JPS6352059A - 採漿器 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、血液中から血漿９特に血液凝固筒■因子を含
有する血漿を効果的に採取しうる採漿器に関する。

（従来の技術） 血友病患者の治療には、血液凝固筒■因子を投与するこ
とが行われている。血液凝固筒■因子は。

血漿中に存在する分子量約１００万の蛋白質である。

通常、健常人の血液から血漿成分を分離し、冷却して生
成した沈澱物を水酸化アルミニウムゲルに吸着させた後
、０℃に冷却してグリシン緩衝液で再溶解し、β−アラ
ニン緩衝液で再沈澱させて血液凝固筒■因子の濃縮製剤
を得ている。このような血漿製剤の９０％以上は輸入に
依っている。輸入血漿製剤に起因するＡＩＤＳの危険も
あるため、現在。

国内での血漿の調達が大きな課題となっている。

そのためには、血液から血Ｗｉを効果的に分離すること
が望まれる。

血液から血漿を得るには、採取した全血を遠心分離にか
ける方法があるが、（１）収率が悪いため大量の血液を
必要とする。（２）遠心処理に時間がかかる。などの欠
点がある。遠心分離のほかには、中空繊維膜を用いた採
漿器を使用する方法がある。

それによれば、血液を採漿器にかけ、中空繊維膜を通し
て血漿成分を採取し、血球成分濃度の高い濃縮血液は再
び供血者に返血される。このような採漿器には５例えば
、リューマチ患者の血液体外循環による治療に用いられ
る血漿分離器が転用されている。リューマチ患者の治療
では、患者からの血液を中空繊維膜を有する血漿分離器
（第１濾過器）にかけ、得られた血漿を第２の濾過器に
かけ、ここで病因となる分子量約１６万の免疫グロブリ
ンを除去する。そして、第２濾過器で免疫グロブリンが
除去された血漿と第１゛濾過器通過後の血球成分濃度の
高い濃縮血液とを合わせ、再び患者の体内へ戻している
。リューマチ患者の治療時には患者の様子を観察しなが
らゆっくりと（２〜３時間をかけて）血漿を分離して治
療を行うことが望ましいため、血漿分離器による血漿の
分離速度は比較的遅く行われる。このような血漿分離器
の中空繊維膜としては９例えば、特公昭５７−４９２４
８号公報に開示されている中空繊維膜（実施例には膜厚
９５μｍ、空孔率６２．５％、限外濾過係数１１５０ｍ
　１　／ｒｅ”・ｈｒ−ｍｌ（ｇの中空繊維膜が開示さ
れている）が好適である。このような中空繊維膜は、血
漿の分離速度が比較的遅く、シかも上記分子量約１６万
の免疫グロブリンをよく透過させる。

これに対して、健常者から血漿を採取する場合に、２〜
３時間もの長時間にわたって供血者を拘束するのは好ま
しいことではなく、できるだけ短時間で血漿の分離が行
われることが望ましい。さらに、血液凝固第”ｙｌ因子
の分子量は約１００万であり、リューマチ、患者の血液
から除去されるべき免疫グロブリンの約１６万に比べて
はるかに分子径が大きい。そのため、従来の血漿分離器
の中空繊維膜の膜孔を通しては濾過されにくいという欠
点がある。これら従来の中空繊維膜の膜孔を大きくすれ
ば、血液凝固第■因子を含む血漿が効果的に得られると
考えられるが、実際には、血球など巨大分子による目づ
まりの問題もあり、血液凝固第■因子を含む血漿を効果
的に分離しうる中空繊維膜を有する採漿器は、得られて
いないのが現状である。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は上記従来の問題点を解決するものであり、その
目的とするところは、血液凝固第■因子を高率で含有す
る血竣を短時間のうちに血液から分離しうる採漿器を提
供することにある。本発明の他の目的は、血液凝固第■
因子を高率で含有する血漿を効果的に通過しうる中空繊
維膜を利用した採漿器を提供することにある。

（問題点を解決するための手段） 本発明の採漿器は、複数本の中空繊維膜を筒状容器に並
列に装填しその両端部を樹脂で該容器に固着したモジュ
ールでなり；該複数本の該中空繊維膜の一端開口部より
血液を供給し、該血液を他端開口部より排出される血球
成分濃度の高ｂ　ｓ　？Ｈ！ｉ？！血液と該中空繊維膜
を透過する血漿成分とに分離する採漿器であって、■該
中空繊維膜が膜厚６０μｍ以下のセルロースエステル系
中空繊維膜であり。

■該中空繊維膜の空孔率（ｘ）と水を用いて測定したと
きの限外濾過係数（ｙ）とが次式を満足し：ｙ≧４８ｘ
　−３３０ （ここでＸの単位は％、ｙの単位は ｍ　ｌ　／ｍ２−ｈｒ−ｍＨｇである。）、そして、■
該中空繊維膜のβ−リポプロテイン篩係数（ＳＣ）が０
．９５以上であり、そのことにより上記目的が達成され
る。

本発明の採漿器に用いられる中空繊維膜には。

強度に優れたセルロースエステルが用いられる。

セルロースエステルとしては、セルロースジアセテート
、セルローストリアセテート、硝酸セルロースなどが挙
げられる。この中空繊維膜は、血液凝固第′１１１因子
を含む血漿を効果的に分離するため。

上記■〜■の条件をすべて満足するものが利用される。

これら■〜■の条件のうちひとつでも上記範囲を外れる
と、充分な性能が得られない。例えば、■の膜厚が６０
μｍを越えると血漿分離時の初期に血球などの巨大粒子
による目づまりが起こり。

血漿分離速度が非常に低いレベルで安定する、（２）の
空孔率と限外濾過係数との関係を満足できない場合は、
経時的に血漿分離速度が低下する。

例えば、同一空孔率であっても孔径の小さい穴が多い場
合や膜を貫通する穴が円筒状ではなく中央でくびれでい
るような場合は、この■の条件を満足させることができ
ず、血漿分離速度の経時的な低下がおこる、（３）のβ
−リポプロティンは、その分子量などが血液凝固筒■因
子に類似するため、その篩係数（ＳＣ）は血液凝固筒■
因子の膜透過性を示す重要なファクターとなる。β−リ
ポプロティンの篩係数が０．９５を下まわる中空繊維膜
は、その穴の径が平均的に小さいため血液凝固筒■因子
が充分に透過できない。

上記中空繊維膜の限外濾過係数およびβ−リポプロティ
ンの篩係数は１次のように測定される。

限外濾過係数測定装置は、第１図に示すように。

恒温槽１００と、これに収納された水槽１および中空繊
維膜モジュール２を有する。水槽１と中空繊維膜モジュ
ールを接続するラインの中途には、それぞれ圧力測定装
置３１．３２が設けられている。中空繊維膜モジュール
は、中空繊維膜を１７００本束ね。

その両端部を円筒状容器に液密状に固着したものであり
、中空繊維膜の有効長は１６　、４　ｃｍである。恒温
槽は３７±１℃にセントされる。水槽１からの水はポン
プ１２により圧力測定装置３１の貯水槽３１２に導かれ
、さらに中空繊維膜モジュール２の流入口２１へと導か
れる。貯水槽３１２の内圧ＰＢｉは圧力計３１１により
測定される。中空繊維膜により濾過された水は中空繊維
膜モジュール２の濾過水排出口２３から排出され、貯留
槽２５へ導かれる。濾過されずに中空繊維膜を通過した
水は排出口２２から圧力測定装置３２の貯水槽３２２を
経て水槽１へと戻される。貯水槽３２２の内圧Ｐ３゜は
圧力計３２１により測定される。圧力測定装置３２と水
槽１との間に設けられた流量調整弁３３により、平均膜
間圧力差（ＴＭＰ）が３０ｍｍ）Ｉｇとなるように調整
する。ＴＭＰは圧力計３１１の圧力Ｐｉ１１と圧力計３
２１　Ｐｓ。との平均値である（Ｐ□〉Ｐ、。）。この
とき、１時間あたり濾過されて出る水の量（ｍβ）を中
空繊維膜の単位面積（ｍ　２　）とＴＭＰ（ｉｎＨｇ）
とで割った値が限外濾過係数（ｃｍ　ｌ　／ａａ”−ｈ
ｒ・１ｍＨｇ）に相当する。

β−リポプロティンの篩係数測定装置は、第２図に示す
ように、β−リポプロティン溶液供給槽４１と、圧力測
定装置６１と、中空繊維膜モジュール５と、圧力測定装
置６２とが順次直列に連結されている。圧力測定装置６
１および中空繊維膜モジュール４の間には三方コック３
００を介して生理食塩水供給槽４２が連結されている。

中空繊維膜モジュールは、Ｕ字状容器５２に中空繊維膜
５１を４２本束ね。

その両端部を接着剤で該容器５２に固着したものであり
、中空繊維膜の有効長は１５ｃｍである。β−リポプロ
ティン溶液供給槽４１に収容されたβ−リポプロテイン
？容液液４１１．β−リポプロテインン（ＣｏｈｎＦｒ
ａｃｔｉｏｎ　１１１−０；Ｕｎｉｔｅｄ　５ｔａｔｅ
ｓ　ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　
　（Ｃ１ｅｖｅｌａｎｄ　０ｈｉｏ　４４１２８）製〕
を３０■／ａの割合でリン酸緩衝性生理食塩水（Ｐｈｏ
ｓｐｈａ　ｔｅＢｕｆｆｅｒ　５ａｌｉｎｅ）に溶解し
て得られる。測定系は恒温［（図外）により３７℃に保
持される。

この装置によりβ−リポプロティンの篩係数を測定する
には、まず、三方コック３００を切り換えて生理食塩水
供給槽４２に収容された生理食塩水４２１をポンプ４２
２を介して中空繊維膜モジュール５へ導（。この生理食
塩水４２１　は、圧力測定装置６２の貯水槽６２１を通
って排出される。このように、系内を生理食塩水４２１
で置換して完全に脱泡した後。

三方コック３００を切り換えて、β−リポプロティン溶
液４１１を、ポンプ４１２で熱変換器４１３および圧力
測定装置６１を経て中空繊維膜モジュール５へ導く。β
−リポプロテイン溶液４１１は中空繊維膜モジュール５
から圧力測定装置６２の貯水槽６２１を通って排出され
る。系全体がβ−リポプロティン溶液で置換されたら、
系内を流れるβ−リポプロティン溶液の流量を、流量調
節弁６０で調整し、圧力計６１２．６２２による測定値
（それぞれ、　Ｐｌ、Ｐ２）の平均が５０ｍ）Ｉｇ　（
ただしＰＬ＞Ｐ２）となるようにする。この流量調節弁
６０による流量の調整は、β−リポプロティン溶液によ
る系内の置換後５分以内に行う。流量調節弁６０により
流量（圧力）を調整した後、１５分後に中空繊維膜５１
の膜孔を通って濾過された溶液（Ａ）、濾過されずに測
定系から排出された溶液（Ｃ）および中空繊維膜モジュ
ール５へ供給されるβ−リポプロティン溶液（Ｂ）を採
取する。それぞれの溶液のβ−リポプロティンの濃度を
比色法で測定し９次式によりβ−リポプロティンの篩係
数（ＳＣ）を算出する： ｂ＋ｃ ここで、ａは、中空繊維膜５１の膜孔を通って濾過され
た溶液（Ａ）、ｂは中空繊維膜モジュール５へ供給され
るβ−リポプロティン溶液（Ｂ）、そしてＣは濾過され
ずに測定系から排出される溶液（Ｃ）のそれぞれのβ−
リポプロティン濃度を示す。

上記■〜■の条件を満足させる中空繊維膜は。

基本的には、紡糸原液を二重管ノズルから吐出・固化さ
せる通常の中空繊維膜の調製法により調製されうる。紡
糸原液は、上記セルロースエステル。

該セルロースエステルを溶解させる溶媒および膨潤剤（
非溶媒）を含有する。溶媒としては、セルロースエステ
ルを溶解することが可能な非プロトン性極性溶媒が、そ
して膨潤剤としては、セルロースエステルを溶解しない
非溶媒がそれぞれ用いられる。溶媒は１５０℃以上の沸
点を有する。このような）８媒としては、Ｎ−メチルピ
ロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどがある。膨潤剤としては
。

例えばエチレングリコール、トリエチレングリコール、
ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリプロピレン
グリコールなどの多価アルコール類が挙げられる。溶媒
と膨潤剤との混合割合は重量比で９通常３ニア〜８：２
の範囲にある。上記セルロースエステル、溶媒および膨
潤剤をあわせた紡糸原液中のセルロースエステル濃度は
２０重量％以上、好ましくは２２〜３０重量％と、比較
的高くすることが必要である。２０重量％を下まわると
得られる中空繊維膜の強度が不充分である。

紡糸原液を凝固させる内液および凝固液には。

上記溶媒−非溶媒混合液の水溶液が用いられる。

溶媒−非溶媒の割合は、上記と同じく重量比で３ニア〜
８：２の範囲にあり、この溶媒−非溶媒混合液は水溶液
中に５０重景％以上、好ましくは５５〜７０重量％の割
合で含有される。５０重量％を下まわると得られる中空
繊維膜のβ−リポプロティン篩係数（ＳＣ）が低くなる
。中空繊維膜の直径は、特に限定されないが１通常、内
径が２００〜４００μｍとなるように紡糸原液を吐出す
るノズルのサイズを選択する。

本発明の中空繊維膜は、常法に従い、上記紡糸原液を二
重管ノズルの外側ノズルから、内液を内側ノズルから同
時に吐出させ、凝固浴に導き固化させる。このとき、吐
出温度（Ｔ、）および凝固浴の温度（Ｔ２）とをＯ＜Ｔ
＋−Ｔｚ≦４０（’Ｃ）に設定することが重要であるｏ
ＴｌおよびＴ２が上記範囲を外れると、得られる中空繊
維膜の限外濾過係数が低くなる。このような中空繊維膜
を用いると経時的に血漿の分離速度が低下する。固化し
た中空繊維膜は、水洗され１巻き取られる。８０℃以上
の熱処理を施すと中空繊維膜の強度を高め耐熱性を付与
することができる。１１５℃で３０分、１２１℃で２０
分。

または１２６℃で１５分の条件下で熱処理を施すことが
推奨される。

このようにして得られる中空繊維膜の複数本を。

例えば第３図および第４図に示す筒状容器７２内に並列
に装填し、その両端部を樹脂７３でケースに液密状に固
着して本発明の採景器が得られる。中空繊維膜を固着す
るには２例えば複数本の中空繊維膜の末端部を切りそろ
え、樹脂注型用金型に入れ込み、注型樹脂を流し込む。

このような樹脂としては、ポリウレタン樹脂など、樹脂
中から可塑剤が溶出することのない樹脂が用いられる。

樹脂で固着した部分は接着部７４と呼ばれる。接着部７
４では、第５図の部分断面図に示すように、中空繊維膜
が樹脂により、おたがいに密着することなく固定されて
いる。

この採漿器モジュールの大きさは特に限定されないが１
通常、筒状容器７２の内径が１５〜６（ｂｍ、その中に
収容される中空繊維膜の有効長ｌは、約１２０〜３０（
ｈｍである。中空繊維膜の容器内への充填量は膜面積で
規定され１通常、　０．０５〜２．０　ｍ”である。

このモジュールを用いて血液から血漿を分離するには２
例えば、採取した血液を加圧下で第４図に示すモジュー
ルの血液流入ロア５から供給し、モジュールの中空繊維
膜７１内を通過させる。血液は中空繊維膜７１内を通過
する間に血液凝固第■因子を含む血漿成分が中空繊維膜
の膜孔を通して濾過され、血漿流出ロア７．７８から排
出される。血漿が濾過された後の血球濃度の高（貸；縮
血液は血液排出ロアロからモジュール外へ排出される。

モジュール内を通過する血液流量は１０〜１５０ｍＩｌ
／分である。

１０ｍβ／分を下まわると血漿の分離に長時間を要し、
１５０１１１７！／分を上まわると、圧力損失が大きく
なりしばしば血球の損傷がおこる。このような血液流量
に設定するためには、中空繊維膜の膜間圧力差を１００
寵ｍｕｇ以下に、好ましくは１０〜５００Ｈｇとするこ
とが必要である。濃縮されてモジュールから排出される
血液は、再び供血者へ返血される。

（作用） 本発明の採漿器に用いられる中空繊維膜は、このように
、紡糸原液のセルロースエステル濃度が高いため膜強度
が高い。紡糸原液中のセルロースエステルを固化させる
凝固液および内液における溶媒−膨潤剤（非溶媒）濃度
を高く設定し、かつ吐出温度と凝固浴の温度差を４０℃
以下に設定したため、セルロースエステルはゆっくりと
固化する。

その結果、比較的大きな孔径を有し、かつ比較的大分子
量の血液凝固第■因子が目づまりを起こすことなく安定
して透過するのに充分な形状の膜孔を有する中空繊維膜
が得られる。このような中空繊維膜を収容した採漿器を
用いると、血液凝固第■因子を含む血漿が安定した高速
度で血液から分離される。

血漿を短時間で分離することができるため、供血者への
返血が速やかになされ、供血者の負担が少ない。本発明
の採漿器の中空繊維膜は比較的分子量の大きい血液凝固
第■因子を効果的に透過させうるため、得られる血漿の
血液凝固第■因子の含有率は従来の分離膜を利用したと
きに比べてはるかに高い。得られた血漿を常法により処
理すると血液凝固第■因子製剤が調製される。

（実施例） 以下に本発明を実施例につき説明する。

実施炎上 セルローストリアセテートをＮ−メチルピロリドン（溶
媒）　５２．５重量部およびポリエチレングリコール（
膨潤剤）　２２．５重量部でなる混合液に溶解させ、セ
ルローストリアセテートが２５重量％濃度の紡糸原液を
調製した。紡糸用の内液としてＮ−メチルピロリドン４
９重量％、ポリエチレングリコール２１重量％および水
３０重量％の混合液を調製した。上記紡糸原液を二重管
ノズルの外側ノズルから、内液を内側ノズルから同時に
吐出させ、常法により中空繊維膜を調製した。凝固浴の
凝固液としてはＮ−メチルピロリドン４５重量％、ポリ
エチレングリコール１９，３重量％および水３５．７重
量％の混合液を用いた。紡糸原液の吐出温度は８５°Ｃ
であり、凝固浴の温度は７５℃である。得られた中空繊
維膜を水洗し、オートクレーブ中１２１℃にて２０分間
加熱した。

このようにして得られた中空繊維膜の膜厚および空孔率
の測定を行なった。別に、第１図に示す装置を用い、限
外濾過係数の測定を行なった。さらに、第１図に示す装
置（モジュールの膜面積０．２５＋Ｒｚ）を用い、水の
代わりにヘマトクリット値（Ｈｔ；血球含有率）４０％
の生血を流１５０ｍ１／分で供給した。供給開始後５分
間に濾過されてくる血景量を測定し、平均膜間圧力差１
ｍｍ１ｇあたりの濾過血漿量を算出し、これを初期血漿
分離速度とした。

供給開始３０分後にも同様に測定を行い、平均膜間圧力
差あたりの濾過血漿量を算出した。次に、第２図に示す
装置を用い、中空繊維膜のβ−リポプロティン篩係数の
測定を行った。さらにβ−リポプロティン溶液の代わり
にヘマトクリット値４０％の生血を供給し、血液凝固第
■因子の篩係数を算出した。それぞれの結果を下表に示
す。実施例２〜３の結果もあわせて下表に示す。

１応±１ セルローストリアセテ−）［度が２２重量％の紡糸原液
を用い、凝固浴の温度を７０℃としたこと以外は実施例
１と同様である。

実施車重 セルローストリアセテート濃度が２０重量％の紡糸原液
を用い、凝固浴の温度を６５℃としたこと以外は実施例
１と同様である。

（以下余白） 紡糸時のノズルの厚みをかえて、９５μｍの膜厚の中空
繊維膜を調製した。これを用いて実施例１と同様の方法
で初期血漿分離速度を測定・算出したところ、　０．３
３　ｍＪ／ｗｉｎ　・ｍｍ１１ｇと低いレベルであった
。これは膜孔の血球成分などによる目づまりが生じるた
めと考えられる。

ル較五又 凝固液に含まれるＮ−メチルピロリドンの濃度を３５重
量％、そしてポリエチレングリコールの濃度を１３重量
％とじたこと以外は実施例１と同様に操作した。得られ
た中空繊維膜のβ−リポプロテイン篩係数および第■因
子篩係数は、それぞれ０゜７８および０．７０と低い値
を示した。

北較班ユ 凝固浴の温度を４０℃としたこと以外は、実施例１と同
様に操作した。得られた中空繊維膜の空孔率は６３％、
限外濾過係数は２３２０ｍ６／ｍ”、ｈｒ−ｍｍＨｇで
あった。本発明の中空繊維膜の限外濾過係数（ｙ）と空
孔率（ｘ）との関係式に本比較例の中空繊維膜の空孔率
（ｘ）をあてはめると。

４８ｘ　−３３０＝４８Ｘ６３−３３０　＝２６９４と
なり。

ｙ≧２６９４が導かれる。本比較例の中空繊維膜の限外
濾過係数ｙは上記のように２３２０であり、この関係を
満足しない。本比較例で得られた中空繊維膜の初期血漿
骨ｉｒ！速度は０．５抛！／ｍ２・ｈｒ・１鳳）１ｇで
あったが、３０分後には０．３１ｍＡ／ｍ”−ｈｒ−ｍ
Ｈｇと大きく低下した。このようにし上記式を満足しな
い中空繊維膜を用いると、血漿分離速度が経時的に低下
する。β−リポプロティン篩係数は０．９５であった。

（発明の効果） 本発明によれば、このように、血液凝固第■因子を含む
血漿を効果的に透過しうる中空繊維膜を利用した採漿器
が得られる。この採漿器を用いると、血液から血液凝固
第■因子を含む血漿を短時間のうちに分離することがで
きるため、供血者を長時間拘束することなく血漿を採取
することが可能である。得られた血漿の血液凝固筒■因
子含有率は従来の採漿器を用いたときに比べてはるかに
高いため、効果的に血液凝固第■因子製剤の調製がなさ
れる。

４、　゛　　の　　゛なうｌ 第１図は、中空繊維膜の限外濾過係数測定装置を示す概
略図、第２図は中空繊維膜のβ−リポプロテイン篩係数
測定装置を示す概略図、第３図は本発明の採漿器の一例
を示す斜視図、第４図はその断面図、そして第５図は第
４図の採’！１２Ｓの接着部の拡大横断面図である。

２．５．７・・・中空繊維膜モジュール、　５１．７１
・・・中空繊維膜、５２・・・Ｕ字状容器、７２・・・
筒状容器、７３・・・樹脂。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、複数本の中空繊維膜を筒状容器に並列に装填しその
   両端部を樹脂で該容器に固着したモジュールでなり；該
   複数本の該中空繊維膜の一端開口部より血液を供給し、
   該血液を他端開口部より排出される血球成分濃度の高い
   濃縮血液と該中空繊維膜を透過する血漿成分とに分離す
   る採漿器であつて、 （１）該中空繊維膜が膜厚６０μｍ以下のセルロースエ
   ステル系中空繊維膜であり、 （２）該中空繊維膜の空孔率（ｘ）と水を用いて測定し
   たときの限外濾過係数（ｙ）とが次式を満足し： ｙ≧４８ｘ−３３０ （ここでｘの単位は％、ｙの単位はｍｌ／ｍ＾２・ｈｒ
   ・ｍｍＨｇである。）、そして、（３）該中空繊維膜の
   β−リポプロテイン篩係数（ＳＣ）が０．９５以上であ
   る、 採漿器。