JPS6354384A - 混合酸型重合性リン脂質誘導体及びその製法 - Google Patents
混合酸型重合性リン脂質誘導体及びその製法Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
- A61K9/1273—Polymersomes; Liposomes with polymerisable or polymerised bilayer-forming substances
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、混合酸型重合性リン脂質誘導体、さらに詳し
くは光重合可能なジエン基を官能基として有するグリセ
ロホスホリルエタノールアミン型すン脂1j、誘導体に
関する。
くは光重合可能なジエン基を官能基として有するグリセ
ロホスホリルエタノールアミン型すン脂1j、誘導体に
関する。
(従来技術)
リン脂質は、生体膜脂質の主体であり、このうちグリセ
ロールに2分子の脂肪酸と1分子のリン酸がエステル結
合したものをホスホグリセリドといい、両親媒性物質の
1種である。
ロールに2分子の脂肪酸と1分子のリン酸がエステル結
合したものをホスホグリセリドといい、両親媒性物質の
1種である。
このリン脂質を水中に懸濁後、超音波処理等を用いて分
子組織化を行うことにより、内殻水相を有する脂質2分
子膜からなる閉鎖小胞であるリポソームを形成する。し
かし、このように調製されたリポソームはその構造を疎
水的な凝集力のみで維持しているため、構造が不安定で
あるという問題を有している。
子組織化を行うことにより、内殻水相を有する脂質2分
子膜からなる閉鎖小胞であるリポソームを形成する。し
かし、このように調製されたリポソームはその構造を疎
水的な凝集力のみで維持しているため、構造が不安定で
あるという問題を有している。
この問題の解決手段として、リボ〈−ム調製原料である
リン脂質に光重合性官能基を導入し、分子組織化した後
、光照射により重合高分子化してその構造を安定化させ
る技術が注目されている。そこで本発明者らは、通常利
用されるジアシル−L−3−グリ・七ロホスホリルコリ
ン(以下レシチンと称す)型リン脂質の一方のアルキル
鎖のみにジエン基を導入したリン脂質誘導体(以下モノ
ジエンレシチンと称す)を見出し、該誘導体から調製し
たリポソームが安定で、かつ生体適合性にも優れている
ことを報告した。
リン脂質に光重合性官能基を導入し、分子組織化した後
、光照射により重合高分子化してその構造を安定化させ
る技術が注目されている。そこで本発明者らは、通常利
用されるジアシル−L−3−グリ・七ロホスホリルコリ
ン(以下レシチンと称す)型リン脂質の一方のアルキル
鎖のみにジエン基を導入したリン脂質誘導体(以下モノ
ジエンレシチンと称す)を見出し、該誘導体から調製し
たリポソームが安定で、かつ生体適合性にも優れている
ことを報告した。
ところで、このリポソームは生体膜モデルとしてのみな
らず、薬剤・酵素・遺伝子等を封入可能な運搬体(キャ
リアー)としても研究されているが、近年、リポソーム
表面に認識分子を結合して標的化(ターゲツティング)
する試みがなされている。特に癌細胞特有のモノクロナ
ール抗体を認識分子として結合した標的化では、標的部
位に適格に封入薬剤を送りこむいわゆる「ミサイル療法
」が可能となる。この際、モノクロナール抗体とリポソ
ームとの結合には、ジパルミトイルホスファチジルエタ
ノールアミン等のホスファチジルエタノールアミンのア
ミノ基が利用される。さらに、このアミノ基を利用して
極微二の生体物質用センサー等への応用も期待される。
らず、薬剤・酵素・遺伝子等を封入可能な運搬体(キャ
リアー)としても研究されているが、近年、リポソーム
表面に認識分子を結合して標的化(ターゲツティング)
する試みがなされている。特に癌細胞特有のモノクロナ
ール抗体を認識分子として結合した標的化では、標的部
位に適格に封入薬剤を送りこむいわゆる「ミサイル療法
」が可能となる。この際、モノクロナール抗体とリポソ
ームとの結合には、ジパルミトイルホスファチジルエタ
ノールアミン等のホスファチジルエタノールアミンのア
ミノ基が利用される。さらに、このアミノ基を利用して
極微二の生体物質用センサー等への応用も期待される。
しかしながら、光重合性リン脂質より得られる重合性リ
ポソームに対し、前述の如く表面修飾を施して高機能す
るために必要不可欠なエタノールアミン型の光重合性リ
ン脂質誘導体及びこの化合物を収率よく製造する方法は
知られていない。
ポソームに対し、前述の如く表面修飾を施して高機能す
るために必要不可欠なエタノールアミン型の光重合性リ
ン脂質誘導体及びこの化合物を収率よく製造する方法は
知られていない。
(発明が解決しようとする問題点)
本発明は以上の観点からなされたもので、その目的は天
然リン脂質類似の構造及び組成を有し、さらにモノジエ
ンレシチン等と組合せることにより、重合性リポソーム
の高機能化が可能なエタノールアミン型の混合型重合性
リン脂質誘導体及びこの化合物を収率よく製造する方法
を提供するものである。
然リン脂質類似の構造及び組成を有し、さらにモノジエ
ンレシチン等と組合せることにより、重合性リポソーム
の高機能化が可能なエタノールアミン型の混合型重合性
リン脂質誘導体及びこの化合物を収率よく製造する方法
を提供するものである。
(問題点を解決するための手段)
かかる目的の実現のために鋭意研究を行った結果、エタ
ノールアミン型リン脂質の一方のアルキル鎖に光重合性
官能基としてジエン基を導入したリン脂質誘導体が前述
の要望を満足する化合物であり、しかも、合成レシチン
や天然レシチンから容易に得ることができるモノアシル
−し−3−グリセロホスホリルコリンより完全り体とし
て製造できることを見出し、本発明を完成するに至った
。
ノールアミン型リン脂質の一方のアルキル鎖に光重合性
官能基としてジエン基を導入したリン脂質誘導体が前述
の要望を満足する化合物であり、しかも、合成レシチン
や天然レシチンから容易に得ることができるモノアシル
−し−3−グリセロホスホリルコリンより完全り体とし
て製造できることを見出し、本発明を完成するに至った
。
以下、本発明の詳細な説明する。
即ち、本発明は下記一般式(I)
R,ロ CH2
1(I)
R20(:HO
II の
C)120 P OC112G)12 NH
31゜ で表される混合酸型重合性リン脂質誘導体及びその製造
方法に関する。
31゜ で表される混合酸型重合性リン脂質誘導体及びその製造
方法に関する。
一般式(I)で表わされる化合物の製造方法は
a) レシチンをホスホリパーゼA、又はA2を用いて
加水分解することにより得られるモノアシル−L−3−
グリセロホスホリルコリンに、b) RO(:II−
CIICII−CICOOH(但し、noはc、c、、
のアルキル基)で表される長鎖ジエンカルボン酸とN、
N’−カルボニルジイミダゾールとから得られる1−ア
シルイミダゾールを、C)イミダゾールナトリウム存在
下で反応させ、d)次いで加水分解し、e)さらに触媒
存在下、N−トリチルエタノールアミンを反応させる工
程からなる。
加水分解することにより得られるモノアシル−L−3−
グリセロホスホリルコリンに、b) RO(:II−
CIICII−CICOOH(但し、noはc、c、、
のアルキル基)で表される長鎖ジエンカルボン酸とN、
N’−カルボニルジイミダゾールとから得られる1−ア
シルイミダゾールを、C)イミダゾールナトリウム存在
下で反応させ、d)次いで加水分解し、e)さらに触媒
存在下、N−トリチルエタノールアミンを反応させる工
程からなる。
出発物質であるモノアシル−L−3−グリセロホスホリ
ルコリンには1−モノアシル体と2−モノアシル体があ
り、いずれも本発明に適用可能である。
ルコリンには1−モノアシル体と2−モノアシル体があ
り、いずれも本発明に適用可能である。
このモノアシル−L−3−グリセロホスホリルコリンは
、通常、レシチンを適当な溶媒、例えばクロロホルムや
エチルエーテルなど、中でpH約7の適当な緩衝液、例
えば0.211リス塩酸級街液(p)I 7.4)など
、および賦活剤、例えば塩化カルシウム溶液、の存在下
、蛇毒、例えばナジャ・ナジャ (Naja Naja
)などの毒、から得られるホスホリパーゼA2またはそ
の類縁酵素を戸いて、常温にて、アシル転穆を起こさぬ
よう注意深く加水分解を行うことにより得られる。
、通常、レシチンを適当な溶媒、例えばクロロホルムや
エチルエーテルなど、中でpH約7の適当な緩衝液、例
えば0.211リス塩酸級街液(p)I 7.4)など
、および賦活剤、例えば塩化カルシウム溶液、の存在下
、蛇毒、例えばナジャ・ナジャ (Naja Naja
)などの毒、から得られるホスホリパーゼA2またはそ
の類縁酵素を戸いて、常温にて、アシル転穆を起こさぬ
よう注意深く加水分解を行うことにより得られる。
また、2−モノアシル−L−3−グリセロホスホリルコ
リンは、各種バクテリア、例えば工・シェリチア・コリ
(E、Co11) 、 ミコバクテリウム・フレイ(M
ycobacterium pheri) 、バチルス
・スブチリス(B、5ubtilis)、から得られる
ホスホリパーゼA、または類縁酵素を用いて、同様に、
レシチンを加水分解することにより得られる。
リンは、各種バクテリア、例えば工・シェリチア・コリ
(E、Co11) 、 ミコバクテリウム・フレイ(M
ycobacterium pheri) 、バチルス
・スブチリス(B、5ubtilis)、から得られる
ホスホリパーゼA、または類縁酵素を用いて、同様に、
レシチンを加水分解することにより得られる。
さらに、得られたモノアシル−L−3−グリセロホスホ
リルコリンに水素添加処理を行い、アルキル鎖中の不飽
和結合をなくした飽和型の完全水添モノアシル−L−3
−グリセロホスホリルコリンの形にしても本発明に供す
ることができる。
リルコリンに水素添加処理を行い、アルキル鎖中の不飽
和結合をなくした飽和型の完全水添モノアシル−L−3
−グリセロホスホリルコリンの形にしても本発明に供す
ることができる。
一般式(I)におけるR、又はR2の脂肪酸残基は、炭
素数が10〜22個で飽和又は不飽和であれば特に制限
はないが、より生体適合性を高めるためには、飽和の脂
肪酸残基が好ましい。木すン脂質誘導体の脂肪酸残基は
、レシチンの2本のアシル鎮のうち、ホスホリパーゼA
1又はA2によって加水分解を受けなかったアシル基に
相当する。
素数が10〜22個で飽和又は不飽和であれば特に制限
はないが、より生体適合性を高めるためには、飽和の脂
肪酸残基が好ましい。木すン脂質誘導体の脂肪酸残基は
、レシチンの2本のアシル鎮のうち、ホスホリパーゼA
1又はA2によって加水分解を受けなかったアシル基に
相当する。
レシチンには天然レシチンと合成があるが、天然レシチ
ンとしては、例えば卵黄由来レシチン、大豆由来レシチ
ン等、合成レシチンとしては、例えばシミリストイルグ
リセロホスホリルコリン、ジパルミトイルグリセロホス
ホリルコリン、ジステアロイルグリセロホスホリルコリ
ン等をあげることができる。
ンとしては、例えば卵黄由来レシチン、大豆由来レシチ
ン等、合成レシチンとしては、例えばシミリストイルグ
リセロホスホリルコリン、ジパルミトイルグリセロホス
ホリルコリン、ジステアロイルグリセロホスホリルコリ
ン等をあげることができる。
本発明に用いる長鎖ジエンカルボン酸はRo CII
= CIl CH−CHC00H(noはC5〜C17
のアルキル基) で表わされるα、β、γ、δ−不飽和カルボン酸である
。このようなジエンカルボン酸の例として、2,4−デ
カジエン酸、2.4−ウンデカジエン酸、2,4−ドデ
カジエン酸、2.4−トリデカジエン酸、2.4−テト
ラデカジエン酸、2.4−ペンタデカジエン酸、2,4
−へキサデカジエン酸、2.4−へブタデカジエン酸、
2.4−オクタデカジエン酸、2.4−ノナデカジエン
酸、2.4−エイコザジェン(2,2,4−ヘンエイコ
サジエン酸および2.4−4コサジエン酸等の全ての光
重合性を有する幾何異性体を挙げることができる。この
ような長鎖ジエンカルボン酸は、例えは特開昭60−1
3737号公報等の方法によってマ)Iることができる
。
= CIl CH−CHC00H(noはC5〜C17
のアルキル基) で表わされるα、β、γ、δ−不飽和カルボン酸である
。このようなジエンカルボン酸の例として、2,4−デ
カジエン酸、2.4−ウンデカジエン酸、2,4−ドデ
カジエン酸、2.4−トリデカジエン酸、2.4−テト
ラデカジエン酸、2.4−ペンタデカジエン酸、2,4
−へキサデカジエン酸、2.4−へブタデカジエン酸、
2.4−オクタデカジエン酸、2.4−ノナデカジエン
酸、2.4−エイコザジェン(2,2,4−ヘンエイコ
サジエン酸および2.4−4コサジエン酸等の全ての光
重合性を有する幾何異性体を挙げることができる。この
ような長鎖ジエンカルボン酸は、例えは特開昭60−1
3737号公報等の方法によってマ)Iることができる
。
又、−数域(I)のR3又はR2のジエン基を有するア
シル基; floclI・cHcH−CIICO(Ro
は前記に同じ)は、長鎖ジエンカルボン酸のアシル基に
相当する。
シル基; floclI・cHcH−CIICO(Ro
は前記に同じ)は、長鎖ジエンカルボン酸のアシル基に
相当する。
1−アシルイミダゾールは、N、N’ −カルボニルジ
イミダゾールを無水クロロホルム中に懸回させ、これに
長鎖ジエンカルボン酸を加え、窒素気流中、遮光下で室
温にて約1時間反応させることによって得られる。この
化合物は単口した後、又は単艮11することなく反応液
のまま、次の工程に供することができる。
イミダゾールを無水クロロホルム中に懸回させ、これに
長鎖ジエンカルボン酸を加え、窒素気流中、遮光下で室
温にて約1時間反応させることによって得られる。この
化合物は単口した後、又は単艮11することなく反応液
のまま、次の工程に供することができる。
以上のように得られた1−アシルイミダゾール反応液に
、触媒であるイミダゾールナトリウム−ジメチルスルホ
キシド溶液及び無水ピリジンと共に先に調製した千ノア
シルーL−11’リセ口ホスホリルコリンを加える。反
応は0℃ないし30℃の温度で、通導は室温で数時間攪
拌することにより終了する。アシル化剤は、干ノアシル
ーL−3−グリセロポスホリルコリンに対し、過剰ユ用
いることが好ましく、さらに好ましくは、1.2当二〜
1.5当量である。
、触媒であるイミダゾールナトリウム−ジメチルスルホ
キシド溶液及び無水ピリジンと共に先に調製した千ノア
シルーL−11’リセ口ホスホリルコリンを加える。反
応は0℃ないし30℃の温度で、通導は室温で数時間攪
拌することにより終了する。アシル化剤は、干ノアシル
ーL−3−グリセロポスホリルコリンに対し、過剰ユ用
いることが好ましく、さらに好ましくは、1.2当二〜
1.5当量である。
この反応液を塩酸−メタノ−・ルで中和し、減圧濃縮す
る。ついでこの濃縮液をクロロポルム−メタノールに溶
解し、さらに水を入れた後、分液し、その下層をさらに
減圧濃縮する。得られた;員縮液にクロロホルム−メタ
ノール−水、続いてエタノールを加えて「アンバーライ
トMB−3型」樹脂カラムに通し、同溶媒で洗い、その
通導液および洗液を合せて減圧濃縮する。この濃縮物を
常法に従って例えばシリカゲルカラムクロマトグラフ法
にて!A埋精製する。続いて加水分解を行うが、加水分
解はホスホリパーゼDを用いることが好ましい。即ち、
処理精製後の物質を再びクロロホルムに溶解後、ホスホ
リパーゼDを含むpl+約7の緩衝液及び塩化カルシウ
ム水溶液を加える。この78液を温室にて十数時間攪拌
後、塩酸を加えて反応を停止する。反応混合物より生成
物を!#雛するには、まず反応溶液を遠心分間して上層
を除去し、残った下層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾
燥し、減圧濃縮し、この濃縮液を五酸化リンを用いて温
室でφ2燥すればよい。
る。ついでこの濃縮液をクロロポルム−メタノールに溶
解し、さらに水を入れた後、分液し、その下層をさらに
減圧濃縮する。得られた;員縮液にクロロホルム−メタ
ノール−水、続いてエタノールを加えて「アンバーライ
トMB−3型」樹脂カラムに通し、同溶媒で洗い、その
通導液および洗液を合せて減圧濃縮する。この濃縮物を
常法に従って例えばシリカゲルカラムクロマトグラフ法
にて!A埋精製する。続いて加水分解を行うが、加水分
解はホスホリパーゼDを用いることが好ましい。即ち、
処理精製後の物質を再びクロロホルムに溶解後、ホスホ
リパーゼDを含むpl+約7の緩衝液及び塩化カルシウ
ム水溶液を加える。この78液を温室にて十数時間攪拌
後、塩酸を加えて反応を停止する。反応混合物より生成
物を!#雛するには、まず反応溶液を遠心分間して上層
を除去し、残った下層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾
燥し、減圧濃縮し、この濃縮液を五酸化リンを用いて温
室でφ2燥すればよい。
このようにして得られた反応物に、触媒存在下、N−1
リチルエタノールアミンを反応させることにより、目的
とするエタノールアミン型すン脂質銹専体を得ることが
できる。このN−トリチルエタノールアミンは、例えば
クロロホルム溶媒中、ハロゲン化トリチルエタノールア
ミン及びトリエチルアミンを反応させることによって調
製することができる。又、触媒としてン は、2,4.6−)−リイ!プロピルベンゼンスルボニ
ルクロリドが好ましい、N−トリチルエタノールアミン
は、加水分解後の生成物に対し、2〜4当量用いること
が好ましく、触媒は4〜6当量使用することが好ましい
。この時の溶媒としては、無水ピリジンが好ましく、そ
の使用量は、加水分解生成物、N−1−リチルエタノー
ルアミン及び触媒の合計重量に対し、約3倍以上用いれ
ばよい。反応は、攪拌しながら温室付近で行えばよく、
30分〜3時間で終了する。
リチルエタノールアミンを反応させることにより、目的
とするエタノールアミン型すン脂質銹専体を得ることが
できる。このN−トリチルエタノールアミンは、例えば
クロロホルム溶媒中、ハロゲン化トリチルエタノールア
ミン及びトリエチルアミンを反応させることによって調
製することができる。又、触媒としてン は、2,4.6−)−リイ!プロピルベンゼンスルボニ
ルクロリドが好ましい、N−トリチルエタノールアミン
は、加水分解後の生成物に対し、2〜4当量用いること
が好ましく、触媒は4〜6当量使用することが好ましい
。この時の溶媒としては、無水ピリジンが好ましく、そ
の使用量は、加水分解生成物、N−1−リチルエタノー
ルアミン及び触媒の合計重量に対し、約3倍以上用いれ
ばよい。反応は、攪拌しながら温室付近で行えばよく、
30分〜3時間で終了する。
この反応混合物に水を加えた後、常法に従って沈殿物を
除去し、得られた0液を濃縮・絹製する。この生成物に
酢酸等の酸を6〜20倍重量好ましくはlO〜15倍量
加え、60〜130℃で1分〜1時間加熱後、常法に従
って精製すれば、本発明のリン脂質誘導体を得ることが
できる。
除去し、得られた0液を濃縮・絹製する。この生成物に
酢酸等の酸を6〜20倍重量好ましくはlO〜15倍量
加え、60〜130℃で1分〜1時間加熱後、常法に従
って精製すれば、本発明のリン脂質誘導体を得ることが
できる。
(実施例)
本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明
はこれらに限定されるものでない。
はこれらに限定されるものでない。
実施例1
1−バルミトイル−2−(2E、4E−オクタデカジェ
ノイル)−L−3−グリセロホスボリルエタノールアミ
ンの合成 (a)1−バルミトイル−L−3−グリセロホスホリル
コリンの調製 1.2−ジパルミトイル−L−3−グリセロホスホリル
コリン3gをクロロホルム80mMに溶解し、これに、
ナジャ・ナジャの毒から得られたホスホリパーゼA23
0mgを0.2Mトリス塩酸緩衝液(pl(7,4)
6 raclに溶解した液および1M塩化カルシウム溶
液0.1mlを加えて室温にて約20時間攪拌した。
ノイル)−L−3−グリセロホスボリルエタノールアミ
ンの合成 (a)1−バルミトイル−L−3−グリセロホスホリル
コリンの調製 1.2−ジパルミトイル−L−3−グリセロホスホリル
コリン3gをクロロホルム80mMに溶解し、これに、
ナジャ・ナジャの毒から得られたホスホリパーゼA23
0mgを0.2Mトリス塩酸緩衝液(pl(7,4)
6 raclに溶解した液および1M塩化カルシウム溶
液0.1mlを加えて室温にて約20時間攪拌した。
この反応液にエタノールを加えて減圧濃縮乾固し、乾固
物を少量のクロロホルムに溶かし、同溶媒で活性化した
シリカゲル(40g)カラムにかけ、クロロホルム60
0 ml、クロロホルム−メタノール−水 (65:2
5:4) t、s又で順次溶出させた。得られた溶出分
画を薄層クロマトグラフィー(以下TLCと略す)を用
いて目的画分を集め、減圧濃縮後、五酸化リンで、約2
0時間減圧乾燥し、1−バルミトイル−L−3−グリセ
ロホスホリルコリン1.8g(収率: 87.Iln
)を得た。
物を少量のクロロホルムに溶かし、同溶媒で活性化した
シリカゲル(40g)カラムにかけ、クロロホルム60
0 ml、クロロホルム−メタノール−水 (65:2
5:4) t、s又で順次溶出させた。得られた溶出分
画を薄層クロマトグラフィー(以下TLCと略す)を用
いて目的画分を集め、減圧濃縮後、五酸化リンで、約2
0時間減圧乾燥し、1−バルミトイル−L−3−グリセ
ロホスホリルコリン1.8g(収率: 87.Iln
)を得た。
(b)1−バルミトイル−2−(2E、4E−オフタデ
カシェノイル)−L−3−グリセロホスホリンコリンの
調製 2E、4E−オクタデカジエン酸3,5g(12,5ミ
リモル)とN、N’−カルボニルジイミダゾール2.4
g (15ミリモル)に乾燥クロロホルム50mMを入
れて窒素気流中、遮光下、室温にて約1時間反応させた
。ついで、この反応液に(a)の方法で得た1−バルミ
トイル−L−3−グリセロホスホリルコリン5.1g(
10ミリモル)を入れ、さらに水冷下で触媒として、水
素化ナトリウム500 mg (50%)とイミダゾー
ル(以下ImHと略す) Igとを乾燥ジメチルスルホ
キシド(以下DMSOと略す) 20m9゜中、約1時
間反応させて調製したイミダゾールナトリウム(以下l
mNaと略す)−DMSO溶液20mMおよび無水ピリ
ジン1 mlを加えた後、温室にて2時間攪拌した。
カシェノイル)−L−3−グリセロホスホリンコリンの
調製 2E、4E−オクタデカジエン酸3,5g(12,5ミ
リモル)とN、N’−カルボニルジイミダゾール2.4
g (15ミリモル)に乾燥クロロホルム50mMを入
れて窒素気流中、遮光下、室温にて約1時間反応させた
。ついで、この反応液に(a)の方法で得た1−バルミ
トイル−L−3−グリセロホスホリルコリン5.1g(
10ミリモル)を入れ、さらに水冷下で触媒として、水
素化ナトリウム500 mg (50%)とイミダゾー
ル(以下ImHと略す) Igとを乾燥ジメチルスルホ
キシド(以下DMSOと略す) 20m9゜中、約1時
間反応させて調製したイミダゾールナトリウム(以下l
mNaと略す)−DMSO溶液20mMおよび無水ピリ
ジン1 mlを加えた後、温室にて2時間攪拌した。
反応終了後、反応液をIN塩酸−メタノールで中和し、
減圧?!A縮する。得られた濃縮物をクロロホルム−メ
タノール(2:1)600mlに溶解し、ついで水12
0 rnlを入れて分液ロートにて分液し、下層を分取
して減圧濃縮する。
減圧?!A縮する。得られた濃縮物をクロロホルム−メ
タノール(2:1)600mlに溶解し、ついで水12
0 rnlを入れて分液ロートにて分液し、下層を分取
して減圧濃縮する。
得られた残渣にクロロホルム−メタノール−水(65:
25:4) 200 ml、エタノールtoo mlを
加えて溶解し、次いで「アンバーライトMB−3型」8
0I119.を加えて約2時間攪拌した後、樹脂をr別
し、前記溶媒系で洗浄し、得られたr液と洗液を合せて
減圧濃縮した。
25:4) 200 ml、エタノールtoo mlを
加えて溶解し、次いで「アンバーライトMB−3型」8
0I119.を加えて約2時間攪拌した後、樹脂をr別
し、前記溶媒系で洗浄し、得られたr液と洗液を合せて
減圧濃縮した。
この濃縮液を適量の95%エタノールに溶解し、あらか
じめ95%エタノールで活性化したアルミナ(40g)
カラムにかけ、同溶媒240 mlで溶出し、この溶出
液を減圧濃縮した。
じめ95%エタノールで活性化したアルミナ(40g)
カラムにかけ、同溶媒240 mlで溶出し、この溶出
液を減圧濃縮した。
この濃縮物をり愈のクロロホルムに溶解し、あらかじめ
同溶媒で活性化したシリカゲル(tsog)カラムにか
け、クロロホルム11、クロロホルム−メタノール−水
(65:25:2)4.0℃で順次溶出させた。得られ
た溶出画分からTLCによって目的画分を集め、減圧濃
縮乾燥して、1−バルミトイル−2−(2E。
同溶媒で活性化したシリカゲル(tsog)カラムにか
け、クロロホルム11、クロロホルム−メタノール−水
(65:25:2)4.0℃で順次溶出させた。得られ
た溶出画分からTLCによって目的画分を集め、減圧濃
縮乾燥して、1−バルミトイル−2−(2E。
4E−オフタデカシェノイル)−L−3−グリセロホス
ホリルコリン 4.7g (収率: 60.6%)を
得た。
ホリルコリン 4.7g (収率: 60.6%)を
得た。
本物質はTLC分析(シリカゲルプレート。
展開溶媒:クロロホルム−メタノール−水(65:25
:4) )を行ったところ、紫外線およびリンモリブデ
ン酸による検出で、単一のスポットを与え、そのRf値
はジパルミトイル−し−α−グリセロホスホリルコリン
(シグマ)とほぼ一致した。なお、旋光度は次のようで
あった。
:4) )を行ったところ、紫外線およびリンモリブデ
ン酸による検出で、単一のスポットを与え、そのRf値
はジパルミトイル−し−α−グリセロホスホリルコリン
(シグマ)とほぼ一致した。なお、旋光度は次のようで
あった。
〔α)2o −+ 6.49 (CHCu3.
(:i)又、本物質の元素分析値、核磁気共0.%
(NMR)スペクトル、赤外線(IR)吸収スペクトル
及び紫外線(UV)吸収スペクトルの測定結果を示した
。元素分析値(C42H6008NP・)120分子量
778.1として) 計算値(%F):c ; 65.00.H; 10.8
5.N ; 1.805実測値(1):C; 64.8
、H: 10.7 、N ; 2.2” C−yMl
l スヘクトルδイ偵(CDCU:+、 ppm)CI
3CIIzCt12 (C112) I ocllzc
H2cO2cHzC113C112C11x(Cl12
)acI12CH2CH−CHCH−[:1(CO2C
l 01° 2゛3° 4° 5’ 6’ 7
’ 8’ 9’ 10° 11°1 l
■CH2OP 0Ci(zc112N (CH3)
3゜。
(:i)又、本物質の元素分析値、核磁気共0.%
(NMR)スペクトル、赤外線(IR)吸収スペクトル
及び紫外線(UV)吸収スペクトルの測定結果を示した
。元素分析値(C42H6008NP・)120分子量
778.1として) 計算値(%F):c ; 65.00.H; 10.8
5.N ; 1.805実測値(1):C; 64.8
、H: 10.7 、N ; 2.2” C−yMl
l スヘクトルδイ偵(CDCU:+、 ppm)CI
3CIIzCt12 (C112) I ocllzc
H2cO2cHzC113C112C11x(Cl12
)acI12CH2CH−CHCH−[:1(CO2C
l 01° 2゛3° 4° 5’ 6’ 7
’ 8’ 9’ 10° 11°1 l
■CH2OP 0Ci(zc112N (CH3)
3゜。
’ll−NMnスペクトルδ値(CDCN3. 6(p
pm) 、TII+s)CI+3 (C112) 12
C112C112に02C1+。
pm) 、TII+s)CI+3 (C112) 12
C112C112に02C1+。
CI+3 (CI+2) l。CtbCH2C11=
CICI(−(JIC02CH01° 2′ 3′4
°5゛6°7° 8° 1 l ■CI(20
P 0C1bGHz N (C)+3)3゜。
CICI(−(JIC02CH01° 2′ 3′4
°5゛6°7° 8° 1 l ■CI(20
P 0C1bGHz N (C)+3)3゜。
FT−1flスペクトル(elT+−’)(KBrディ
スク) 1716 (νCヨ。) 1645.1624 (ν(gc) 1246(シPヨ0) 1144(シp−o−c) 1090(υ、。 ) 1057 (δp−o−c) 997(δc−11) UVスペクトル(エタノール中): λff1aX −262,5(nm) e =24700 (ffi・mol−’ ・cm−’
)(C)1−バルミトイル−2−(2E、4E−オクタ
デカジェノイル)−L−3−グリセロホスファチジン酸
の調製 (b)で得た1−バルミトイル−2−(2E。
スク) 1716 (νCヨ。) 1645.1624 (ν(gc) 1246(シPヨ0) 1144(シp−o−c) 1090(υ、。 ) 1057 (δp−o−c) 997(δc−11) UVスペクトル(エタノール中): λff1aX −262,5(nm) e =24700 (ffi・mol−’ ・cm−’
)(C)1−バルミトイル−2−(2E、4E−オクタ
デカジェノイル)−L−3−グリセロホスファチジン酸
の調製 (b)で得た1−バルミトイル−2−(2E。
4E−オクタデカジェノイル)−L−3−グリセロホス
ホリルコリン0.5gをクロロホルム50Jに溶解し、
ストレブトマイセスクロモフセイス(Streptom
yces chromofusuis)から得られたホ
スホリパーゼD (54,Otlnits/Lng)1
.5mgを0.2Mトリス塩酸M街液(p++ 7.4
)1.5rnlに溶解した液及び1M塩化カルシウム水
溶液0.1 rnlを加えて室温にて約16時間攪拌し
た。
ホリルコリン0.5gをクロロホルム50Jに溶解し、
ストレブトマイセスクロモフセイス(Streptom
yces chromofusuis)から得られたホ
スホリパーゼD (54,Otlnits/Lng)1
.5mgを0.2Mトリス塩酸M街液(p++ 7.4
)1.5rnlに溶解した液及び1M塩化カルシウム水
溶液0.1 rnlを加えて室温にて約16時間攪拌し
た。
この反応液にIN塩酸(約0.5 nuりを加えて反応
を停止し、遠心分離(250Orpm、 10分間)に
かけ、上層を除去した。得られた下層に少量の無水硫酸
ナトリウムを加えて乾燥し、減圧濃縮後、五酸化リンを
用いて室温で約20時間減圧乾燥し、1−バルミトイル
−2−(2E、4E−オクタデカジェノイル)−L−3
−グリセロホスファチジン酸0.42g(収率95%)
を得た。
を停止し、遠心分離(250Orpm、 10分間)に
かけ、上層を除去した。得られた下層に少量の無水硫酸
ナトリウムを加えて乾燥し、減圧濃縮後、五酸化リンを
用いて室温で約20時間減圧乾燥し、1−バルミトイル
−2−(2E、4E−オクタデカジェノイル)−L−3
−グリセロホスファチジン酸0.42g(収率95%)
を得た。
本物質はTLC分析(シリカゲルプレート。
展開溶媒:クロロホルム−メタノール−水(65:25
:4)を行ったところ、紫外線、ヨウ素及びリンモリブ
デン酸による検出で単一のスポットを与え、そのRf値
はジパルミトイル−し−α−ホスファチジン酸(シグマ
)とばぼ一致した。
:4)を行ったところ、紫外線、ヨウ素及びリンモリブ
デン酸による検出で単一のスポットを与え、そのRf値
はジパルミトイル−し−α−ホスファチジン酸(シグマ
)とばぼ一致した。
なお、施光度は、次のようであった。
〔α)o=+7.61
(1−1,0,ocm、C−1,024g/d又in
CHC9,s)又、本物質の元素分析値、核磁気共鳴 (NMR)スペクトル、赤外線(IR)吸収スペクトル
及び紫外線(UV)吸収スペクトルを測定した結果を示
した。
CHC9,s)又、本物質の元素分析値、核磁気共鳴 (NMR)スペクトル、赤外線(IR)吸収スペクトル
及び紫外線(UV)吸収スペクトルを測定した結果を示
した。
元素分析値
(C3Ja*0aP−H2O分子量690.9として)
計算値鴎)+ C;64.32 H;10.06 N;
0.00実測値(¥): c; 64.3611.1
0.05 N、 <0.3I3C−NMRスペクトルδ
値(CD143. p9nl)CH2CH2Clh (
C)12) r。CH2CH2CO2に)+2C113
C112C1+2 (CH2) a(:H2CfhCH
−CHC)l = CHC02CHO1’ 2’ 3
’ 4’ 5’ 6°7° 8°9° 10°11
冒 1Ctlz OPo1l +n I ’II−Nスペクトル δ値(CDC又、、δ(ppm
) 、TMS)CH3(Cth)r□CH2CH2CO
2CH2CI+3(CH2)IOCH2CH2CH−C
)I CH−CHCO2C)I O1’2’3°
4° 5° 6° 7° 8゛ 1 1CI
(20POI( FT−Illスペクトル(cm−’) (Na0文ディスク) 2B52,2920.2954 (υC−□)1720
.1738 (νcoo) 1643 (シCヨC) 1456.1466 (δC−H) 1268 (νp=o) 1064 (シP−0 ) uvスペクトル(クロロホルム中): え、、X−262,5(nm) ε=24800 (Lmol−’ −cm−’)(d)
1−バルミトイル−2−(2E、4E−オフタデカシェ
ノイル)−L−3−グリセロホスホリルエタノールアミ
ンの合成 (d)−仁N−)−リチルエタノールアミンの合成エタ
ノールアミン1.22g(2ミリモル)とトリエチルア
ミン4.4g (4ミリモル)をクロロホルム3.0
mlに溶解し、冷却しながら、このm ?&へトリチル
クロリド5.56g(2ミリモル)をクロロホルム30
mNに溶かした液を徐々に滴下する。滴下終了後、室温
で1時間攪拌し、生じた沈殿物をr別し、得られたr液
を水で数回、洗浄後、クロロホルム層を減圧濃縮した。
計算値鴎)+ C;64.32 H;10.06 N;
0.00実測値(¥): c; 64.3611.1
0.05 N、 <0.3I3C−NMRスペクトルδ
値(CD143. p9nl)CH2CH2Clh (
C)12) r。CH2CH2CO2に)+2C113
C112C1+2 (CH2) a(:H2CfhCH
−CHC)l = CHC02CHO1’ 2’ 3
’ 4’ 5’ 6°7° 8°9° 10°11
冒 1Ctlz OPo1l +n I ’II−Nスペクトル δ値(CDC又、、δ(ppm
) 、TMS)CH3(Cth)r□CH2CH2CO
2CH2CI+3(CH2)IOCH2CH2CH−C
)I CH−CHCO2C)I O1’2’3°
4° 5° 6° 7° 8゛ 1 1CI
(20POI( FT−Illスペクトル(cm−’) (Na0文ディスク) 2B52,2920.2954 (υC−□)1720
.1738 (νcoo) 1643 (シCヨC) 1456.1466 (δC−H) 1268 (νp=o) 1064 (シP−0 ) uvスペクトル(クロロホルム中): え、、X−262,5(nm) ε=24800 (Lmol−’ −cm−’)(d)
1−バルミトイル−2−(2E、4E−オフタデカシェ
ノイル)−L−3−グリセロホスホリルエタノールアミ
ンの合成 (d)−仁N−)−リチルエタノールアミンの合成エタ
ノールアミン1.22g(2ミリモル)とトリエチルア
ミン4.4g (4ミリモル)をクロロホルム3.0
mlに溶解し、冷却しながら、このm ?&へトリチル
クロリド5.56g(2ミリモル)をクロロホルム30
mNに溶かした液を徐々に滴下する。滴下終了後、室温
で1時間攪拌し、生じた沈殿物をr別し、得られたr液
を水で数回、洗浄後、クロロホルム層を減圧濃縮した。
この濃縮物を少量のクロロホルムに溶解し、塩基性のア
ルミナ(150g)カラムにかけ、クロロホルムで溶出
し、薄層クロマトグラフィー(以下TLCと略す)検出
後、目的分画を集め、減圧(、グ1縮し、濃縮物をヘン
ゼ’ニー)−ri−ヘキサンにて再結晶し、五酸化リン
上、室温で、−夜減圧乾燥し、N−トリチルエタノール
アミン3.36g(収率55.4%)を得た。
ルミナ(150g)カラムにかけ、クロロホルムで溶出
し、薄層クロマトグラフィー(以下TLCと略す)検出
後、目的分画を集め、減圧(、グ1縮し、濃縮物をヘン
ゼ’ニー)−ri−ヘキサンにて再結晶し、五酸化リン
上、室温で、−夜減圧乾燥し、N−トリチルエタノール
アミン3.36g(収率55.4%)を得た。
(d)−0,1−バルミトイル−2−(2E、4E−オ
タデジニノイル”)−L−3−グリセロホスホルエタノ
ールアミンの合成 (d)−仁で得たN−1−リチルエタノールアミン1.
71g(5,56ミリモル)と2.4.6−ドリイソブ
ロビルベンゼンスルホニルクロリド2.56g(8,3
4ミリモル)に無水ピリジン251T19.を人わて溶
解し、室温で約30分間攪拌した。
タデジニノイル”)−L−3−グリセロホスホルエタノ
ールアミンの合成 (d)−仁で得たN−1−リチルエタノールアミン1.
71g(5,56ミリモル)と2.4.6−ドリイソブ
ロビルベンゼンスルホニルクロリド2.56g(8,3
4ミリモル)に無水ピリジン251T19.を人わて溶
解し、室温で約30分間攪拌した。
次に(C)で調製した1−バルミトイル−2−(2E、
4E−オクタデカジェノイル)−L−3−グリセロホス
ファチジン酸1.93g(2,78ミリモル)を加えて
約2時間反応後、水15n+、Qを入れて、さらに1時
間攪拌し、適二のエタノールを入れて、減圧濃縮する。
4E−オクタデカジェノイル)−L−3−グリセロホス
ファチジン酸1.93g(2,78ミリモル)を加えて
約2時間反応後、水15n+、Qを入れて、さらに1時
間攪拌し、適二のエタノールを入れて、減圧濃縮する。
この(ζN宿物にエチルエーテ11300m9゜を加え
て、冷蔵保存後、生じる沈殿物をr別し、得られたシ原
液を減圧7く4縮した。
て、冷蔵保存後、生じる沈殿物をr別し、得られたシ原
液を減圧7く4縮した。
濃縮物を少量のクロロポルムに溶解し、同溶媒で活性化
したシリカゲル(100g)カラムにかけ、クロロホル
ム700 rI12.クロロポルム−メタノール(95
:5) 1000+n交で順次溶出し、TLCで検索後
、目的画分を集め、減圧ン4!宿し、N−1−リチル−
1−バルミ1−イル−2−(2E、4E−オクタデカジ
ェノイル)−L−3−グリセロホスホリルエタノールア
ミン2.183を得た。
したシリカゲル(100g)カラムにかけ、クロロホル
ム700 rI12.クロロポルム−メタノール(95
:5) 1000+n交で順次溶出し、TLCで検索後
、目的画分を集め、減圧ン4!宿し、N−1−リチル−
1−バルミ1−イル−2−(2E、4E−オクタデカジ
ェノイル)−L−3−グリセロホスホリルエタノールア
ミン2.183を得た。
次いでこのN−1−ジチル−1−バルミトイル−2−(
2E、4E−オクタデカジェノイル)−L−3−グリセ
ロホスボリルエタノールアミンに90%酢酸溶液20m
Nを入わて、130℃の油浴中で約4分間攪拌し、直ち
に冷却後、クロロホルム−メタノール(2: 1 )
80m1及びエタノール60m+4を加えて、酢酸が消
えるまで減圧濃縮乾固lノだ。
2E、4E−オクタデカジェノイル)−L−3−グリセ
ロホスボリルエタノールアミンに90%酢酸溶液20m
Nを入わて、130℃の油浴中で約4分間攪拌し、直ち
に冷却後、クロロホルム−メタノール(2: 1 )
80m1及びエタノール60m+4を加えて、酢酸が消
えるまで減圧濃縮乾固lノだ。
この乾固物を少量のクロロホルムに溶解し、同溶媒で活
性化したシリカゲル(75g)カラムにかけ、クロロホ
ルム500 rnLクロロポルム−メタノール−水(7
5:25:2) 600m、2で順次溶出し、T1、C
で検索後、目的画分を集め、減圧)農縮後、濃縮物をク
ロロホルム−アセトンにて再結晶し、五酸化リン上、室
温約3時間減圧乾固し、1−パルミントイル−2−(2
E、4E−オクタデカジェノイル)−L−3−グリセロ
ホスホリルエタノールアミ:/ 1.07g(52,2
%)を得た。
性化したシリカゲル(75g)カラムにかけ、クロロホ
ルム500 rnLクロロポルム−メタノール−水(7
5:25:2) 600m、2で順次溶出し、T1、C
で検索後、目的画分を集め、減圧)農縮後、濃縮物をク
ロロホルム−アセトンにて再結晶し、五酸化リン上、室
温約3時間減圧乾固し、1−パルミントイル−2−(2
E、4E−オクタデカジェノイル)−L−3−グリセロ
ホスホリルエタノールアミ:/ 1.07g(52,2
%)を得た。
本物質は、TLC分析(シリカケルプレート、展開溶媒
・クロロホルム−メタノール−水(65:25+4)及
びクロロホルム−メタノール−4アンモニア水(60:
20:4) )を行ったところ、紫外線、ニンヒドリン
試蘂、及びDittmen試薬による検出て、単一スポ
ットを与え、そのRf値はジパルミトイル−し−α−グ
リセロホスホリルエタンールアミン(シグマ)とほぼ一
致した。なお、施光度は次のようであった。
・クロロホルム−メタノール−水(65:25+4)及
びクロロホルム−メタノール−4アンモニア水(60:
20:4) )を行ったところ、紫外線、ニンヒドリン
試蘂、及びDittmen試薬による検出て、単一スポ
ットを与え、そのRf値はジパルミトイル−し−α−グ
リセロホスホリルエタンールアミン(シグマ)とほぼ一
致した。なお、施光度は次のようであった。
〔α〕2シ= + 2.33
(Q−10,0cm、C−1,030g/du in
(:HCuz)又、本物質の元素分析値、核磁気共鳴 (N!、tR)スペクトル、赤外線(IR)吸収スペク
トル及び紫外線(UV)吸収スペクトルの測定結果を示
した。
(:HCuz)又、本物質の元素分析値、核磁気共鳴 (N!、tR)スペクトル、赤外線(IR)吸収スペク
トル及び紫外線(UV)吸収スペクトルの測定結果を示
した。
元素分析値
(C39■740aNl”H20分子fz734.0と
して)計算値(t): c: 63.82 N: 10
.16 N、 1.91実測値(’J): c; 64
.04 II: 10.19 N: 1.9413C−
NMI(スペクトル δ値(CDI4i 、 I’l”
’)CIl3(:1(2(:H2((:l+2) l。
して)計算値(t): c: 63.82 N: 10
.16 N、 1.91実測値(’J): c; 64
.04 II: 10.19 N: 1.9413C−
NMI(スペクトル δ値(CDI4i 、 I’l”
’)CIl3(:1(2(:H2((:l+2) l。
Cll2CHxCO2CH2C11zC112CII2
((:Hz)acHzc)I2CIl −CHC)l
−CI CH2CH01°2’3’ 4’ S°
6″7° 8°9′10°ll’l I
eCH20POCH2CH2N tl+10
l 1112 ゜。
((:Hz)acHzc)I2CIl −CHC)l
−CI CH2CH01°2’3’ 4’ S°
6″7° 8°9′10°ll’l I
eCH20POCH2CH2N tl+10
l 1112 ゜。
’ ll−NMnスペクトル δ値(CDC父3.δ
(ppm) 、TMS)CH3(CIl2) 12c1
12c112GO□C1(2(:ll、 (C11□)
1゜CIl□Cll2C1l −CIl C11−CI
l (:02 C)I Olo 2″3°4°5°
6°7° 8° II e01+20
POCH2Cl12N thFT−IRスペクトル
(cm−1) (NaC又ディスク) 約3000 (νNH3) 2850.2920.2956 (シC−H)1720
、1737 (vc−o) 1843 (ν。−c) 1547 (δNH3) 1467 (δ、−H) 1236 (νP、。) 1080 (シル−o ) Uvスペクトル(クロロホルム中): λ□、 = 262.5 (nm) e: = 24800 (’i−mol−’−cm−’
)実施例2 卵黄由来の1−アシル−2−(2E、4E−オクタデカ
ジェノイル)−L−3−グリセロホスホリルエタノール
アミンの合成 実施例1−(d)−4と同様な方法で得た、N−トリチ
ルエタノールアミン1.70g(5,52ミリモル)と
、2,4.6−ドリイソブロビルベンゼンスルホニルク
ロリド 2.54g(8,27ミリモル)と、卵黄由来
のリン脂質から実施例1−(a)〜(c) と同様な方
法にて調製した卵黄由来の1−アシル−2−(2E、4
E−オクタデカジェノイル)−L−3−グリセロホスフ
ァチジン酸1.92g (2,フロミリモル)とを加え
、実施例1−(d)−0と同様の方法にて、反応および
精製を行い、目的とする卵黄由来の1−、アシル−2−
(2E、4E−オクタデカジェノイル)−L−3−グリ
セロホスホリルエタノールアミン1.08g (収率
52.0%)を得た。
(ppm) 、TMS)CH3(CIl2) 12c1
12c112GO□C1(2(:ll、 (C11□)
1゜CIl□Cll2C1l −CIl C11−CI
l (:02 C)I Olo 2″3°4°5°
6°7° 8° II e01+20
POCH2Cl12N thFT−IRスペクトル
(cm−1) (NaC又ディスク) 約3000 (νNH3) 2850.2920.2956 (シC−H)1720
、1737 (vc−o) 1843 (ν。−c) 1547 (δNH3) 1467 (δ、−H) 1236 (νP、。) 1080 (シル−o ) Uvスペクトル(クロロホルム中): λ□、 = 262.5 (nm) e: = 24800 (’i−mol−’−cm−’
)実施例2 卵黄由来の1−アシル−2−(2E、4E−オクタデカ
ジェノイル)−L−3−グリセロホスホリルエタノール
アミンの合成 実施例1−(d)−4と同様な方法で得た、N−トリチ
ルエタノールアミン1.70g(5,52ミリモル)と
、2,4.6−ドリイソブロビルベンゼンスルホニルク
ロリド 2.54g(8,27ミリモル)と、卵黄由来
のリン脂質から実施例1−(a)〜(c) と同様な方
法にて調製した卵黄由来の1−アシル−2−(2E、4
E−オクタデカジェノイル)−L−3−グリセロホスフ
ァチジン酸1.92g (2,フロミリモル)とを加え
、実施例1−(d)−0と同様の方法にて、反応および
精製を行い、目的とする卵黄由来の1−、アシル−2−
(2E、4E−オクタデカジェノイル)−L−3−グリ
セロホスホリルエタノールアミン1.08g (収率
52.0%)を得た。
本物質のTLC分析を実施例1と同様にして行ったとこ
ろ、単一スポットを示し、その11fは卵黄由来グリセ
ロホスホリルエタノールアミンのそれと一致した。又、
施光度は、次のようであった。
ろ、単一スポットを示し、その11fは卵黄由来グリセ
ロホスホリルエタノールアミンのそれと一致した。又、
施光度は、次のようであった。
〔α)2: = + 3.44
(?10.Oc+++、C−0.988g/dU in
CHCu*)さらに、実施例1と同様の次のような分
析方法の結果から純物質であることを確認した。
CHCu*)さらに、実施例1と同様の次のような分
析方法の結果から純物質であることを確認した。
”C−NMRスペクトル δ値((:Dl、b 、 I
’m)14.2,22.8,25.0,29.5.32
.0,33.2.34.262.3.64.2.70.
6. 118.5 、128.3 、145.7゜14
6.4 、166.6 、173.5J−NMIIスペ
クトル δ値(CDCfla、l)11m、TMS)0
.8B、 1.26.1.41.1.56.2.14.
2.27.4.Q(14,10,4,23,4゜35.
5.28. 5.7B、 6.14. 7.228
.50゜ FT−IRスペクトル(cm−’) (NaClディスク) Φ 約3000(v N83) 2850.2920.2955 (シC−H)1718
.1739 (νc=o) 1643 (vc−c) 1540.1558 (δ8゜) 1467(δC−H) 1236 (ν、。) 1080(vp−o ) Uvスペクトル(クロロホルム中): λmat ” 262.3 (nm) ε= 24000 (1・mol−’・cm−’)実施
例3 大豆由来(水添)の1−アシル−2−(2E、4E−オ
クタデカジェノイル−し−3−グリセロホスボリルエタ
ノールアミンの合成実施例1−(cl)−仁と同様な方
法で得たN−トリチルエタノールアミン1.85g(6
,Qlミリモル)と2.4.6−1−リイソプロピルベ
ンゼンスルホニルクロリド2.78g(9,08ミリモ
ル)と、実施例1−(a)〜(C) と同様な方法にて
調製した水素添加した大豆由来の1−アシル−2−(2
E、4E−オクタデカジェノイル)−L−3−グリセロ
ホスファチジン酸2.17g(3,02ミリモル)とを
加え、実施例1−(d)−口、と同様の方法にて、反応
および精製を行い、目的とする大豆由来の1−アシル−
2−(2E、4E−オクタデカジェノイル)−L−3−
グリセロホスホリルエタノールアミン1.07g(収率
46.5%)を得た。
’m)14.2,22.8,25.0,29.5.32
.0,33.2.34.262.3.64.2.70.
6. 118.5 、128.3 、145.7゜14
6.4 、166.6 、173.5J−NMIIスペ
クトル δ値(CDCfla、l)11m、TMS)0
.8B、 1.26.1.41.1.56.2.14.
2.27.4.Q(14,10,4,23,4゜35.
5.28. 5.7B、 6.14. 7.228
.50゜ FT−IRスペクトル(cm−’) (NaClディスク) Φ 約3000(v N83) 2850.2920.2955 (シC−H)1718
.1739 (νc=o) 1643 (vc−c) 1540.1558 (δ8゜) 1467(δC−H) 1236 (ν、。) 1080(vp−o ) Uvスペクトル(クロロホルム中): λmat ” 262.3 (nm) ε= 24000 (1・mol−’・cm−’)実施
例3 大豆由来(水添)の1−アシル−2−(2E、4E−オ
クタデカジェノイル−し−3−グリセロホスボリルエタ
ノールアミンの合成実施例1−(cl)−仁と同様な方
法で得たN−トリチルエタノールアミン1.85g(6
,Qlミリモル)と2.4.6−1−リイソプロピルベ
ンゼンスルホニルクロリド2.78g(9,08ミリモ
ル)と、実施例1−(a)〜(C) と同様な方法にて
調製した水素添加した大豆由来の1−アシル−2−(2
E、4E−オクタデカジェノイル)−L−3−グリセロ
ホスファチジン酸2.17g(3,02ミリモル)とを
加え、実施例1−(d)−口、と同様の方法にて、反応
および精製を行い、目的とする大豆由来の1−アシル−
2−(2E、4E−オクタデカジェノイル)−L−3−
グリセロホスホリルエタノールアミン1.07g(収率
46.5%)を得た。
本物質のTLC分析を実施例1および2と同様にして行
ったところ、単一スポットを示し、そのRf値は水添大
豆グリセロホスホリルエタノールアミンのそれと一致し
た。又、施光度は次のよってあった。
ったところ、単一スポットを示し、そのRf値は水添大
豆グリセロホスホリルエタノールアミンのそれと一致し
た。又、施光度は次のよってあった。
(α)2二= + 4.77
(?lO,Ocm、C−1.006g/d、Q in
ClIC13)さらに、次に示すような、実施例1.2
と同様の分析結果から、本物質が純物質であることを確
認した。
ClIC13)さらに、次に示すような、実施例1.2
と同様の分析結果から、本物質が純物質であることを確
認した。
13C−NMRスペクトル δ値(CDCR3、PII
III)14.2.22.8.25.0.29.5.3
2.0.33.2.34.262.3.64.1.70
.4.118.4 、128.3 、145.8゜14
6.4 、188.5 、173.6’II−NMRス
ペクトル δ値(CDCNs、l111m、TMS)0
.88.1.26.1.41.1.57.2.15.2
.28.3.994、Q8.4.23.4.35.5.
27.5.78.6.15.7.228.50 FT−It(スペクトル(cm−’) (Na唾ディスク) ■ 約3000(v N R3) 2850.2918.2956 (シ、−H)1737
.1712 (1) c−o)ts4s (ν。、) ■ 1579 (δ N+13) 1466 (δc−11) 1216(up−o ) 1090 (1) p−o e) Uvスペクトル(クロロホルム中): λ□、 = 262.2 (nm) e = 22000(Ll−mol−”am−’)実施
例4 実施例1.2及び3で得られたリン脂質銹導体のそれぞ
れについて、モル比で10%となるように、合成レシチ
ン又は天然レシチンから合成した、1−アシル−2−(
2E、4E−オクタデカジェノイル)−L−3−グリセ
ロホスホリルコリン(以下本化合物をモノジエンレシチ
ンと称す)を混合し、全脂質濃度が、IQmMとなるよ
うに、常法に従って、多重層リボ9−ム水溶液を調製し
た。さらに、この溶液から超音波法により、小さな1枚
膜リポソームを調製した。以下、これを正荷電のモノメ
リックリポソームと呼ぶ。
III)14.2.22.8.25.0.29.5.3
2.0.33.2.34.262.3.64.1.70
.4.118.4 、128.3 、145.8゜14
6.4 、188.5 、173.6’II−NMRス
ペクトル δ値(CDCNs、l111m、TMS)0
.88.1.26.1.41.1.57.2.15.2
.28.3.994、Q8.4.23.4.35.5.
27.5.78.6.15.7.228.50 FT−It(スペクトル(cm−’) (Na唾ディスク) ■ 約3000(v N R3) 2850.2918.2956 (シ、−H)1737
.1712 (1) c−o)ts4s (ν。、) ■ 1579 (δ N+13) 1466 (δc−11) 1216(up−o ) 1090 (1) p−o e) Uvスペクトル(クロロホルム中): λ□、 = 262.2 (nm) e = 22000(Ll−mol−”am−’)実施
例4 実施例1.2及び3で得られたリン脂質銹導体のそれぞ
れについて、モル比で10%となるように、合成レシチ
ン又は天然レシチンから合成した、1−アシル−2−(
2E、4E−オクタデカジェノイル)−L−3−グリセ
ロホスホリルコリン(以下本化合物をモノジエンレシチ
ンと称す)を混合し、全脂質濃度が、IQmMとなるよ
うに、常法に従って、多重層リボ9−ム水溶液を調製し
た。さらに、この溶液から超音波法により、小さな1枚
膜リポソームを調製した。以下、これを正荷電のモノメ
リックリポソームと呼ぶ。
又、このリポソーム溶液に高圧水銀ランプ(理工科学産
業■製)を用いて窒素:囲気下、紫外線照射を行い、紫
外部の特性吸収スペクトルの経時変化を測定したところ
、λLa、Xが282 (nm)付近の吸収ピークが減
少してい鮒、約1時間後には完全に消失し、逆に193
nm付近の吸収が増加した。このことから、重合が完了
したことを確認した(以下、これを正荷電のポリメリッ
クリポソームと呼ぶ)。
業■製)を用いて窒素:囲気下、紫外線照射を行い、紫
外部の特性吸収スペクトルの経時変化を測定したところ
、λLa、Xが282 (nm)付近の吸収ピークが減
少してい鮒、約1時間後には完全に消失し、逆に193
nm付近の吸収が増加した。このことから、重合が完了
したことを確認した(以下、これを正荷電のポリメリッ
クリポソームと呼ぶ)。
酢酸ウラニルを用いたネガティブ染色法による透過型電
顕観察では、モノメリックボソームとポリメリックリポ
ソームにおける形態的変化は、はとんどないこ・とが認
められた。この事はゲルr過パターンの比較によっても
確認された。
顕観察では、モノメリックボソームとポリメリックリポ
ソームにおける形態的変化は、はとんどないこ・とが認
められた。この事はゲルr過パターンの比較によっても
確認された。
さらに、室温状態における濁度変化も、モノメリックに
比べ、ポリメリックリポソームの方がはるかに小さく保
存安定性が優れていることがわかった。
比べ、ポリメリックリポソームの方がはるかに小さく保
存安定性が優れていることがわかった。
実施例5
実施例2で得た卵黄由来のモノジエンホスホリルエタノ
ールアミンとモノジエンレシチンとの混合物(モル比1
:5)から成るモノメリックリポソームおよびポリメリ
ックリポソームと、該モノジエンホスホリルエタノール
アミンと1.2− (2E、4E−オクタデカジェノイ
ル)−L−3−グリロホスホリルコリン(以下、ジジエ
ンレシチンと称す)との混合物(モル比に5)から成る
同様のリポソームに関して、示差走差熱量計(理研科学
■製)による測定を行った。その結果、ジジエンレシチ
ンとの組み合せより成るリポソームにおいては、モノメ
リックリポソームいおいて観察された熱量吸収ピーク(
22℃付近)が、ポリメリックリポソームになるとほぼ
完全に消失した。これに対し、モノジエンレシチンとの
組み合せより成るリポソームにす おいては、ポリメリックリポソームにおいても、モノメ
リックリポソームに存在した熱量吸収ピーク(29℃付
近)が完全に消失せず、残存することが確認された。
ールアミンとモノジエンレシチンとの混合物(モル比1
:5)から成るモノメリックリポソームおよびポリメリ
ックリポソームと、該モノジエンホスホリルエタノール
アミンと1.2− (2E、4E−オクタデカジェノイ
ル)−L−3−グリロホスホリルコリン(以下、ジジエ
ンレシチンと称す)との混合物(モル比に5)から成る
同様のリポソームに関して、示差走差熱量計(理研科学
■製)による測定を行った。その結果、ジジエンレシチ
ンとの組み合せより成るリポソームにおいては、モノメ
リックリポソームいおいて観察された熱量吸収ピーク(
22℃付近)が、ポリメリックリポソームになるとほぼ
完全に消失した。これに対し、モノジエンレシチンとの
組み合せより成るリポソームにす おいては、ポリメリックリポソームにおいても、モノメ
リックリポソームに存在した熱量吸収ピーク(29℃付
近)が完全に消失せず、残存することが確認された。
実施例6
実施例1.2及び3から得られたリン脂質誘導体より調
製したリポソームに関して、グルコースと5(6)−カ
ルボキシフルオレッセインな封入マーカーとして用い、
マーカー保持能力、放出挙動等を検討した。その結果、
それぞれの脂質について、モノメリックリポソームに比
べ、ポリメリックリポソームの方が放出速度が小さく、
保持能力が向上した。
製したリポソームに関して、グルコースと5(6)−カ
ルボキシフルオレッセインな封入マーカーとして用い、
マーカー保持能力、放出挙動等を検討した。その結果、
それぞれの脂質について、モノメリックリポソームに比
べ、ポリメリックリポソームの方が放出速度が小さく、
保持能力が向上した。
又、熱、有機溶媒(例えばエタノール)および、界面活
性剤(例えば和光純薬工業■社製、商品名’Trito
n X−100J、ドデシル硫酸ナトリウム)に対する
安定性が向上した。
性剤(例えば和光純薬工業■社製、商品名’Trito
n X−100J、ドデシル硫酸ナトリウム)に対する
安定性が向上した。
さらに、ジジエンレシチンとの組み合せより成るリポソ
ームにおいて、はとんど観察されなかった室温における
そツメリックリポソームのマーカー保持能力がモノジエ
ンレシチンとの組合せより成るモノメリックリポソーム
において認められた。
ームにおいて、はとんど観察されなかった室温における
そツメリックリポソームのマーカー保持能力がモノジエ
ンレシチンとの組合せより成るモノメリックリポソーム
において認められた。
実施例7
実施例1.2及び3で得られたリン脂質既導体のそれぞ
れをモル比が5〜20%となるように、モノジエンレシ
チンと混合し、全脂質濃度が10mMで常法に従って、
多重層リポソーム水溶液を調製した。さらに、この溶液
から超音波照射法により、小さな一枚膜リポソームを調
製した。このリポソームの表面荷電を電導度滴定で測定
したところ、上記エタノールアミン型リン脂質誘導体の
モノジエンレシチンに対するモル比が増加する程、リポ
ソームの表面筒TLffiが直線的に増加することがわ
かった。
れをモル比が5〜20%となるように、モノジエンレシ
チンと混合し、全脂質濃度が10mMで常法に従って、
多重層リポソーム水溶液を調製した。さらに、この溶液
から超音波照射法により、小さな一枚膜リポソームを調
製した。このリポソームの表面荷電を電導度滴定で測定
したところ、上記エタノールアミン型リン脂質誘導体の
モノジエンレシチンに対するモル比が増加する程、リポ
ソームの表面筒TLffiが直線的に増加することがわ
かった。
(発明の効果)
本発明によれは、天然レシチン又は合成レシチンから調
製容易なりゾレシヂンと長鎖ジエンカルボン酸からモノ
ジエンレシチンを合成1ノ、ついで加水分解後、触媒存
在下でN−トリチルエタノールアミンを反応させること
により、目的どする混合酸型重合性リン脂質誘導体を高
純度、高収率で完全り体として製造することができる。
製容易なりゾレシヂンと長鎖ジエンカルボン酸からモノ
ジエンレシチンを合成1ノ、ついで加水分解後、触媒存
在下でN−トリチルエタノールアミンを反応させること
により、目的どする混合酸型重合性リン脂質誘導体を高
純度、高収率で完全り体として製造することができる。
本発明の方法によフて製造されるリン脂質誘導体には、
一方のアルキル鎖のみにR0CH−CII CII−C
IICO(Roは前記と同じ)で示されるアシル基が導
入されているため、従来の合成リン脂質誘導体と比べて
リポソーム化した際に種々の特長をイ丁1”る。即ち、 l)モノメリックリポソーム調製後、紫外線照射により
温和な条件で速やかに重合し、重合前後において形態的
変化は殆んどない。
一方のアルキル鎖のみにR0CH−CII CII−C
IICO(Roは前記と同じ)で示されるアシル基が導
入されているため、従来の合成リン脂質誘導体と比べて
リポソーム化した際に種々の特長をイ丁1”る。即ち、 l)モノメリックリポソーム調製後、紫外線照射により
温和な条件で速やかに重合し、重合前後において形態的
変化は殆んどない。
2)干ツメリックリポソームにおいても、室温で封入物
質の保持能力を有する。
質の保持能力を有する。
3)重合により、封入物質の保持能力や熱・有機溶媒・
界面活性剤−・ヤに対する安定性が向上し、又潤度変化
も小さくなる。
界面活性剤−・ヤに対する安定性が向上し、又潤度変化
も小さくなる。
4)ポリメリックリポソームとノ♂っでも熱全吸収ピー
クは完全に消失しないため、柔軟な膜の形成が可能とな
る。
クは完全に消失しないため、柔軟な膜の形成が可能とな
る。
5)壬ノジエンlノシヂンとの組み合せより成るモノメ
リックリポソームにおいて、本発明のリン脂質誘導体の
含有率の増加に伴ってモノメリックリポソーム表面の電
荷が増加する。
リックリポソームにおいて、本発明のリン脂質誘導体の
含有率の増加に伴ってモノメリックリポソーム表面の電
荷が増加する。
従って生体適合性や、生体膜との種々の親和性を配慮し
なければならない医用リポソーム等の応用分野には適し
た光重合性リン脂質誘導体であり、その他、バイオセン
ザー、マイクロカプセル、さらには生医学用材料、化粧
品への応用等、二分子1摸ヘシクルの形態に限らず、単
分子層膜、積層(累積)膜の形態での利用を含めた生化
学、医学、薬学、工学など幅広い分野において利用が予
想さね、その工業的価値は大きい。
なければならない医用リポソーム等の応用分野には適し
た光重合性リン脂質誘導体であり、その他、バイオセン
ザー、マイクロカプセル、さらには生医学用材料、化粧
品への応用等、二分子1摸ヘシクルの形態に限らず、単
分子層膜、積層(累積)膜の形態での利用を含めた生化
学、医学、薬学、工学など幅広い分野において利用が予
想さね、その工業的価値は大きい。
手続補正書
昭和Δ/年10月ノケ日
特許庁長官 黒用1:J」ノUK 殿1、事件の表示
式塁:昭和A/年特訂
願第1背〃72号 3、補正をする者 ・Iトイ11:の関係 出 願 人 −セーーー汁ゼ卜← 氏 名(名称) Σf汀曹達]二業11コゴ(会7
上住 所 東Iλ都丁−代fi1区丸の内2丁目6番
2号丸の内へ重洲ビル3305、補正命令のF1付
色各ト。
式塁:昭和A/年特訂
願第1背〃72号 3、補正をする者 ・Iトイ11:の関係 出 願 人 −セーーー汁ゼ卜← 氏 名(名称) Σf汀曹達]二業11コゴ(会7
上住 所 東Iλ都丁−代fi1区丸の内2丁目6番
2号丸の内へ重洲ビル3305、補正命令のF1付
色各ト。
8、補正の内容 別紙のとおり
補 正 書
本願明細書、中下記事項を補正いたします。
記
1、第5頁6行目に
「ナール抗体」とあるな
「ナール抗体」と訂正づろ・
2、第5頁9行目に
「七ツクDナール坑体」とあるを
「′fニックDナール抗体」と訂正する。
3、第10頁10行目K
「長鎖じエンカルボン酸」とあるを
[長鎖ジエンカルポジ酸」と訂正する。
4、第11頁7行目に
「−数域」とあるを
「一般式」と訂正する。
5、第13頁7行目に
「温室」とあるを
「室温」と訂正する。
6、第14戸5〜6行目に
「温室」とあるを
「室温」と訂正する。
7、第16頁3行目に
「スホリシコリン」とあるな
「スホリルコリン」と訂正する。
8、第23頁2行目に
「旋光度」とあるを
「旋光度」と訂正する。
9、第27頁6〜7行目に
r(2L4E−オタデジエノイル)−L−3−クリ七O
ホス」とあるな r(2に、4E−オフタデカシェノイル)−L−3−J
jリセ0ホスホ」と訂正する。
ホス」とあるな r(2に、4E−オフタデカシェノイル)−L−3−J
jリセ0ホスホ」と訂正する。
10、第29頁下から3行目に
r Dittmen J ト;h ル4’[Dittr
ner J 、!: 訂正する。
ner J 、!: 訂正する。
11、第30頁2行目、第34頁下から5行目、第37
頁5〜6行目に 「旋光度」とあるをそれぞれ 「旋光度」と訂正する。
頁5〜6行目に 「旋光度」とあるをそれぞれ 「旋光度」と訂正する。
12、第39頁下から4行目に
「tノメリックポ」とあるを
「七ツメリックリポ」と訂正する。
13、第40頁下から5行目に
「示差走査熱量計」とあるを
「示差走査熱量計」と訂正する。
手続補正書
昭和乙/午// 月φ 日
昭和b)年特許順第t’/’34172号事件との関係
出 願 人 住 所 東京都千代[1]区丸の内2丁目6番2号丸
の内へ重洲ビル330氏名 (3667)谷山暉雄1”
−’ −’ 112−ユ」 8、補正の内容 別紙のとおり 補 正 書
出 願 人 住 所 東京都千代[1]区丸の内2丁目6番2号丸
の内へ重洲ビル330氏名 (3667)谷山暉雄1”
−’ −’ 112−ユ」 8、補正の内容 別紙のとおり 補 正 書
Claims (4)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1とR_2とは互いに異なり、その一方は
飽和又は不飽和のC_1_0〜C_2_2の脂肪酸残基
を示し、他方はR_0CH=CHCH=CHCO(但し
、R_0はC_5〜C_1_7のアルキル基)のアシル
基を示す。) で表される混合酸型重合性リン脂質誘導体。 - (2)該脂肪酸残基が卵黄リン脂質又は大豆リン脂質由
来のアルシ基である特許請求の範囲第(1)項記載の混
合酸型重合性リン脂質誘導体。 - (3)a)レシチンをホスホリパーゼA_1又はA_2
を用いて加水分解することにより得られるモノ アシル−L−3−グリセロホスホリルコリ ンに、 b)R_0CH=CHCH=CHCOOH(但し、R_
0はC_5〜C_1_7のアルキル基)で表される長鎖
ジエンカル ボン酸とN,N′−カルボニルジイミダゾールとから得
られる1−アシルイミダゾール を、c)イミダゾールナトリウム存在下で反応させ、d
)次いで加水分解し、e)さらに触媒存在下、N−トリ
チルエタノールアミン を反応させる工程 からなることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中R_1とR_2とは互いに異なり、その一方は飽和
又は不飽和のC_1_0〜C_2_2の脂肪酸残基を示
し、他方はR_0CH=CHCH=CHCO(R_0は
前記に同じ)のアシル基を示す。)で表される混合酸型
重合性リン脂質誘導体の製造方法。 - (4)該脂肪酸残基が、卵黄リン脂質又は大豆リン脂質
由来のアシル基である特許請求の範囲第(3)項記載の
製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP19947886A JPS6354384A (ja) | 1986-08-26 | 1986-08-26 | 混合酸型重合性リン脂質誘導体及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP19947886A JPS6354384A (ja) | 1986-08-26 | 1986-08-26 | 混合酸型重合性リン脂質誘導体及びその製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6354384A true JPS6354384A (ja) | 1988-03-08 |
JPH0572915B2 JPH0572915B2 (ja) | 1993-10-13 |
Family
ID=16408469
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP19947886A Granted JPS6354384A (ja) | 1986-08-26 | 1986-08-26 | 混合酸型重合性リン脂質誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6354384A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0575133A3 (en) * | 1992-06-16 | 1994-08-17 | Sankyo Co | Novel phospholipase a1, process for its preparation and the use thereof |
US5512294A (en) * | 1994-08-05 | 1996-04-30 | Li; King C. | Targeted polymerized liposome contrast agents |
US5540935A (en) * | 1993-12-06 | 1996-07-30 | Nof Corporation | Reactive vesicle and functional substance-fixed vesicle |
US6132764A (en) * | 1994-08-05 | 2000-10-17 | Targesome, Inc. | Targeted polymerized liposome diagnostic and treatment agents |
-
1986
- 1986-08-26 JP JP19947886A patent/JPS6354384A/ja active Granted
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0575133A3 (en) * | 1992-06-16 | 1994-08-17 | Sankyo Co | Novel phospholipase a1, process for its preparation and the use thereof |
US5538874A (en) * | 1992-06-16 | 1996-07-23 | Sankyo Company, Limited | Phospholipase A1, process for its preparation and the use thereof |
US5540935A (en) * | 1993-12-06 | 1996-07-30 | Nof Corporation | Reactive vesicle and functional substance-fixed vesicle |
US5512294A (en) * | 1994-08-05 | 1996-04-30 | Li; King C. | Targeted polymerized liposome contrast agents |
US6132764A (en) * | 1994-08-05 | 2000-10-17 | Targesome, Inc. | Targeted polymerized liposome diagnostic and treatment agents |
US6350466B1 (en) | 1994-08-05 | 2002-02-26 | Targesome, Inc. | Targeted polymerized liposome diagnostic and treatment agents |
US6569451B1 (en) | 1994-08-05 | 2003-05-27 | Targesome, Inc. | Targeted polymerized liposome diagnostic and treatment agents |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0572915B2 (ja) | 1993-10-13 |
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