的に配置し、大腿動脈
血流をモニターした。血栓を誘発させるために浅腹壁動
脈にカニユーレを挿入し、その後、血栓溶解剤を注入し
た。約１０ｚｉ離してスネアを有する側方回旋動脈から
遠位的に血栓を局在化させ、５ユニツトのヒトトロンビ
ン５μＱ、 ５μＱの０．５ＭＣａＣＱｔおよび該動脈
を膨張させるのに十分なｌＯ〜２０μＱの動脈血を連続
注射することにより誘九させた。３０分復温ネアを取り
去り、血流を３０分間モニターして、血栓による血流の
全妨害を確認した。上腹壁動脈を介して各３０分のｔｐ
八へ滴注射を開始する５分前に末端耳静脈を介してヘパ
リンナトリウム（３００ユニツト／ｋｙ）を静脈内投与
した。ｔＰＡを０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ
４）中に溶解し、０．９％生理食塩水にて適当な体積に
希釈した。局部ｔＰＡ点滴注射の速度は、０．０５２Ｒ
Ｑ／分であった。ヘパリンの第２投与（１００ユニツト
／ｋｇ）は、３０分のｔＰＡ点滴注射の最後に投与した
。ｔＰＡの投与後、大腿動脈血流を６０分間モニターし
、該治療方法の残留９Ｊ＋果を観察した。該試験の終わ
りに該動脈を閉塞させ、血栓を摘出し、水分を吸い取り
、重量を１則った。 該試験は、６つの処置群からなる：ｌ）生理食塩水対照
、２）３０分間のｔＰＡＯ，ｏＩμｑ／ｋｇ／分大動脈
内投与（ｉ、ａ、）、３）３０分間のｔＰＡｏ、１μｇ
／ｋＶ分１ａ投与、４）３０分間のｔＰＡｌ、Ｏｕ ｇ
／ｋｇ／分ｉ、ａ投与、５）３０分間のＣＧＳ Ｉ ３
０８０２．０ｍｇ／ｋｆｌ静脈内投与＋ＬＰＡＯ，０Ｉ
Ｉ１７／に９／分ｉａ、投与および６）３０分間のＣＧ
Ｓ１３０８０２ 、 ＯＩ！ｔｉ／に９１．ｖ、投与＋
ｔＰＡＯ，ｌｏＩｍｇ／ｋｇ１分ｉ、ａ投与。ｆ！ｉ５
）および６）において、ＣＧＳ１３０８０ （２、Ｏｒ
ｔｔｇ／ｋｇ、 ｉ、ｖ、）をポーラス注射として、そ
れぞれ３０分間のｔＰＡ点滴注射の５分前に１度および
最後に再度の２回投与した。 結果を以下の表１〜３および第１〜３図に示す。 処置間の差の統計的何ａ差（ｐ＜ｏ、ｏｓ）は、操り返
した測定の分散の分析およびスチューデントし一検定に
より決定した。 第１図は、ウサギの大腿部動脈における血流の回復につ
いてのｔＩ）への局部点、商注射のり」果を示す。より
高用量の間では明確な差がないけれど、より高用量のｔ
ＰＡ（０，１および１０μｇ／に９／分）は、より低用
量（０，０１ｔｔ９／ｋｇ／分）より血栓溶解剤として
より有効であった。これらの動物の群または試験するい
ずれらの群の間に血栓か形成される前の対照残留流動に
は、顕著な差かなかった。前血栓血流を示す表１を参照
。再潅流の発生率は、ｔＰＡｏ。０１、Ｏｌおよび１．
０μｇ／ｋｑ／分に対して、それぞれ、３３％、７５％
および８３％であった（表２）。大腿動脈流曲線下の面
積を第１図から計算した場合、平均面積は、低用量ｔＰ
Ａについては６７、中間用１ｔＰＡについては２８４お
よび商用ｍｔＰＡについては２７０であった（表２）。 したがって、０．１μｇ／ｋｇ／分ｔＰＡは、０．０１
μ９／に９／分用量と比較して再潅流の発生率をより大
きくし、かつ、大腿動脈流を増大させた。興味深いこと
には、各実験の最後に測定した血栓重量は、生理食塩水
対照と著しくは相異しなかった（表３）。 表 １ 残留大腿動脈血流ＣｍＱ１分） ５．３ ６．４ ７．９ ５．６ ７．８
６．０５．３ ９．８ ９．６ ５Ｊ
５．６ ４．５４．５ ｇ、３ ５．
６ ６．０ ６．６ ７．５７．１ ？、
９ ９．８ １２．０ ６．４ ３．８１１
．３ １０．５ １３．２ ５Ｊ １２．０
２．３８．３ ９．６ ７．１ ５．６ Ｎ ６８ ６ ５ ５ ５平
均 ７．０８゜５ ８．９ ６．８ ７，７
４．８（Ｓ、Ｅ、Ｍ、）１．０ ０．６ １．１
＋、３ １．１ ０．９表２ 再潅流の発生率および大腿流曲線下の面積群 再潅
流数／試験数 ％ 大腿流曲線下のｍｇ／ｋｇ１分 ｔＰＡＯ，ｌ ６／８ ７５ ２８３
．８（１１１，２）ｐ！？／ｋｇ１分 ｔＰＡ １．０ ５／６ ８３ ２７０
．４（１０９，７）ｍｇ１ｋｇ１分 ＣＧＳ１３０８０ ４１５ ８０ １８
５．３（５６，０）ｔ ｔＰＡｏ、ｏｔに対するＰ＜
０．０５＊＊ ＣＧＳ １３０８０ ＋ ｔＰＡ Ｏ，
０１に対するＰ＜０．０５表３ 血栓重量 （ｍｇ） ＬＰＡＯ，Ｏｌ ｔＰＡｏ、１ ｔＰＡｌ、ｏ
ＣＧＳ２．ＯＣＧＳ２．０ 生理ｍｇ／に９／分ｍｇ
／ｋｇ／分ｕ／に９／分 ｒｐ、ｇ／ｋｇｚｇ／ｋｇ
食塩水＋ｔＰＡＯ，Ｏ１＋ＬＰＡ０．１ ２．７ ４．５ ５．８ ４．８ １．９
６．６２．４ ３．３ ５．６ ０．５
５．１ ８．４４．４ ２．７
０．０ ６．０ １１．４５．３ １０８３．
０ ５．４ １．５ ２．５１４．６ ４．
７ ４．１ ０．３ Ｌ３ ９．２２．５
４．９ ３．４ ７．７ ９．５ Ｎ６８６５５５ 平均 ５．３ ６．ＯＬ４ ２．２＊・” ４．６
７．６（Ｓ、Ｅ、Ｍ、）１．９ ＋、１ ０．
６ １．２ １．３ １．５＊ 生理食塩水に
対するｐ＜０．０５ ＨｔＰＡ Ｏ，１に対するｐ＜０．０５ｔＰＡの血栓溶
解効果に関するトロンボキサンシンターゼ抑制剤ＣＧＳ
１３０８０の前処理効果を第２図に示す。ｔＰＡは、試
験した両方の用量にて、トロンボキサンシンターゼ抑制
を欠いている場合よりＣＧＳ１３０８０の存在下にて大
腿動脈血流の回復にずっとより有効であった。大腿動脈
血流回復の程度がＣＧＳ１３０８０の前処理群において
より大きいばかりでなく、再潅流までの時間（第２図）
と同様、再潅流の発生率もより高い（表２）。０．Ｏ１
μｇ／ＪＣ９／分のｔＰＡのみは６匹の動物のうちの２
匹を再潅流させたが、ＣＧＳ１３０８０存在下では５匹
の動物のうちの４匹を再潅流させた。同様に、中間の用
量のｔＰ Ａ（０、１μ９／ｋｇ／分）は、トロンボキ
サンシンターゼを抑制することなく８匹のうち６匹を再
潅流させたが、ＣＧＳ１３０８０前処理した場合、５匹
のうち５匹とも再潅流した。また、大腿動脈血流回復の
面積（表２）を観察するとＣＧＳ１３０８０存在下にて
ｔＰＡの効果がより大きいことが示されている。 ＣＧＳ１３０８０存在下の血栓重量は、より低い傾向に
あるが、ｔＰＡ単独処理と比べて顕著には異ならない（
表３）。 該結果は、ｔＰＡが、トロンボキサンシンターゼ抑制の
存在する場合より有効な血栓溶解剤であることを示して
いる。事実、ＣＧＳ１３０８０の存在下にて、ｔＰＡ単
独によりもたらされる効果と同し効果を生じるのにはる
かにより低用量のＬＰＡＬか必要でない。この点は、対
照のバーセントとしての平均大腿動脈血流かＣＧＳ１３
０８０の存在下の０．Ｏｌおよび０．１０Ｈｇ／に９／
分のｔＰＡに対する１、０μｇ／に！？／分のｔＰＡに
ついてプロットされた第３図に示されている。これらの
データは、トロンボキサンシンターゼ抑制剤の存在下に
おける０、１０Ｈｇ／に９／分の用爪のｔＰＡか、１．
０μｇ／ｋｇ／分のＬＰＡ単独に比べて血流回復にずっ
とより有効である。事実、ＣＧＳ ｌ ３０８０の存在
下の０．０１μｙ／ｋｇ／分のｔＰＡは、１０μｇ／に
９／分のｔＰＡと効果において匹敵しうろ。これらの結
果は、大腿動脈血流の回復に基づいてｔｐΔおよびトロ
ンボキサンシンターゼ抑制の間に１０〜１００倍の共同
作用が存在することを示している。 これは、より低用量のＬＰＡをトロンボキサンシンター
ゼ誘発血小板凝集の抑制剤と組合せて用いて、以前にず
っとより商用ｍのｔＰＡを必要とした血栓溶解終点を達
成しうるというような重要な発見に関する。ｔＰＡの血
栓溶解有効量の低下は、より高投与量のｔＰＡを患者に
投与した場合に見られる軽い全身出血効果を回避する観
点から臨床的に重要である。全身出血の問題点のほかに
、より低用量のｔＰＡは、この材料の化合物要求を劇的
に減少できるので好ましい。さらに、血小板凝寅の抑制
は、再閉塞の発生率を減少させる。 実施例２ いずれかの性の２４匹の雑種犬（９〜１８ｋｇ）をベン
トパルビタールナトリウム（３０ｍｇ／に９． ｉ、ｖ
。 ）で麻酔し、挿管し、２０ｘＱ／に９の１回容積および
１２膨張／分の回数にて室内空気を補給した（バーバー
ド・レスビレ−ター、バーバード・アバラクス、ニス・
ナティック、マサチュセソツ（Ｈａｒｖａｒｄ ｒｅ
ｓｐｉｒａｔｏｒ、 Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒ
ａｔｕｓ。 Ｓ 、 Ｎａｔｉｃｋ、〜ｆａｓｓａｃｈｕｓｃｔｔｓ
）。右大腿動脈および静脈を露出させ、それぞれ、動脈
血圧のモニター（ストラットハム・ピー２３・アイ・デ
ィー（Ｓ ＬｒａＬｈａｍ Ｐ ２３１ Ｄ）圧カドラ
ンスジューサー）および薬剤の投与のためにカテーテル
を挿入した。 左外部頚静脈および左伏在静脈も露出させ、それぞれ、
生理食塩水中５％デキストロースの継続点滴注射および
薬剤の点滴注射のためにカテーテルを挿入した。第１５
肋間空間にて左開胸を行い、心臓を心唖離彼架に懸垂し
た。左回旋冠動脈の２０１１友部分を、第１鈍角末端技
に対して近位的に摘出し、以下のように近位から遠位に
機器を設置する 電磁フロープローグ（モデル５０１、
カロライナ・メディカル・エレクトロニクス・インコー
ボレーティヅド、キング、ノース・カロライナ（Ｍｏｄ
ｅｌ ５０１ 、 Ｃａｒｏｌｉｎａ Ｍｅｄｉｃ
ａｌＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、 Ｉ ｎｃ、、 Ｋ
ｉｎｇ、 Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ））、刺激電
極、調節可能なメカニカルオクルダ−（ゴールドブラッ
トら、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディ
ンン（ＧｏｌｄｂｌａｔＬ ｅｔ ａｔ、、 Ｊ 。 ＥＸＩ）、Ｍｅｄ、）、５９，３４７（１９３４））お
よび絹スネア。該刺激電極は、３０ゲーノテフロンフル
オロボリマー絶縁銀被覆銅線に結合した２６ゲージ皮下
注射針先から組立てた。操作して面管円周を調節するこ
とができるメカニカルオクルダーは、ステンレススチー
ルねしく直径２穎）を有するステンレススチールから組
立てた。該オクルダーを調整して、残留冠動脈血流に影
響を及ぼりことなく活性充血応答を除去した。 モデル７０ポリグラフ（グラス・インスツルメント・カ
ンパニー、フィンシー、マサチューセラ’７（Ｇｒａｓ
ｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ、、 Ｑｕｉｎｃ
ｙ。 Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ））にて血圧、平均および
位相性左回旋冠動脈血流の継続的記録を得た。フロープ
ローブに対して遠位の回旋冠動脈を２０秒間閉塞させる
ことによりゼロ流動および充血性流動を決定した。外科
的調製の３０分後、１５０μＡＩ続陰極直流刺激を開始
し、左回旋（ＬＣＸ）冠動脈ｌｉｕ流が０ｎＱ１分に減
少ずろまで維持し、３０分間ＯＭＱ／分に保った。 グラス（Ｇｒａｓｓ）定電流ユニット（モデルＣＣＵＩ
Ａ）、グラス刺激分離ユニット（モデル５ＩＵ５Ｂ）お
よびゲラススティミコレータ−（モデル５４８）から管
内冠動脈電極（グラス）に直接電気刺激を（云えた。ヘ
パリンナトリウム３００ Ｕ／に９をＬＣＸ閉塞の３０
分後にｉ、ν、投与し、その後毎時間＋００Ｕ／ｋｇに
てｉ、ｖ、投与した。イヌを任意に２群のうちの１群割
り当てた。詳Ｉには、ＬＣＸ閉塞の４５分後にＢＭ１３
１７７についてのブラシーポを１２０分間投与した。ｎ
ＩＩの動物には、ＬＣＸ閉塞の４５分後にＢＭ１３１７
７をＩＣＪｘｇ／ｋｇの用爪にてｉ、ｖ、ポーラス投与
し、ついで１「靜／ｋｇ／分にて１２０分間ｉ、ｖ、投
与した。再潅流を誘起するのに必要ならば、ビヒクルま
たは活性薬剤投与１５分後にｔＰＡ（組換え型ヂャイニ
ーズハムスター卵巣細胞から）を９０分までの間１０μ
ｙ／ｋｇ／分にてｉ、ｖ、点滴注射した。再潅流に関係
なく、少なくとも３０分間、ｌ！ｉｌおよび■の両方に
ｔｌ”Ａ点滴注射を行った。３０分前に再潅流が生じた
場合、３０分にて点滴注射を停正し、一方、３０分以降
に再潅流が生した場合、その時点で点滴注射を停止した
。再潅流は、対照冠動脈血流と比へて少なくと乙５０％
の冠動脈血流の回復と決めた。さらに、この永めの血流
は、ＩＩ’Ａ点滴注射の停■ヒ面少なくとも５分間Ｋ（
を持しなければならない。 回旋冠動脈電極の電気的刺激により、Ｉ！ｉ１について
は３７±４分にて、群Ｈについては３２±６分にて完全
閉塞か生じた（表４）。ずなわち、Ｉ！ｉｌおよび■の
動物は、体重、残留冠動脈血流ま１こは電気的誘発血栓
閉塞までの時間において差がなかった。 ＬＰＡ誘発冠動脈血栓溶解は、昨ＩおよびＨの両方から
の試験した２６匹の全ての動物において＋ ０ Ｉｍｇ
／ｋｇ／分（ｉ、ｖ、）の用量にて逓成された。 しかし、血栓溶解までの時間は、群Ｉおよび昨Ｈの動物
間に劇的に相違した（表４）。［量の再５濯流は３２±
６分にて生じｆコが、群■の再潅流は１１±２分（１）
＜０．０５）にて生じた。すなわち、ｔＰへの投与１５
分前のｌ０ｍｇ７ｋｇのポーラス投与、ついで＋ Ｏｍ
ｇ／ｋｇ／時の点滴注射によるＢＭ１３１７７の投与は
、冠動脈血流の回復までの時間を著しくより短いものと
した。 表４ イヌの血栓症、血栓溶解および再血栓症に応じた冠動脈
血流の特徴 ＊ 対照に対するＰ＜０．０５ ■ 再閉塞は、永続的または非永続的性質の［ＰΔ投与
後のゼロ冠動脈血流として定義した。 ２、血栓溶解後２７および３０分にてフィブリル化した
１１匹のイヌのうち２匹のイヌを除外したので、再閉塞
データ中には９匹のイヌしか含まれていない。 ｔＰ八へ滴注射を停止した際、群Ｉの動物１５匹中１２
匹（８０％）および群■の動物９匹のうち１匹（１１％
）のみに再閉塞が生じた。群Ｈのうちの２匹の動物は、
ｔＰＡ点滴注射の停止の２７および３０分後にフィブリ
ル化を起こしたので再閉塞データから除外した。しかし
、これらの動物は、フィブリル化の直前に、それぞれ、
１０および１２ ｙＱ１分の冠動脈血流を有していたが
、重度のしＰＡ誘発再潅流不整脈に罹病した。再閉塞は
、永続的または非永続的性質のいずれかのｔＰＡ点滴注
射の停止後のゼロ血流と決めた。再閉塞した大部分の動
物は、ｔＰＡ投与後、流動がゼロになるよ）な冠動脈血
流の周期的変動を示し、ついで、ｔＰＡの投与停止後２
時間の観察期間の間に自発的に回復した。群■の１２匹
のイヌのうちの２匹のみおよび群■の１匹のイヌのうち
の１匹に完全に永続的な閉塞が生じた。ｔＰＡ投与後最
初の閉塞ゼロまでの時間は、群ｒにおいては３９±１２
分および群■においては３５±０分であった（表４）。 対照冠動脈血流は、両方の群と同じであった。 群■と著しくは違わなかったが、再潅流冠動脈血流は、
群■についてはより大きかった。しかし、該実験の停止
時に評価した冠動脈血流は、群■については群Ｉの動物
と比べて顕著に大きかった（ｐ＜０．０５）。 実施例３ 血液９部に対して３．８％クエン酸トリナトリウム１部
を含むプラスチックシリンジ中にイヌの頚動脈から血液
を採取した。室温で１０分間２０ＱＸｇにてこの混合物
を遠心分離することにより血小板の豊富な血漿（ＰＲＰ
）を得た。血小板数を３０００００部ｍｙ３に調整した
。Ｉｌｌｏｏｒｐにて撹拌したンリコーン処理したキュ
ベツト中のＰＲＰｏ、３ｒｔｔＱを用いてクロノ−ログ
アブリボメーター（クロノ−ログ・コーポレーション、
ハーバ−タウン、ペンシルバニア（Ｃｈｒｏｎｏ−Ｌ、
ＯｇＣｏｐｏｒａＬｉｏｎ、 Ｈａｖｅｒｔｏｗｎ、Ｐ
ｅｎｎ５ｙｌｖａｎｉａ）にて全ての凝集研究を行った
。作用剤の添加前に３７°Ｃにて２分間ＰＲＰを予備加
温した。異なるモル濃度の作用剤を該キュベツトに加え
、光透過の変化を記録が安定期に達する点まで測定した
。ＢＭｌ ３１７７ｉ、ｖ、投与後光透過アブリボメー
ターを介して血小板関数をＰＲＰにて評価し、ＢＭ１３
＋７７を欠＜ＰＲＰ調製物のそれと比較した。 特に、該作用剤としては、Ｕ−４６６１９（アップジョ
ン・ダイアグノスティックス、カラマズー、ミンガン（
Ｕｐｊｏｈｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、 Ｋａｌａ
ｍａｚｏｏ。 Ｍ ｉｃｈｉｇａｎ））（１、０μＭ）およびコラーゲ
ン（ホルモン−ヘミ−、ミュンヘン、フエデラル・リハ
フリック・オブ・ジャー７二−（Ｈｏｒｍｏｎ−Ｃｈｅ
ｍｉｅ。 Ｍｕｎｉｃｈ、 Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ
ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ））（５，０μ９７ＩＲＱ
’）が挙げられる。これらを、ＢＭ１３１７７処置の５
分および２時間後に試験ＰＲＰ調製物に加えた。 ＢＭ ｌ ３１７７（ｌ ０ｍｇ／に９＋！Ｏｘｇ／ｋ
ｇ／時）は、最初の投与の３０分および２時間後にＵ−
４６’６１９およびコラーゲン誘発凝集の両方を完全に
抑制した。 すなわち、実施例２および３は、プラスミノーゲンアク
チベーターおよびトロンボキサン受容体拮抗剤を用いろ
血栓溶解治療は、ブラスミノーゲンアクヂヘーターのみ
を用いたそのような治療より、より迅速なフィブリル溶
解および再潅流を生じる。
第１図は、ウサギ大腿動脈中の０．０１０．１０および
Ｉ 、 Ｏｐ ｇ／ｋｑ／分におけるｉ、ａ、局所ｔｐ
八へ滴注射についての用量一応答曲線を示している。大
腿動脈血流の回復は、血栓溶解効力を決定するために用
いられる終点である（ｔＰＡｏ、０１ｕ ｇ／ ｋｇ／
分ｉ、ａに対ずろＰ＜０．０５）。 第２図は、ＣＧＳ１３０８０の存在下、ｉ、ａ、にて０
０１および０１０ｕ９／ｋｇ／分の用量におけるｔＰＡ
についての用量一応答曲線を示している。すなわち、３
０分間のｔＰＡ点滴注射１υ１間の５分前および終了時
に２ｔｔｔｇ／ｋｇのＣＧＳ１３０８０をポーラス注射
として２回１ｖ、投与した（ＣＧＳ１３０８０＋ｔＰＡ
０．０１ｕｇ／＆ｇ／分ｉ、ａ、に対するｐ＜０．ｏ５
）。 第３図は、大体動脈血流の回復に及ぼすＣＧＳ１３０８
０の存在下のｔＰＡｌ、０μｇ／ｋｇ／分としＰへ０．
０１および０．１０ｕｇ／ｋｇ／分の効果の比較を示し
ている。 特許出願人 スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ノヨン 代 理 人 弁理士青山 保 ほか１名第１図 第２図
Ｉ 、 Ｏｐ ｇ／ｋｑ／分におけるｉ、ａ、局所ｔｐ
八へ滴注射についての用量一応答曲線を示している。大
腿動脈血流の回復は、血栓溶解効力を決定するために用
いられる終点である（ｔＰＡｏ、０１ｕ ｇ／ ｋｇ／
分ｉ、ａに対ずろＰ＜０．０５）。 第２図は、ＣＧＳ１３０８０の存在下、ｉ、ａ、にて０
０１および０１０ｕ９／ｋｇ／分の用量におけるｔＰＡ
についての用量一応答曲線を示している。すなわち、３
０分間のｔＰＡ点滴注射１υ１間の５分前および終了時
に２ｔｔｔｇ／ｋｇのＣＧＳ１３０８０をポーラス注射
として２回１ｖ、投与した（ＣＧＳ１３０８０＋ｔＰＡ
０．０１ｕｇ／＆ｇ／分ｉ、ａ、に対するｐ＜０．ｏ５
）。 第３図は、大体動脈血流の回復に及ぼすＣＧＳ１３０８
０の存在下のｔＰＡｌ、０μｇ／ｋｇ／分としＰへ０．
０１および０．１０ｕｇ／ｋｇ／分の効果の比較を示し
ている。 特許出願人 スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ノヨン 代 理 人 弁理士青山 保 ほか１名第１図 第２図
Claims (48)
- （１）トロンボキサン誘発血小板凝集の抑制剤であるプ
ラスミノーゲンアクチベーターおよび医薬上許容される
担体からなることを特徴とする哺乳類の血栓閉塞の血栓
溶解および再潅流に有効な非経口投与用血栓溶解組成物
。 - （２）該抑制剤がトロンボキサンシンターゼ抑制剤また
はトロンボキサン受容体拮抗剤である前記第（１）項の
組成物。 - （３）該プラスミノーゲンアクチベーターがフィブリン
に対して親和性を有する前記第（２）項の組成物。 - （４）該プラスミノーゲンアクチベーターがｔＰＡ、Ｕ
ＫまたはＳＫである前記第（２）項の組成物。 - （５）該抑制剤がＣＧＳ１３０８０である前記第（４）
項の組成物。 - （６）該抑制剤がＢＭ１３１７７またはＢＭ１３５０５
である前記第（４）項の組成物。 - （７）該プラスミノーゲンアクチベーターがｔＰＡまた
はＵＫである前記第（５）項の組成物。 - （８）該プラスミノーゲンアクチベーターがｔＰＡまた
はＵＫである前記第（６）項の組成物。 - （９）該プラスミノーゲンアクチベーターが閉塞血管を
再潅流するのに有効な量のｔＰＡであり、かつ、該抑制
剤が再潅流後の再閉塞を抑制するのに有効な量のトロン
ボキサンシンターゼ抑制剤である前記第（２）項の組成
物。 - （１０）該プラスミノーゲンアクチベーターが閉塞血管
を再潅流するのに有効な量のｔＰＡであり、かつ、該抑
制剤が再潅流後の再閉塞を抑制するのに有効な量のトロ
ンボキサン受容体拮抗剤である前記第（２）項の組成物
。 - （１１）投与単位当り０．１〜１０ｍｇのＣＧＳ１３０
８０および１〜１５０ｍｇのｔＰＡからなる前記第（９
）項の組成物。 - （１２）投与単位当り０．１〜１００ｍｇのＢＭ１３１
７７および１〜１５０ｍｇのｔＰＡからなる前記第（１
０）項の組成物。 - （１３）有効量のトロンボキサン誘発血小板凝集の抑制
剤および有効量のプラスミノーゲンアクチベーターを哺
乳類に内用投与することを特徴とする哺乳類の血栓閉塞
の血栓溶解および再潅流に有効な方法。 - （１４）該抑制剤がトロンボキサンシンターゼ抑制剤ま
たはトロンボキサン受容体拮抗剤である前記第（１３）
項の方法。 - （１５）該プラスミノーゲンアクチベーターがフィブリ
ンに対して親和性を有する前記第（１４）項の方法。 - （１６）該プラスミノーゲンアクチベーターがｔＰＡ、
ＵＫまたはＳＫである前記第（１４）項の方法。 - （１７）該抑制剤がＣＧＳ１３０８０である前記第（１
６）項の方法。 - （１８）該抑制剤がＢＭ１３１７７またはＢＭ１３５０
５である前記第（１７）項の方法。 - （１９）該プラスミノーゲンアクチベーターがｔＰＡま
たはＵＫである前記第（１８）項の方法。 - （２０）該プラスミノーゲンアクチベーターがｔＰＡま
たはＵＫである前記第（１８）項の方法。 - （２１）該プラスミノーゲンアクチベーターが閉塞血管
を再潅流するのに有効な量のｔＰＡであり、かつ、該抑
制剤が再潅流後の再閉塞を抑制するのに有効な量のトロ
ンボキサンシンターゼ抑制剤である前記第（１４）項の
方法。 - （２２）該プラスミノーゲンアクチベーターが閉塞血管
を再潅流するのに有効な量のｔＰＡであり、かつ、該抑
制剤が再潅流後の再閉塞を抑制するのに有効な量のトロ
ンボキサン受容体拮抗剤である前記第（１４）項の方法
。 - （２３）投与単位当り０．１〜１０ｍｇのＣＧＳ１３０
８０および１〜１５０ｍｇのｔＰＡからなる前記第（２
０）項の方法。 - （２４）投与単位当り０．１〜１００ｍｇのＢＭ１３１
７７および１〜１５０ｍｇのｔＰＡからなる前記第（２
１）項の方法。 - （２５）別々の容器中の内用投与用のトロンボキサン誘
発血小板凝集の抑制剤の有効量からなることを特徴とす
る哺乳類の血栓閉塞の血栓溶解および再潅流に有効な方
法に用いるキット。 - （２６）該抑制剤がトロンボキサンシンターゼ抑制剤ま
たはトロンボキサン受容体拮抗剤である前記第（２４）
項のキット。 - （２７）該プラスミノーゲンアクチベーターがフィブリ
ンに対して親和性を有する前記第（２５）項のキット。 - （２８）該プラスミノーゲンアクチベーターがｔＰＡ、
ＵＫまたはＳＫである前記第（２５）項のキット。 - （２９）該抑制剤がＣＧＳ１３０８０である前記第（２
７）項のキット。 - （３０）該抑制剤がＢＭ１３１７７またはＢＭ１３５０
５である前記第（２７）項のキット。 - （３１）該プラスミノーゲンアクチベーターがｔＰＡま
たはＵＫである前記第（２８）項のキット。 - （３２）該プラスミノーゲンアクチベーターがｔＰＡま
たはＵＫである前記第（２９）項のキット。 - （３３）該プラスミノーゲンアクチベーターが閉塞血管
を再潅流するのに有効な量のｔＰＡであり、かつ、該抑
制剤が再潅流後の再閉塞を抑制するのに有効な量のトロ
ンボキサンシンターゼ抑制剤である前記第（２５）項の
キット。 - （３４）該プラスミノーゲンアクチベーターが閉塞血管
を再潅流するのに有効な量のｔＰＡであり、かつ、該抑
制剤が再潅流後の再閉塞を抑制するのに有効な量のトロ
ンボキサン受容体拮抗剤である前記第（２５）項のキッ
ト。 - （３５）投与単位当り０．１〜１０ｍｇのＣＧＳ１３０
８０および１〜１５０ｍｇのｔＰＡからなる前記第（３
２）項のキット。 - （３６）投与単位当り０．１〜１００ｍｇのＢＭ１３１
７７および１〜１５０ｍｇのｔＰＡからなる前記第（３
３）項のキット。 - （３７）血塊を溶解するのに有効な量のプラスミノーゲ
ンアクチベーターを、再閉塞を抑制するのに有効な量の
トロンボキサン誘発血小板凝集の抑制剤に加えることを
特徴とする哺乳類の血栓閉塞の血栓溶解および再潅流に
有効な非経口投与用血栓溶解組成物の製造法。 - （３８）該抑制剤がトロンボキサンシンターゼ抑制剤ま
たはトロンボキサン受容体拮抗剤である前記第（３６）
項の方法。 - （３９）該プラスミノーゲンアクチベーターがフィブリ
ンに対して親和性を有する前記第（３７）項の方法。 - （４０）該プラスミノーゲンアクチベーターがｔＰＡ、
ＵＫまたはＳＫである前記第（３７）項の方法。 - （４１）該抑制剤がＣＧＳ１３０８０である前記第（３
９）項の方法。 - （４２）該抑制剤がＢＭ１３１７７またはＢＭ１３５０
５である前記第（３９）項の方法。 - （４３）該プラスミノーゲンアクチベーターがｔＰＡま
たはＵＫである前記第（４０）項の方法。 - （４４）該プラスミノーゲンアクチベーターがｔＰＡま
たはＵＫである前記第（４１）項の方法。 - （４５）該プラスミノーゲンアクチベーターが閉塞血管
を再潅流するのに有効な量のｔＰＡであり、かつ、該抑
制剤が再潅流後の再閉塞を抑制するのに有効な量のトロ
ンボキサンシンターゼ抑制剤である前記第（３７）項の
方法。 - （４６）該プラスミノーゲンアクチベーターが閉塞血管
を再潅流するのに有効な量のｔＰＡであり、かつ、該抑
制剤が再潅流後の再閉塞を抑制するのに有効な量のトロ
ンボキサン受容体拮抗剤である前記第（３７）項の方法
。 - （４７）投与単位当り０．１〜１０ｍｇのＣＧＳ１３０
８０および１〜１５０ｍｇのｔＰＡからなる前記第（４
４）項の方法。 - （４８）投与単位当り０．１〜１００ｍｇのＢＭ１３１
７７および１〜１５０ｍｇのｔＰＡからなる前記第（４
５）項の方法。
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