JPS635397B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なロイコマイシン誘導体およびそ
の製造法に関する。 ロイコマイシンは汎用されている抗生物質であ
るから、その生物学的および薬理学的性質を変性
してより有用な抗生物質を得るため、これまでに
多くの誘導体が製造されてきた。 ミカミノース環部を変化させた誘導体として
2′−位の水酸基をエステル化した化合物は多数合
成されているが、それ以外の化合物が合成された
例は極めてまれである。 本発明者等は９−０−アセチルロイコマイシン
誘導体の3′−位（ミカミノース環部）のジメチル
アミノ基を2′−位に転位させ、3′―位に新たにベ
ンゾイルオキシ基、ホルミルオキシ基等の置換基
を導入することにより抗菌作用の強い新規のロイ
コマイシン誘導体を得ることに成功し、本発明を
完成した。 以下、本発明を詳細に説明する。 本発明の目的化合物は、 一般式 〔式中、Ｒはアジド基、ジメチルアミノ基、
Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルオキシ基、ベンゾイル
オキシ基、アセトキシ基、ホルミルオキシ基、ヒ
ドロキシ基またはフツ素原子を示す。〕 で表わせるロイコマイシン誘導体である。 また、本発明の方法は、 式 で表わされる化合物と 一般式 RX （） 〔式中、Ｒは式中で示されるＲと同義であ
り、Ｘは水素原子、アルカリ金属原子または第４
級アンモニウムを示す。〕で表わされる化合物を
反応させることを特徴とする式で表わされるロ
イコマイシン誘導体の製造法である。 式で表わされる本発明の目的化合物（以下、
化合物と称する。）は次の方法で製造すること
ができる。 即ち、式で表わされる化合物（以下、化合物
と称する。）と式で表わされる化合物（以下、
化合物と称する。）とを有機溶媒中でゆるやか
に撹拌しながら、室温から80℃で３〜12時間反応
させ、化合物を生成させる。 反応終了後、生成した化合物を常法により有
機溶媒で抽出し、充分に水洗いしてから乾燥し、
溶媒を減圧下に溜去して化合物を得ることがで
きる。 必要があればシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー等により更に精製することができる。 化合物において、3′−位のアセトキシ基また
はホルミルオキシ基は加水分解あるいは加水アル
コール分解により脱エステルを行うと容易に水酸
基に変えることができる。 本発明において、化合物は９−０−アセチル
−2′−０−メタンスルホニル−ロイコマイシンA₃
であり、特願昭52−148728号明細書に記載された
方法で９−０−アセチルロイコマイシンA₃より
合成することができる。 化合物は親核試剤であり、化合物に対して
モル比で１〜２倍量用いるが、反応完結を早める
ためには５〜10倍量用いるのが望ましい。 反応溶媒としては、通常用いられている一般有
機溶媒を用いることができるが、反応温度、反応
時間、生成物の収率等の点から、例えばジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド等の極性非プロトン溶媒の
使用が望ましい。 生成した化合物の抽出溶媒としては、クロロ
ホルム、ジクロルメタン、ベンゼン、酢酸エチル
等を用いることができる。従来、ピラノース環を
形成する内部の炭素に直結するハロゲン原子また
は離脱性に富むスルホン酸エステル基を親核試剤
で置換することは一般に困難であり、極性溶媒を
反応溶媒に用いても反応は高温、長時間を要し
た。 しかし、本発明の方法においては、化合物の
ミカミノース環の2′−位にあるメタンスルホニル
エステル基が3′−位のジメチルアミノ基、隣接効
果により、親核試剤と容易に反応する。 得られた化合物を実際に種々機器分析した結
果、化合物において3′−位のジメチルアミノ基
が2′―位に転位し、新たな置換基が3′−位に導入
されていることが確認された。 本発明の目的化合物である化合物は、グラム
陽性菌に対して抗菌性を有する新規な抗生物質で
あつて、医薬として有用である。 また、本発明の方法な新規の抗生物質を好収率
で容易に製造することやができる方法を提供する
ものである。 次に本発明の目的化合物である化合物がすぐ
れた抗菌活性を有することを示す試験例および化
合物の製造例を示す実施例を挙げて本発明を具
体的に説明する。 試験例 スタフイロコカス・オウレウス
（Staphylococcus aureus）２菌株およびバチル
ス・ズブチリス（Bacillus subtilis）１菌をハー
ト・インフユージヨン寒天中に希釈し、ついで９
cm径のプラスチツク・シヤーレに一定量注入して
固化させ、活性測定用プレートを作製した。 化合物に属する各検体をそれぞれ不活性溶媒
に溶解して８cm径のプレート上に置き、37℃で一
夜倍養し、その阻止円の直径を測定して、各検体
の抗菌活性を調べた。 その結果を次表に示す。

【表】 実施例 １ ９−０−アセチル−2′−０−メタンスルホニル
ロイコマイシンA₃1.7ｇとギ酸ナトリウム2.0ｇ及
びジメチルホルムアミド45mlの混合溶液を60℃で
３時間撹拌し、ついで水に注ぎ、酢酸エチルで２
回抽出した。酢酸エチル層を水洗いし、乾燥
（MgSO₄）後、濃縮乾固した。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ベンゼ
ン−アセトン、15：１）で精製し、1.02ｇの９−
０−アセチル−2′−ジメチルアミノ−3′−ホルミ
ルオキシ−3′−デ（ジメチルアミノ）−2′−デオ
キシロイコマイシンA₃を白色粉末として得た。
融点135〜137℃ ¹H−NMR；（δ，CDCl₃）1.98（ｓ，3H） 2.27（ｓ，3H），2.50（ｓ，6H），3.43（ｓ，3H） 8.10（ｓ，1H），9.68（ｓ，1H） 実施例 ２ 実施例１と同様に９−０−アセチル−2′−０−
メタンスルホニルロイコマイシンA₃0.3ｇと酢酸
ナトリウム0.4ｇとから0.16ｇの９−０−アセチ
ル−3′−アセトキシ−2′−ジメチルアミノ−3′−
デ（ジメチルアミノ）−2′−デオキシロイコマイ
シンA₃を白色粉末として得た。融点125〜127℃ ¹H−NMR（δ，CDCl₃）；2.00（s3H） 2.12（ｓ，3H），2.28（ｓ，3H），2.50（ｓ，6H） 3.42（ｓ，3H），9.69（ｓ，1H） 実施例 ３ 実施例１と同様に９−０−アセチル−2′−０−
メタンスルホニルロイコマイシンA₃0.7ｇと安息
香酸ナトリウム0.5ｇから0.45ｇの９−０−アセ
チル−2′−ジメチルアミノ−3′−ベンゾイルオキ
シ−3′−デ（ジメチルアミノ）−2′−デオキシロ
イコマイシンA₃を白色粉末として得た。 融点 109〜111℃ ¹H−NMR（δ，CDCl₃）；2.00（ｓ，3H） 2.28（ｓ，3H），2.56（ｓ，6H），３，20（ｓ，
3H） 7.20−8.20（5H），9.70（ｓ，1H） 実施例 ４ 実施例１と同様に９−０−アセチル−2′−０−
メタンスルホニル−ロイコマイシンA₃0.1ｇとア
ジ化ナトリウム0.1ｇから0.06ｇの９−０−アセ
チル−3′−アジド−2′−ジメチルアミノ−3′−デ
（ジメチルアミノ）−2′−デオキシロイコマイシン
A₃を白色粉末として得た。 融点 113〜115℃ ¹H−NMR（δ，CDCl₃）；1.98（ｓ，3H） 2.27（ｓ，3H），2.50（ｓ，6H），3.50（ｓ，3H） 9.65（ｓ，1H） 実施例 ５ ９−０−アセチル−2′−０−メタンスルホニル
ロイコマイシンA₃0.3ｇ、Ｎ，Ｎジメチルグリシ
ン0.3ｇ、トリエチルアミン0.4ｇをジメチルホル
ムアミド７mlに溶解し、60℃で４時間撹拌した。
ついで反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル層を水洗いし、乾燥（MgSO₄）後濃縮
乾固した。 シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ベンゼ
ン−アセトン、15：１）に附し、0.18ｇの９−０
−アセチル−2′−ジメチルアミノ−3′−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルグリシル）オキシ−3′−デ（ジメチル
アミノ）−2′−デオキシロイコマイシンA₃を白色
粉末として得た。融点 127〜130℃ ¹H−NMR（δ，CDCl₃）；1.98（ｓ，3H） 2.25（ｓ，3H），2.50（ｓ，12H），3.49（ｓ，3H） 9.65（ｓ，1H） 実施例 ６ ９−０−アセチル−2′−０−メタンスルホニル
ロイコマイシンA₃0.3ｇをジメチルホルムアミド
10mlに溶解し、ついでジメチルアミンを飽和まで
吹きこみ、50℃で３時間撹拌した。反応液を水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗
いし、乾燥（MgSO₄）後、濃縮乾固した。 シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ベンゼ
ン−アセトン10：１）で精製し0.2ｇの９−０−
アセチル−2′−ジメチルアミノ−2′−デオキシロ
イコマイシンA₃を白色粉末として得た。 融点 111〜114℃ ¹H−NMR（δ，CDCl₃）；1.97（ｓ，3H） 2.23（ｓ，3H），2.32（ｓ，6H），2.50（ｓ，6H） 3.50（ｓ，3H），9.60（ｓ，1H） 実施例 ７ ９−０−アセチル−2′−０−メタンスルホニル
ロイコマイシンA₃1.0ｇ、フツ化カリウム2.0ｇ18
−クラウン−60.05ｇをアセトニトリル10mlに溶
解し、12時間煮沸した。アセトニトリルを減圧下
留去し、残渣に酢酸エチル100mlを加え、酢酸エ
チル層を水洗いし、乾燥後、濃縮乾固した。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（クロロホルム−アセトン、10：１）で精製
し0.2ｇの９−０−アセチル−2′−ジメチルアミ
ノ−3′−フルオル−3′−デ（ジメチルアミノ）−
2′−デオキシロイコマイシンA₃を白色粉末として
得た。 融点 106〜109℃ ¹H−NMR（δ，CDCl₃）；1.97（ｓ，3H） 2.24（Ｓ，3H），2.52（ｓ，6H），3.50（ｓ，3H） 9.50（ｓ，1H） 実施例 ８ 実施例２で得られた９−０−アセチル−3′−ア
セトキシ−2′−ジメチルアミノ−3′−デ（ジメチ
ルアミノ）−2′−デオキシロイコマイシンA₃0.1ｇ
をメタノール５ml−水２mlからなる混合溶液に溶
解し、室温に４日間放置した。メタノールを減圧
下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（ベンゼン−アセトン、20：３）に附し、
0.06ｇの９−０−アセチル−2′−ジメチルアミノ
−3′−ヒドロキシ−3′−デ（ジメチルアミノ）−
2′−デオキシロイコマイシンA₃を白色粉末として
得た。融点 125〜127℃ ¹H−NMR（δ，CDCl₃）；2.00（ｓ，3H） 2.28（ｓ，3H），2.50（ｓ，6H），3.50（ｓ，3H） 9.69（ｓ，1H）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、Ｒはアジド基、ジメチルアミノ基、
   Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルオキシ基、ベンゾイル
   オキシ基、アセトキシ基、ホルミルオキシ基、ヒ
   ドロキシ基またはフツ素原子を示す。］ で表わされるロイコマイシン誘導体。 ２ 式 で表わされる化合物と 一般式 RX ［式中、Ｒはアジド基、ジメチルアミノ基、
   Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルオキシ基、ベンゾイル
   オキシ基、アセトキシ基、ホルミルオキシ基、ヒ
   ドロキシ基またはフツ素原子を示し、Ｘは水素原
   子、アルカリ金属原子または第４級アンモニウ
   ム・イオンを示す。］で表わされる化合物を反応
   させることを特徴とする一般式 ［式中、Ｒは前記と同義である。］で表わされ
   るロイコマイシン誘導体の製造法。