JPS63501932A - 抗菌カテ−テル及びその方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 −抗清り祉テニ＝テフレー及−υ習そ−９−プ旨去。

又訓Ｕすを仄 カテーテル、弁、成形品及びその全部もしくは一部が体内に比較的長時間挿入さ れる内挿式の医学器具は、敗血症の１７ｉ因となるので、古くから問題になって いる。この種の器具の例としては、水頭症シャン１−５皮下注入カテーテル及び フォレーカテーテルがある。

カテーテルあるいは他の器具の一部の表面に細菌が大量に繁殖すると、感染した り、内挿式器具の取り換えを要したりして、患者にとって深刻な問題を引き起こ す場合もある。

このような器具に使用される材料の表面に、抗生物質のような抗微生物剤を塗布 することによって、細菌の繁殖で引き　′起こされる敗血症を抑えたり、あるい は排除したりするための試みが、かなりの注目の下になされている。このような 試みの目的は、効果的な制菌作用、もしくは殺菌作用を促がし、それによって、 敗血症にかからないようにすることであった。

これらの試みでは、各種抗微生物剤、又はこれらをシリコンエラストマー、ポリ テトラフルオロエチレン、ポリエステル、ポリエチレン及びラテックスゴムのよ うな各種支持材料に塗布して接着させることが行われているにの問題に対する床 几な研究の結果は、例えば次の出版物に記載されている。

ベイストン、アール、及びミルナー、アール、ディー、ジ（ＢＡＹＳＴＯＮ、　 Ｒ，、ａｎｄ　ＭＩＬＮＥＲ，Ｒ，Ｄ、Ｇ、）、「抗菌物質による含浸後の水頭 症シャントで使用されるシリコーンゴムの抗菌活性Ｊ　（”Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ ｂｉａｌ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　５ｉｌｉｃｏｎｅ　Ｒｕｂｂｅｒ　ｔｌｓ ｅｄｉｎ　Ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ　５ｈｕｎｔｓ、　ａｆｔｅｒ　Ｉｍｐ ｒｅｇｎａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　Ａｎｔｉ−ｍｉｃｒｏｂｉａｌ　５ｕｂｓｔａ ｎｃｅｓ”　）　８Ｋ　Ｎｅｏ　（Ｊ　Ｃ１１ｎ　Ｐａｔｈｏｌ）１９８１年、 １３４　：　１０５７〜１０６２ページ。

ベイストン、アール、（ＢＡＹＳＴＯＮ、　Ｒ，）、「水頭症を制御するために 使用されるスリット弁の機能における抗生含浸効果」（”Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　Ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｏｎ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｆｕｎｃｔ ｉｏｎ　ｏｆ験管内におけるカテーテル繁殖の見本及び臨床カテーテル感染との 関連」（“Ａ　Ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　Ｃａｔｈｅｔｅｒ　Ｃｏ１ｏｎｉｚａｔｉｏ ｎ　Ｉｎ　Ｖｉｔｒ。

ａｎｄ　ｉｔｓ　Ｒｅ１ａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｔｏ　Ｃ１１ｎｊｃａｌ　Ｃａｔ ｈｅｔｅｒ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ’つ、ベイストン、アール、（１９７７ｂ） （ＢＡＹＳＴＯＮ、Ｒ９（１９７７ｂ））「含浸シラスティックの抗菌効果及び 手術における応用Ｊ　（Ｔｈｅａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ　 ｏｆ　ｉｍｐｒｃ４ｎａｔｅｄ　５ｉｌａｓｔｉｃ　ａｎｄ　１ｔｓｐｏｓｓｉ ｂｌｅ　ａ、ｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｓｕｒｇｅｒｙ、”　）１．少」 ｐｊト術に関すケ＠ｐ；＠　（Ｊ、　Ｐｅｄｉａｔｒ、　Ｓｕｒｇ、）ｙ　１２ （１）、　５３ページ。

トルースキン、スタンレー　ニー、医学博士、アメリカ外科学士院会員（ＴＲＯ Ｏ５ＫＩＮ、　５ＴＡＮＬＥＹ　Ａ、、　Ｍ、Ｄ、、　Ｆ、Ａ、Ｃ，Ｓ、　：　 ）、ドネツ、７”’／ニューピー、外科医学士（ＤＯＮＥＴＺ、　ＡＮＴＩ（Ｏ ＮＹ　Ｐ。

Ｂ、Ｓ、　；　）、ハーベー、リチャード　ニー　薬学博士（１−ＩＡＲＶＥＹ 。

ＲＩＣＨＡＲＤ　Ａ、　ｐｈ、ｏ、：）及びグレコ、ラルフ　ニス医学博士、ア メリカ外科学士院会員、ユニ一ブランズウィック、ニューシャーシー（ＧＲＥＣ Ｏ，ＲＡＬＰ）ｌ　Ｓ、　Ｍ、Ｄ、、　Ｆ、Ａ、Ｃ，Ｓ、　Ｎｅｗ　Ｂｒｕｎｓ ｗｉｃｋ。

Ｎｅｔｚ　Ｊｅｒｓｅｙ、）、「抗生結合によるカテーテル敗血症の予防」（“ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃａｔｈｅｔｅｒ　５ｅｐｓｉｓ　ｂｙ　ａｎｔ ｉｂｉｏｔｉｃ　ｂｏｎｄｉｎｇ”）■（ジ」跪ゴ）、１９８４年、５４７〜５ ５１ページ。

ハーベー、　７−／ｌ／、　工Ｘ、、グＬ／−１，７−ル、　Ｉス（ＨＡＲＶＥ Ｙ。

Ｒ，Ｓ、：　ＧＲＥＣＯ，Ｒ，Ｓ、：）、ポリテトラフルオロエチレンーベルザ ルコニウムグラットに対する抗生物質の非共有結合Ｔｈｅ　ｎｏｎ−ｃｏｖａｌ ｅｎｔ　ｂｏｎｄｉｎｇ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｔｏ　ａ　ｐｏｌｙ ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏ−ｅｔｈｙｌｅｎｅ−ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ　ｇｒ ａｆｔ、）　王亙免％（Ａｎｎ　Ｓｕｒｇ）　１９４：６４２〜７ページ、１９ ８４年。

ドネッ、エイ、ピー０、ハーベー、アール、エイ０、グレコ。

７−／Ｌ／、　！ス、（ＤＯＮＥＴＺ、　Ａ、Ｐ、、　ＨＡＲＶＥＹ、　Ｒ，Ａ 、、　ＧＲＥＣＯ，Ｒ，Ｓ、：）陽イオン界面活性剤と共にポリテトラフルオロ エチレンに塗布される抗生物質の安定性（Ｓｔａｂｉｌｊｔｙ　ｏｆ　ａｎｔｉ ｂｉｏｔｉｃｓｂｏｕｎｄ　ｔｏ　ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ ｅｎｅ　ｗｉｔｈ　ｃａｔｉｏｎｉｃｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ　、　）、皇ｇ久 先腹笠ｇｕ　（Ｊ、　Ｃ１１ｎ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ）　１９：１〜３ページ、 １９８４年。

これらの試みの中には、まだ満足な結果をもたらしていないものもある。その主 な欠点は、表面処理によって提供される抗菌活性の時間が比較的短かいことであ る。この欠点は。

使用された薬剤及び方法によっては、選択された薬剤が、−時的にしか装置に結 合しないということによるものである。

更に、処理された装置を、抗微生物剤もしくは抗微生物剤と装置の材料の表面と の結合に有害な影響を与えることなく、公知の方法で殺菌しうるということも、 証明されていない。

つまり、連続殺菌は、抗菌活性の時間を短縮してしまう傾向がある。

本発明の第１の目的は、抗微生物剤を一般に使用されている各種材料に含浸させ 、それによって、その材料の表面における細菌の繁殖を比較的長時間防止し、か つ内挿式で、長い体内導入医療器具内での敗血症発生の問題を減少させる方法を 提供することである。。

第２の目的は、前述の利点を有し、使用する前に殺菌が可能な製品を提供するこ とである。

第３の目的は、本発明によって製造され、薬剤を注入された装置の作動を、長時 間に亘って測定する試験管テストの方法を提供することである。

見胛夙灸枚 本発明においては、選択されたプラスチックもしくは天然材料の微孔質を向上さ せ、かつ選択された抗微生物剤と適合でき、選択された抗微生物剤を、膨張材料 の中へ均等に注入して、貯蔵寿命の間及び注入された材料が体内で使用される際 に、活性期間の延びた抗菌活性を備えるのに充分な量で、抗微生物剤を化学変化 させることなく、溶解させる膨潤剤を使用する。

図面の簡単な説明 第１図は、潅流装置の概略図である。

第２図は、第１図の潅流チャンバの平面図である。

第３図は、テスト用に潅流された製品のサンプルを得るための方法を示す図であ る。

第４図は、抗菌活性に対する阻止帯テストの図である。

第５図は、時間の経過に伴う抗菌活性の変化を示すグラフである。

明の詳細な読口 注入処理は、第１図及び第２図に示す潅流チャンバ（１）と類似の特製のガラス 含浸チャンバの中で行なわれる。このチャンバは、通常、長いガラス管であり、 その底部はシールされており、上部は、注入のために選択されたチューブ及びポ ンプもしくは他の装置の膨張部を受容するために広がっている。

チャンバは、チューブの末端部を収容するのに充分長く、かつ幅もある。これら の特別な処理用チャンバは、特に注入される装置を収容するために設計され、溶 液が装置の表面に十分に接触するように、大量の溶液が使用される。

上部開放型チャンバを使用する場合には、処理するべきチューブや他の装置に注 入する前に、チャンバには、その上端から２．５ｃｍ（１インチ）以内のところ まで、選択された抗菌溶液を充填する。

・への抗′生　の 含浸されるべき清潔で転質の装置には、後で説明する抗菌溶液を注入して、装置 の内部を満たす、その−例としての米国コロラド州エバーグリーンにあるデンバ ー・バイオマティリアルズ・インコーホレーテッド（Ｄｅｎｖｅｒ　Ｂｉｏｍａ ｔｅｒｉａｌｓ。

Ｉｎｃ、）社製のデンバー水頭症シャント（Ｄｅｎｖｅｒ　）Ｉｙｄｒｏｃｅｐ ｈａｌｕｓｓｈｕｎｔ　（ＤＨ３））は、空気を確実に排除する。

この方法は、末端カテーテルの流出端を処理チャンバの中へ入れ、溶液中の末端 部から空気が入ってこなくなるまで、注射器のプランジャーを押し、抗菌溶液が 充填されたガラス注射器を、シャントの隣接（流入）端に取り付けることによっ て行なわれる。シャントに注入する際は、ポンプから出て来る気泡を確実に排除 するために、ポンプを弁と共に固定しなければならない。

シャント内の空気が、すべて抗菌溶液と入れ換わったら、その末端から１．３■ （０，５インチ）の所で締め付ける。ついで、注射器を外し、シャントを、溶液 中にクランプの位置まで沈める。ついで、チャンバのほぼ上縁まで抗菌溶液を充 填する。

ついで１弾性のあるワイヤを、端から約３＋ｎｎ（０，１２５インチ）挿入して 、チューブを直径方向に十文字に貫く。ついで、ワイヤが挿入された端を抗菌溶 液の中に沈め、クランプをはずす。

最初にチューブを完全に沈めるように留意しなければならない、ついで、クラン プをはずす。そうすると、チューブの中に空気は入らない。最後に、ワイヤをチ ャンバの外部に取り付ける。その結果、チューブは、液体の表面より下に保持さ れる。

シリコーンゴムのシャントが、充填溶液の中で膨張すると、シャントは、もし処 理溶液の中で、端部と共に適切に固定されていないと、浮力がつき、充填チャン バの外部に突出する。

処理時間は、チューブが完全に沈んだ時から始まる。チャンバは、処理中に充填 溶液からの溶媒の蒸発をできるだけ少なくするために、アルミニウム箔でおおっ ておくのが望ましい。

膨張自体は、約１０分で行なわれるが、処理時間は、溶液と接触するのが約３０ 分から１時間であるのが望ましい。処理中に装置が沈んでいることを確かめるた めに、充填チャンバの視覚チェックを行なう。

処理時間の最後に、チャンバからシャントを慎重に引き抜き、シャント内の液体 をチャンバの中に流し込む。膨張したシリコーンゴムは、この段階では物理的に 弱く、特に隣接端のワイヤの部分では簡単に裂ける。従って、丁寧に取り扱わな ければならない。

シリコーンゴムを充填チャンバから取りはずした後、処理されたシャントを、す ぐに変形エチルアルコール槽に浸ける。

アルコール槽に浸けると、シャントが乾くにつれて、シャントの外部の抗菌材料 の斑点が減少し、抗菌活性の水準が著しく低下することもない。

シャントとポンプを垂直方向に吊り上げ、室温（２１℃）で空気乾燥する。シャ ントを、吊り上げられた位置で、夜通しガス抜きを行なう。温度の上昇したチャ ンバは、その温度が装置に付着された抗微生物剤を劣化させるほど高くない限り 。

溶媒の蒸発及びガス抜きの時間を短縮させるために、使用しうる。室温ではシャ ントは１通常充填チャンバから夕）して１０分以内に、最初の寸法及び形状に戻 る。

ガス抜きが終った後、処理されたシャン１−を５連続生産過程で洗浄されるのと 同じように、水道水でしばらく洗浄し。

ついで、イオン交換水でゆすぐ、シャントを、再び９３℃（２００’Ｆ）以下の 温度で、しばらくオーブンで乾燥する。もし温度がこれより高いど、抗生物質が 分解するおそれがある。

ついで、処理されたシャントを殺菌し、テスト・シて、室温で暗所に保管する。

抗生物質には光に敏感なものもあり、長時間光や熱にさらさ九ると、活性しなく なるおそれがある。

装置に含浸させるために使用される抗生物質は、使用する直前に溶液中に最良の 状態で準備される。この薬剤は、光に敏感であり、かつ溶媒は、揮発性に富んで いるので、溶液を直射日光から守り、薬剤や溶媒を使用前に長時間溶液に貯蔵す るように、細心の注意を払わなければならない。溶液は。

使用後直ちに廃棄する。

抗生物質は、製造業者の指示に従って、乾燥した場所に保管される。抗生物質を 使用する直前に、０．１ｍｇの精度まで、分析用天秤で目方を量る。予めテスト によって決定された最適濃度は、単独の場合薬剤の重量が０．１％で、併用の際 にも、各薬剤の重量が０６１％である。

薬剤溶液を、好適溶媒である分析用クロロホルムの中へ混入し、溶解するまで攪 拌する。ガラスのビー力及びガラスのメスフラスコのみを、クロロホルムがベー スとなった溶液と共に使用する。すべてのガラス器具を、再使用の前に、クロム −硫酸性溶液であるクロマ・−ジ（ＣｈｒｏｍｅｒｌＸｅ）で酸洗浄し、ついで 、水道水及びイオン交換水で充分ゆすぐ６本発明の方法で使用される好適抗生物 質は、（］）リマクテーン（Ｒｉｍａｃｔａｎｅ）　（リファムビン・ニーエス ピー）（ｒｉｆａｍｐｉｎｕｓｐ）　（チバ・ファーマシューティカル・カンパ ニー（ＣｊｂａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ製）＋すなわち 、リファマイシンビー（ｒｉｆａｍｙｃｉｎ　Ｂ）の派生物である半合成の抗生 物質（特に、リマクタンはヒドラゾン（ｈｙｄｒａｚｏｎｅ）、すなわち、３− （４−（メチル−１−ピペラジニル−イミノメチル）−リファマイシンニスブイ 　（３−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙ　１−ｉｍｉｌ−１ｍ １ｎｏ　ｌ　）−ｒｉｆａｍｙｃｉｎＳＶ、））、又は（２）グレオシン）ＩＣ Ｌ　（ｃｌｅｏｃｉｎ　ＨＣＬ）（アブジョンマニファクチャリングコーポレー ション（ｔｌｐｊｏｈｎ　Ｍａｎｕｆａｃ〜ｔｕｒｉｎｇ　Ｃｏ、製）すなわち 塩酸クリンダマイシン（ｃｌｉｎｄａｍｙｃｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ） である。

これらの薬剤は、溶質として単独で使用することもできるが、併用するのが望ま しい。これらの薬剤は１本発明によって処理された装置内で単独で使用するより 、併用した方が、浸透あるいは付着に優れ、かつ抗菌活性をより持続させる。

充填された装置の潅流テスト 一定時間に注入さ九た製品の有効性をテストするために、前述のように含浸され たシャントのサンプルを、第１図及び第２図に示す装置の中で潅流する。

第１図の潅流チャンバ（１）は、本発明による抗微生物剤が注入された医療器具 を収容するための形状を有している。実施例では、チューブ（３）に取り付けた 弁及びポンプチャンバ（２）を有するデンバー水頭症シャントを示している。こ のシャントは、すべてダウコーニングシリコーンゴムでできている。

もし、前述の材料及び方法を採用するならば、潅流チャンバ（１）は、類似の装 置のどれにでも収容できるように形成される。流入管（５）は、多重螺動性ポン プ（７）を通貨した後で、ガラス栓（６）に取り付けられる。ガラス栓（６）は 、潅流チャンバ（１）の上部に挿入され、耐流体当接をなしている。

潅流チャンバ（１）には、サイドアーム（１０）も設けられており、ポンプ（７ ）から送られた流体を、チューブ（５）を通って。

潅流チャンバ（１）の中へ流入させる。

流出！（１１）が、サイドアーム（１０）に接続されており、弁（１２）が設け られている。弁（１２）の後部の流出管を、簡易な方法で排出管（１５）につな ぎ、ついでこの排出管を、第１図の貯水槽（２０）に接続する。流路を完成させ るために、流入槽（３０）が設けられており、潅流用に選択された流体を、マニ ホールド（３１）で多重螺動性ポンプの各導管へ送るようになっている。

前記のものに加え、空気抜きチャンバ（１６）が、ガラス栓（６）と多重螺動性 ポンプ（７）の間の流入管（５）に設けられている。

空気抜きチャンバ（１６）には弁（１７）が設けられ、チャンバ（１６）の上部 に固定されており、後述するように、チャンバ（１６）内の液体水準が流入管（ ５）の先端を確実にカバーするのに充分高いことを確めるために操作される。

潅流は、無菌状態で、完全に密閉された装置で、頭部圧力が０で、体内の通常の 脳を髄液の生産速度と同じ速度で、可能な限り行なわれる。

装置は、シャントすなわちチューブの内面及び外面を同時に潅流するようになっ ている。シャントを、定期的に試料採取し、後述の積層阻止帯テストで活性テス トを行なう。

潅流装置は、特製のガラス潅流チャンバ（１）、流入槽（２０）及び流出槽（３ ０）、多重螺動性ポンプ（７）（マノスタット・カセット・ポンプ（Ｍａｎｏｓ ｔａｔ　Ｃａ５ｓｅｔｔｅ　Ｐｕｍｐ））及び流入槽とポンプ、チャンバと流出 槽とを接続する各種チューブで構成されている。第１図及び第２図を参照された い。

流入槽（２０）及び流出槽（３０）は、２０Ｑのナルジ（Ｎａｌｇｅ）ボトルで あり、流出枠を有している。

上部にやわらかい綿繊維を詰め込まれたガラスチューブは、各ボトルのキャップ を通って挿入されている。ガラスチューブの下端は、流入液体槽の内部底面の近 くに位置している。

これによって、各種の液面の高さに拘わらず、はぼ一定の低頭部圧力が確保され る。第１図を参照されたい。

マノスタット　カセット　ポンプ（７）は、螺動性運動によって作動する。各導 管は、その導管用のチューブの流入面における流れ抵抗を増大させたり減少させ たりして、所望の流量に調節する。カセットに嵌合するチューブの径は、装置内 のポンプの予め選んだスピードにおいて、予め定めた一定の流量を送出するよう に選定される。

流体は、ポンプから流出し、装置（１６）に流入する。この装置は、流体が潅流 されるべきサンプルに到達する前に、螺動性運動によって発生した気泡を除去す る。

液体は、装置（１６）から流出し、潅流チャンバの上部にあるガラス栓（６）の 中に直接流入する。ついで、流体は、栓に接続されチャンバ内にあるサンプルの 内部を通過する。液体は、シャントの末端部から出てサンプルの外部に沿って流 れ、ガラス栓（６）の近くのサイドアーム（１０）からチャンバの外へ出る。第 ２図を参照されたい。

ついで、液体は、流出管（１１）に流入し、コックすなわち弁（１２）を通過す る。この弁は、溶出液の試料採取ができる。ついで、液体は、マニホールド（１ ５）へ流入し、このマニホールドは、流出槽（２０）へ送り込む。流入槽（３０ ）は、無菌潅流液体で満たされており、決して乾燥させてはならない。

流出槽は、からにされ、装置内の全流量が確保されていることを確認するために 、溶出液の体積を２４時間毎に測定する。液体の流れは、各導管内で装置に組込 まれたギルモント（Ｇｉｌｍｏｎｔ）流量計（図示せず）で監視することもでき る。

潅流テストを行なう前に、（１）潅流するべきサンプルを。

前述のように含浸させ、ガス抜きを行なって洗浄し、ついで、酸化エチレンガス で充分殺菌し、（２）チャンバを酸洗浄して乾燥させ、（３）潅流管を洗浄し、 ついで、１２１℃（２５０”Ｆ）、２．７ｋｇ／ｌｃＪ　（ＩＳｐｓｉ）で２０ 分間蒸気オートクレーブ滅菌し、（４）テスト装置の螺動性ポンプを潅流前に洗 浄する。

潅流テストを始めるために、流入槽（３０）及びすべての潅流チャンバ（１）を 満たし、チューブを含むポンプ装置に、無菌潅流液体を注入する。潅流させるべ き無菌のシャントの包装を除き、無菌状態のゴムの手袋で取り扱う。シャントに は、無菌潅流液体を、ガラスの注入器で強制的に注入する。

各シャントから空気を完全に除去すると、隣接端すなわち流入端をクランプで締 め付け、潅流装置のガラス栓の流入口に接続する。末端部を、この注入操作の際 に潅流チャンバの中に沈め、クランプを流入端から外すと、ポンプは液体を流し 始める。

ガラス栓は、潅流チャンバの上部に設けられており、流出管のコック（１２）は 、開位置へ回転させられる。ポンプ内で形成される気泡は、すべて慎重に除去さ れる。

ついで、装置を作動させ、実験中の流れをほぼ一定に保つために、微調整を行な う。貯水槽を満たしたり、空にしたりすること、及びその他の日常的なテスト装 置の管理や保守も行なわれる。

チューブの末端部を、細菌に対する活性テストのために潅流すると、潅流される 材料のサンプルを、潅流中の各種時間毎に、第３図に示すように採取する。この サンプルについて。

ブドウ球菌アウレウス（Ｓｔａｐｈｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）に対する 抗菌活性用の積層阻止帯テストを行う。

指定された試料採取時間毎に、各導管について、個別に採取試験する。この試験 を通して、装置を無菌状態に保つために、サンプルを取り扱う際には、無菌のゴ ム手袋を使用する。

ヤンバから引き抜く。採取試験されるチューブの端部を、ガラス栓の入口から外 し、２ａ＊のサンプル３個を、無菌のかみそりの刃で、チューブから切り取る。

第３図を参照されたい。

これらのチューブサンプルを、水分を吸収させるために、清潔ではあるが、必ず しも無菌とは限らない濾紙の上に並べる。ついで、サンプルを、適切なラベルを 貼った清潔なプラスチックの袋に包装する。

残りのチューブは、ガラス栓の流入口に再び取り付け、潅流チャンバ（１）の中 に再び沈める。ガラス栓を、チャンバの上部に固定し、流出ストップコック（１ ２）を開く。潅流を再開し、その流量を監視する。

テストするべきサンプルは、積層阻止帯テストが行なわれるまで、室温（２１℃ ）で暗所に保管する。

されたチューブの抗菌′性　の試験管テスト潅流装置から切り取られたサンプル について、ブドウ球菌アウレウスに対する抗菌活性のための積層阻止帯テストを 行う、ブドウ球　アウレウス（オックスフォード菌株）の純粋培養を、室温（２ １℃）の暗所で、無菌の培養基（英国）１ンプシヤー州ベーシングストークのオ クソイド・リミテッド（ＯｘｏｉｄＬｔｄ、）、又は米国メリーランド州コロン ビア所在の米国オクソイドインコーボレーテツド（Ｏｘｏｉｄ　ＵＳＡ　Ｉｎｃ 、　ｉｌ）で行なう。

積層阻止帯テストの２日前に、試料を、コロンビア血液寒天培地プレート（米国 ミシガン州デトロイトのディフコ研究所（Ｄｉｆｃｏ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ ｓ）製）に移し換え、３７℃の培養器で２４時間培養する。移し換えのために、 培養の滴を、無菌のパスツールピペットで株から取り出し、３７℃の培養器の中 で、３０分間乾燥した新しいコロンビア血液寒天培地プレートに落とす、ついで 滴を、無菌の細菌ループと共にプレート上に拡散させ、集落を希釈し、分離する 。

１８〜２４時間培養した後、プレートの汚染度を検査する。もし、何もなければ 、分離した集落を無菌ループと共にプレートから取り上げ、無菌のペプトン水（ 米国ミシガン州デトロイト所在のディフコ研究所ｉｆ）５ｍＱの中に懸濁させる 。３７℃で一晩中培養すると、この溶液は、標準（マイルズ・ミス５（Ｍｉｌｅ ｓ　Ｍｉｓｒａ））計数方法で測定した際に、１ｍＡ当り、約１０５集落形成単 位（ｃｆｕ）の集落を含んでいる。

プレートの準備 積層阻止帯テストで使用するために準備された寒天培地プレートは、無菌の寒天 培地の下部層を有している。使用される寒天培地は、診断効果（ＤＳＴ）（Ｄｉ ａｇｎｏｓｔｉｃ　５ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）のある寒天培地（米国メリーラン ド州コロンビア所在の米国オクソイド社製）である。

寒天培地は、製造業者の指示（４ｇ　ＤＳＴ／イオン交換水交換水１００匠Ａっ て準備し、撹拌用ホットプレートで溶解して、厚手の培養びんに移す。ついで、 びん状の寒天培地を、蒸気オートクレーブに入れ、圧力滅菌器で、１２１℃（２ ５０”Ｆ）、　２．７ｋｇ／ｌａ＃（１５ｐｓｉ）で２０分間滅菌する。

オートクレーブ滅菌の後、びんを、循環水槽の中で、５６℃まで冷却し、２０分 間、そのままに置く。ついで、寒天培地を、清潔で無菌のガラスペトリ皿へ、約 ２５ｍＱずつ注ぐ、６ｇＤＳＴ／イオン交換水水溶液１５０ｍＱを使用して、一 時に６つの皿に注ぐ、６つの皿全部に注いだ後、各寒天培地プレートの表面に。

ブンゼンバーナーの炎を迅速に通過させて、炎殺菌する。この炎によって、注入 の際にプレートの表面に発生した気泡も除去される。プレートは、使用するまで 、冷蔵庫に冷却保管する。

テストするべきサンプルは、前述のように、前もって、処理、滅菌さ九、潅流さ ｉｚる。寒天培地プレートデス１−のサンプルは、常に３回採取して、テストさ れる。サンプルは、阻止帯テストの準備が整うまで、乾燥した暗所に室温で保管 される。サンプルは、テストの直前に倉庫から運び出さなければならない。サン プルは、プレー１−に埋め込む前に、無菌のイオン交換水の中に、室温で１時間 浸漬（水和）しておく。

予め注入されたＤＳＴプレートを、冷蔵庫から取り出し、前述のように、３７℃ の培養器の中で２０分間乾燥する。プレートには、サンプルのデータ、使用した 抗生物質の名称、及び試料採取の日時を明記したラベルを貼っておく。

上層で使用されるべき寒天培地は、前述のように、７　ｇ　ＤＳＴ／イオン交換 水１７５ｍ（ｌの濃度で準備される。寒天培地は、実験用ホットプレートで撹拌 して溶解し、厚手の培養びんに注入する。ついで、びんを、圧力滅菌器により、 １２１℃（２５０°Ｆ）、２．７ｋｇ／ｌａ＆　（１５ｐｓｉ）で２０分間、蒸 気オートクレーブ滅菌する。

滅菌器の圧力がＯになったら、びんを取り出し、５６℃の循環水槽に、約２０分 間浸ける。

ペプトン水の中に予め準備された細菌の懸濁液を、培養器から除去する。ついで 、懸濁液の滴を、数を間違えないように、無菌のパスツールピペットで寒天培地 びんに加え、寒天培地内の細菌の最終的な濃度を、１０ｓ集落形成単位／ｍＱ　 （ｃｆｕ／ｍΩ）にする、細菌の濃度を、マイルズミスラ計数法でボη定し、パ スツールピペットには、１滴当りの容積を測定するために、目盛りをつけておく 。

細菌を播種された寒天培地は、細菌を均等に分散させるために、溶液の中に気泡 を発生ざ仕ないようにしで、静かに混合される。この溶液を、予め乾燥された寒 天培地プｉノートの中へ慎重に注入する。播種された溶液１７５＋ｎＱは、６枚 のプレートをおおうのに充分な量である。

テストされるサンプルは、水和溶液の中から、ビンセットで非常に迅速に取り出 される。水分を除去するために、サンプルを振り、清潔な濾過紙で拭きとる。つ いで、サンプルを、寒天培地の細菌層に、互いに１２０°の角度で、放射状に速 かに配置する。つまり、第４図のように、１枚のプレートに、３つのサンプルを 配置する。各サンプルチューブを、水平方向に刻してやや傾斜させて、寒天培地 の中に配置し、チューブの中に、液体寒天培地を充填するのに便利なよ・）にす る。

チューブは、横方向に曲ったり、ずハ動いたりしないように、固定しなければな らない。チューブを寒天培地の中に挿入すると、すぐに、抗微生物剤の拡散が始 まる。従って、チューブを、寒天培地に最初に挿入した位置から移動させると、 阻止帯が不均一で、不明確となる。

寒天培地は、プレー　１−の上に注入してから１分間以内で硬化する。プレート が完全に固まった。ら、培養器の中へ移し、３７℃で夜通しく１８〜２４時間） 培養する。

培養さ九たプレートを、培養器から取り出し、第４図のように、阻止帯を測定す る。プレートは、光源及び技術者に面する細菌の層の前に、ふたを取って固定さ れる。阻止帯の寸法は、チューブの切り口によりて生じる阻止帯を測定すること のないように、チューブの長さ方向の半分について測定される。チューブの直径 （末端水頭症シャントチューブの場合は２側）を、阻止帯の実測値から引き、こ の数字を、阻止帯の寸法として記録する。プレート上の阻止帯の３つの標本すべ ての寸法を記録する。これら３つの値の平均値が、結局、その点のためのブドウ 球面１象−に’７Ｘ　（この例ｔこおいて）に対する標本の活性とみなされる。

注入、潅流及びテストの後の阻止帯の測定結果を、第１表に示す。

第１表において、テストされた抗微生物剤は、（１）クリンダマイシンＨＣＩ（ ｅｌｉｎｄａｍｙｃｊ、ｎ　ＨＣＬ）と（２）リファムピンを含み、それぞれの 重量は０．１％である。

これら２つの抗微生物剤を併用すると、長時間潅流の後では、いずれか一方の単 独使用より、はるかに抗菌活性が大きく、その効果は、相乗的というより、加算 的である。

第５図は、第１表の値の平均をグラフ化したものである。

このグラフによって、０．１％のりファムピンと０．１％のクリンダマイシンＣ ＨＬを併用すると、２８日間の連続潅流の後でも、その活性のほぼ７５％が維持 されていることがわかる。

前述の方法、製品及びテストによって、前述の注入方法で使用された抗生物質の 併用効果が明確になっている。

ここで説明した本発明の概念は、様々に変化させることができる。また、添付の 請求の範囲は、先行技術において限定されたものを除く別の変形実施例も含むも のである。

表　１ ２８日間の潅流−阻止帯寸法（−２ｍｍ）国際調査報告

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．耐久性のある抗菌活性を有し、かつ生きている組織の中に内挿される医療器 具であって、この器具の表面材料は、間質空間を拡大するために、膨潤剤で膨張 され、かつ膨潤剤を除去すると、膨張していない状態に戻りうるようになってい るものにおいて、 ａ．器具の表面材料に、この表面材料の間質空間が膨張するのに十分な時間、除 去可能な膨潤剤を接触させる段階と、 ｂ．膨張した表面材料に、この表面材料の間質空間へ拡散し移動するのに十分な 時間、抗微生物剤を接触させる段階と、 ｃ．表面材料を、抗微生物剤を含有した状態で膨張していない状態に戻すために 、表面材料から膨潤剤を除去する段階 とによって滅菌したことを特徴とする医療器具。
2. ２．膨潤剤は、抗微生物剤用の蒸発性の溶媒であり、抗微生物剤は、膨潤剤の溶 媒の中で、溶質として溶解されていることを特徴とする請求の範囲第１項に記載 の医療器具。
3. ３．内挿型、経皮性、かつ長時間導入型で、表面がシリコーンエラストマーであ る医療器具の中に、抗生物質を注入する方法であって、 蒸発性の膨潤剤、及び少なくとも１つの溶解される抗生物質よりなる溶液と、こ の器具の表面を完全に接触させる段階と、 溶液によって、エラストマーが完全に膨張し、膨張により形成される基質、すな わち隙間の中へ溶液を拡散させるのに充分な時間、溶液と表面を接触させ続ける 段階と、膨潤剤によって形成された基質の中へ抗生物質を注入し、ついで、器具 をほぼ最初の形状及び状態に戻すために、抗生物質が劣化することのないような 充分に低い温度をもって、溶液から膨潤剤を蒸発させ、かつ処理された表面をゆ すぐ段階と、 使用する前に、処理された表面を滅菌する段階とからなることを特徴とする注入 方法。
4. ４．シリコーンエラストマーよりなる医療器具の本体の中へ注入可能であり、シ リコーンエラストマー、又は溶媒、又はリファムピン、クリンダマイシンＨＣｌ 、及びこれらの混合物よりなる群から選ばれた抗微生物剤よりなる溶質用の膨潤 剤を含むことを特徴とする抗菌調合品。
5. ５．表面材料が、シリコーンゴムであることを特徴とする請求の範囲第１項乃至 第４項のいずれかに記載の医療器具。
6. ６．膨潤剤が、クロロホルムであることを特徴とする請求の範囲第１項乃至第５ 項のいずれかに記載の医療器具。
7. ７．抗微生物剤が、リファムピン、クリンダマイシンＨＣｌ及びこれらの混合物 よりなる群より選ばれたものであることを特徴とする請求の範囲第１項乃至第６ 項のいずれかに記載の医療器具。
8. ８．抗微生物剤が、全重量の約０．１％を占め、クロロホルムの中で溶解されて いることを特徴とする請求の範囲第１項乃至第７項のいずれかに記載の医療船具 。
9. ９．溶質が、溶媒の中に，全重量の約０．１〜０．２％存在することを特徴とす る請求の範囲第１項乃至第７項のいずれかに記載の医療器具。