JPS6394986A - R−2,2−r↓1,r↓2−1,3−ジオキソラン−4−メタノ−ルの製造方法 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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-
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、支配的にあるいは実質的に完全に−R2−異
性体からなる2、2−R1,R2−1,3−ジオキソラ
ン−4−メタノールの製造方法に関する。
性体からなる2、2−R1,R2−1,3−ジオキソラ
ン−4−メタノールの製造方法に関する。
(従来の技術)
R−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メ
タノールは農学および薬学的製品を調製するための重要
な出発物質である〔例えば、J、ユロツァック(Jur
ozak )等、テトロへドロン(Tetrahedr
on ) 、1986 、↓1−2.447−488を
参照のこと〕。
タノールは農学および薬学的製品を調製するための重要
な出発物質である〔例えば、J、ユロツァック(Jur
ozak )等、テトロへドロン(Tetrahedr
on ) 、1986 、↓1−2.447−488を
参照のこと〕。
近年、R−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−
4−メタノールは、多数の生物学的に活性な製品および
特にキラル薬物の調製用の重要な出発化合物として興味
の対象となってきた。キラル出発物質を用いて、光学的
に純粋な形状で生物学的に活性な製品を調製することは
極めて有利であり、合成方法の正確な計画並びにその効
率的な実施を可能とするものである。R−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキソラン−4−メタノールはC3−
シントンの重要な例であり、しかも他の多くのC3−シ
ントン(Synthon )の製造用の原料化合物とし
て使用され、該池の03−シントンはキラル形成単位と
してを機合成に広く利用されている。例えば、R−2,
2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール
は池のキラルシントン、単糖類、その誘導体および他の
ポリヒドロキシル系およびより複雑な構造の生物学的に
活性な製品の合成に利用できる。より複雑な構造の製品
の合成の例はβ−ブロッカ−または光学的に純粋なβ−
ラクタム系の製造である。
4−メタノールは、多数の生物学的に活性な製品および
特にキラル薬物の調製用の重要な出発化合物として興味
の対象となってきた。キラル出発物質を用いて、光学的
に純粋な形状で生物学的に活性な製品を調製することは
極めて有利であり、合成方法の正確な計画並びにその効
率的な実施を可能とするものである。R−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキソラン−4−メタノールはC3−
シントンの重要な例であり、しかも他の多くのC3−シ
ントン(Synthon )の製造用の原料化合物とし
て使用され、該池の03−シントンはキラル形成単位と
してを機合成に広く利用されている。例えば、R−2,
2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール
は池のキラルシントン、単糖類、その誘導体および他の
ポリヒドロキシル系およびより複雑な構造の生物学的に
活性な製品の合成に利用できる。より複雑な構造の製品
の合成の例はβ−ブロッカ−または光学的に純粋なβ−
ラクタム系の製造である。
(発明が解決しようとする問題点)
従って、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4
−メタノールのヱー立体異性体の立体選択的合成のため
に経済的に魅力ある収率を与え、工業的規模で利用する
ことのできる方法に対する大きな要求が依然として存在
する。そこで本発明はこのような方法を提供することを
目的とするものである。立体選択的なR−立体異性体の
調製は微生物または該微生物由来の物質を用いることに
より有利に実施できることを見出した。また、2゜2
R1,R21,3−ジオキソラン−4−メタノールの
一部、−異性体は、これら微生物あるいは該微生物由来
の物質を用いることにより有利にR−2,2−R1,R
2−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸に転化し得
ることがわかった。
−メタノールのヱー立体異性体の立体選択的合成のため
に経済的に魅力ある収率を与え、工業的規模で利用する
ことのできる方法に対する大きな要求が依然として存在
する。そこで本発明はこのような方法を提供することを
目的とするものである。立体選択的なR−立体異性体の
調製は微生物または該微生物由来の物質を用いることに
より有利に実施できることを見出した。また、2゜2
R1,R21,3−ジオキソラン−4−メタノールの
一部、−異性体は、これら微生物あるいは該微生物由来
の物質を用いることにより有利にR−2,2−R1,R
2−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸に転化し得
ることがわかった。
(問題点を解決するための手段)
本発明はR−異性体に富む2.2−R1,R2−1,3
−ジオキソラン−4−メタノールの製造方法を提供する
ものである。ここで、R1およびR2はHまたは場合に
より置換されたまたは分岐したアルキル基、もしくはR
1およびR2はこれらが結合している炭素原子と共に炭
素環(場合により置換されている)を形成する。該製造
方法はR−およびニー2.2−R1,R2−1,3−ジ
オキソラン−4−メタノールの混合物を、該混合物中の
一部−2.2−R,,R2−1.3−ジオキソラン−4
−メタノールが玉−異性体に富む2,2−R1,R2−
1,3−ジオキソラン−4−メタノールを与えるように
消費するのに十分な時間Σ2.2 nl、Rz
1,3−ジオキソラン−4−メタノールの立体選択的消
費能を有する微生物または該微生物由来の物質の作用に
付す工程を含むことを特徴とするものである。少なくと
も主−2,2−R1,RZ−1,3−ジオキソラン−4
−メタノールの80重量%、好ましくは少なくとも90
重量%、より好ましくは実質的に全てを消費して、ニー
異性体に富む2,2.2−R1,R。
−ジオキソラン−4−メタノールの製造方法を提供する
ものである。ここで、R1およびR2はHまたは場合に
より置換されたまたは分岐したアルキル基、もしくはR
1およびR2はこれらが結合している炭素原子と共に炭
素環(場合により置換されている)を形成する。該製造
方法はR−およびニー2.2−R1,R2−1,3−ジ
オキソラン−4−メタノールの混合物を、該混合物中の
一部−2.2−R,,R2−1.3−ジオキソラン−4
−メタノールが玉−異性体に富む2,2−R1,R2−
1,3−ジオキソラン−4−メタノールを与えるように
消費するのに十分な時間Σ2.2 nl、Rz
1,3−ジオキソラン−4−メタノールの立体選択的消
費能を有する微生物または該微生物由来の物質の作用に
付す工程を含むことを特徴とするものである。少なくと
も主−2,2−R1,RZ−1,3−ジオキソラン−4
−メタノールの80重量%、好ましくは少なくとも90
重量%、より好ましくは実質的に全てを消費して、ニー
異性体に富む2,2.2−R1,R。
−1,3−ジオキソラン−4−メタノールまたは実質的
に純粋なニー異性体を得ることが望ましい。
に純粋なニー異性体を得ることが望ましい。
ニー異性体に富む2,2.1−R1、RZ−1,3−ジ
オキソラン−4−メタノールに転化された生成物は少な
くとも部分的に華離されおよび/または他の光学活性化
合物の合成用の出発物質として使用される。有利には、
R1およびR2は炭素原子数6以下のアルキル基または
これらの炭素環は炭素原子vJ、8以下である。R5お
よびR2は同一であることが好ましい。このように、化
合物中にはこれ以上の不斉は与えられない。より好まし
くは、R1およびR2は炭素原子数1〜3のアルキル基
であり、あるいはこれらが結合している炭素原子と共に
炭素原子数5または6の炭素環を形成する。
オキソラン−4−メタノールに転化された生成物は少な
くとも部分的に華離されおよび/または他の光学活性化
合物の合成用の出発物質として使用される。有利には、
R1およびR2は炭素原子数6以下のアルキル基または
これらの炭素環は炭素原子vJ、8以下である。R5お
よびR2は同一であることが好ましい。このように、化
合物中にはこれ以上の不斉は与えられない。より好まし
くは、R1およびR2は炭素原子数1〜3のアルキル基
であり、あるいはこれらが結合している炭素原子と共に
炭素原子数5または6の炭素環を形成する。
上述の如く、2.2−R1,R2−1,3−ジオキソラ
ン−4−メタノールの−R−−および旦−異性体混合物
はλ異性体に富む2,2,2 R+ 、R2−1,3
−ジオキソラン−4−メタノールに転化することが可能
である。このように、該混合物の一部のみを後の反応に
使用できる。例えば、50重量%の且−異性体および5
0重量%の盈異性体の混合物から始めて、2,2 R
1,R21,3−ジオキソラン−4−メタノールのわず
かに%を有用な様式で入手できる。本発明の一態様によ
れば、S 2,2 R−2,2−R1、Rz
1,3−ジオキソラン−4−メタノールをR2,2R−
2,2−R1、Rz−1,3−ジオキソラン−4−カル
ボン酸に有利に転化できる。
ン−4−メタノールの−R−−および旦−異性体混合物
はλ異性体に富む2,2,2 R+ 、R2−1,3
−ジオキソラン−4−メタノールに転化することが可能
である。このように、該混合物の一部のみを後の反応に
使用できる。例えば、50重量%の且−異性体および5
0重量%の盈異性体の混合物から始めて、2,2 R
1,R21,3−ジオキソラン−4−メタノールのわず
かに%を有用な様式で入手できる。本発明の一態様によ
れば、S 2,2 R−2,2−R1、Rz
1,3−ジオキソラン−4−メタノールをR2,2R−
2,2−R1、Rz−1,3−ジオキソラン−4−カル
ボン酸に有利に転化できる。
こうして、尺−異性体に富む2,2,2 R+ 、R
z−1,3−ジオキソラン−4−メタノールの3周製が
可能であるのみならず、同時に−3,−異性体に富む2
.2−R1、R2−1,3−ジオキソラン−4−カルボ
ン酸を調製することも可能である。このように、実質的
に全てのR−およびS−2,2−R1,R21,3−ジ
オキソラン−4−メタノールが分離かつ使用できる。上
記のR−異性体に富む2.2−R1,R2−1,3−ジ
オキソラン−4−カルボン酸は多くの生物学的に活性な
製品の製造用の出発化合物として使用でき、あるいはS
−異性体に富む2. 2−R1,R2−1,3−ジオキ
ソラン−4−メタノールに転化することができ、これも
同様に重要な出発化合物である。
z−1,3−ジオキソラン−4−メタノールの3周製が
可能であるのみならず、同時に−3,−異性体に富む2
.2−R1、R2−1,3−ジオキソラン−4−カルボ
ン酸を調製することも可能である。このように、実質的
に全てのR−およびS−2,2−R1,R21,3−ジ
オキソラン−4−メタノールが分離かつ使用できる。上
記のR−異性体に富む2.2−R1,R2−1,3−ジ
オキソラン−4−カルボン酸は多くの生物学的に活性な
製品の製造用の出発化合物として使用でき、あるいはS
−異性体に富む2. 2−R1,R2−1,3−ジオキ
ソラン−4−メタノールに転化することができ、これも
同様に重要な出発化合物である。
用語“立体選択的消費能を有する微生物”とは、例えば
細菌、酵母、カビ類を意味する。適当な細また、新規な
遺伝的物質の導入によりS−2゜2 R1,R21,
3−ジオキソラン−4−メタノールの消費能を得た微生
物は“立体選択的消費能を有する微生物”として具体化
される。これは任意のスクリーニングされた微生物から
の立体選択的消費に対し応答性のポリペプチド、酵素を
コード化するクローン化遺伝子を、他の微生物、特にエ
シェリヒア コリ (Escherichia c
oli )に移すことにより達成できる。他の微生物は
サラ属に属するものであり得る。クローン遺伝子は、S
−2,2−R1、R2−1,3−ジオキソラン−4−メ
タノール、好ましくはS−2,2−ジメチル−1,3−
ジオキソラン−4−メタノールを消費し得る酵素をコー
ド化する能力につき選択することができる。また、これ
らは立体選択的消費する酵素をコード化する既に選択さ
れた遺伝子との交叉−ハイブリダイゼーションによって
も選別できる。
細菌、酵母、カビ類を意味する。適当な細また、新規な
遺伝的物質の導入によりS−2゜2 R1,R21,
3−ジオキソラン−4−メタノールの消費能を得た微生
物は“立体選択的消費能を有する微生物”として具体化
される。これは任意のスクリーニングされた微生物から
の立体選択的消費に対し応答性のポリペプチド、酵素を
コード化するクローン化遺伝子を、他の微生物、特にエ
シェリヒア コリ (Escherichia c
oli )に移すことにより達成できる。他の微生物は
サラ属に属するものであり得る。クローン遺伝子は、S
−2,2−R1、R2−1,3−ジオキソラン−4−メ
タノール、好ましくはS−2,2−ジメチル−1,3−
ジオキソラン−4−メタノールを消費し得る酵素をコー
ド化する能力につき選択することができる。また、これ
らは立体選択的消費する酵素をコード化する既に選択さ
れた遺伝子との交叉−ハイブリダイゼーションによって
も選別できる。
これらの微生物は有利には、例えばポリマーゲル上に固
定化することができる。この固定化は、生細胞、死細胞
および/または休止細胞を用いて実施することができる
が、更にこれら細胞から誘導された適当な酵素を用いて
もよく、この場合高い特異的活性が必要とされる場合に
は、ある程度まで精製することができる。
定化することができる。この固定化は、生細胞、死細胞
および/または休止細胞を用いて実施することができる
が、更にこれら細胞から誘導された適当な酵素を用いて
もよく、この場合高い特異的活性が必要とされる場合に
は、ある程度まで精製することができる。
従って、“微生物または該微生物由来の物質”なる用語
により、微生物(死、生または休止細胞)、場合により
濃縮または精製された該微生物からの抽出物を意味する
ものとする。例えば、酵素および場合によりこれは例え
ば人工的または天然の補因子との組合せが使用できる。
により、微生物(死、生または休止細胞)、場合により
濃縮または精製された該微生物からの抽出物を意味する
ものとする。例えば、酵素および場合によりこれは例え
ば人工的または天然の補因子との組合せが使用できる。
醗酵掌上不活性な細胞もΣ−2.2−R,,R,−1.
3−ジオキソラン−4−メタノールの消費のために使用
できる。細胞または細胞由来の酵素は適当な条件下で五
−異性体を消費できることがわかった。微生物またはそ
の由来物質は数回に亘り使用でき、かつ少なくとも2週
間に亘り活性である。補基質(例えばグルコース)がな
い場合においてさえ、これら微生物は活性を維持できる
。R2,2R+。
3−ジオキソラン−4−メタノールの消費のために使用
できる。細胞または細胞由来の酵素は適当な条件下で五
−異性体を消費できることがわかった。微生物またはそ
の由来物質は数回に亘り使用でき、かつ少なくとも2週
間に亘り活性である。補基質(例えばグルコース)がな
い場合においてさえ、これら微生物は活性を維持できる
。R2,2R+。
R2−1,3−ジオキソラン−4−メタノールを1−異
性体に富むようにすることは、適当なバッファー(例え
ば、3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸、トリ
ス(ヒドロキシメチル)アミノメタンまたは燐酸カリウ
ム)並びに生理塩溶液中で実施できる。貯蔵後、誘発細
胞は直接−尺、−異性体に富む2,生成物への転化を可
能とすることがわかる。
性体に富むようにすることは、適当なバッファー(例え
ば、3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸、トリ
ス(ヒドロキシメチル)アミノメタンまたは燐酸カリウ
ム)並びに生理塩溶液中で実施できる。貯蔵後、誘発細
胞は直接−尺、−異性体に富む2,生成物への転化を可
能とすることがわかる。
より特定的に、盈−2,2−R1,R2−1,3−ジオ
キソラン−4−メタノールを消費する微生物はロドコッ
カス 1−t’−(Rhodococcus 附旦)
、alkanum ) (この種のサンプルの1例は
承認番号15108号としてATCCに寄託されている
)、コリネバクテリウム スペーシーズ(Coryne
ba−cterium apecies ) DS
5 L 22 (この種の1例は承認番号266.8
7号としてCBSに寄託さコラリナ(Nocardia
corallina) (この種の1例は承認
番号31338号としてATCCに寄託されている)、
ノカルディア カニクルリア(Nocardia c
anicruria) (この種の1例は承認番号3
1548号として、へTCCに寄託されている)、ノカ
ルディア バラフィナエ (Nocardiapara
ffinae) (この種の1例は承認番号266、
87号としてCBSに寄託されている)の各培養物を包
含する。
キソラン−4−メタノールを消費する微生物はロドコッ
カス 1−t’−(Rhodococcus 附旦)
、alkanum ) (この種のサンプルの1例は
承認番号15108号としてATCCに寄託されている
)、コリネバクテリウム スペーシーズ(Coryne
ba−cterium apecies ) DS
5 L 22 (この種の1例は承認番号266.8
7号としてCBSに寄託さコラリナ(Nocardia
corallina) (この種の1例は承認
番号31338号としてATCCに寄託されている)、
ノカルディア カニクルリア(Nocardia c
anicruria) (この種の1例は承認番号3
1548号として、へTCCに寄託されている)、ノカ
ルディア バラフィナエ (Nocardiapara
ffinae) (この種の1例は承認番号266、
87号としてCBSに寄託されている)の各培養物を包
含する。
番号03730号としてIFOに寄託されている)およ
びロドコッカス エキ(Rhodococcus e
qui)種(この種の1例は承認番号12035号とじ
てNCIBに寄託されている)の培養物を含む。ロロド
クラウス種(この種の1例は承認番号9703号として
NCIBに寄託されている)およびロドコッカス ロド
クラウス種(この種の1例は承認番号21197号とし
てATCCに寄託されている)38−2種(この種の1
例は承認番号180.86号として1986年4月18
日付でCBSに寄託されている)およびロドコッカス
エリスロポリスSCL38−2R種(この種の1例は承
認番号180.86号として1986年4月18日付で
CBSに寄託されている)およびロドコッカスエリスロ
ポリスSCL38−2S種(この種の1例は承認番号1
80.86号として1986年4月18日付でCBSに
寄託されている)の培養物を含む。コリネバクテリウム
エキ(Corynebact−erium 朋旦)
の有利な培養物は、コリネバクテリt’)ムx土A23
62種(この種の1例は承認番号264.87号として
CBSに寄託されている)および、ジ」−ネバクテリウ
ム l−1−A2431種(この種の1例は承認番号2
63.87号としてCBSに寄託されている)の培養物
を包含する。
びロドコッカス エキ(Rhodococcus e
qui)種(この種の1例は承認番号12035号とじ
てNCIBに寄託されている)の培養物を含む。ロロド
クラウス種(この種の1例は承認番号9703号として
NCIBに寄託されている)およびロドコッカス ロド
クラウス種(この種の1例は承認番号21197号とし
てATCCに寄託されている)38−2種(この種の1
例は承認番号180.86号として1986年4月18
日付でCBSに寄託されている)およびロドコッカス
エリスロポリスSCL38−2R種(この種の1例は承
認番号180.86号として1986年4月18日付で
CBSに寄託されている)およびロドコッカスエリスロ
ポリスSCL38−2S種(この種の1例は承認番号1
80.86号として1986年4月18日付でCBSに
寄託されている)の培養物を含む。コリネバクテリウム
エキ(Corynebact−erium 朋旦)
の有利な培養物は、コリネバクテリt’)ムx土A23
62種(この種の1例は承認番号264.87号として
CBSに寄託されている)および、ジ」−ネバクテリウ
ム l−1−A2431種(この種の1例は承認番号2
63.87号としてCBSに寄託されている)の培養物
を包含する。
ノカルディア エリスロポリス (Nocard 1a
−J]μ■」w上is )の有利な培養物は、ノカルデ
ィア エリスロポリスT487種(この種の1例は承認
番号9158号としてNCIBに寄託されている)、ノ
カルディア エリスロポリス種(この種の1例は承認番
号743号としてDSMに寄託されている)およびノカ
ルディア エリスロポリス種(この種の1例は承認番号
4277号としてATCCに寄託されている)の培養物
を包含する。
−J]μ■」w上is )の有利な培養物は、ノカルデ
ィア エリスロポリスT487種(この種の1例は承認
番号9158号としてNCIBに寄託されている)、ノ
カルディア エリスロポリス種(この種の1例は承認番
号743号としてDSMに寄託されている)およびノカ
ルディア エリスロポリス種(この種の1例は承認番号
4277号としてATCCに寄託されている)の培養物
を包含する。
さらに、ノカルディア オーランティア(NCIB95
57)、ノカルディア 力ル力レア(NCI[1886
3)、ノカルディア 力サアルデY985(CBS26
8.87)、ノカルディア グロベルラ(NCIB91
59)、ノカルディア ラゴーサ(NCIB8926)
、およびマイコバクテリウム ロドクラウス(NCIB
11061)を含む。
57)、ノカルディア 力ル力レア(NCI[1886
3)、ノカルディア 力サアルデY985(CBS26
8.87)、ノカルディア グロベルラ(NCIB91
59)、ノカルディア ラゴーサ(NCIB8926)
、およびマイコバクテリウム ロドクラウス(NCIB
11061)を含む。
本発明に従って生成される且−2,2−R,。
R2−1,3−ジオキソラン−4−メタノールは他の光
学的に活性な化合物の製造用の出発物質として使用でき
る。重要な可能性の一つはキラル薬剤の製造である。
学的に活性な化合物の製造用の出発物質として使用でき
る。重要な可能性の一つはキラル薬剤の製造である。
旦−および且−2,2R+ 、R21,3−ジオキソラ
ン−4−メタノールを光学的に活性な化合物に転化する
のに任意の適当な方法が利用できることは、当業者には
明らかであろう。
ン−4−メタノールを光学的に活性な化合物に転化する
のに任意の適当な方法が利用できることは、当業者には
明らかであろう。
光学的に活性な化合物の製造に対する旦および且−2,
2R+ 、R21,3−ジオキソラン−4−メタノール
の使用を示す例は、例えば、ジェイ、ユルクツアックD
urczak )等1テトラ”ドロンレボ−) (Te
trahedron report) 11k1195
〔テトラヘドロン(Tetrahedron ) 、1
986、±2.p、447−488)およびテクニカル
インフォーメーション ブレタン(Technical
Information Bulletin) 、22
5.1983年9月、ジャンセン シミ力(Janss
en Chimica (ベルギー)〕から知られて
いる。
2R+ 、R21,3−ジオキソラン−4−メタノール
の使用を示す例は、例えば、ジェイ、ユルクツアックD
urczak )等1テトラ”ドロンレボ−) (Te
trahedron report) 11k1195
〔テトラヘドロン(Tetrahedron ) 、1
986、±2.p、447−488)およびテクニカル
インフォーメーション ブレタン(Technical
Information Bulletin) 、22
5.1983年9月、ジャンセン シミ力(Janss
en Chimica (ベルギー)〕から知られて
いる。
光学的に活性な化合物は薬学または農学製品において(
吏用できる。
吏用できる。
本発明の方法の好ましい一態様によれば、S−2,2R
+ 、R21,3−ジオキソラン−4−メタノールの立
体選択的消費能を有する微生物は約0.5〜10日間培
養されなければならず、その後微生物細胞は液状栄養培
地中に懸濁され、R−およびs−2,2−R1,R2−
1,3−ジオキソラン−4−メタノール混合物が該細胞
の作用に付される。
+ 、R21,3−ジオキソラン−4−メタノールの立
体選択的消費能を有する微生物は約0.5〜10日間培
養されなければならず、その後微生物細胞は液状栄養培
地中に懸濁され、R−およびs−2,2−R1,R2−
1,3−ジオキソラン−4−メタノール混合物が該細胞
の作用に付される。
上記の培養を0.5〜10日間行った後、該細胞を培地
から単離し、次いで液状栄養培地中に該細胞を懸濁する
。
から単離し、次いで液状栄養培地中に該細胞を懸濁する
。
S 2,2 R1,R21,3−ジオキソラン−4
−メタノールの選択的消費に使用する微生物を育生する
には、通常の、同化可能な炭素源(例えばグルコース、
ラクテート、スクロースなど)、同化可能な窒素源(例
えば硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩化アンモ
ニウムなど)を、有機栄養源(例えば酵母エキス、麦芽
エキス、ペプトン、肉エキスなど)および無機栄養源(
例えば痕跡量の燐酸塩、マグネシウム、゛カリウム、亜
鉛、鉄および他の金属)と共に含有する培地が利用でき
る。
−メタノールの選択的消費に使用する微生物を育生する
には、通常の、同化可能な炭素源(例えばグルコース、
ラクテート、スクロースなど)、同化可能な窒素源(例
えば硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩化アンモ
ニウムなど)を、有機栄養源(例えば酵母エキス、麦芽
エキス、ペプトン、肉エキスなど)および無機栄養源(
例えば痕跡量の燐酸塩、マグネシウム、゛カリウム、亜
鉛、鉄および他の金属)と共に含有する培地が利用でき
る。
場合により1またはそれ以上の成分に富む2,、ジャツ
ブ(Jap )培地が適当な培地として使用できる。以
下の組成のジャフプ培地が使用できる。即ち、大豆粉(
30g/l)、硝酸ナトリウム(7,5g/ff1)、
硫酸第1鉄・711zo(0,28g / 1 )、く
えん酸ナトリウム(6g/l)およびフルクトース(1
2,5g/#)を含み、pHを7.2に調節したもの。
ブ(Jap )培地が適当な培地として使用できる。以
下の組成のジャフプ培地が使用できる。即ち、大豆粉(
30g/l)、硝酸ナトリウム(7,5g/ff1)、
硫酸第1鉄・711zo(0,28g / 1 )、く
えん酸ナトリウム(6g/l)およびフルクトース(1
2,5g/#)を含み、pHを7.2に調節したもの。
この培地を用いる前に、120℃で20分間滅菌処理す
ることが有利である。
ることが有利である。
もう一つの好ましい培地は、場合により1またはそれ以
上の成分に富むYPD−培地である。
上の成分に富むYPD−培地である。
YPD−培地としては20g/βのバタトペプトン、1
0 g/lの酵母エキスおよび20 g/lのグルコー
スを含有するものが使用できる。使用前に、培地を11
0℃にて30分間滅菌処理することが有利である。
0 g/lの酵母エキスおよび20 g/lのグルコー
スを含有するものが使用できる。使用前に、培地を11
0℃にて30分間滅菌処理することが有利である。
更に別の好ましい培地は、場合により1またはそれ以上
の成分に富む2,GYMB−培地である。以下の組成の
GYMB−培地を使用できる。即ち、グルコース(10
g/l> 、ペプトン(5g/l、酵母エキス(3g/
iり、麦芽エキス(3g/β)を含むもの。これは使用
前に120℃にて20分間滅菌処理に付すことが有利で
ある。
の成分に富む2,GYMB−培地である。以下の組成の
GYMB−培地を使用できる。即ち、グルコース(10
g/l> 、ペプトン(5g/l、酵母エキス(3g/
iり、麦芽エキス(3g/β)を含むもの。これは使用
前に120℃にて20分間滅菌処理に付すことが有利で
ある。
他の好ましい培地は、場合により1またはそれ以上の成
分に富む2,培地3310であり、以下の組成の番地3
310が使用できる。即ち、(Nil 4)zso a
(10g/l、NaCj! (1g/#) 、MgSO
4−7H20(1g/ N) 、KzHI’04(5g
/ A) 、MnSO4・3HzO(2,5mg/ +
2) 、ZnSO47HzO(2,5mg/ f)、F
e5Oa ・7H20(2,5mg/ II ) 、C
aCjl! 2(12,5mg/jり 、CuSO4・
5HzO(0,75mg/ 1) 、CoCji!z・
611zO(0,75mg/l) 、HJOt(0,2
5m1r//)、NazMo04・2HzO(0,27
5*/l) 、KI (0,5mg/l)、パントテン
酸カルシウム(0,8mg/l)、イノシトール(4m
g/A)、ニコチン酸(0,8mg/l)、チアミンH
Cf (0,8mg/ l ) 、ピリドキシン・+
1(1(Q、3■/l、p−アミノ安息香酸(0,4■
/1)、リボフラビン(0,4■/1)、葉酸(0,0
2■/1)、ビチオン(4μg#)を含む培地。使用前
に、この培地を120℃にて20分間滅菌処理すること
が有利である。その後、110℃にて30分間滅菌処理
したグルコース(例えば50 g/lを添加する。
分に富む2,培地3310であり、以下の組成の番地3
310が使用できる。即ち、(Nil 4)zso a
(10g/l、NaCj! (1g/#) 、MgSO
4−7H20(1g/ N) 、KzHI’04(5g
/ A) 、MnSO4・3HzO(2,5mg/ +
2) 、ZnSO47HzO(2,5mg/ f)、F
e5Oa ・7H20(2,5mg/ II ) 、C
aCjl! 2(12,5mg/jり 、CuSO4・
5HzO(0,75mg/ 1) 、CoCji!z・
611zO(0,75mg/l) 、HJOt(0,2
5m1r//)、NazMo04・2HzO(0,27
5*/l) 、KI (0,5mg/l)、パントテン
酸カルシウム(0,8mg/l)、イノシトール(4m
g/A)、ニコチン酸(0,8mg/l)、チアミンH
Cf (0,8mg/ l ) 、ピリドキシン・+
1(1(Q、3■/l、p−アミノ安息香酸(0,4■
/1)、リボフラビン(0,4■/1)、葉酸(0,0
2■/1)、ビチオン(4μg#)を含む培地。使用前
に、この培地を120℃にて20分間滅菌処理すること
が有利である。その後、110℃にて30分間滅菌処理
したグルコース(例えば50 g/lを添加する。
別の好ましい培地は、場合により1またはそれ以上の成
分に富む2,脱脂乳培地、例えば10%の脱脂乳(脱脂
粉乳からのもの)を含む脱脂乳培地を使用でき、これは
使用に先立って110°Cにて30分間滅菌処理するこ
とが有利である。
分に富む2,脱脂乳培地、例えば10%の脱脂乳(脱脂
粉乳からのもの)を含む脱脂乳培地を使用でき、これは
使用に先立って110°Cにて30分間滅菌処理するこ
とが有利である。
この脱脂乳培地の富化の例は、0.5%のラクテートま
たはPS■塩またはこれらの組合せを含む。
たはPS■塩またはこれらの組合せを含む。
以下の組成のPSIII塩培地が使用できる。即ち、燐
酸二水素カリウム(2,1g/l、燐酸−水素アンモニ
ウム(1,0g/jり、硫酸アンモニウム(0,9g/
β)、塩化カリウム(0,2g/β)、くえん酸ナトリ
ウム(0,29g/f) 、硫酸カルシウム・2H20
(0,005g/ l ) 、硫酸マグネシウム・7H
20(0,2g/j2)、硫酸第一鉄アンモニウム・6
H20(2,5mg/ j2) 、硫酸亜鉛・7H20
(0,5mg/ Ii ) 、塩化マンガン・4H20
(0,3mg/A)、硫酸銅・5H20(0,15mg
/ l )、塩(ヒコバルト・6H20(0,15mg
/ (1) 、オルト硼酸(0,05mg/β)、モリ
ブデン酸ナトリウム・2H20(0,055mg/ j
i’ )およびヨウ化カリウム(0,1mg/ jl!
)を含み、pHを6.8に調節したもの。
酸二水素カリウム(2,1g/l、燐酸−水素アンモニ
ウム(1,0g/jり、硫酸アンモニウム(0,9g/
β)、塩化カリウム(0,2g/β)、くえん酸ナトリ
ウム(0,29g/f) 、硫酸カルシウム・2H20
(0,005g/ l ) 、硫酸マグネシウム・7H
20(0,2g/j2)、硫酸第一鉄アンモニウム・6
H20(2,5mg/ j2) 、硫酸亜鉛・7H20
(0,5mg/ Ii ) 、塩化マンガン・4H20
(0,3mg/A)、硫酸銅・5H20(0,15mg
/ l )、塩(ヒコバルト・6H20(0,15mg
/ (1) 、オルト硼酸(0,05mg/β)、モリ
ブデン酸ナトリウム・2H20(0,055mg/ j
i’ )およびヨウ化カリウム(0,1mg/ jl!
)を含み、pHを6.8に調節したもの。
二〇PSI[I塩培地は、120℃にて30分間滅菌し
た後使用することが有利である。
た後使用することが有利である。
微生物の育生中は0〜45℃の温度および3.5〜9の
pHに維持することが好ましい。この微生物は20〜3
7℃および5〜9のpHO下で育成することが好ましい
。これらの微生物の成長中に要求される好気的条件は、
酸素の併給が該微生物の代謝要件を満足するのに十分で
あれば、十分に確立された手続きのいずれによっても得
ることができる。これは、酸素を、適切には空気として
供給し、かつ場合によっては同時に反応液を振盪また撹
拌することにより有利に達成できる。微生物による旦−
2,2−R1,R2−1,3−ジオキソラン−4−メタ
ノールの消費中、該微生物は上述の通常の培地を用いて
成長段階におかれる。
pHに維持することが好ましい。この微生物は20〜3
7℃および5〜9のpHO下で育成することが好ましい
。これらの微生物の成長中に要求される好気的条件は、
酸素の併給が該微生物の代謝要件を満足するのに十分で
あれば、十分に確立された手続きのいずれによっても得
ることができる。これは、酸素を、適切には空気として
供給し、かつ場合によっては同時に反応液を振盪また撹
拌することにより有利に達成できる。微生物による旦−
2,2−R1,R2−1,3−ジオキソラン−4−メタ
ノールの消費中、該微生物は上述の通常の培地を用いて
成長段階におかれる。
微生物による盈−2,2−R1、RZ−1,3−ジオキ
ソラン−4−メタノールの消費中、必要ならば同化可能
な炭素源(例えば、グルコース、ラクテート、スクロー
スなど)、必要ならば同化可能な窒素a <例えば、硫
酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩化アンモニウム
)を、必要ならば有機栄養源(例えば、酵母エキス、麦
芽エキス、ペプトン、肉エキスなど)および必要ならば
無機栄養源(例えば、痕跡量の燐酸塩、マグネシウム、
カリウム、亜鉛、鉄および他の金属)と共に含有する通
常の培地を使用することができる。
ソラン−4−メタノールの消費中、必要ならば同化可能
な炭素源(例えば、グルコース、ラクテート、スクロー
スなど)、必要ならば同化可能な窒素a <例えば、硫
酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩化アンモニウム
)を、必要ならば有機栄養源(例えば、酵母エキス、麦
芽エキス、ペプトン、肉エキスなど)および必要ならば
無機栄養源(例えば、痕跡量の燐酸塩、マグネシウム、
カリウム、亜鉛、鉄および他の金属)と共に含有する通
常の培地を使用することができる。
有利には、λ−異性体の富化中、場合により1またはそ
れ以上の成分に富むジャツブ培地、YPD培地、培地3
310または脱脂乳培地(上記のような)が使用できる
。好ましくは(上記のような)1またはそれ以上の成分
に富む2,GYMB培地が使用される。
れ以上の成分に富むジャツブ培地、YPD培地、培地3
310または脱脂乳培地(上記のような)が使用できる
。好ましくは(上記のような)1またはそれ以上の成分
に富む2,GYMB培地が使用される。
微生物は、例えば同化し得る炭素源を除外するか、ある
いは窒素源を除外することにより、非成長段階に保つこ
とができる。この段階中温度は0〜45℃およびpHは
3.5〜9に維持することができる。
いは窒素源を除外することにより、非成長段階に保つこ
とができる。この段階中温度は0〜45℃およびpHは
3.5〜9に維持することができる。
微生物を20〜37°Cの温度およびpHを5〜9に保
つことが好ましい。この段階中に必要とされる好気的条
件は、酸素の供給が該微生物の代謝要件を満たすのに十
分である場合には、任意の十分に確立された手続きに従
って得ることができる。
つことが好ましい。この段階中に必要とされる好気的条
件は、酸素の供給が該微生物の代謝要件を満たすのに十
分である場合には、任意の十分に確立された手続きに従
って得ることができる。
これは、酸素を、適切には空気として供給し、かつ場合
によっては同時に反応液を振盪または攪拌することによ
り最も有利に達成することができる。
によっては同時に反応液を振盪または攪拌することによ
り最も有利に達成することができる。
上記のような転化の後、Rおよびすべての残留盈−2,
2−R,,R,−1,3−ジオキソラン−4−メタノー
ルは、次にこのような製品に対しそれ自体公知の任意の
手順に従って回収し、精製することができる。
2−R,,R,−1,3−ジオキソラン−4−メタノー
ルは、次にこのような製品に対しそれ自体公知の任意の
手順に従って回収し、精製することができる。
これらの微生物は寒天傾斜培地上に維持し、50%グリ
セリン中で凍結し、もしくは凍結乾燥することができる
。必要ならば、これらの微生物を十分に確立された手順
のいずれか、例えば(プレイン ハート インヒユージ
ョン)、に従って予備培養することができ、ここでは微
生物を回転式振盪器内で30℃にて24時間ブイヨンま
たはBHI中でインキュベートすることができる。以下
の組成のブイヨン培地が利用できる。即ち、ラブ レム
コ(Lab Lemco ) L 29 (肉エキス、
オ■ キソイド(0xoid )) (9g/ #) 、バ
クトベプトン(Bactopeptone) (10
g / R)および塩化ナトリウム(5g/jりを含み
、pHを7.6に調節した培地。この培地は120”C
にて20分間滅菌した後使用することが有利である。
セリン中で凍結し、もしくは凍結乾燥することができる
。必要ならば、これらの微生物を十分に確立された手順
のいずれか、例えば(プレイン ハート インヒユージ
ョン)、に従って予備培養することができ、ここでは微
生物を回転式振盪器内で30℃にて24時間ブイヨンま
たはBHI中でインキュベートすることができる。以下
の組成のブイヨン培地が利用できる。即ち、ラブ レム
コ(Lab Lemco ) L 29 (肉エキス、
オ■ キソイド(0xoid )) (9g/ #) 、バ
クトベプトン(Bactopeptone) (10
g / R)および塩化ナトリウム(5g/jりを含み
、pHを7.6に調節した培地。この培地は120”C
にて20分間滅菌した後使用することが有利である。
■
0.037g/j2のBHI (オキソイド(Oxo
id ))を含有し、pHを7.0に調整したBHI(
プレインハート インヒユージョン)培地を使用できる
。
id ))を含有し、pHを7.0に調整したBHI(
プレインハート インヒユージョン)培地を使用できる
。
この培地は120℃にて20分間滅菌した後使用するこ
とが有利である。
とが有利である。
微生物としては、盈−2,2−R1、R2−1,3−ジ
オキソラン−4−メタノールの消費中に旦−2,2−R
1,R2−1,3−ジオキソラン−4−メタノールを使
用するものを使用することが好ましい。
オキソラン−4−メタノールの消費中に旦−2,2−R
1,R2−1,3−ジオキソラン−4−メタノールを使
用するものを使用することが好ましい。
(実施例)
以下、本発明を以下の実施例に従って更に説明する。
実施例1
四ドml−/力x x+ (Rhodococcu
s equi)NCIB12035を、10%の脱脂乳
培地100版を含む数個のバッフルフラスコ(容150
0m)中で、30℃にて48時間成長させた。その後、
各フラスコに玉、−ミー−2,2−ジメチル−1,3−
ジオキンラン−4−メタノール120/’を添加し、更
に24.48および96時間インキュベートした。明記
した各時点において3つのフラスコ(300M培養物)
を連続抽出操作により抽出した。抽出物をシリカゲルカ
ラム上で精製し、旋光計を用いて、旋光度を測定した。
s equi)NCIB12035を、10%の脱脂乳
培地100版を含む数個のバッフルフラスコ(容150
0m)中で、30℃にて48時間成長させた。その後、
各フラスコに玉、−ミー−2,2−ジメチル−1,3−
ジオキンラン−4−メタノール120/’を添加し、更
に24.48および96時間インキュベートした。明記
した各時点において3つのフラスコ(300M培養物)
を連続抽出操作により抽出した。抽出物をシリカゲルカ
ラム上で精製し、旋光計を用いて、旋光度を測定した。
ここで、セルは22℃に維持された光路長1または10
cm(容量0、5−5 ” )のものであり、溶媒とし
てはエタノールを用いた。
cm(容量0、5−5 ” )のものであり、溶媒とし
てはエタノールを用いた。
旋光度は589nm(ナトリウムのD−線)にて記録し
た。
た。
鏡像体分布はユーロピウム(HFC)3 CEurop
ium(HFC) 3〕 シフト剤を用いたNMRによ
り測定した。
ium(HFC) 3〕 シフト剤を用いたNMRによ
り測定した。
結果は以下の第1表に示す。
第1表
24 95.5 −5 752548 61
.1 −9.7100 096 54.0 −
10.1100 0実施例2 0ドコツ力ス エリスロポリス(Rhodococcu
serythropolis) S CL 38−2
(CB 5L79.86)を実施例1と同嘩に成長
させた。120バのR15−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキソラン−4−メタノールを添加した後、更に1
2.24および48時間インキニベーションした。2.
2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール
の抽出、精製および測定を実施例1のように実施した。
.1 −9.7100 096 54.0 −
10.1100 0実施例2 0ドコツ力ス エリスロポリス(Rhodococcu
serythropolis) S CL 38−2
(CB 5L79.86)を実施例1と同嘩に成長
させた。120バのR15−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキソラン−4−メタノールを添加した後、更に1
2.24および48時間インキニベーションした。2.
2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール
の抽出、精製および測定を実施例1のように実施した。
結果を以下の第2表示す。
第2表
インキlペーション 2,2−ジメチル−1,3−
ジオキソラン α。 鏡イ象体分布時間(hr、)
−4−メタノールの量(mg)
%R%S12 9
3.6 −8.8 93
724 77.8
−10.4 100 048
69.1
−9.8 100 0実施例3 0ドコン力ス エリスロポリス(Rhodococcu
serythropolis) S CL 38−2
(CB 3179.86)を、先ず10%の脱脂乳
培地25だを含む容量100だの数個のバッフルフラス
コ内で30℃にて48時間育生し、その後膣培養物に1
.−ミー−2゜2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−
4−メタノールを添加した。各一群のフラスコに,R2
S−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4=メ
タノールを種々の初濃度、即ち夫々1.2.2.4.4
.8および9.6g/βて添加した。所定の時点で各群
のフラスコの一つずつを取出し、抽出し、分析した。4
.8g/βq旦、−巨−−2.2−ジメチル−1,3−
ジオキソラン−4−メタノールまで゛は、添加量の半分
が48時間以内に消費された。9.6g//では、且、
S−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メ
タノールの172が消費されるのに96時間以上を要し
た。消費される2、2−ジメチル−1,3−ジオキソラ
ン−4−メタノールの殆どがΣ一槽構造もつであろうと
仮定したので、上記の実験事実に基く新たな実験を行い
、多量の−R−2.2−ジメチル−1,3−ジオキソラ
ン−4−メタノールを3周製した。
ジオキソラン α。 鏡イ象体分布時間(hr、)
−4−メタノールの量(mg)
%R%S12 9
3.6 −8.8 93
724 77.8
−10.4 100 048
69.1
−9.8 100 0実施例3 0ドコン力ス エリスロポリス(Rhodococcu
serythropolis) S CL 38−2
(CB 3179.86)を、先ず10%の脱脂乳
培地25だを含む容量100だの数個のバッフルフラス
コ内で30℃にて48時間育生し、その後膣培養物に1
.−ミー−2゜2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−
4−メタノールを添加した。各一群のフラスコに,R2
S−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4=メ
タノールを種々の初濃度、即ち夫々1.2.2.4.4
.8および9.6g/βて添加した。所定の時点で各群
のフラスコの一つずつを取出し、抽出し、分析した。4
.8g/βq旦、−巨−−2.2−ジメチル−1,3−
ジオキソラン−4−メタノールまで゛は、添加量の半分
が48時間以内に消費された。9.6g//では、且、
S−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メ
タノールの172が消費されるのに96時間以上を要し
た。消費される2、2−ジメチル−1,3−ジオキソラ
ン−4−メタノールの殆どがΣ一槽構造もつであろうと
仮定したので、上記の実験事実に基く新たな実験を行い
、多量の−R−2.2−ジメチル−1,3−ジオキソラ
ン−4−メタノールを3周製した。
ロドコッカス エリスロポリス(Rhodococcu
serythropolis) S CL 38−2を
48時間育生した、10%の脱脂乳培地iooTM当で
含む容量500だのパンフルフラスコ12本に、全体で
5、76 gの且、盈−2,2−ジメチル−1,3−ジ
オキソラン−4−メタノールを分配した。次いで、この
培養物を更に30℃にて96時間インキュベートした。
serythropolis) S CL 38−2を
48時間育生した、10%の脱脂乳培地iooTM当で
含む容量500だのパンフルフラスコ12本に、全体で
5、76 gの且、盈−2,2−ジメチル−1,3−ジ
オキソラン−4−メタノールを分配した。次いで、この
培養物を更に30℃にて96時間インキュベートした。
全体積約1.21から、残留2.2−ジメチル−1,3
−ジオキソラン−4−メタノールを実施例1および2に
記載のように抽出しかつ精製した。1.5gの2,2−
ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノールを分
離した。このもののNMR測定では、これが−Rニー構
造であり、100%の純粋な鏡像体であることがわかっ
た。
−ジオキソラン−4−メタノールを実施例1および2に
記載のように抽出しかつ精製した。1.5gの2,2−
ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノールを分
離した。このもののNMR測定では、これが−Rニー構
造であり、100%の純粋な鏡像体であることがわかっ
た。
実施例4
179.86)を、10%の脱脂乳培地500′/11
を含有する3つの容量2βのバッフルフラスコ内にて、
30℃で48時間成長させた。全体で7.2gのl。
を含有する3つの容量2βのバッフルフラスコ内にて、
30℃で48時間成長させた。全体で7.2gのl。
S−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メ
タノールをこれら培養物に分配し、かつ更に96時間イ
ンキュベートした。残りの−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキソラン−4−メタノールの抽出および精製を実
施例1〜3に記載のように行った。
タノールをこれら培養物に分配し、かつ更に96時間イ
ンキュベートした。残りの−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキソラン−4−メタノールの抽出および精製を実
施例1〜3に記載のように行った。
1.4gの且−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラ
ン−4−メタノールを回収した。これはNMR測定によ
れば100%の純粋な鏡像体であることがわかった。
ン−4−メタノールを回収した。これはNMR測定によ
れば100%の純粋な鏡像体であることがわかった。
実施例5
0ドコソカス エリスロポリス (Rhodococc
us肛パ紅並蛙亘)の3種の変種SCL38−2.SC
L38−2SおよびSCL38−2Rの夫々を、実施例
1記載の脱脂乳培地200V中で48時間育生させた。
us肛パ紅並蛙亘)の3種の変種SCL38−2.SC
L38−2SおよびSCL38−2Rの夫々を、実施例
1記載の脱脂乳培地200V中で48時間育生させた。
バイオマスの乾燥重量を測定し、これら3種のすべてに
つきこれが等しいことがわかった。この培養物を30力
!づつ分割し、100Nのバッフルフラスコに入れた。
つきこれが等しいことがわかった。この培養物を30力
!づつ分割し、100Nのバッフルフラスコに入れた。
このようにして、各々の種の培養物を30TMの異る5
種の培養物に分けた。これらの培養物に60IIiのR
,S−2゜2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−
メタノールを添加し、更にインキュベートした。異る時
点(第3図参照)で、各々の変種の一つの培養物をとり
、抽出し、残った2、2−ジメチル−1,3−ジオキソ
ラン−4−メタノールを分析した。
種の培養物に分けた。これらの培養物に60IIiのR
,S−2゜2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−
メタノールを添加し、更にインキュベートした。異る時
点(第3図参照)で、各々の変種の一つの培養物をとり
、抽出し、残った2、2−ジメチル−1,3−ジオキソ
ラン−4−メタノールを分析した。
鏡像体分布は、N、O−ビス−(トリメチルシリル)−
トリフルオロアセタミド(BSTFA)とのジアステレ
オマーを形成することにより決定した。該ジアステレオ
マーはキラル錯化カラム上で分離した。これら3つの変
種につき明白な違いはみられなかった。
トリフルオロアセタミド(BSTFA)とのジアステレ
オマーを形成することにより決定した。該ジアステレオ
マーはキラル錯化カラム上で分離した。これら3つの変
種につき明白な違いはみられなかった。
第3表
SCL3g−2fl SC1,3
B−235cL313−2(hr、) RS %R%
SRS%P%Sll S%R96S00.550.55
50500.570.5450500.550.555
05030.570.5750500.550.555
050 o、s4o、53505060.570.49
54460.570.5253470.560.475
54580.570.3B 60400.570.39
594] 0.570.35623B240、.460
.0010000.490.0010000.450.
001000実施例6 本例は、且−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン
−4−メタノールからの盈−メトプロロール、β−ブロ
ッカ−の製造を開示する。本例は、他の光学活性物質の
合成用の出発物質としてλ−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキソラン−4−メタノールを使用できることを立
証する。
B−235cL313−2(hr、) RS %R%
SRS%P%Sll S%R96S00.550.55
50500.570.5450500.550.555
05030.570.5750500.550.555
050 o、s4o、53505060.570.49
54460.570.5253470.560.475
54580.570.3B 60400.570.39
594] 0.570.35623B240、.460
.0010000.490.0010000.450.
001000実施例6 本例は、且−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン
−4−メタノールからの盈−メトプロロール、β−ブロ
ッカ−の製造を開示する。本例は、他の光学活性物質の
合成用の出発物質としてλ−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキソラン−4−メタノールを使用できることを立
証する。
R−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン=4−メ
タノールからのi−2,2−ジメチル−メタンスルホニ
ルクロリド1.27hl (15,5mmo#e)とメ
チレンクロリド47?/との混合物を5分間かけて攪拌
し、冷却したメチレンクロリド7だとトリエチルアミン
2.67M (18,7mmoffie)と旦−2゜2
−ジメチル−・1.3−ジオキソラン−4−メタノール
(NMRによれば光学的に純粋である)1、81 g
(13,7mmo/e)との混合物に加えた。
タノールからのi−2,2−ジメチル−メタンスルホニ
ルクロリド1.27hl (15,5mmo#e)とメ
チレンクロリド47?/との混合物を5分間かけて攪拌
し、冷却したメチレンクロリド7だとトリエチルアミン
2.67M (18,7mmoffie)と旦−2゜2
−ジメチル−・1.3−ジオキソラン−4−メタノール
(NMRによれば光学的に純粋である)1、81 g
(13,7mmo/e)との混合物に加えた。
この且−異性体は実施例1〜5に記載の手順で調製した
。
。
22℃にて1172時間攪拌を続け、次いで更にメタン
スルホニルクロリド(0,15M)およびトリエチルア
ミン(0,57M)を添加した。冷凍器内に一夜放置し
た後、該混合物をメチレンクロリドおよびIN重炭酸ナ
トリウム溶液と共に振盪した。
スルホニルクロリド(0,15M)およびトリエチルア
ミン(0,57M)を添加した。冷凍器内に一夜放置し
た後、該混合物をメチレンクロリドおよびIN重炭酸ナ
トリウム溶液と共に振盪した。
有機相をIN重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、濾過しか
つ蒸発させて、褐色油状物として2.78 gのS−2
,2−ジメチル−4−(メタンスルホニルオキシメチル
)−1,3−ジオキソランを得た。
つ蒸発させて、褐色油状物として2.78 gのS−2
,2−ジメチル−4−(メタンスルホニルオキシメチル
)−1,3−ジオキソランを得た。
これはそのまま後の工程で使用した。
p−(2−メトキシエチル)−フェノール(2,2g
: 14.47mmoffe)を、乾燥N、 N−ジメ
チルホルムアミド10だと水素化ナトリウム0.38
g(15,8+n+noβe)との混合物を冷却(反応
混合物を100℃以下に保つために)しかつ撹拌した中
に添加した。
: 14.47mmoffe)を、乾燥N、 N−ジメ
チルホルムアミド10だと水素化ナトリウム0.38
g(15,8+n+noβe)との混合物を冷却(反応
混合物を100℃以下に保つために)しかつ撹拌した中
に添加した。
次に、2.78 gの粗製−ミー一2.2−ジメチル−
4−(メタンスルホニルオキシメチル)−1,3=ジオ
キソランを添加し、得られた混合物を撹拌し、100℃
の油浴中で1172時間加熱した。
4−(メタンスルホニルオキシメチル)−1,3=ジオ
キソランを添加し、得られた混合物を撹拌し、100℃
の油浴中で1172時間加熱した。
22℃まで冷却した後、該混合物をIMの重炭酸ナトリ
ウム溶液中に注ぎ、エーテルで抽出した。
ウム溶液中に注ぎ、エーテルで抽出した。
エーテル抽出物をIN水酸化ナトリウム、1M重炭酸ナ
トリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、蒸発させて、油状物としてS−2,2−ジ
メチル−4−(p −(2−メトキシエチル)−フェニ
ルオキシメチル〕−1,3−ジオキソラン3.20 g
を得た。これはそのまま次の工程で使用した。
トリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、蒸発させて、油状物としてS−2,2−ジ
メチル−4−(p −(2−メトキシエチル)−フェニ
ルオキシメチル〕−1,3−ジオキソラン3.20 g
を得た。これはそのまま次の工程で使用した。
3、20 gの粗製旦−2,2−ジメチル−4−(p−
(2−メトキシエチル)−フェニルオキシメチル)−1
,3−ジオキソラン、15篇のメタノール、lOT/l
の水および0.57Mの36%塩酸の混合物を22℃に
て1時間攪拌した。更に0.5 Mの36%塩酸を添加
した後、172時間攪拌を続け、次にIOりの1M炭酸
ナトリウムを添加し、混合物を減圧濃縮した。
(2−メトキシエチル)−フェニルオキシメチル)−1
,3−ジオキソラン、15篇のメタノール、lOT/l
の水および0.57Mの36%塩酸の混合物を22℃に
て1時間攪拌した。更に0.5 Mの36%塩酸を添加
した後、172時間攪拌を続け、次にIOりの1M炭酸
ナトリウムを添加し、混合物を減圧濃縮した。
残渣をエーテルで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、
濾過し、蒸発させて油状物として粗製の表記化合物2.
6gを得た。これは更に処理することなく次工程で使用
した。
濾過し、蒸発させて油状物として粗製の表記化合物2.
6gを得た。これは更に処理することなく次工程で使用
した。
ンの製造
2.6gの粗製S−3−(p−(メトキシエチル)−フ
ェニルオキシ)−1,2−プロパンジオールと10だの
33%臭化水素酸との混合物の酢酸溶液を22℃にて1
1八時間攪拌した。
ェニルオキシ)−1,2−プロパンジオールと10だの
33%臭化水素酸との混合物の酢酸溶液を22℃にて1
1八時間攪拌した。
次に該混合物を100 Wの1M炭酸ナトリウム中に注
ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を1M炭酸ナ
トリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、蒸発させて、油状物として表記化合物3.
65gを得た。これはそのまま使用された。
ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を1M炭酸ナ
トリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、蒸発させて、油状物として表記化合物3.
65gを得た。これはそのまま使用された。
JIL−1−ブロモ−2−アセトキシ−3−〔−(2−
メトキシエチル)−フェニルオキシ〕−プロパンからの
5−p−(2−メトキシエチル)粗製の−3,−1−ブ
ロモ−2−アセトキシ−3−[:p−(2−メトキシエ
チル)−フェニルオキシヨープロパン3.65g、乾燥
1.2−ジメトキシエタン65だおよび粉末水酸化カリ
ウム2.2g(39,3mmo fl e)の混合物を
22℃にて20時間撹拌した。冷凍殿内で2日間放置し
た後、IMの重炭酸ナトリウム(50t11)を加え、
この混合物を減圧濃縮し、エーテルで抽出した。
メトキシエチル)−フェニルオキシ〕−プロパンからの
5−p−(2−メトキシエチル)粗製の−3,−1−ブ
ロモ−2−アセトキシ−3−[:p−(2−メトキシエ
チル)−フェニルオキシヨープロパン3.65g、乾燥
1.2−ジメトキシエタン65だおよび粉末水酸化カリ
ウム2.2g(39,3mmo fl e)の混合物を
22℃にて20時間撹拌した。冷凍殿内で2日間放置し
た後、IMの重炭酸ナトリウム(50t11)を加え、
この混合物を減圧濃縮し、エーテルで抽出した。
この抽出物をIM重炭酸ナトI)ラムおよびブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
濾過後、濾液を蒸発させて油状物2.04 gを得た。
これを、溶出液としてエーテル/ヘキサン=1:1およ
びエーテル/エタノール=20:1を用いたメルクファ
ーティッヒゾイレ(MerckFertigsiule
) Cを充填したシリカゲルカラム上で精製した。エポ
キシド含有画分を併合し、蒸発させて油状物としてL3
1gの表記化合物を得た。
びエーテル/エタノール=20:1を用いたメルクファ
ーティッヒゾイレ(MerckFertigsiule
) Cを充填したシリカゲルカラム上で精製した。エポ
キシド含有画分を併合し、蒸発させて油状物としてL3
1gの表記化合物を得た。
5L−p−(2−メトキシエチル)フェニルグリシジル
エーテルか゛の1−1−イソプロピル71.31 g
(6,3mmo/e)の5−p−(2−メトキシエチ
ル)フェニルグリシジルエーテル、10篇のエタノール
および5だのイソプロピルアミンの混合物を55℃の水
浴中で1172時間加熱した。
エーテルか゛の1−1−イソプロピル71.31 g
(6,3mmo/e)の5−p−(2−メトキシエチ
ル)フェニルグリシジルエーテル、10篇のエタノール
および5だのイソプロピルアミンの混合物を55℃の水
浴中で1172時間加熱した。
この混合物を蒸発して、固体として表記化合物1.67
gを得た。(+)−α−メトキシ−α−トリフルオロメ
チル−フェニル酢酸の酸クロリドでサンプルを処理した
後、得られたアミドをNMRにかけ、わずかに0.7重
量%の旦−異性体が存在することが示された。
gを得た。(+)−α−メトキシ−α−トリフルオロメ
チル−フェニル酢酸の酸クロリドでサンプルを処理した
後、得られたアミドをNMRにかけ、わずかに0.7重
量%の旦−異性体が存在することが示された。
実施例7
0ドコツ力ス エリスロポリス(Rhodococcu
serythropolis) S CL 38−2を
、31容量の醗酵器内で、5倍に濃縮したGYMB培地
中で、901.7hの空気を供給しつつ育生した。この
培地を攪拌し、pHを6.8〜7.2に保った。接種物
として、正常GYMB培地上で育成した48時間令のロ
ドコッカス エリスロポリス培養物15版を用いた。
serythropolis) S CL 38−2を
、31容量の醗酵器内で、5倍に濃縮したGYMB培地
中で、901.7hの空気を供給しつつ育生した。この
培地を攪拌し、pHを6.8〜7.2に保った。接種物
として、正常GYMB培地上で育成した48時間令のロ
ドコッカス エリスロポリス培養物15版を用いた。
65時間の育生後、培養物(LKBウルトロスペック(
IJItrospec) 4050の光路長1cmの
セル内で、600nmでの光学密度37を有する)を、
15g0−足、S−2,2−ジメチル−1,3−ジオキ
ソラン−4−メタノールと共に4時間インキユベートシ
た。次いてpHを7.5まで高め、8MのR15−2,
2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール
を含む給餌中(供給速度2.2g/h) 、4N Nf
140Hを供給することにより一定に保った。退−およ
びS−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−
メタノールの種々の濃度のものを、3だの醗酵ブロスを
エクストレラット(Extrelut) −3カラム(
メルクnr、 15372)上に溶出することによりア
ッセイした。少なくとも5分後に、カラムを12だの酢
酸エチルで溶出した。
IJItrospec) 4050の光路長1cmの
セル内で、600nmでの光学密度37を有する)を、
15g0−足、S−2,2−ジメチル−1,3−ジオキ
ソラン−4−メタノールと共に4時間インキユベートシ
た。次いてpHを7.5まで高め、8MのR15−2,
2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール
を含む給餌中(供給速度2.2g/h) 、4N Nf
140Hを供給することにより一定に保った。退−およ
びS−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−
メタノールの種々の濃度のものを、3だの醗酵ブロスを
エクストレラット(Extrelut) −3カラム(
メルクnr、 15372)上に溶出することによりア
ッセイした。少なくとも5分後に、カラムを12だの酢
酸エチルで溶出した。
この手順は2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−
4−メタノールの定量的抽出をもたらした。
4−メタノールの定量的抽出をもたらした。
このアルコールのジアステレオマーヲBsTFA (
実施例5参照)により形成した。2種の鏡像体の比はキ
ラル錯化カラムの使用により測定できたく第4表)。
実施例5参照)により形成した。2種の鏡像体の比はキ
ラル錯化カラムの使用により測定できたく第4表)。
第4表
−Rエニー、2−ジメチルー1.3−ジオキソラン−4
−メタノールの、ラセミ混合物を供給して育生したロド
コッカス エリスロポリスの醗酵ブロス中の鏡像体過剰
率 供給開始後の時間(hr、) R鏡像体のe、e、
”0 0.43 20 0.94 26 0.97 29 0.97 e、e、 :鏡像体過剰率(enantiomeric
excess)供給は29時間継続した。その時点で
、該ブロスは24.3g/I!の−Rエニー、2−ジメ
チルー1,3−ジオキソラン−4−メタノールおよび0
.37g/lの五−鏡像体を含んでいた。供給中、酸の
一定の製造がみられた。この生成酸は2.2−ジメチル
−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸であることが
NMRによって同定された。13ONMRスペクトルは
以下のシグナルを示した。
−メタノールの、ラセミ混合物を供給して育生したロド
コッカス エリスロポリスの醗酵ブロス中の鏡像体過剰
率 供給開始後の時間(hr、) R鏡像体のe、e、
”0 0.43 20 0.94 26 0.97 29 0.97 e、e、 :鏡像体過剰率(enantiomeric
excess)供給は29時間継続した。その時点で
、該ブロスは24.3g/I!の−Rエニー、2−ジメ
チルー1,3−ジオキソラン−4−メタノールおよび0
.37g/lの五−鏡像体を含んでいた。供給中、酸の
一定の製造がみられた。この生成酸は2.2−ジメチル
−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸であることが
NMRによって同定された。13ONMRスペクトルは
以下のシグナルを示した。
1 δ(1)pm/TMS“)COO
HC+ 180.11 ■ Ca113.00 C2、C,27,43;27.03 *TMS=テトラメチルシラン 実施例8 61のロドコッカス エリスロポリスSCL38−2
(CB 5L79.86)の培養物を、IOA容量の醗
酵器内で培地3310上で育生させた。細胞は30℃で
培養し、培地を攪拌し、空気を供給しく360 A/h
) 、pHを4NNll□OHまたは4Nat(□SO
,で6.8〜7.2に調節した。培養物の光学密度が6
00nmで60に達した時点で、10g/!のR,S−
2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノ
ールを添加した。−S−一鏡像体の完全消費後、再度1
0 g//lのλ、盈−2.2−ジメチルー1.3−ジ
オキソラン−4−メタノールを添加した。得られた最終
アルコールは旦−鏡(数体の鏡像体過剰率0.97であ
った。最終的なブロス(5,5A)は2.2−ジメチル
−1,3−ジオキソラン−4−メタノール47.0 g
を含んでいた。
HC+ 180.11 ■ Ca113.00 C2、C,27,43;27.03 *TMS=テトラメチルシラン 実施例8 61のロドコッカス エリスロポリスSCL38−2
(CB 5L79.86)の培養物を、IOA容量の醗
酵器内で培地3310上で育生させた。細胞は30℃で
培養し、培地を攪拌し、空気を供給しく360 A/h
) 、pHを4NNll□OHまたは4Nat(□SO
,で6.8〜7.2に調節した。培養物の光学密度が6
00nmで60に達した時点で、10g/!のR,S−
2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノ
ールを添加した。−S−一鏡像体の完全消費後、再度1
0 g//lのλ、盈−2.2−ジメチルー1.3−ジ
オキソラン−4−メタノールを添加した。得られた最終
アルコールは旦−鏡(数体の鏡像体過剰率0.97であ
った。最終的なブロス(5,5A)は2.2−ジメチル
−1,3−ジオキソラン−4−メタノール47.0 g
を含んでいた。
実施例9
500”のG Y M B培地を含む容量21の振盪フ
ラスコを、振盪フラスコ内でBHI培地上で育成したロ
ドコッカス エリスロポリスSCL38−2 (CB3
179.86)の24時間培養物10版で接種した。細
胞を30℃にて48時間成長させた。
ラスコを、振盪フラスコ内でBHI培地上で育成したロ
ドコッカス エリスロポリスSCL38−2 (CB3
179.86)の24時間培養物10版で接種した。細
胞を30℃にて48時間成長させた。
培養物を5g/l退、S−2.2−ジメチル−1,3−
ジオキソラン−4−メタノール中で5.5時間インキュ
ベートすることにより誘発させた。その後、細胞を遠心
により収穫した。得られたベレットを種々のバッファー
中に再懸濁させ、表5に示す最終濃度とした(第5表参
照)。
ジオキソラン−4−メタノール中で5.5時間インキュ
ベートすることにより誘発させた。その後、細胞を遠心
により収穫した。得られたベレットを種々のバッファー
中に再懸濁させ、表5に示す最終濃度とした(第5表参
照)。
各懸濁液100版を容量500版のバッフル振盪フラス
コに移し、様々な時点で−R−2.2−ジメチルー1,
3−ジオキソラン−4−メタノールを添加した。兄−お
よびS−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4
−メタノールの濃度を、jQ ?r:J液の酢酸エチル
抽出物中でアッセイした。この抽出の抽出回収率は40
%であることがわかった。第5表に示した結果は、残留
細胞懸濁物が多量の−R−2.2−ジメチルー1,3−
ジオキソラン−4−メタノールを生成し得ることを示し
ている。
コに移し、様々な時点で−R−2.2−ジメチルー1,
3−ジオキソラン−4−メタノールを添加した。兄−お
よびS−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4
−メタノールの濃度を、jQ ?r:J液の酢酸エチル
抽出物中でアッセイした。この抽出の抽出回収率は40
%であることがわかった。第5表に示した結果は、残留
細胞懸濁物が多量の−R−2.2−ジメチルー1,3−
ジオキソラン−4−メタノールを生成し得ることを示し
ている。
第 5 表
R,S−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4
−メタノールの添加計画および種々のバッファーの細胞
懸濁物のインキュベーション中のR鏡像体の測定された
過剰率 n、m、 ”測定せず。
−メタノールの添加計画および種々のバッファーの細胞
懸濁物のインキュベーション中のR鏡像体の測定された
過剰率 n、m、 ”測定せず。
e、e、 =鏡像体過剰率
1): MOPS= (3−(N−モルホリノ〕プロパ
ンスルホン酸) 2)ニドリス−トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタ
ン 3):新たに且、五−2,2−ジメチル−1,3−ジオ
キソラン−4−メタノールを添加する前4):細胞懸濁
物1および且のインキュベーションは、新たな量のR,
S−2,2−ジメチルーエ。
ンスルホン酸) 2)ニドリス−トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタ
ン 3):新たに且、五−2,2−ジメチル−1,3−ジオ
キソラン−4−メタノールを添加する前4):細胞懸濁
物1および且のインキュベーションは、新たな量のR,
S−2,2−ジメチルーエ。
3−ジオキソラン−4−メタノールを添加する前には元
の体積の50%で継続した。
の体積の50%で継続した。
5) : 210時間後。
6):2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−
メタノールに対するl:1酢酸エチル抽出の40%抽出
回収率を仮定した。
メタノールに対するl:1酢酸エチル抽出の40%抽出
回収率を仮定した。
実施例10
ロドコッカス エリスロポリスSCL38−2(CB
S 179.86)を、5濃度度のGYMB培地61を
含むIOZ容量の醗酵器内で成長させた。こ培地を攪拌
し、通気(360J/h) L、3o″C1p116.
8〜7.2に保った。この培養物は育生48時間後に、
光学密度3oをもち、lOg/lのR25−2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノールと共に
5時間インキュベートすることにより誘発させた。この
誘発培養物からの細胞は遠心により収穫した。得られた
ベレットの一部をp)17.5に4NNaO)1で調節
した1、51の生理塩水(光学密度0.D、=62)中
に懸濁させた。この懸濁物を31の醗酵器容器に移した
。30℃でインキュベートし、攪拌し、9ON空気/h
で通気した。Ig/j!の且、S−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキソラン−4−メタノールを添加して酸性
とした。4NのNaOHおよび8Mの汎、旦−2゜2−
ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノールを夫
々含有する供給物を以下のようにして自動的に調節した
。即ち、該供給物は、p)lが7.5以下に減少する場
合は同一の速度で行い、かつpHが7.5以上に増大す
る場合は停止する。この工程を99時間N!続した。次
いで、細胞を回転沈降させ、1.5eの新たな生理塩水
に再)コ濁し,R2S−2,2−ジメチル−1,3−ジ
オキソラン−4−メタノールおよびNaOHの供給物を
上記第1工程と同様に今回は142時間調節した。第3
の工程を同じ条件下で、92時間行った。但し、最後の
21時間はpHが7.5以下に減少した時にはNa0I
Iのみを供給した。第6表に示す結果は、残留細胞懸濁
が鏡像体的に純粋なR−2,2−ジメチル−1,3−ジ
オキソラン−4−メタノールを生成し得ることを示す。
S 179.86)を、5濃度度のGYMB培地61を
含むIOZ容量の醗酵器内で成長させた。こ培地を攪拌
し、通気(360J/h) L、3o″C1p116.
8〜7.2に保った。この培養物は育生48時間後に、
光学密度3oをもち、lOg/lのR25−2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノールと共に
5時間インキュベートすることにより誘発させた。この
誘発培養物からの細胞は遠心により収穫した。得られた
ベレットの一部をp)17.5に4NNaO)1で調節
した1、51の生理塩水(光学密度0.D、=62)中
に懸濁させた。この懸濁物を31の醗酵器容器に移した
。30℃でインキュベートし、攪拌し、9ON空気/h
で通気した。Ig/j!の且、S−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキソラン−4−メタノールを添加して酸性
とした。4NのNaOHおよび8Mの汎、旦−2゜2−
ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノールを夫
々含有する供給物を以下のようにして自動的に調節した
。即ち、該供給物は、p)lが7.5以下に減少する場
合は同一の速度で行い、かつpHが7.5以上に増大す
る場合は停止する。この工程を99時間N!続した。次
いで、細胞を回転沈降させ、1.5eの新たな生理塩水
に再)コ濁し,R2S−2,2−ジメチル−1,3−ジ
オキソラン−4−メタノールおよびNaOHの供給物を
上記第1工程と同様に今回は142時間調節した。第3
の工程を同じ条件下で、92時間行った。但し、最後の
21時間はpHが7.5以下に減少した時にはNa0I
Iのみを供給した。第6表に示す結果は、残留細胞懸濁
が鏡像体的に純粋なR−2,2−ジメチル−1,3−ジ
オキソラン−4−メタノールを生成し得ることを示す。
第6表
1 99 60.7 0.31 73.52 14
2 38.6 0.90 測
定されず3 92 13.2’
0.99 同 上e、e
、 =鏡像体過剰率 1)2.2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メ
タノールの濃度は実施例7に記載のように測定した。
2 38.6 0.90 測
定されず3 92 13.2’
0.99 同 上e、e
、 =鏡像体過剰率 1)2.2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メ
タノールの濃度は実施例7に記載のように測定した。
2)2.2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カ
ルボン酸の濃度は、この酸を定量的にグリセリン酸に転
化した後測定した。これは2.2−ジメチル−1,3−
ジオキソラン−4−カルボン酸を含有する醗酵ブロスを
HCi、と共に1時間インキュベートすることにより行
った。遠心後、上澄液中のグリセリン酸の濃度をアッセ
イした。
ルボン酸の濃度は、この酸を定量的にグリセリン酸に転
化した後測定した。これは2.2−ジメチル−1,3−
ジオキソラン−4−カルボン酸を含有する醗酵ブロスを
HCi、と共に1時間インキュベートすることにより行
った。遠心後、上澄液中のグリセリン酸の濃度をアッセ
イした。
但し、その前に該上澄液を)IPLCカチオン交換器(
カラム:アミネックス(Aminex) HP X 8
7 Hバイオラド(Bio−Rad) 125 01
40)上で溶出した。
カラム:アミネックス(Aminex) HP X 8
7 Hバイオラド(Bio−Rad) 125 01
40)上で溶出した。
実施例11
実施例10に記載のようにして得た48時間令のロドコ
ッカス エリスロポリスSCL38−2(CB 317
9.86)の培養物をLog//!のR,S−2,2−
ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノールと共
に6時間インキュベートした。
ッカス エリスロポリスSCL38−2(CB 317
9.86)の培養物をLog//!のR,S−2,2−
ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノールと共
に6時間インキュベートした。
この誘発培養物に30gの且、旦−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキソラン−4−メタノールを供給し、pH
を7.5に調節した後、夫々4NNaOHおよび8M
直、旦−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4
−メタノールを含む2種の供給物を、実施例10に記載
のように、pl+が7.5以下に減少する毎に供給した
。
1,3−ジオキソラン−4−メタノールを供給し、pH
を7.5に調節した後、夫々4NNaOHおよび8M
直、旦−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4
−メタノールを含む2種の供給物を、実施例10に記載
のように、pl+が7.5以下に減少する毎に供給した
。
この工程を52時間続けた。最終ブロスは、R−異性体
(e、e、 = 0.92 )に対し54.4 g /
7!の2.2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4
−カルボン酸を含んでいた。この酸の濃度は実施例10
のようにアッセイした。
(e、e、 = 0.92 )に対し54.4 g /
7!の2.2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4
−カルボン酸を含んでいた。この酸の濃度は実施例10
のようにアッセイした。
2.2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボ
ン酸の鏡像体純度の測定は、過剰量の旦−(+)−1−
(1−ナフチル)エチルアミンの存在下で核酸のNMR
スペクトルにおける一0113シグナルの分離に基き行
った。2つのメチルシグナルが1.30および1.15
ppmに夫々現われ(S−鏡像体による)、夫々1.1
0および1.05 ppmに現われる2つのメチルシグ
ナルは−R−−鏡像体によるものである。N−およびR
−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カル
ボン酸に対する一CHff共鳴吸収の割当ては転化−R
−および盈−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン
−4−メタノールの比による。
ン酸の鏡像体純度の測定は、過剰量の旦−(+)−1−
(1−ナフチル)エチルアミンの存在下で核酸のNMR
スペクトルにおける一0113シグナルの分離に基き行
った。2つのメチルシグナルが1.30および1.15
ppmに夫々現われ(S−鏡像体による)、夫々1.1
0および1.05 ppmに現われる2つのメチルシグ
ナルは−R−−鏡像体によるものである。N−およびR
−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カル
ボン酸に対する一CHff共鳴吸収の割当ては転化−R
−および盈−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン
−4−メタノールの比による。
正確な−CH,+共鳴吸収の位置は添加されたキラル溶
媒和剤の量により変化する可能性がある。
媒和剤の量により変化する可能性がある。
実施例12
実施例10におけるようにして得た、48時間令のロド
コッカス エリスロポリスSCL38−2 (CB 3
179.86)の61培養物を、LOg/lの且、−ミ
ー−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メ
タノールと共に6時間インキュベートした。
コッカス エリスロポリスSCL38−2 (CB 3
179.86)の61培養物を、LOg/lの且、−ミ
ー−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メ
タノールと共に6時間インキュベートした。
インキュベーション後、細胞および培養液を遠心により
分離し、該細胞を、pH7,5に調節した61の生理塩
水に再懸濁した。この塩水は15g/lの1.盈−2,
2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール
を含んでいた。夫々4NN a OIIおよび8M
R,S−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4
−メタノールを含有する2種の供給物を29時間に亘り
、実施例10に記載のように、pHが7.5以下に減少
した各時点で供給した。
分離し、該細胞を、pH7,5に調節した61の生理塩
水に再懸濁した。この塩水は15g/lの1.盈−2,
2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール
を含んでいた。夫々4NN a OIIおよび8M
R,S−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4
−メタノールを含有する2種の供給物を29時間に亘り
、実施例10に記載のように、pHが7.5以下に減少
した各時点で供給した。
最終細胞)懸濁物は27.9g/!!の2,2−ジメチ
ル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸を含み、こ
れは鏡像体過剰率0.88であった。この酸の濃度およ
び光学純度は実施例11に記載のようにアッセイした。
ル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸を含み、こ
れは鏡像体過剰率0.88であった。この酸の濃度およ
び光学純度は実施例11に記載のようにアッセイした。
実施例13
500mj!のGYMB培地を含む容量21の振盪フラ
スコ内で、振盪フラスコ中にてBHI培地上で生長させ
たロドコッカス エリスロポリスSCL38−2 (C
B3179.86)の24時間令の培養物10mj!を
インキュベートした。この細胞を30℃にて48時間生
長させた。この培養物を5 g//!の尺、旦−2,2
−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール中
で6時間インキュベートすることにより誘発させた。
スコ内で、振盪フラスコ中にてBHI培地上で生長させ
たロドコッカス エリスロポリスSCL38−2 (C
B3179.86)の24時間令の培養物10mj!を
インキュベートした。この細胞を30℃にて48時間生
長させた。この培養物を5 g//!の尺、旦−2,2
−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール中
で6時間インキュベートすることにより誘発させた。
培養物のIIlから得た細胞を、250mJの1M
MOPSバッファー(pH=7.5)または250m1
の1M燐酸カリウムバッファー(pH=7.5)のいず
れかに再懸濁した。生成懸濁物を21のバッフル振盪フ
ラスコに移し、−R工、S−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキソラン−4−メタノールを様々な時点で添加し
た。R−およびS−2,2−ジメチル−1,3−ジオキ
ソラン−4−カルボン酸の濃度は実施例11に記載のよ
うにアッセイした。
MOPSバッファー(pH=7.5)または250m1
の1M燐酸カリウムバッファー(pH=7.5)のいず
れかに再懸濁した。生成懸濁物を21のバッフル振盪フ
ラスコに移し、−R工、S−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキソラン−4−メタノールを様々な時点で添加し
た。R−およびS−2,2−ジメチル−1,3−ジオキ
ソラン−4−カルボン酸の濃度は実施例11に記載のよ
うにアッセイした。
第7表に示した結果は、休止細胞懸濁物が大量のR−2
,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン
酸を生成できることを示す。
,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン
酸を生成できることを示す。
実施例14
振盪フラスコ内のロドコッカス エリスロポリス SC
L38−2 (CB3179.86)培養物をGYMB
培地上で48時間生長させ、次いで5g/lのR,S−
2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノ
ールと共に5時間インキュベートした。この誘発培養物
を遠心し、得られた細胞ペレットを4つの部分に分割し
た。この部分A、BおよびCを生理塩水中に別々に懸濁
させ、一つの部分りを10%グリセリンを含む生理塩水
中に懸濁させた。懸濁液Cを凍結乾燥した。サンプルA
およびCを4℃にて28時間インキュベートし、サンプ
ルBおよびCを一18℃にてインキュベートした。イン
キューベート後、サンプルCを元の体積の生理塩水中に
再懸濁した。他の)懸濁物を解凍した。得られたすべて
の懸濁物の細胞を沈降させ、100m1のIMMOPS
(実施例9参照)中に再懸濁した。ここでMOPSはp
H=7.5であり10g/lの尺、Σ−2.2−ジメチ
ルー1,3−ジオキソラン−4−メタノールを含んでい
た。
L38−2 (CB3179.86)培養物をGYMB
培地上で48時間生長させ、次いで5g/lのR,S−
2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノ
ールと共に5時間インキュベートした。この誘発培養物
を遠心し、得られた細胞ペレットを4つの部分に分割し
た。この部分A、BおよびCを生理塩水中に別々に懸濁
させ、一つの部分りを10%グリセリンを含む生理塩水
中に懸濁させた。懸濁液Cを凍結乾燥した。サンプルA
およびCを4℃にて28時間インキュベートし、サンプ
ルBおよびCを一18℃にてインキュベートした。イン
キューベート後、サンプルCを元の体積の生理塩水中に
再懸濁した。他の)懸濁物を解凍した。得られたすべて
の懸濁物の細胞を沈降させ、100m1のIMMOPS
(実施例9参照)中に再懸濁した。ここでMOPSはp
H=7.5であり10g/lの尺、Σ−2.2−ジメチ
ルー1,3−ジオキソラン−4−メタノールを含んでい
た。
全ての懸濁物の600 nmでの光学密度は28であっ
た。これら懸濁物を500+n/のハソフル振盪フラス
コに移し、30℃にて振盪、皿中でインキュベートした
。R−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−
メタノールの鏡像体過剰率の増大は、これら細胞がこの
化合物の五−鏡像体を依然として転化できることを示し
ている(第8表参照)。
た。これら懸濁物を500+n/のハソフル振盪フラス
コに移し、30℃にて振盪、皿中でインキュベートした
。R−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−
メタノールの鏡像体過剰率の増大は、これら細胞がこの
化合物の五−鏡像体を依然として転化できることを示し
ている(第8表参照)。
第8表
転化温度T 後処理 各経過時間後のR−2,2−(”
C) ジメチル−1,3−ジオキソラン
−4−メタノールのe、e。
C) ジメチル−1,3−ジオキソラン
−4−メタノールのe、e。
1 hr、 2 hr、 3 hr、 4 hr
。
。
4 0.05 0.11 0.16 0
.224 凍結乾燥 0.06 0.10 0,1
4 0.21−18 0.03 0.0
8 0.11 0.15−18 10χグリセリ
ン 0.07 0.15 0,23 0.
34実施例15 第9表に掲載した微生物を、25m1のGYMB/MO
PS培地を含む100m6のパフフルフラスコ中で30
℃にて48時間成長させた。濃縮したGYMB培地に、
pH7,0のMOPS (3−(N−モルホリノ)プロ
パンスルホン酸〕溶液を添加し、元のGYMB培地中で
100mMのバッファーを得た。
.224 凍結乾燥 0.06 0.10 0,1
4 0.21−18 0.03 0.0
8 0.11 0.15−18 10χグリセリ
ン 0.07 0.15 0,23 0.
34実施例15 第9表に掲載した微生物を、25m1のGYMB/MO
PS培地を含む100m6のパフフルフラスコ中で30
℃にて48時間成長させた。濃縮したGYMB培地に、
pH7,0のMOPS (3−(N−モルホリノ)プロ
パンスルホン酸〕溶液を添加し、元のGYMB培地中で
100mMのバッファーを得た。
この成長培養物に、約4.8g/6のR,S−2゜2−
ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノールを添
加し、該培養物を更に8.24および48時間インキュ
ベートした。指示した各時点において、各微生物の培養
物2つを等量の酢酸エチルで抽出した。これにより、存
在する2、2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−
メタノールの約40%という抽出回収率を達成した。次
いで、別々の各培養物から抽出された化合物を処理し、
実施例5に記載のようにしてキラル錯化カラムで分析し
た。結果を以下の第9表に示す。
ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノールを添
加し、該培養物を更に8.24および48時間インキュ
ベートした。指示した各時点において、各微生物の培養
物2つを等量の酢酸エチルで抽出した。これにより、存
在する2、2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−
メタノールの約40%という抽出回収率を達成した。次
いで、別々の各培養物から抽出された化合物を処理し、
実施例5に記載のようにしてキラル錯化カラムで分析し
た。結果を以下の第9表に示す。
インキエヘーション時間
微生物
コリネバクテリウム アルカヌム
(ATCC21194)
コリネバクテリウム エキ
A 2362 (CB S 264.87)コリネバ
クテリウム xl A 2431 (CB S 263.87)コリネ
バクテリウム ハイドロ力ルポクラスタス(ATCC1
5108) コリネバクテリウム s p、 DS 5122 (CBS 265.87
)ノカルディア カニクルリア (ATCC31548) ノカルディア コラリナ (ATCC31338) ノカルディア エリスロポリス (T 487/NCIB 9158)ノカルディア
エリスロポリス (DSM 743) ノカルディア エリスロポリス (ATCC4277) ノカルディア パラフィナエ (NCIB 11277) ノカルディア スペーシーズ DS 5123 (CBS 266.87)蚤工表 g/l°%R%S g/l”V6R%S
g/J” %R%S1.2 82 18
0.32 100 0 0.16 100
02.2 53 47 0.95
99 1 0.86 99 11.4
74 26 0.81 100 0
0.62 100 01.6 61 4
9 0.83 100 0 0.41
100 01.9 56 44 0.
90 100 0 0.74 100
00.91 100 0 0.50 10
0 0 0.27 100 01.7
59 41 0.85 100 0
0.45 100 01.7 67 3
3 0.68 100 0 0.5B
100 01.3 95 5 1
.1 100 0 0.61 100
01.2 98 1 0.84 99
1 0.55 99 12.2 53
47 0.86 99 1 0.48
99 11.8 63 37 0.9
8 100 0 ・ 0.72 100
0インキユベ一シヨン時間 微生物 ロドコッカス エリスロポリス set、38−2 (CB3179.86)ロドコッ
カス ロドコッカス (NCIB 9703) ロドコッカス ロドコッカス (ATCC21197) コリネバクテリウム スペーシーズ T 1300 (CBS 267.87)マイコバ
クテリウム ロドコッカス (NCIB 11061) ノカルディア オーランティア (NCTB 9557) ノカルディア 力ルカレア (NCIB 8863) ノカルディア 力サアルデ T 985 (CBS 268.87)ノカルディア
グロベルラ (NCIB 9159) 掲載の全値は2つの結果の平均である。
クテリウム xl A 2431 (CB S 263.87)コリネ
バクテリウム ハイドロ力ルポクラスタス(ATCC1
5108) コリネバクテリウム s p、 DS 5122 (CBS 265.87
)ノカルディア カニクルリア (ATCC31548) ノカルディア コラリナ (ATCC31338) ノカルディア エリスロポリス (T 487/NCIB 9158)ノカルディア
エリスロポリス (DSM 743) ノカルディア エリスロポリス (ATCC4277) ノカルディア パラフィナエ (NCIB 11277) ノカルディア スペーシーズ DS 5123 (CBS 266.87)蚤工表 g/l°%R%S g/l”V6R%S
g/J” %R%S1.2 82 18
0.32 100 0 0.16 100
02.2 53 47 0.95
99 1 0.86 99 11.4
74 26 0.81 100 0
0.62 100 01.6 61 4
9 0.83 100 0 0.41
100 01.9 56 44 0.
90 100 0 0.74 100
00.91 100 0 0.50 10
0 0 0.27 100 01.7
59 41 0.85 100 0
0.45 100 01.7 67 3
3 0.68 100 0 0.5B
100 01.3 95 5 1
.1 100 0 0.61 100
01.2 98 1 0.84 99
1 0.55 99 12.2 53
47 0.86 99 1 0.48
99 11.8 63 37 0.9
8 100 0 ・ 0.72 100
0インキユベ一シヨン時間 微生物 ロドコッカス エリスロポリス set、38−2 (CB3179.86)ロドコッ
カス ロドコッカス (NCIB 9703) ロドコッカス ロドコッカス (ATCC21197) コリネバクテリウム スペーシーズ T 1300 (CBS 267.87)マイコバ
クテリウム ロドコッカス (NCIB 11061) ノカルディア オーランティア (NCTB 9557) ノカルディア 力ルカレア (NCIB 8863) ノカルディア 力サアルデ T 985 (CBS 268.87)ノカルディア
グロベルラ (NCIB 9159) 掲載の全値は2つの結果の平均である。
* 掲載の抽出量は低い抽出回収率に基づ<捲夕第9表
(続き) g/l11=%R%S g712″1%R%S
g#!”%R%SL、2 B9 11 0.
86 99 1 0.61 99 11.2
88 12 0.59 99 1 ’0.24
99 12.2 50 50 0.89 9
9 1 0.60 99 1n、d、 n、d
、n、d、 1.3 98 2 1.2 1
00 02.3 50 50 1;4 B
7 13 1.0 100 00.91 100
” OO,8410000,4710001,776
241,210000,9710002,05347n
、d、 n、d、 n、d、 1.0 99
11.7 59 41 1.1 100 0
1.4 100 02.4 54 46
0.63 99 1 0.54 100 0(に
対して補正されていない。
(続き) g/l11=%R%S g712″1%R%S
g#!”%R%SL、2 B9 11 0.
86 99 1 0.61 99 11.2
88 12 0.59 99 1 ’0.24
99 12.2 50 50 0.89 9
9 1 0.60 99 1n、d、 n、d
、n、d、 1.3 98 2 1.2 1
00 02.3 50 50 1;4 B
7 13 1.0 100 00.91 100
” OO,8410000,4710001,776
241,210000,9710002,05347n
、d、 n、d、 n、d、 1.0 99
11.7 59 41 1.1 100 0
1.4 100 02.4 54 46
0.63 99 1 0.54 100 0(に
対して補正されていない。
実施例16
第10表に示された微生物を実施例15記載のように育
生させた。しかし,R2S−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキソラン−4−メタノールの代りに、今回は約2
.4または4.8g/ffの−R工。
生させた。しかし,R2S−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキソラン−4−メタノールの代りに、今回は約2
.4または4.8g/ffの−R工。
S−2,2−ペンチシン−4−ヒドロキシメチル−1,
3−ジオキソラン(グリセリンシクロヘキサノン誘導体
)を該成長させた培養物に添加した。
3−ジオキソラン(グリセリンシクロヘキサノン誘導体
)を該成長させた培養物に添加した。
インキュベーションは24または48時間行なった。抽
出、処理および分析は実施例5および11に記載のよう
に行なった。
出、処理および分析は実施例5および11に記載のよう
に行なった。
このグリセリンシクロヘキサノン誘導体の抽出収率は1
00%であると見積もられた。
00%であると見積もられた。
100 ml (0,96モル)のシクロヘキサノン
、130 ml (2,08モル)のグリセリン、3
00mkのヘキサンおよび5gの4−トルエンスルホン
酸−水和物の攪拌された混合物を還流し、一方で凝縮水
層を20時間に亘り分離した。4 mlのトリエチルア
ミンを添加した後、該混合物を減圧濃縮し、残渣を水/
ジエチルエーテルで振盪した・該水層をジエチルエーテ
ルで抽出し、エーテル抽出液を併合し、30%の塩化ナ
トリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、蒸発させて153gの残渣を得た。これを真空蒸留し
て表記化合物113.6 gを得た。
、130 ml (2,08モル)のグリセリン、3
00mkのヘキサンおよび5gの4−トルエンスルホン
酸−水和物の攪拌された混合物を還流し、一方で凝縮水
層を20時間に亘り分離した。4 mlのトリエチルア
ミンを添加した後、該混合物を減圧濃縮し、残渣を水/
ジエチルエーテルで振盪した・該水層をジエチルエーテ
ルで抽出し、エーテル抽出液を併合し、30%の塩化ナ
トリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、蒸発させて153gの残渣を得た。これを真空蒸留し
て表記化合物113.6 gを得た。
蒸上
微生物 添加基質 ACg
/12> 打 コリネバ′クテリウム エキ A 2431 (CBS 263.87)
4.8 nノカルディア エリスロポリス (ATCC4277) 2.4
nロドコッカス エキ (IFO03730) 2.4
nロドコッカス ロドクラウス (NC■B 9703) 4.8
1掲示の全値は、*を付した値(これは単一の実
彫の平均値である。
/12> 打 コリネバ′クテリウム エキ A 2431 (CBS 263.87)
4.8 nノカルディア エリスロポリス (ATCC4277) 2.4
nロドコッカス エキ (IFO03730) 2.4
nロドコッカス ロドクラウス (NC■B 9703) 4.8
1掲示の全値は、*を付した値(これは単一の実
彫の平均値である。
n、d、=測定されず。
′ンキュベーション インキュベーション24時
間 48時間 り出量 %R%S 抽出量 %R%S: / 1
) (g / R)、d、
3.1 81 19、d、
0.43 100 0、
d、 1.40 946.5
100 0 n、d。
間 48時間 り出量 %R%S 抽出量 %R%S: / 1
) (g / R)、d、
3.1 81 19、d、
0.43 100 0、
d、 1.40 946.5
100 0 n、d。
、d、 0.5 91
7趣から得た値である)を除き2つの結果実施例エフ 第11表に記載の微生物を実施例15および16におけ
るように育生した。本例では2.2−ブチレン−4−ヒ
ドロキシメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノー
ル(グリセリンシクロペンタノン誘導体)を育生した培
養物に添加した。この培養物を更に24および48時間
インキュベートした。抽出、処理および分析は上記のよ
うに行なった。
7趣から得た値である)を除き2つの結果実施例エフ 第11表に記載の微生物を実施例15および16におけ
るように育生した。本例では2.2−ブチレン−4−ヒ
ドロキシメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノー
ル(グリセリンシクロペンタノン誘導体)を育生した培
養物に添加した。この培養物を更に24および48時間
インキュベートした。抽出、処理および分析は上記のよ
うに行なった。
このグリセロールシクロペンタノン誘導体の抽出回収率
は100%と見積もられた。
は100%と見積もられた。
88n+4!(1モル)のシクロペンタノン、140m
l (2,24モル)のグリセリン、300mj+
のヘキサンおよび5gの4−トルエンスルホン酸−水和
物の混合物を攪拌しかつ還流し、一方で凝縮水層を28
時間に亘り分離した。冷却し、4 mlのトリエチルア
ミンを添加した後、得られる混合物を減圧濃縮し、ジエ
チルエーテル/水と共に振盪した・該水層をジエチルエ
ーテルで3回抽出し、併合したエーテル抽出液を水およ
び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
て残渣117gを得た。これを真空蒸留して表記化合物
105gを得た。
l (2,24モル)のグリセリン、300mj+
のヘキサンおよび5gの4−トルエンスルホン酸−水和
物の混合物を攪拌しかつ還流し、一方で凝縮水層を28
時間に亘り分離した。冷却し、4 mlのトリエチルア
ミンを添加した後、得られる混合物を減圧濃縮し、ジエ
チルエーテル/水と共に振盪した・該水層をジエチルエ
ーテルで3回抽出し、併合したエーテル抽出液を水およ
び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
て残渣117gを得た。これを真空蒸留して表記化合物
105gを得た。
微生物 添加基質(g/l
コリネバクテリウム アルカヌム
(ATCC21194) 4.8ノカル
デイア パラフィナエ (NCIB 11277) 4.80
ドコン力ス エリスロポリス SCL38−2 (CBS179.86) 2
.40トコ・ノカス ロドクラウス (NCIB 9703) 4.8掲
載した全値は2つの結果の平均値であn、d、−測定さ
れず。
デイア パラフィナエ (NCIB 11277) 4.80
ドコン力ス エリスロポリス SCL38−2 (CBS179.86) 2
.40トコ・ノカス ロドクラウス (NCIB 9703) 4.8掲
載した全値は2つの結果の平均値であn、d、−測定さ
れず。
一一大
インキュベーション インキュベーション24時
間 48時間 抽出量 %R%S 抽出量 %R%S(g/(1
) <g/12>1.6 88
12 0.66 91 9n、d、
1.6 100 00.
57 100 0 ’ n、d。
間 48時間 抽出量 %R%S 抽出量 %R%S(g/(1
) <g/12>1.6 88
12 0.66 91 9n、d、
1.6 100 00.
57 100 0 ’ n、d。
2.4 99 1 1.8 100
0n、d、 2.3 9
7 3る。
0n、d、 2.3 9
7 3る。
実施例18
0ドコツ力ス ロドクラウス菌株 N CI B12O
3および菌株 ATCC21197を実施例15および
16の如く育生させた。本例では2.2−ジエチル−4
−ヒドロキシメチル−1,3−ジオキソラン(グリセリ
ンペンタノン誘導体)を育生した培養物に添加し、更に
244時間インキュベートた。抽出、処理および分析は
上述のように実施した。
3および菌株 ATCC21197を実施例15および
16の如く育生させた。本例では2.2−ジエチル−4
−ヒドロキシメチル−1,3−ジオキソラン(グリセリ
ンペンタノン誘導体)を育生した培養物に添加し、更に
244時間インキュベートた。抽出、処理および分析は
上述のように実施した。
このグリセリンペンタノン誘導体の抽出収率は100%
と見積もられた。結果は第12表に示す。
と見積もられた。結果は第12表に示す。
85+nβ (0,805モル)の3−ペンタノン、4
戸 104 ml <1.68%ル”) のグリセリン
、250mβのへキサンおよび4gの4−トルエンスル
ホン酸−水和物の混合物を撹拌し、これを還流し、一方
で凝縮水層を18時間に亘り分離した。冷却後、4ml
のトリエチルアミンを添加し、得られる混合物を減圧濃
縮した。残渣をジエチルエーテル/水と共に振盪した。
戸 104 ml <1.68%ル”) のグリセリン
、250mβのへキサンおよび4gの4−トルエンスル
ホン酸−水和物の混合物を撹拌し、これを還流し、一方
で凝縮水層を18時間に亘り分離した。冷却後、4ml
のトリエチルアミンを添加し、得られる混合物を減圧濃
縮した。残渣をジエチルエーテル/水と共に振盪した。
水層をジエチルエーテル(3倍量)で2度抽出し、併合
した抽出液を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、蒸発させて残渣48gを得た。これ
を真空蒸留して表記化合物の2つの両分を夫々11.5
0gおよび6.12g得た。
した抽出液を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、蒸発させて残渣48gを得た。これ
を真空蒸留して表記化合物の2つの両分を夫々11.5
0gおよび6.12g得た。
実施例19
コリネバクテリウム エキ A2431(CB S 2
63.87) 同スペーシーズ DS 5122<
c B S 265.8?)およびノカルディア スペ
ーシーズ DS 5123 (CB S 266.8
7)を実施例15および16において前記したように育
生させた。本例では2.4 g / 1の4−ヒドロキ
シメチル−1,3−ジオキソラン(グリセリンホルムア
ルデヒド誘導体)を育生した培養物に添加した。次いで
この培養物を更に6時間インキュベートした。
63.87) 同スペーシーズ DS 5122<
c B S 265.8?)およびノカルディア スペ
ーシーズ DS 5123 (CB S 266.8
7)を実施例15および16において前記したように育
生させた。本例では2.4 g / 1の4−ヒドロキ
シメチル−1,3−ジオキソラン(グリセリンホルムア
ルデヒド誘導体)を育生した培養物に添加した。次いで
この培養物を更に6時間インキュベートした。
その後、該細胞を遠心によりプロスから分離し、上澄を
エクスターライト(Exterlyt) 3−カラ
ム〔メルク(Merck) nr、 15372 )
)により溶出した。次いで、カラムをGC−分析のため
に酢酸エチルで溶出した。この手順を用いて抽出回収率
を50%として見積もった。結果を第13表に示す。
エクスターライト(Exterlyt) 3−カラ
ム〔メルク(Merck) nr、 15372 )
)により溶出した。次いで、カラムをGC−分析のため
に酢酸エチルで溶出した。この手順を用いて抽出回収率
を50%として見積もった。結果を第13表に示す。
宅
〇c+II
−B−1盈−4−ヒドロキシメチル−1,3−ジオキソ
ラン 104 g (0,78モル)の且、盈−2,2−ジ
メチル−4−ヒドロキシメチル−1,3−ジオキソラン
、500mj2のベンゼン、86 g (1,53モ
ル)の粉末化水酸化カリウムおよび175 ml(1,
52モル)のベンジルクロリドを含む機械的攪拌混合物
を17時間還流し、一方凝縮水層を分離(14nuの水
を分離)した。冷却後、この混合物を水洗し、1M炭酸
水素ナトリウムおよび塩水で夫々洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、287gの粗製ベ
ンジルエーテルを得た。これを30On/!のメタノー
ル、100mj’の水および20m1の36%塩酸の混
合物と共に1.5時間攪拌した。次に、この混合物を約
Logの水酸化ナトリウムを溶かした水溶液で中和し、
減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで抽出
し、この抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しか
つ蒸発させて163gの残留物を得た。これをシリカ上
で精製して118gの−R,5−3−ベンジルオキシプ
ロパン−1,2−ジオールを得た。
ラン 104 g (0,78モル)の且、盈−2,2−ジ
メチル−4−ヒドロキシメチル−1,3−ジオキソラン
、500mj2のベンゼン、86 g (1,53モ
ル)の粉末化水酸化カリウムおよび175 ml(1,
52モル)のベンジルクロリドを含む機械的攪拌混合物
を17時間還流し、一方凝縮水層を分離(14nuの水
を分離)した。冷却後、この混合物を水洗し、1M炭酸
水素ナトリウムおよび塩水で夫々洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、287gの粗製ベ
ンジルエーテルを得た。これを30On/!のメタノー
ル、100mj’の水および20m1の36%塩酸の混
合物と共に1.5時間攪拌した。次に、この混合物を約
Logの水酸化ナトリウムを溶かした水溶液で中和し、
減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで抽出
し、この抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しか
つ蒸発させて163gの残留物を得た。これをシリカ上
で精製して118gの−R,5−3−ベンジルオキシプ
ロパン−1,2−ジオールを得た。
8亥ジオールの18.2 g (0,1モル)を50m
j2のヘキサン、10gのパラホルムアルデヒドおよび
0.5gのp−)ルエンスルホン酸−水和物と混合し、
攪拌し、4時間還流し、一方で凝縮水層を分離した。冷
却後、この混合物をIMの炭酸水素ナトリウム溶液およ
びプラインで洗浄し、濾過し、蒸発させて17.78g
の−Rよ、旦−4−ベンジルオキシメチル−1,3−ジ
オキソランを得た。これに100m6のジエチルエーテ
ルおよび1.5gの10%パラジウム担持炭素を混合し
、水素雰囲気下で4時間攪拌した。次に、触媒を濾別し
、濾液を蒸発し、ジエチルエーテルを用いてシリカ上で
精製して、8.07gの表記化合物を得た。
j2のヘキサン、10gのパラホルムアルデヒドおよび
0.5gのp−)ルエンスルホン酸−水和物と混合し、
攪拌し、4時間還流し、一方で凝縮水層を分離した。冷
却後、この混合物をIMの炭酸水素ナトリウム溶液およ
びプラインで洗浄し、濾過し、蒸発させて17.78g
の−Rよ、旦−4−ベンジルオキシメチル−1,3−ジ
オキソランを得た。これに100m6のジエチルエーテ
ルおよび1.5gの10%パラジウム担持炭素を混合し
、水素雰囲気下で4時間攪拌した。次に、触媒を濾別し
、濾液を蒸発し、ジエチルエーテルを用いてシリカ上で
精製して、8.07gの表記化合物を得た。
実施例20
ラウス(ATCC21197)を上記のように(実施例
15参照)48時間育生させた。育生した培養物のいく
つかに、約4.8g1lのR,S−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキソラン−4−メタノールを添加し、更に
約5時間インキュベートして、−B工、旦−2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノールの分割
に対して通常応答性の酵素活性を誘発させた。誘発培養
物がらの細胞を次に遠心により収穫し、pH7,0の1
00mM MOPSバッファーで洗浄し、同じバッフ
ァー中で2度濃縮して集め、その25m1のサンプルを
10On/!のバッフルフラスコ中に入れた。
15参照)48時間育生させた。育生した培養物のいく
つかに、約4.8g1lのR,S−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキソラン−4−メタノールを添加し、更に
約5時間インキュベートして、−B工、旦−2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノールの分割
に対して通常応答性の酵素活性を誘発させた。誘発培養
物がらの細胞を次に遠心により収穫し、pH7,0の1
00mM MOPSバッファーで洗浄し、同じバッフ
ァー中で2度濃縮して集め、その25m1のサンプルを
10On/!のバッフルフラスコ中に入れた。
約5.0g/lの且、Σ−2.2−ペンチレンー4−ヒ
ドロキシメチル−1,3−ジオキソラン(グリセリンシ
クロヘキサノン誘導体)を!?’A液に添加し、これを
更に30°Cにて一夜インキユベートした。次いで、こ
の懸濁物を抽出し、上記のように(実施例15および1
6)に記載のように分析した。第14表に示した結果は
、誘発細胞が立体特異的にグリセリンシクロヘキサノン
誘導体を転化できるが、非誘発細胞は該化合物を転化せ
ず、もしくは掻くゆっくりとしか攻撃しない。非誘発細
胞をも懸濁し、上記2種の化合物と共にインキュベート
したコントロール実験は何等分解を生じないことを示し
た。
ドロキシメチル−1,3−ジオキソラン(グリセリンシ
クロヘキサノン誘導体)を!?’A液に添加し、これを
更に30°Cにて一夜インキユベートした。次いで、こ
の懸濁物を抽出し、上記のように(実施例15および1
6)に記載のように分析した。第14表に示した結果は
、誘発細胞が立体特異的にグリセリンシクロヘキサノン
誘導体を転化できるが、非誘発細胞は該化合物を転化せ
ず、もしくは掻くゆっくりとしか攻撃しない。非誘発細
胞をも懸濁し、上記2種の化合物と共にインキュベート
したコントロール実験は何等分解を生じないことを示し
た。
微生物 条件正規のアッセ
イ(3) インキュベーション冒 ロドコッカス エリスロポリス t = 5 hr。
イ(3) インキュベーション冒 ロドコッカス エリスロポリス t = 5 hr。
SCL38 2 (CBS179.86) t=
24hr。
24hr。
バッフ薔−中の誘発本
インキュベーション−
正規のアッセイ(3)
インキュベーション■
ロドコッカス ロドクラウス t=5hr。
ATCC21197t=24hr。
バッファー中の誘発本
インキュベーション−
掲載の値はすべて2つの結果の平均である。
+1) ジメチル誘導体一旦、S−2,2−ジメチル
−1,定。抽出量は低抽出回収率により生ずる損失につ
き補正2(2) シクロヘキサノン誘導体=兄、Σ−
2,2−ペンモ%の抽出回収率を仮定。
−1,定。抽出量は低抽出回収率により生ずる損失につ
き補正2(2) シクロヘキサノン誘導体=兄、Σ−
2,2−ペンモ%の抽出回収率を仮定。
(3)正規のアッセイは実施例15および16で使用し
ノ表 基質 ジメチル誘導体(11シクロヘキサノン誘導体(2)抽
出量 %R%S 抽出量 %R%SCg/I
l) (g/+2)奇問 1.4 57 43 0.96 100 0 5.4
51 49■胞。
ノ表 基質 ジメチル誘導体(11シクロヘキサノン誘導体(2)抽
出量 %R%S 抽出量 %R%SCg/I
l) (g/+2)奇問 1.4 57 43 0.96 100 0 5.4
51 49■胞。
一夜。 0.90 100 0 3.
2 81 19寺間 2.2 52 48 1.1 100 0 6.9. 5
2 48■胞。
2 81 19寺間 2.2 52 48 1.1 100 0 6.9. 5
2 48■胞。
一夜。 0.61 100 0 4.1
76.243−ジオキソラン−4−メタノール。約40
%の抽出回収率を仮されていない。
76.243−ジオキソラン−4−メタノール。約40
%の抽出回収率を仮されていない。
ルンー4−ヒドロキシメチル=1,3.−ジオキソラン
。約100ヒような手続きである。
。約100ヒような手続きである。
実施例21
実施例20と同様な実験をノカルディア 、i=クルリ
ア(ATCC31548)を用いて実施した。ここで,
R2S−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4
−メタノールで誘発した細胞をMOPSバッファー中に
懸濁した。本例では、しかしながら、分割すべき基質は
−Bよ、S−2,2−ジエチル−4−ヒドロキシメチル
−1,3−ジオキソラン(グリセリンペンタノン誘導体
)であり、これを上記懸濁液に添加した。本例の結果は
第15表に示しである。(実施例20に記載のものと同
じコントロール実験をもこの基質を用いて行なった)。
ア(ATCC31548)を用いて実施した。ここで,
R2S−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4
−メタノールで誘発した細胞をMOPSバッファー中に
懸濁した。本例では、しかしながら、分割すべき基質は
−Bよ、S−2,2−ジエチル−4−ヒドロキシメチル
−1,3−ジオキソラン(グリセリンペンタノン誘導体
)であり、これを上記懸濁液に添加した。本例の結果は
第15表に示しである。(実施例20に記載のものと同
じコントロール実験をもこの基質を用いて行なった)。
実施例22
を実施例15および16において既に述べたように成長
させた。本例では2.4g/j?の不斉化合物2−メチ
ル−2−イソブチル−4−ヒドロキシメチル−1,3−
ジオキソラン(グリセリンメチルイソブチルケトン誘導
体)を成長させた培養物に添加した。これらの培養物を
更に48時間インキュベートした。その後、メチルトリ
クロリドを用いて抽出を行ない、NMR分析用のサンプ
ルを調製した。NMRにより、4種の鏡像体を分割でき
、これら鏡像体間の比を決定した。2種の旦−異性体(
即ちこの誘導体のグリセリン部分のC2の構造に対する
R)からのシグナルは規準化合物としてR−2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノールから合
成されたグリセリンメチルイソブチルケトンH’?z
’4体を用いることにより決定できた。
させた。本例では2.4g/j?の不斉化合物2−メチ
ル−2−イソブチル−4−ヒドロキシメチル−1,3−
ジオキソラン(グリセリンメチルイソブチルケトン誘導
体)を成長させた培養物に添加した。これらの培養物を
更に48時間インキュベートした。その後、メチルトリ
クロリドを用いて抽出を行ない、NMR分析用のサンプ
ルを調製した。NMRにより、4種の鏡像体を分割でき
、これら鏡像体間の比を決定した。2種の旦−異性体(
即ちこの誘導体のグリセリン部分のC2の構造に対する
R)からのシグナルは規準化合物としてR−2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノールから合
成されたグリセリンメチルイソブチルケトンH’?z
’4体を用いることにより決定できた。
結果を第16表に示す。本例は不斉誘導体も分割できる
ことを示す。
ことを示す。
第16表
微生物 存在する種々の鏡像体の割合抽出−i
R“/・・S′″/・・R“/・・S”/・・(g/J
! ) χ 2 χ χコリネバクテリウ
ム エキ 1.1 39 0
46 15CB S 263.87 ■ドコフカス エキ 1.8 35
2 35 28I F O
03730 掲載の値は2つの実験の平均値である。
R“/・・S′″/・・R“/・・S”/・・(g/J
! ) χ 2 χ χコリネバクテリウ
ム エキ 1.1 39 0
46 15CB S 263.87 ■ドコフカス エキ 1.8 35
2 35 28I F O
03730 掲載の値は2つの実験の平均値である。
* 4種の鏡像体(R/R,R/S、S/RおよびS/
S)のはじめのRまたはSなる名称はSRBM誘導体グ
リセリン部分の02に関連する。どのシグナルがR/R
鏡像体に起因するか、およびどのシグナルがR/Sに起
因するかを決定することはできなかった。
S)のはじめのRまたはSなる名称はSRBM誘導体グ
リセリン部分の02に関連する。どのシグナルがR/R
鏡像体に起因するか、およびどのシグナルがR/Sに起
因するかを決定することはできなかった。
ワキシメチル−1,3−ジオキソランの製造65 mf
t (0,517モル)のメチルイソブチルケトン、2
00nlのヘキサン、70 mE (1,12モル
)のグリセリンおよび3gの4−トルエンスルホン酸−
水和物の混合物を攪拌し、還流し、一方凝縮水層を48
時間に亘り分離した。冷却後、トリエチルアミン(4m
lを添加し、この混合物を真空下で蒸発させ、ジエチル
エーテル/水と共に振盪した。この水層をジエチルエー
テルで2度抽出(2x)L、併合したエーテル抽出液を
水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、蒸発させて70gの残渣を得た。これを真空
蒸留して62gの表記化合物を得た。
t (0,517モル)のメチルイソブチルケトン、2
00nlのヘキサン、70 mE (1,12モル
)のグリセリンおよび3gの4−トルエンスルホン酸−
水和物の混合物を攪拌し、還流し、一方凝縮水層を48
時間に亘り分離した。冷却後、トリエチルアミン(4m
lを添加し、この混合物を真空下で蒸発させ、ジエチル
エーテル/水と共に振盪した。この水層をジエチルエー
テルで2度抽出(2x)L、併合したエーテル抽出液を
水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、蒸発させて70gの残渣を得た。これを真空
蒸留して62gの表記化合物を得た。
、2−メチル−2−イソブチル−4−R−ヒドロキシメ
チル−1,3−ジオキソランの製造5.48 ml
(41,5ミリモル)のR−(−)−2゜2−ジメチル
−4−ヒドロキシメチル−1,3−ジオキソラン(e、
e、= 0.9)、50m1のベンゼン、4.6gの粉
末状水酸化カリウムおよび10mj2のベンジルクロリ
ドの攪拌された混合物をモレシーブ(molesiev
e) 4 A上で23時間還流した。冷却後、この混合
物を夫々水、IMの炭酸水素ナトリウムおよびブライン
で洗浄し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を、15
n+j2のメタノール、5mj2の水および1mlの3
6%塩酸の混合物と共に1g時間撹拌した。次に、この
混合物を水酸化ナトリウムで中和し、蒸発させ、ジエチ
ルエーテルで抽出した。この抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、蒸発させて9.40 gの油状物を
得た。これをシリカ上で精製して、6.59gの旦−3
−ベンジルオキシ−プロパン−1,2−ジオールを得た
。
チル−1,3−ジオキソランの製造5.48 ml
(41,5ミリモル)のR−(−)−2゜2−ジメチル
−4−ヒドロキシメチル−1,3−ジオキソラン(e、
e、= 0.9)、50m1のベンゼン、4.6gの粉
末状水酸化カリウムおよび10mj2のベンジルクロリ
ドの攪拌された混合物をモレシーブ(molesiev
e) 4 A上で23時間還流した。冷却後、この混合
物を夫々水、IMの炭酸水素ナトリウムおよびブライン
で洗浄し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を、15
n+j2のメタノール、5mj2の水および1mlの3
6%塩酸の混合物と共に1g時間撹拌した。次に、この
混合物を水酸化ナトリウムで中和し、蒸発させ、ジエチ
ルエーテルで抽出した。この抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、蒸発させて9.40 gの油状物を
得た。これをシリカ上で精製して、6.59gの旦−3
−ベンジルオキシ−プロパン−1,2−ジオールを得た
。
0.4gの該ジオール、10+nj!のベンゼン、1m
lのメチルイソブチルケトンおよび30mgのp−トル
エンスルホン酸の混合物をモレシーブ4A上で18時間
還流した。冷却後、トリエチルアミン(50mff)を
添加し、得られた混合物を水洗し、濾過し、蒸発させた
。得られた残渣を、10m1lのジエチルエーテル、0
.In/!のトリエチルアミンおよび0.2gの10%
パラジウム担持炭素の混合物と混合し、水素雰囲気下で
12時間攪拌した。この混合物を”;慮過し、濾液を蒸
発させて0.34 gの表記化合物を得た。これはペン
ジルエーチルで汚染されていた。
lのメチルイソブチルケトンおよび30mgのp−トル
エンスルホン酸の混合物をモレシーブ4A上で18時間
還流した。冷却後、トリエチルアミン(50mff)を
添加し、得られた混合物を水洗し、濾過し、蒸発させた
。得られた残渣を、10m1lのジエチルエーテル、0
.In/!のトリエチルアミンおよび0.2gの10%
パラジウム担持炭素の混合物と混合し、水素雰囲気下で
12時間攪拌した。この混合物を”;慮過し、濾液を蒸
発させて0.34 gの表記化合物を得た。これはペン
ジルエーチルで汚染されていた。
実施例23
ノカルディア バラフィナエ NCIB 11277
を実施例1において既に述べたように成長させた。本例
では、2.4 g / 1の不斉化合物2−メチル−4
−ヒドロキシメチル−1,3−ジオキソラン(グリセロ
ールアセタルデヒド誘導体)を培養物に添加し、更に1
5時間インキュベートした。次に、この細胞を遠心によ
りブロスから分離し・、上澄をエクスターライト(Ex
terlyt) −3−カラム上で?容量させた。その
後、このカラムをGC−分析のために酢酸エチルで溶出
した。このGC−分析により4種の鏡像体が分離できた
。この手順を利用することにより、残されていた添加基
質の約80%が抽出された。実施例22におけるように
、且−異性体(即ち、この誘導体のグリセリン部分のC
2の構造に対するR)は、R−2゜2−ジメチル−1,
3−ジオキソラン−4−メタノールから合成されたグリ
セロールアセタルデヒド誘導体を規準化合物として用い
て命名できた。
を実施例1において既に述べたように成長させた。本例
では、2.4 g / 1の不斉化合物2−メチル−4
−ヒドロキシメチル−1,3−ジオキソラン(グリセロ
ールアセタルデヒド誘導体)を培養物に添加し、更に1
5時間インキュベートした。次に、この細胞を遠心によ
りブロスから分離し・、上澄をエクスターライト(Ex
terlyt) −3−カラム上で?容量させた。その
後、このカラムをGC−分析のために酢酸エチルで溶出
した。このGC−分析により4種の鏡像体が分離できた
。この手順を利用することにより、残されていた添加基
質の約80%が抽出された。実施例22におけるように
、且−異性体(即ち、この誘導体のグリセリン部分のC
2の構造に対するR)は、R−2゜2−ジメチル−1,
3−ジオキソラン−4−メタノールから合成されたグリ
セロールアセタルデヒド誘導体を規準化合物として用い
て命名できた。
結果を第17表に示す。実施例22におけるように、こ
の結果も不斉誘導体が分割できることを示している。
の結果も不斉誘導体が分割できることを示している。
R,5−2−メチル−4−ヒドロキシメチル−1,3−
ジオキソラン(ラセミ型アセタルデヒド誘導体)の製造 70mAのバラアセタルデヒド、400m/のヘキサン
、200ml1のグリセリンおよび5.4gのp−)ル
エンスルホン酸−水和物の混合物を攪拌し、3×24時
間還流し、一方で凝縮水層を分離した。冷却後、トリエ
チルアミン(5ml”)を添加し、得られた混合物を真
空下で濃縮し、得られた残渣を真空薫留(65〜b Hg) L、て、129.74 gの表記化合物と2−
メチル−5−ヒドロキシ−1,3−ジオキソランとの混
合物を得た。
ジオキソラン(ラセミ型アセタルデヒド誘導体)の製造 70mAのバラアセタルデヒド、400m/のヘキサン
、200ml1のグリセリンおよび5.4gのp−)ル
エンスルホン酸−水和物の混合物を攪拌し、3×24時
間還流し、一方で凝縮水層を分離した。冷却後、トリエ
チルアミン(5ml”)を添加し、得られた混合物を真
空下で濃縮し、得られた残渣を真空薫留(65〜b Hg) L、て、129.74 gの表記化合物と2−
メチル−5−ヒドロキシ−1,3−ジオキソランとの混
合物を得た。
約50 gの該混合物をシリカ上で、ジエチルエーテル
を溶離液として用いて2度クロマトグラフィーに掛けて
、ラセミ型の表記化合物を9.45 g得たが、このも
のは7.5%の2−メチル−5−ヒドロキシ−1,3−
ジオキソランで汚染さ株ていた。
を溶離液として用いて2度クロマトグラフィーに掛けて
、ラセミ型の表記化合物を9.45 g得たが、このも
のは7.5%の2−メチル−5−ヒドロキシ−1,3−
ジオキソランで汚染さ株ていた。
2−メチル−4−1御ヒドロキシメチルー1.3−ジオ
キソラン(R−アセタルデヒド誘導体)の製造 0.47 g (2,58ミリモル)の)−3−ベンジ
ルオキシ−プロパン−1,2−ジオール、10mj2の
ヘキサン、0.4nlのバラアセタルデヒドおよび15
■のp−)ルエンスルホン酸−水和物の混合物を攪拌し
、モレシーブ4A上で1.5時間還流した。冷却した後
、トリエチルアミン1滴を加え、得られた混合物を水洗
し、濾過し、蒸発させた。
キソラン(R−アセタルデヒド誘導体)の製造 0.47 g (2,58ミリモル)の)−3−ベンジ
ルオキシ−プロパン−1,2−ジオール、10mj2の
ヘキサン、0.4nlのバラアセタルデヒドおよび15
■のp−)ルエンスルホン酸−水和物の混合物を攪拌し
、モレシーブ4A上で1.5時間還流した。冷却した後
、トリエチルアミン1滴を加え、得られた混合物を水洗
し、濾過し、蒸発させた。
得られた残渣を、10m1のジエチルエーテルおよび0
.15 gの10%パラジウム担持炭素と混合し、水素
雰囲気下で3時間攪拌した。この混合物を濾過し、蒸発
させて、表記化合物195nwを得た。
.15 gの10%パラジウム担持炭素と混合し、水素
雰囲気下で3時間攪拌した。この混合物を濾過し、蒸発
させて、表記化合物195nwを得た。
第17表
微生物 存在する種々の鏡像体の割合抽出量R
“/・・S“/・・R”/・・S”/・・(gム0
χ χ χ χ ツカルテイア バラフィナエ 0.22 6
1 9 30 ON CI
B 11277 これら値のすべては2つの結果の平均値である。
“/・・S“/・・R”/・・S”/・・(gム0
χ χ χ χ ツカルテイア バラフィナエ 0.22 6
1 9 30 ON CI
B 11277 これら値のすべては2つの結果の平均値である。
(11回収中の損失に関し補正されていない。
(2)4種の鏡像体(R/R,R/S、S/RおよびS
/S)の初めのRまたはSは、上記誘導体のグリセリン
部分の02に関連する。いずれのGC−ピークがR/R
鏡像体に起因するか、およびいずれがR/Sに起因する
かは決定されなかった。
/S)の初めのRまたはSは、上記誘導体のグリセリン
部分の02に関連する。いずれのGC−ピークがR/R
鏡像体に起因するか、およびいずれがR/Sに起因する
かは決定されなかった。
Claims (32)
- (1)R−異性体に富む2,2−R_1,R_2−1,
3−ジオキソラン−4−メタノール(但し、該一般式に
おいてR_1およびR_2はHまたは場合により置換さ
れたまたは分岐したアルキル基、またはR_1およびR
_2はこれらが結合している炭素原子と共に場合より置
換された炭素環を形成する)の製造方法であって、 ¥R¥−および¥S¥−2,2−R_1,R_2−1,
3−ジオキソラン−4−メタノールの混合物を、該混合
物中の¥S¥−2,2−R_1,R_2−1,3−ジオ
キソラン−4−メタノールが消費されて、¥R¥−異性
体に富む2,2−R_1,R_2−1,3−ジオキソラ
ン−4−メタノールを与える時間、¥S¥−2,2−R
_1,R_2−1,3−ジオキソラン−4−メタノール
を立体選択的に消費する能力を有する以下に規定する微
生物または該微生物起源の物質の作用に付す工程を含む
ことを特徴とする上記方法。 - (2)上記時間が上記¥S¥−2,2−R_1,R_2
−1,3−ジオキソラン−4−メタノールの少なくとも
80%を消費する時間であることを特徴とする特許請求
の範囲第(1)項記載の方法。 - (3)上記時間が上記¥S¥−2,2−R_1,R_2
−1,3−ジオキソラン−4−メタノールの少なくとも
90%を消費するのに必要な時間であることを特徴とす
る特許請求の範囲第(2)項に記載の方法。 - (4)実質的に純粋な¥R¥−2,2−R_1、R_2
−1,3−ジオキソラン−4−メタノールを製造するこ
とを特徴とする特許請求の範囲第(1)項〜第(3)項
のいずれか1項に記載の方法。 - (5)上記アルキル基が6以下の炭素原子を含むか、ま
たは上記炭素環が8以下の炭素原子を含むものであるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第(1)項〜第(4)項
のいずれか1項に記載の方法。 - (6)上記R_1およびR_2が同一であることを特徴
とする特許請求の範囲第(1)項〜第(5)項のいずれ
か1項に記載の方法。 - (7)上記R_1およびR_2がHまたは炭素原子数1
〜3のアルキル基であるか、あるいはこれらが結合して
いる炭素原子と共に炭素原子数5または6の炭素環を形
成することを特徴とする特許請求の範囲第(1)項〜第
(5)項のいずれか1項に記載の方法。 - (8)上記微生物が細菌、酵母またはカビであることを
特徴とする特許請求の範囲第(1)項〜第(7)項のい
ずれか1項に記載の方法。 - (9)上記微生物が細菌、好ましくはノカルディア属、
ロドコッカス属、またはコリネバクテリウム属またはマ
イコバクテリウム属に属するものであることを特徴とす
る特許請求の範囲第(1)項〜第(7)項記載の方法。 - (10)上記使用する微生物がロドコッカス エキ、好
ましくはロドコッカス、エキNCIB12035または
ロドコッカス エキIFO03730であることを特徴
とする特許請求の範囲第(9)項記載の方法。 - (11)上記使用する微生物が、ロドコッカス ロドク
ラウス、好ましくはロドコッカス ロドクラウスNCI
B9703またはロドコッカスロドクラウスATCC2
1197であることを特徴とする特許請求の範囲第(9
)項記載の方法。 - (12)上記使用する微生物がロドコッカス エリスロ
ポリス、好ましくはロドコッカス エリスロポリスSC
L(CBS179.86)、ロドコッカス エリスロポ
リスSCL38−2R(CBS180.86)またはロ
ドコッカス エリスロポリスSCL38−2S(CBS
181.86)であることを特徴とする特許請求の範囲
第(9)項記載の方法。 - (13)使用する上記微生物がコリネバクテリウムエキ
、好ましくはコリネバクテリウム エキA2362(C
BS264.87)またはコリネバクテリウム エキA
24341(CBS263.87)であることを特徴と
する特許請求の範囲第(9)項記載の方法。 - (14)使用する上記微生物がコリネバクテリウムアル
カヌム(ATCC21194)であることを特徴とする
特許請求の範囲第(9)項記載の方法。 - (15)使用する上記の微生物がコリネバクテリウム
ハイドロカルボクラスタス(ATCC15108)であ
ることを特徴とする特許請求の範囲第(9)項記載の方
法。 - (16)使用する上記の微生物がコリネバクテリウムs
p.DS5122(CBS265.87)またはコリネ
バクテリウムsp.T1300(CBS267.87)
であることを特徴とする特許請求の範囲第(9)項記載
の方法。 - (17)使用する上記微生物がノカルディア エリスロ
ポリス、好ましくはノカルディア エリスロポリスT4
87(NCIB9158)、ノカルディア エリスロポ
リス(DSM743)またはノカルディア エリスロポ
リス(ATCC4277)であることを特徴とする特許
請求の範囲第(9)項記載の方法。 - (18)使用する上記微生物がノカルディア コラリナ
(ATCC31338)である特許請求の範囲第(9)
項記載の方法。 - (19)使用する上記微生物カリカルディア カニクル
リア(ATCC31548)であることを特徴とする特
許請求の範囲第(9)項記載の方法。 - (20)使用する上記微生物がノカルディア パラフィ
ナエ(NCIB11277)である特許請求の範囲第(
9)項記載の方法。 - (21)使用する上記微生物がノカルディア スペック
.DS5123(CBS266.87)であることを特
徴とする特許請求の範囲第(9)項記載の方法。 - (22)使用する上記微生物がノカルディア オーラン
ティア(NCIB9557)であることを特徴とする特
許請求の範囲第(9)項記載の方法。 - (23)使用する上記微生物がノカルディア カルカレ
ア(NCIB8863)である特許請求の範囲第(9)
項記載の方法。 - (24)使用する上記微生物がノカルディア カサアル
デY985(CBS268.87)である特許請求の範
囲第(9)項記載の方法。 - (25)使用する上記微生物がノカルディア グロベル
ラ(NCIB9159)である特許請求の範囲第(9)
項記載の方法。 - (26)使用する上記微生物がノカルディア ラゴーサ
(NCIB8926)である特許請求の範囲第(9)項
記載の方法。 - (27)使用する上記微生物がマイコバクテリウム ロ
ドクラウス(NCIB11061)である特許請求の範
囲第(9)項記載の方法。 - (28)ロドコッカス エリスロポリスSCL(CBS
179.86)、ロドコッカス エリスロポリスS C
L38−2R(CBS180.86)、ロドコッカス
エリスロポリスSCL38−2S(CBS181.86
)、コリネバクテリウム エキA2362(CBS26
4.87)、コリネバクテリウム エキA2431(C
BS263.87)、コリネバクテリウムsp.DS5
122(CBS265.87)、ノカルディアスペック
.DS5123(CBS266.87)、コリネバクテ
リウムsp.T1300(CBS267.86)および
ノカルディア カサアルデT985(CBS268.8
7)からなる群から選ばれる微生物。 - (29)使用する上記微生物が生細胞、死細胞または休
止細胞として固定化されていることを特徴とする特許請
求の範囲第(1)項〜第(27)項のいずれか1項に記
載の方法。 - (30)上記¥S¥−2,2−R_1,R_2−1,3
−ジオキソラン−4−メタノールが実質的に¥R¥−2
,2−R_1、R_2−1,3−ジオキソラン−4−カ
ルボン酸に転化されることを特徴とする特許請求の範囲
第(1)項〜第(27)項および第(29)項のいずれ
か1項に記載の方法。 - (31)上記特許請求の範囲第(1)項〜第(30)項
のいずれかに従って、¥R¥−異性体に富む2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノールを調製
する工程、次いで該¥R¥−異性体に富む2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキソラン−4−メタノールをそれ自
体公知の方法に従って¥S¥−異性体に富むメトプロロ
ールに転化する工程を含むことを特徴とする¥S¥−異
性体に富むメトプロロールの製造方法。 - (32)特許請求の範囲第(30)項に記載の方法に従
って、¥R¥−2,2−R_1、R_2−1,3−ジオ
キソラン−4−カルボン酸を¥S¥−2,2−R_1、
R_2−1,3−ジオキソラン−4−メタノールに転化
する工程を含む、¥S¥−異性体に富む2,2−R_1
、R_2−1,3−ジオキソラン−4−メタノールの製
造方法。
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