JPS5875555A - 血液処理装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な血液処理ＶｉＩ１１に関する。さらに詳
しくは１特殊な！Ｍｌ榊造を有するポリエチレンよりな
る多孔質中空糸であって１特に血球を損傷、漏洩させる
ことなく効率良く血液から血漿成分を分離する血漿分離
装置と、該装置により分離された血漿中の免疫複合体等
の高分子蛋白成分をｒ別除去できる血漿１過設置からな
る血液処理装置に関する＾ 従来より血液を血球成分と血漿成分とに分離する効用が
説かれ、また分離技術には極々の方法が考案されてきた
。例えば、成分輸血用の血漿製剤の調整に、また人工腎
臓の前処理のため血球と血漿の分離が好ましいことが示
役されている。さらに血漿交換治療法と呼ばれる革新的
な技術は肝不全や真症筋無力症・慢性関節リウマチ、全
身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患に対して有効で
あることが認められているＯこの血漿交換療法を有効に
活用Ｔるためには血液を血球と血漿成分とにまず分離す
ることが必須である。その恢病諒物質を含む血漿を廃案
し健康人の血漿又は血漿−剤を加える口しかじながら血
漿製剤の確保あるいは感染、ｌｌｉｌＩ作用等の問題か
ら分離した自己の血漿を浄化した後・血球成分に混合す
る方法が望ましいとされ・そのための装置の開発が望ま
れている。

この血漿分離方法には従来より遠心分離法が汎用されて
来た。しかし檀々の改良がＤｏえられたとはばえ、この
遠心分離法には次に示すような檀々の欠点が指摘されて
いる□（１）経費が高い０（コ）　装置が大型になり携
帯できない。（３）高価である。（り）血小板が混入し
易い０ケ）血漿浄化を連続的に行なう手段がない。など
である。

このような間−を解決するには候による分離方法が非常
に有効であることが最近認められてきた。候沃の長所は
要約すると・（／〕血小板が混入しない。（λ）多量処
理が短時間でできる。（３）血漿浄化システムに組込む
ことができる０等である。また俟、の、形態としては血
液光てん電が少なくて済み、耐圧強度を備えた中空糸が
好ましいことは明らかである０このような血球・血漿分
離用および血漿中の各種溶質を分別するためお血漿ト適
用中空糸俟としては、セルロース・アセテート候、ポリ
ビニルアルコール候、メリスルホン侯、ポリメチルメタ
クリレート喚等が公知である。これらの高分子俟は溶剤
・又は可塑剤を用いないと賦型できない０そのため、中
空糸に賦型後に充分な洗浄工程を入れたとしても、膜中
には生体に対して有害な溶剤や可塑剤の残存艦を常にチ
ェックしなければならない。

また血球と血漿の分能、血漿の１別を実用速度で行なう
ためには候の孔径及び空孔率を大きくする必要があり・
それは必然的に中空糸の機械的強度を低下させることに
なるＯ特に高分子と溶剤とからなる溶液を凝固液中にて
凝固製蝿する方法で得られる候の機械的！ｉ！Ｉｉ度は
低くなるＯそのため中空糸の製造時や、これをモジュー
ル等に加工する際に折れ易く、加工が困難であるばかり
かピンホールの発生率が高くなり、医療用器具として致
命的な信頼性の欠如を生じ易すい。したがって機械的強
度を上げるために映厚を厚くしなければならないのが現
状である。一方漢厚を厚くすることは血液や血漿の１過
速度を低下させることになる。充分な１過速度を得るに
は喚問差圧を大きくすれば良いが、俣間差圧が大きいと
血球の漏洩や目詰り、あるいは赤血球の浴面を生じ易く
なる。し′たがって低い俟聞差出で充分なト過速度を得
るためには・モジュール全体の１１！向檀を大きくせざ
るを得ない。

それは中空糸内容積を増すこと、換ｇＴれば、血液の充
填量を増すことになり・その結果物面ｌ１ｉ１１は必然
的に多くなり好ましくない。

これらの従来の中空糸候を用いた血漿分ｍ装置にみられ
る欠点は、血漿中の有害物質を１別する血漿濾過装置に
ついても同様である。血漿中にはアルブミン、ｒ−ダロ
ブリン、フィブリノーゲン等の蛋白質が多量に含まれて
おり、ビリルビンのような毒素は特定の蛋白質と結合し
ている。従ってこの特定の蛋白質を除去し、残りの有用
な蛋白質を体内に戻すことが皇ましい□これらの蛋白質
の分離分別は速心法では実用的でなく、やはり中空糸候
を用いた限外濾過が有利である。従来の中空糸換は上述
の通り満足出来るものではなく、さらに凝固賦型法ある
いは可溶性物抽出賦型法で候の多孔質化を行なっている
ため、膜の孔の形態が一円形に近く血球や蛋白質の目詰
りが起り易い暎であった□ このような現状に鑑み、本発明者等は安全性の高い・か
つ溶質や血球による目詰りの起りにくい中空糸膜の研究
を行なった結果、本発明を完成することが出来た。すな
わち本発明は血液を血球を含む成分と血漿とに分離する
血漿分離装置と、血漿中の溶質を限外ｆ過する血ＩＪＲ
濾過装置と、前記血漿分離装置で分離された血ＩＪＩを
前記血漿濾過装置に導入する回路と、前記血漿濾過装置
で沢過されたｆｉ液を前記血球を含む成分に混合する回
路を含む血液処理ｉ＆ｌＩｔにおいて、少くともθｑｓ
ｓ好ましくは０．９　Ａ　ｏ　’（９／ｃｄ）以上の密
度を肴する高密度ポリエチレンより成り周壁部に中空糸
内壁面より外壁面外貫通した多数の微小空孔を有する、
長さ方向に配向した多孔質中空糸換であって、該中空糸
換の空孔率が３０〜９０　ｖｏ１％の多孔質ポリエチレ
ン中空糸換を、血漿分離装置および血漿ｆ過装置に用い
多血液処理装置である。

本発明の血液処理装置に用いられるポリエチレン中空糸
換は、従来、公知の中空糸換と相異して、μＴ９１１剤
や溶剤をまったく使用せずに溶融紡糸方決で製造される
。即ち結晶性の高密度ポリエチレンを溶融紡糸し、適当
な倍率に延伸することによって候の多孔質化ｔ−達成さ
せる０この多孔買換は微細孔およびポリマーのミクロフ
ィブリルが延伸方向・すなわち繊維軸方向に配向してお
り・孔の形態が長方形である０原因は不明であるがこの
ような候構造を有する中空糸の中空部に血液や血漿を流
動させｆ過を行なうと、血球や■漿伽白の目詰りが起ら
ず、濾過速１ｆ′ｆ：高いレベルに維持出来ることを晃
いだした。特９ に血液を血球を含む成分と血漿とに有効に分離する血漿
分離装置へ用いる蝿としては以下の候透過性と挨碑遺を
もつ中空糸換が好ましい。即ち純水で測定した場合、そ
のｆＪｆ４速度がθコルＪ　Ｏ（ｌ／ｍ　ｌ　ｈ　ｒ　
＋　鵡Ｈ９）の範囲にあり、かつヒト血清アルブミンの
透過率がｇｏ％以上であり、孔の構造として平均的な−
が３００−ｊ、０００にであり、長さと幅の平均的な比
がコ〜ｓｏの・繊維長方向に配向した短冊状微小空孔が
多数存在し、該微小空孔が中空糸の内壁面より外壁面へ
互に連続している構造であり、がっ嚢厚が３〜１００μ
ｍの範囲にある中空糸膜である◎また血漿を濾過分別す
る血漿濾過装置に用いられる僕としては、ヒト血清アル
ブミンの透過率が参〇％以上で、牛血清ｒ−グロブリン
の阻止率が１０％以上であるポリエチレン中空糸換が好
ましい。

これにより有用なアルブミン蛋白質重回収して血球を含
む成分へ戻し、血漿中の有害成分【結合し易いγ−グロ
ブリン蛋白寅を選択的に除去することが出来る。溶融賦
型による多孔質中空糸換の具体的なｍａ万沃をポリエチ
レンについて説明すると、以下に示すような方法が有効
である。すなわち／　−／　！のメルトインテックス値
、及び少なくとも０．９　！；　ｊ　９　／　ｃｄ　％
　好ましくはθ９　Ａ　ｏ　９／ｃｄ以上の密度を有す
る本質的に分校の少ない高密度ポリエチレンをポリマー
の融点より約１０Ｃ以上であり、かつ融点を約１００以
上越えない範囲の温度領域において中空糸製造用ノズル
を用いて紡糸ドラフト１００〜／（４０００で溶融紡糸
し、得られた高配向結晶性未延伸中空糸を必要に応じて
ポリマー融点以Ｆでアニール処理を行なった後、７０Ｔ
：以下の温度で５〜２００％冷延伸を行ない・次いでり
０−　／コ５Ｃｒｒ＞Ｂ度領域において７段又は多段に
熱延伸を行ない、その際冷延伸及び熱延伸を合せた総延
伸緻がｊｔＯ〜１０００％の範囲内であり１しかるのち
に必要に応じて／／θ±ＩＯＣの２１！度領域において
熱セットを行なうことによりｌｌ１１ｆ！される。

本発明の血液処理装置に用いられる中空糸は少なくとも
Ｑ９！ｒ！ｒ９／ｃｄ以上、好ましくは０９６０９／ｃ
−以上の密度を有する本質的に分校の少ない高密度ぎり
エチレンよりなることが望ましい。密度は／−〇〇で密
度が実質的に−定となるまで熱処理しでからＡＳＴＭＤ
−／！０！ｒによって示されたガ法で測定される。この
ような尚密度ポリエチレンよりなることは血漿分離及び
血漿１過候として実用的な１過速度を維持する特殊な―
造を有した多孔質中空糸を得るための望ましい条件であ
り、同時に従来の血漿分離及び血漿ト過候に内在する機
械的強度の不足を解決するための条件でもある□すなわ
ち本発明の中空糸は本質的に高結晶性の構造からなるた
めにｗＬ＠で高強度であるが、上述の如く１浴融紡糸後
適切な条件で勉伸熱処理して多孔質化した中空糸では空
孔を形成しているポリマ一部分が高結晶性でかつ繊維軸
方向に配向しているためにさらに高い機械的強Ｆ！Ｌを
示す。すなわち本発明の中空糸は溶媒と烏分子の浴液ｆ
、凝固剤中で凝固沈毅させて空孔１ＩＩＩ造を形成させ
た従来の中空糸に較べて大巾恍’Ｍ＠な性質を示す口し
たがって、モジュールに加工する際の損傷はほとんどな
く、取扱いが容易で、医療用分１１Ｍとして致命的な欠
陥となるピンホールの発生がな゛＜、信頼性の高い曲僧
糸である０ また、人工腎臓等の医療相分ＰＭ僕は使用に先立ちエチ
レンオキサイドガスｓｒ線）高圧蒸気などにより滅菌さ
れるが、本発明の血漿分離及び血漿１過僕もま′ｒ−前
述の滅園処理により滅菌が可能である。ただし本発明の
候はポリエチレンからなるゆえ耐熱性は必ずしも嶋くな
い。したがって尚圧蒸気滅菌処理の場合には処理良度が
、ｌ１ＩＩ温になると僕栴遣が変化するＯそのため処理
湿度の十分な管理が必要であるが、熱セットを充分に行
なった中空糸を用いる場合にはｌ１０Ｃ±ＩＯＣの温度
ｍ曲内で尚圧蒸気滅菌をすることも可能である。

本発明で用いる高密度ざリエチレン中空糸膜は化学的に
不活性であり、檀々の薬剤に対して安定である。また生
体に対する適合性にも優れ血液と接しても凝固作用は少
ないＯ高密度ｔ”　ＩＪエチレンに本質的に疎水性であ
るが、使用前に工タ／−ルなどでａ液することにより容
易に親水化することができるので１何ら問題とはならな
い。

本発明の中空糸の空孔率は３０〜９０　ｖｏ１％と非常
に高く、また侠厚は５−ｉｏｏμと非常に博いものであ
る。ここで空孔率は水銀圧入式〆ロシメーターによって
測定される容積空孔率である□ 血球と血漿の分離の場合、血漿のｒ過速度は大きいほど
好ましいもσ）でもない。必要以上に大きくすると血球
のみが中空糸内部に残皺し流動性が消失し、その結果凝
血をもたらし１実用性の全くないものとなってしまう。

要するに適切なｆ過速度で血液を処理しなければならな
いのである。好ましい１過速度はモジュール当り３　Ｏ
Ｎｌ　Ｏｍｌ／ｗｉｎ　　といわれている。中空糸の透
水ｌ１ｔ（水の１過速度）が大きければモジュールの候
面槓を小さくすることが可能であり＼膜間差圧も低くで
き、血猷充装置が少なくて済み好ましい方向である。し
かし透水嫌が必要以上に大きいと、必然的に空孔径も大
きくなり１血球類や細＋ｓｍが漏洩してしまう０本発明
者等の検討によれば純水の１過速度が０コ〜λＯｖ背・
ｈｒ−謔Ｈｇ　　の範囲内に入れば通常の血液処理条件
では血球の漏洩でないことを兇い出した□血球と血漿を
分離する場合は血漿蛋白質の透過帯は高い万が好ましい
。しかし必ずしも全ての蛋白質を透過させなくても充分
に治療効果を与えることが認められている（医器学ｖｏ
ｌ＆ＯＡ／　　Ｐ／ダ〜Ｆ’２０Ｃ／９１１０））。

人血清アルブミンのう過率が３０％以上であれは本発明
の血漿分ｌ！！候として更に、人血清アルブミンσ）透
過率が９０％以上、牛血清γ−プロプリンの阻止率が６
０％以上であれば、血漿１過候としてＭ用である。ここ
で、人血清アルブミンの透過率とは、有効長７αの中空
糸を使用して、俟間差圧がｊθｗＨ９０条件で、０．７
％の人血清アルブミンの生理的食塩水浴液を中空内部に
ｍ壌させたときに、ｆＩｆ＆中に含まれる人血清アルブ
ミン濃度を二５１０ｍμでの吸光度測定から求めること
によって、次式から計算されるものである。

透過率＝（ｃ液中の人血清アルブミンｍ度／原液中の人
血清アルブミン濃度）Ｘ１０θ 又、ｒ−グロブリン阻止率とは牛血浦ｒ−グロブリン（
シグマ社製）４／ｗｔ％の生理食塩水溶除を、人血清ア
ルブミン透過率の測定と同じ方法で測定し次式から算出
したものである。

第１図は本発明の血漿分離装置に用いる多孔質ポリエチ
レン中空糸の内壁走査型電子顕微鏡写真（／Ｑ０００倍
）である０写真から明らかなように、ミクロフィブリル
が繊維軸方向に配向し、ミクロフィブリル間に同様にＭ
ｌｉＭＩ軸方向に配向した短冊状微小空孔が観察される
。この構造は中空糸の外壁面でも同様に観察されること
から１第７図のような＃ＪＩ造が俟厚方向に積層してい
るものと考えられる。微小空孔は電子顕微鏡観察により
、その大きさや形態を測定できる。

好ましい観察条件はｓ、ｏｏｏ−ｉａｏｏｏ＋ｆ！Ｉで
あり・写真から任意に３０個以上抽出し、その平均的な
幅や長さを測定し、長さと幅の比を求めることが出来る
。

毛細管中の流れの中に剛体球が置がれると１剛体球は毛
細管の中央部に集まる現象が認められる。この現象は軸
集中と呼ばれ、血液中の血球類や腹水中のガン細胞や細
ｅ！Ｍ＃Ｉにも同様の現象がみられる。軸集中の効果は
管の内径が細い程１また管の平均流速が大きい程着しい
。血漿分離時にこの軸集中の効果を利用すると凹球の損
傷及び漏洩を少なくすることができる。このような理由
から好ましい中空糸の形状は内径がＳθ〜！ｆｏｏμｍ
のものである。

第２図は本発明の血液処理装置の基本構造を示す略図で
ある。導管（１）からの血液はポンプ（コ）で皿漿分１
１１装置ｔ　（３）に送られ、血球を含む成分（ｊ）と
血ＪＨりに分離され、分離された血漿（４’）は血漿１
過袈ｆｌｌ　（Ａ）に送りこまれ、１過さｎた血漿（７
）は血球を含む成分（ｊ）に混合される。ｒ−グロブリ
ン等の高分子３１蛍白質を多産に含む血漿（Ｊ）は分離
除去される。第一図にはポンプは１つしか図示されてい
ないが、血漿流路（４Ｉ）やｆ液流路（７）に必Ｉｌ！
に応じてポンプを設けることが出来る。

本発明で用いられる血漿分離装置及び血［ｉ過装置とし
てはいかなる形態の装置を用いても良く、例えば血液透
析に用いられるモジュールｍ造類似のものが使用できる
。第３図はこのような血漿分離及び血１ＩＩＰ：ｉＩ４
装置の例である。このようなモジュールは一般にプラス
チックからなる円筒状の外筒（／りに適当な長さに切断
した中空糸束（／コ）を充填し、遠心法などで接層剤を
両端部へ均一に分配し１固化させて製作される・この場
合中空糸充填に際しては中空糸が筒内部に均一に分散し
た状態で固定されている事が重要であり、ポリエチレン
中空糸等溶融賦Ｗ法で得られる中空糸の場合、接層剤注
入前に中空糸端部を仮固定することが好ましい。仮固定
の方法としてはいかなる方法でもかまわないがｓｌ１着
剤注入時中空糸内部への接層剤侵入を防止する意味から
、速硬化性接層剤による仮固定又は熱融着に１−ス仮固
定等・同時に中空糸開口部がふさがれるような方法が好
ましい一例である。

第３図に於て（９）　ｌ　（／のは血液又は血漿の人口
又は出口であり、（／／）は血漿又はｆ’ｆ＆の出口で
ある。内部に光ｊＡされた中空糸束（／コ）の５４部は
接層部（１３）でモジュール外筒（／りに接着固定され
ている。ノズル（／ｊ）　Ｇ′Ｌ外筒（／りのネジ部と
ねじ合うキャップ（／Ａ）で締めつけられている。（／
７）はガス抜きである。第３図の装置に於いて血液人口
（９）から導入された血液は中空糸開口部を過された血
漿成分は（ｌ／）から取り出され次の血漿１過装置へ送
られる。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の血液処理装置に組込まれるポリエチレ
ン中空糸の走査型嵐子顕微続写真を示し、第一図は本発
明の血液処理装置の基本構成を示す略図であり、第３図
は本発明の血液処理装置に用いられる中空糸開口部又は
１過装置である。 ／・・・導　管　　　　　　９・ＩＯ・・・血液（血漿
）出入ロコ・・・ポンプ　　　　　／ｌ−・・血漿出口
３・・・血漿分離装置ｉ／コ・・・中空糸束ダ・・・血
漿流路　　　　１３・・・接層部Ｓ・・・血球含有成分
流路　／４ｔ−・・モジュール外筒ト・・血漿ｅ過装置
　　ｉｓ−・・ノズル７・・・血漿Ｐ液流路　　１４・
・・キャップｇ・・・高分子ｉｉ鑞自白含有／り・・・
ガス抜き血漿流路 ＋−２目 ０ 才　３　図 手続補正書 昭和５６年１２月ｌ　日 特許庁長官　島田春樹　殿 ２、発明の名称 血液処理装置 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 東京都中央区京橋二丁目３番１９号 （６０３）三菱レイヨン株式会社 取締役社長　金　澤　脩　三 ４６代理　人 東京都中央区京橋二丁目３番１９号 自発補正

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ／）血液を血球を含む成分と血漿とに分離する血漿分離
   装置と、血漿中の溶質を限外Ｃ遇する血漿ｒ過装置と１
   前記血漿分離装置で分離された血漿を前記血漿Ｃ過′Ｉ
   Ｍｍに導入する回路と、前記血漿ｒ過装置でｆ過された
   Ｆ液を前記血球を含む成分に混合する回路を含む血液処
   理装置において、少くとも０．９！１好ましくはＱ　ｔ
   　Ａ　ＯＣ９／ｃｘｌ）　　以上の密度を有する高密度
   ポリエチレンより成り周＊＠に中空糸内壁面より外壁面
   へ貫通した多数の微小空孔を有する、長さ方向に配向し
   た多孔質中空糸暎であって、該中空糸候の空孔率が３０
   〜９０ｖｏ１％の多孔質ポリエチレン中空糸俣を１血漿
   分離装置および血漿１過装置に用いることを特徴とする
   血液処理装置。 ２）−純水の１過速度、Ｅ）（Ｑ　２〜２０　Ｃ１／讐
   、　ｈｒ　、　ｍＨ！ｆｌ　）、ヒト血清アルブミンの
   透過率が３０％以上であるポリエチレンよりなる多孔質
   中空糸であって、該多孔質中空糸候のｍ造が下記（ａ）
   　、　（ｂ）に示すような特徴を有する多孔質膜を用い
   た血漿分離装置である特許請求の範囲第７項記載の血液
   処理装置 （＆）平均的な幅が３００　Ｎ！；、０００にであり１
   長さと幅の平均的な比が一〜ＳＯの・＃４維長方向に配
   向した短冊状微小空孔が多数存在し、該微小空孔が中空
   糸の内壁面より外壁面へ互に連続している◇ （ｂ）　　中空糸の挨厚が５〜１００μｍである０３）
   ヒト血清アルブミンの透過率が４１θ％以上で、牛血清
   ｒ−グ四プリンの阻止率が６０％以上である多孔質ポリ
   エチレン中空糸撲を血漿１過装置に用いた符許紬求の範
   囲第７項又は第一項記載の血液処理装置。