JPS63501217A - アミノアルキル側鎖を有する環状炭化水素 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

アミノアルキル側鎖を有する°環状炭化水素発明の分野 本発明は、新規な合成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、ホスホリパーゼ Ａ２の抑制用、および糖尿病および肥満症の治療用に有用であるアミノアルキル 側鎖を有する環状炭化水素に関する。 情報開示 プロスタグランジン形成を介する唱乳動物の代謝において、ホスホリパーゼＡ２ が重要な役割を果たしていることが、現在ではよく知られている。ダブル・ポッ ト（Ｗ、　Ｖｏｇｔ　）、アトパンセス・イン・プロスタグランジ、ンズ・アン ド・トロンボキサン・リサーチ（Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎ ｄｉｎｅｓ　ａｎｄ　Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎａ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　）、３．８ ９頁（１９７８）ｉビイ・シイ・イサクンンら（Ｐ、Ｃ，ｌ５ａｋｓｏｎｅｔ　 ａｌ、　、）　、アトパンセス・イン・プロスタグランジン・アンド・トロンボ キサン・リサーチ、３，１１３頁（１９７８）を照。ホスホリパーゼＡ２は、ア ラキドン酸含有のリン脂質の加水分解に関与しており、アラキドン酸カスケード の多数の酵素用の基質を提役する。 アラキドン酸カスケードの生成物は変化する。これらの生成物は、プロスタグラ ンジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、およびヒドロキシル化した他のアラ キドン酸誘導体を包含する。前記の全ての物質は、「エイコサノイド」と称され る。一般に、該カスケードの生成物は有益であるが、ある種の疾患プロセスおよ び他の症状において、エイコサノイドの過剰生成は、炎症（エヌ・エイ・プ／Ｌ ／７−ら（Ｎ、Ａ、　Ｐｌｕｍｍｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）、ジャーナル・オブ・イ ンベステイゲイテイブ・ダーマトロジイ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｖｅｓｔ ｉｇａｔｉｖｅ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ　）、６８．２４６頁（１９７７）の 要約論文参照）；紅斑（エヌ・エイ・プルマー、同上）、；血小板凝集（ビイ・ °ビイ・バーガフティグ（Ｂ、Ｂ、　Ｖａｒｇａｆｔｉｇ　）、ジャーナル−オ ブ・ファーマシイ・アンド・ファー７コロジイ（Ｊ、Ｐｈａｒｍ。 ’　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、２９．２２２〜２２８頁、（１９７７））ｉお よび５Ｒ３−Ａ（アナフィラキシ−め遅反応性物質）の放出のような有害な結果 を誘発するアレルギ一応答の公知媒体である。ホスホリパーゼＡ２の抑制は、こ れらおよびこの酵素の作用を媒体とする類似症状を予防する。 ホスホリパーゼＡ２のいくつかの抑制剤は公知である。 アール・ジエイ・フラワー（Ｒ，Ｊ、　Ｆｌｏｗｅｒ　）およびシイ・ジエイ・ ブラックウニ／Ｌ／　（Ｇ、　Ｊ、　Ｂｌａｃｋｗｅ　１１　）は、ある種の抗 炎症性ステロイドが、プロスタグランジン生成を予防するホスホリパーゼＡ２抑 制剤の生合成を誘発することを明らかにした。ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ　）、 ２７８．４５６頁、（１９７９）参照。これらのステロイドは、ホスホリパーゼ Ａ２の直接の抑制剤ではないが、リポコルチン、リポモズリン、またはマクロコ ルチンと称するホスホリパーゼ抑制因子の合成をかなり刺激する。 直接的にホスホリパーゼＡ２を抑制するいくつかの例が公知である。抗炎症特性 を有する薬剤であるインドメタシンが、ホスホリパーゼＡ２酵素を抑制すること が明らかにされている。ケイ・エル・カブランら（Ｋ、Ｌ。 Ｋａｐｌａｎ　ｅｔ　ａｌ、　）　、プロシーディンゲス・オブ・ナショナル・ アカデミ−・オブ・サイエンシス（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ　。 Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　）、７５．２９５５〜２９８８頁（１９７８）参照。 インドメタシンが、ホスホリパーゼＡ２酵素を抑制することが明らかにされ、ラ ッセルクサリヘビ、ガラガラへビアダマンテウス（ａｄａｍａｎｔｅｕｓ　）、 およびハチの毒液、およびブタの膵臓から各々単離した。ある種の局所麻酔薬が 、ホスホリパーゼ活性について必須であるト思エルカルシウムイオンと拮抗する ことによす、ホスホリパーゼＡ２活性を抑制することが明らかにさｎた。 ダブル・ポット、アトパンセス・イン・プロスタグランジン・アンド・トロンボ キサン・リサーチ、３．８９頁、（１９７８）およびイー・バレイら（Ｅ、　’ Ｖａｌ　ｌｅｅ　ｅｔ　ａｌ、）、ジャーナル・オブ・ファーマシイ・アンド・ ファーマコロジイ、３１，５８８〜５９２頁（１９７’４）参照。臭化ブロモフ ェナシルが、酵素の活性部位にあるヒスチジン残部をアシル化することによりホ スホリパーゼＡ２を抑制することか明らかにされた。エム・ロバーツら（Ｍ、　 Ｒｏｂｅｒｔｓ　ｅｔ　ａＩ−）、ジャーナル−オブ　／＜イオロ’）カル・ケ ミストリイ（Ｊ、　ｏｆ　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　）、　２５２．２４０５〜 ２４１１頁（１９７７）ｉ照。７−　／ｌ／　・フラッフウェルら（Ｒ，Ｂｌａ ｃｋｗｅｌｌ　ｅｔ　ａｌ、　）は、プリティッシｊ−ジャーナル・オブ・ファ ーマシイ（Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｙ）、６２．７９〜８９頁（ １９７８）において、メパクリンが、溢流シタモルモットの肺から摘出したホス ホリパーゼＡ２の活性を抑制することを開示している。米国特許第４２３９７８ ０号において、ある種のプチロフェ／ンがホスホリパーゼＡ２抑制剤として開示 されている。ディ・ビイ・ワオルラッチ（Ｄ、Ｐ、　Ｗａｌｌａｃｈ　）および ブイ・′ジアザ・アール・ブラウン（Ｖ、　Ｊ　、Ｒ，Ｂｒｏｗｎ　）はまた、 バイオケミカル・ファーマコロジイ（Ｂｉｏｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、 ３０．１３１５〜１３２４頁（１９８１）において、ホスホリパーゼＡ２を抑制 する数種の化合物を記載している。 本発明の化合物の合成用に用いるステロイドのいくつかが、ある治療方法で有用 であることは公知である。 エル・ジアザ・グリッグス（、Ｌ、　Ｊ、　Ｇｒｉｇｇｓ　）　、ミシガン大学 （１９６５）の博士論文、「第１部、５−および１６−チアエストロンへの合成 ア”ブローチ。第２部、ジアザコレステロール側鎖を有するエストロン」参照。 これらの化合物は、その中で、強力な血コレステロール降下剤であると述べられ ている。米国特許第３３７００７０号ｉｔ、血コしステロール降下剤としておよ び抗菌性、抗原虫性、および抗藻類性剤として有用である類似のステロイド化合 物を開示している。 本願明細書のステロイド化合物のいくつかはまた、米国特許第３２８４４７５号 およびビイ・ディ・クリムストラら（Ｐ、Ｄ、　Ｋ１１ｍ５ｔｒａ　ｅｔ　ａｌ 、　）、「血コレステロール降下剤■工、Ａ−およびＢ−環変性アザコレステロ ール」、ジャーナル・オブ・メジシナル・ケミストリイ（されている。 本発明はまた、抗糖尿病剤に関する。高血糖症は、完全に進行した罹患の真性糖 尿病および膵臓機能障害がその結果である他の疾病を患っている患者に通常見ら れる症状と関連している。それゆえに、高血糖症患者は、高い血清中グルコース 濃度を示す患者である。 このような高血清中グルコース濃度を適切に制御できない、そのような患者には 、厄介な心臓血管作用、（心筋虚血、発作、および末梢血管障害）、嗜眠、昏睡 、失明、腎臓不、全および死亡までも伴う。 これらの高血糖症状に対する通常の治療に、ダイエツト（例えば、炭水化物摂取 量の制限）およびインスリン注射を挙′げることができるが、本明細書に開示す る薬剤のごとき経口の抗糖尿病薬剤を投与することも、このような患者の治療す る１つの重要な手段である。 本発明は、式〔工〕： 〔式中、 Ａ。 １゜ （式中、（１）Ｄは、 （ａｌ水素、（ｂｌ　ＣＨ３、または（ｃｌ無結合；（２）ＥおよびＪは、 （ａｌ水素、（ｂｌＲ５０−、または（ｃｌ−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ （ＣＨ３）２である。ただし、Ｅが水素の場合、５−６結合は飽和であり、Ｊが 水素の場合、Ｘ２およびＸ３は水素である； （３）Ｇは、 （ａｌ無、または［ｂｌ−Ｏｉ （４）Ｒ５は、 （ａｌ水素、ｔｂｌ炭素原子数１〜３のアルキル、忙）ベンジル、（ｄｉアシル 、（ｅｌ　Ｃ（０）　Ｈｌ（ｆｌ　ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）　ＣＨ２、（ｇｌ　 Ｒ４−ＱＣ（０）ＣＨ２；（５）Ｘ２およびＸ３は、 （ａｌ水素、（ｂ）Ｎｏ２、（ｃ）　ＮＨ２、ｆｄｌＯＨｌまたはｔｅｌハロゲ ンを意味する） で示される基； Ｂ、炭素原子数８〜２０のシクロアルキル、Ｃ，２−または４−シクロへキシル シクロヘキシ／Ｌ／、Ｄ、４−ビシクロへ牛シルシクロヘキシル、Ｅ、４−ビシ クロへキシルシクロヘキシ／Ｌ／、Ｆ、’　３−シクロペンチルシクロペンチル 、Ｇ、１−１３−または４−（２−デカヒドロナフチル）シクロへ牛シル、Ｈ， １−１たは２−テトラデカヒドロアントラセニル、１．２−または３−テトラデ 力ヒドロフエナントレニル、Ｊ、１−または２−ドデカヒドロ−ＩＨ−フエナリ ル、Ｋ、１−または２−へキサデカヒドロピレニル、Ｌ、１−または２−オクタ デカヒドロトリフェニレニル、Ｍ、１−または２−オクタデカヒドロクリセニル 、Ｎ、１−または２−オクタデカヒドロナツタセニル、０、フェニルシクロヘキ シル、Ｐ、アダマンチル、Ｑ、ピレニル、Ｒ，３−フルオロビフェニルイル、ま たはＳ、１−ｔたは２−デカリニル； ｍ、　ｘ、は、 Ａ、ＮＲＢ、ＮＲＲ％　Ｃ，Ｎ＋・Ｒ１・Ｒ１・Ｒ１３Ｘ−１またはり、−〇− Ｃ（０）−ＣＨ−（（ＣＨ２）３−ＮＨ２）（ＮＨ３）　ｉｌ、　Ｘ−は医薬上 許容さｎるアニオン；２、Ｒ＋３は ａ、メチル、またはす、→０； ３、Ｒｏは、 ａ、水素、ｂ、−ＣＨｏｌｃ、−ＣＯＣＨ３、ｄ、炭素原子数１〜６のアルキル 、ｅ、　（ＣＨ２）ｒ−Ｃ０，２Ｒ４、ｆ　、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ｇ　−（ ＣＨ２）、−Ｘ４、ｈ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、ｔ　−’　（Ｃ Ｈ２）ｐ−０−（ＣＨ２）、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）　、ｊ、−（ＣＨ２）、−Ｙ −Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、ｋ、−（ＣＨ２）、−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＲ１６ ，１、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ−Ｃ（Ｒ工、）（Ｒ，５）、ｍ、−（Ｃ）（２）、− ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（０）−ＣＨ３、１１＋、　Ｒ４は、 （ａ）、水素、または（ｂ）、炭素原子数１〜２の（ａｌ、ＯＨ，ｌｂｌ、ＯＣ Ｈ３、（Ｃ）、ＱＣ２Ｈ５、Ｔｄ）、　０ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ、Ｉｅ）−０Ｔｓ、 　げ１．ＯＭｓ　、（ｇｌ、塩素、（ｈ）、臭素、（ｊ）、アジリジニル、まｉ ）、Ｒ，、は、 １ｆ）（ａ）、炭素原子数１〜２のアルキル、ハ］ｂ１．　ヘアジル、ｉｌ］ｃ １．ＣＨ２Ｃ＃　、Ｉｆ）（ｄＬ→Ｏ、１ｉ）（ｅｌ、ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５、 またハＩＩ）（ｆ）。 炭素原子数３〜１８の直鎖状アルキル；＋３１．　Ｒ６は、 （ａ）、水素、（ｂ）、炭素原子数１〜１３のアルキル、（Ｃ）、ベンジル、（ ｄ）、フェニル、１　）（ａｔ、　水素、Ｉ）（ｂｌ、　炭素原子数１〜２のア ルキル、または１）（ｃｌ。 （ＣＨ２）３−ＮＨ２１ ｉｉ）−Ｒ１０およびＲ□、は−緒になって、（ａｌ、水素、（ｂ）、炭素原子 数１〜２のアルキル、（Ｃ１，−（ＣＨ２）、−Ｎ（Ｒｌｏ）（Ｒ１１）、また は（ｄｌ、ＣＨＯｉ ＋５１．　Ｒ６およびＲ７は一緒になって、１）（ａｌ、酸素、１）（ｂ）−Ｎ Ｈ，１）（ｃ）、ＮＣＨ３、または１）（ａ）、Ｎ（ＣＨ２）、ＮＨ２；口２１ ．　Ｘ、お上　ｒＦＸ、、を寸ｒＭ　−＊　ｆ−ｔ−！　Ｍ　ｒｒ　Ｆ’＋（ａ ｌ、ＮＨ、または（ｂ）、硫黄； ＋７１．　Ｒ８は、 （ａ）、水素、（ｂ）、炭素原子数１〜２のアルキル、（ｃＬ　ＯＣＨ３、ｆｄ ）、ＮＯ２、（ｅｌ、ＮＨ２、（ｆ）、ＮＨＣＯＣＨ３’、（ｇ）、ＣＮ　、ｔ ｈｅ、ＣＨ２ＮＨ２、（ｉ）、ＣＯＮＨ２、（ｊ）、塩素、（ｋ）、臭素、また は（ｇｌ、ＣＯＯＣＨ３； ＋８１．　Ｒｏは、 （ａ）、水素、（ｂ）、メチル、（Ｃ）、ベンジル、または（ｄ）、−（ＣＨ２ ）、Ｎ（Ｒ工。）（Ｒ工、）；１９１、Ｒ，４は、 （ａ）、水素、または（ｂ）、炭素原子数１〜６のアルキル； （ＩＧ、Ｒ１５は炭素原子数１〜６のアルキル；（ａ）、水素、または（ｂ）、 炭素原子数１〜４のアルキル； ｕｌｄ　Ｈ／に７４＋ｌφ、１−ｌＡｇ　５ｍ　＋”Ｊ　Ｋ　Ｉ−に４９％　’ より、（ｍは２または３）ならびにＲ２が水素またはＣＨ３、またはＲ２が−（ ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）（ｍは２または３）ならびニＲｉが水素、ＣＨ ３、ＣＨｏ、またはＣＦ３ＣＯテある場合、Ｒ６およびＲ７は両方とも水素、メ チル、またはエチル、プロピル、またはイソプロピルであってはならない；およ びただし、ｎが０、ＲおよびＲ２の一方が’−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７ ）　（ｍは３）、および他方が水素またはメチルである場合、Ｒ６およびＲ７は 水素またはメチルであってはならない； およびただし、ｎがＯｌおよびＸｏがＮＲ□、Ｒ２が水素である場合、ＲｏはＣ ＨＯであってはならない；前記の各ただし書について、２は で示される化合物およびその薬理上許容される塩の環状炭化水素に関する。 本発明はまた、本発明の化合物および方法を用いるホスホリパーゼＡ２媒体症状 （ＰＭＣ）の治療法、および糖尿病、肥満症およびアテローム性動脈硬化症の治 療法に関する。 本発明の化合物を、標準的実験室試験で試験し、ホスホリパーゼＡ２を抑制する その能力を評価した。潅流したモルモットの肺においては、Ｎ（３−（ジメチル アミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−３−メトキシエストラ−２，５（１０）−ジ エン−１７ｂ−アミンが好ましいことが示され、４Ｘ１０−７モルで該酵素の完 全な抑制を示した。 このように、哺乳動物系においてホスホリパーゼＡ２を抑制することが、医学上 、必要かつ望ましい場合はいつでも、いくつかの本発明の化合物が有用である。 それらは、アラキドン酸カスケードの作用によりもたらされる徴候または症状を 治療するのに特に有用であ、る。 本発明のホスホリパーゼＡ２抑制化合物により治療または予防される徴候または 症状は、ある種の疾患プロセスまたは症状の間に、アラキドン酸カスケードの過 剰刺激の結果としてもたらされるものである。該カスケードの多数の酵素は、５ ，８，１１，１４．−エイコサテトラエン酸に作用し、プロスタグランジン、ロ イコトリエン、およびヒドロキシル化した誘導体を生成する。これらの疾患プロ セスまたは症状のある期間において、これらの生成物のいくつかは、前記の徴候 または症状、例えば、炎症、紅斑、アレルギー性応答、および類似症状に関与す る。ホスホリパーゼＡ２は、アラキドン酸エステルに富んだリン脂質を加水分解 することにより、該カスケードのこれらの酵素用の基質を提供する。すなわち、 ホスホリパーゼＡ２は、これらの症状における重要な媒体である。したがって、 本発明の方法によりこの酵素を抑制することは、ＰＭＣ（ホスホリパーゼＡ２媒 体症状）と称する徴候または症状の治療または予防に効果的である。 アラキドン酸カスケードを刺激する疾患プロセスまたは症状の正確な機構は、明 らかには解明されていない。しかしながら、その必須の前提条件は、アラキドン 酸カスケードと称する一連の反応に、アラキドン酸エステルを供給するホスホリ パーゼの高活性にある。 本発明の方法は、存在しつる１つまたは複数の刺激とは関係なく、単にホスホリ パーゼの作用を遮断し、アラキドン酸エステルの該カスケードへの流れを切断す ることである。このことは、本発明のホスホリパーゼＡ２抑制化合物で果たされ る。すなわち、本発明のホスホリパーゼＡ２抑制の方法は、表面上は関連してい ない、一般因子がアラキドン酸カスケードの刺激作用である疾患の治療に適して いる。ＰＭＣは、アラキドン酸カスケードの過度の刺激によりもたらされる全て の厄介な症状または徴候を包含する。これらの症状は、アレルギー障害、炎症症 状（慢性関節リウマチのごとき慢性炎症症状を包含する）、熱傷、および冠状動 脈梗塞、または地組織の梗塞のような細胞レベルでの酸素欠乏症状を包含する。 これら後者の梗塞症状においては、ホスホリパーゼＡ２活性を遮断し、ホスホリ パーゼ用の基質であり、また細胞膜に絶対必要な構成成分であるリン脂質の分解 を妨げることが望ましい。 本発明のホスホリパーゼＡ２抑制方法は、その代謝系ｂ（ホスホリパーゼ誘発の アラキドン酸カスケードを包含するいずれの哺乳動物にも用いられる。好ましい 哺乳動物は、一般的に飼育された動物およびヒトである。 ヒトが、本発明の方法で治療すべき最も好ましい哺乳動物である。 本発明の化合物により、ＰＭＣを予防または治療する投与方法は、哺乳動物のタ イプ、年齢、体重、性別および健康状態、ＰＭＣの激しさ、および用いる個々の 化合物を包含する種々の因子に従って選択する。通常の熟練した医者または獣医 師は、容易に有効量の抗ＰＭＣ剤を測定し、かつ処方し、該症状の進行を予防す るか、またははばむ。その処置に°おいては、医者または獣医師は最初比較的少 ない投与量を与え、つづいて所望のまたは最大の応答が得られるまで、その用量 を増加する。 本発明の化合物の最初の投与量は、経口で６〜８時間につき、７０１Ｑの哺乳動 物当たり、約０．００３〜３．Ｏｌでありうる。他の投与形を用いる場合も、等 用量を投与する。４５１１１／ｋｇ以上の投与量を用いる場合、各連続用量に注 意を払い、起こりうる中毒作用をモニターを用いて監視しなければならない。 ホスホリパーゼＡ２が、細胞膜のリン脂質成分を加水分解し、該膜を破壊するこ とが、冠状動脈梗塞、大動脈瘤手術の間の大動脈結紮（腎臓障害をもたらす）等 の酸素欠乏状態よりもたらされる細胞死における１つの成分であると考えられて いる。これらの化合物を用い、ホスホリパーゼＡ２を抑制することで、このよう なことが原因である細胞損傷を大いに改善できる。ザレウスキーら（Ｚａｌｅｗ ｓｋｉ　、　ｅｔ　ａｔ、　）、クリ二カ／ｌ／−リサーチ（Ｃ１１ｎｉｃａｌ 　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　）、３１．２２７頁（１９８３）参照。このことは、これ らの化合物の１つの好ましい使用である。 喘息は、多種の刺激が喘息発作をもたらしつる肺の疾患である。これらの刺激は 、周囲の湿気のある寒気からアレルゲンの範囲にわたる。喘息応答は、気道抵抗 の増加を導き、気管支の収縮により特徴付けられる。 初期には、肥満綿服からのヒスタミン放出、ならびに例えば、ペプチドのごとき 他のモジュレータによる収縮期がある。ついで、ヒトの”場合、６〜８時間で最 高に達する後期の持続期がある。アラキドン酸カスケードの生成物の複合体によ り、この期の罹患および消滅はさらに遅（なる。これらの生成物は、トロンボキ サン、プロスタグラ′ンジン、およびロイコトリエンを包含する。これら全ての エイコサ／イドについての前駆体は、アラキドン酸エステルであり、ホスホリパ ーゼＡ２の作用により、膜におけるエステル形から適当な酵素に渡される。例え ば、１９８１％１０月１〜２日、コペンハーゲンにおけるシンポジウムの会報、 「アレルギー性気道障害のコルチコステロイド治療」（ティ・エッチ・クラーク （Ｔ、Ｈ，Ｃ１ａｒｋ　）　、エヌ・マイギンフト（Ｎ、　Ｍｙｇｉｎｆｄ　） 、およびオー・セ／Ｌ１０−ス（Ｑ、３ｅｌｒｏｏｓ）編、ムンクスガード（Ｍ ｕｎｋｓｇａａｒｄ　）　／コベンハーゲン、１９８２）参照。すなわち、生理 学的に許容されるホスホリパーゼＡ２の遮断は、気道抵抗の「第２波」に関与す ると考えられる肺におけるエイコサノイドの放出を妨げる。このことは、本発明 のいくつかの化合物の１つの好ましい使用である。 このように、ホスホリパーゼＡ２抑制化合物は、喘息の治療に有用である。例え ば、これらの化合物は、気管支拡張剤として、または抗原−抗体複合体により活 性化した細胞から放出される５ＲＳ−Ａのごとき媒体の抑制剤として有用である 。さらに、これらの化合物は、痙彎を制御し、気管支喘息、気管支炎、気管支拡 張症、肺炎および気腫のごとき症状における呼吸を楽にする。 これらの目的用に、これらの化合物は、種々の投与形、例えば錠剤、カプセル剤 、または液体形で経口的に；坐剤形で直腸に；非経口的に、皮下的に、皮肉に、 または筋肉内に、緊急状態では静脈内投与が好ましく、噴霧器用のエアゾルまた は溶液形で吸入により；または粉末形の通気により投与される。経口吸入または エアゾル吸入により、これらの化合物をヒト喘息患者に効果的に投与する。 体重１　ｋＱ当たり、約０．０１〜５０ｑの範囲の用量を、１日に１〜４回投与 する。正確な用量は、患者の年齢、体重、および症状、および投与頻度および経 路による。 前記使用の利点としては、これらの化合物を、交感神経作用ｍ（インプロテレノ ール、フェニレフリン、エフェドリン等）；キサンチン誘導体（テオフィリンお よびアミノフィリン；およびコルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）の ごとき他の抗喘息剤と組合わせることができる。 通常の噴霧器を用いる経口吸入経路、または酸素エアゾル適用による投与用には 、好ましくは、約１部の濃度の医薬で、約１００〜２００重量部の全溶液を形成 する、即時活性成分の希薄溶液をえることが都合がよい。通常の添加剤を用いて 、これらの溶液を安定化させ、または等張媒体を得ることができる。例えば、塩 化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、亜硫酸水素ナトリウム等を用い ることができる。 エアゾル形の活性成分を投与する吸入治療に適した自己噴射投与単位は、エタノ ールのような共同溶媒と一緒に不活性噴射剤（ジクロロジフルオロメタンおよび ジクロロテトラフルオロエタンの混合物のごとき）に懸濁した活性成分、フレー バー材および安定剤からなる。共同溶媒の代わりにまた、オレイルアルコールの ような分散剤を用いることもできる。エアゾル吸入治療法を用いるための適当な 手段が、例えば、米国特許第２８６８６９１号に十分に記載されている。 これらの新規な化合物は、哺乳動物、特にヒトの抗炎症剤として有用であり、こ の目的用に、全身系、好ましくは経口投与される。経口投与用には、ヒトの体重 １　ｋｑ当たり０．０５〜５０１Ｍｇの用量範囲を用いて、慢性関節リウマチの ごとき炎症疾患にともなう疼痛を緩和する。それらはまた、炎症の悪化した場合 には、静脈内に投与され、好ましくは、疼痛緩和が得られるまで、１分間につき １　ｋＬｊ当たり０．０１〜１００．ｐの用量範囲である。これらの新規な化合 物を、これらの目的に用いる場合、炎症治療に用いる公知のシンセターゼ抑制剤 、例えば、アスピリンおよびインドメタシンが引起こすよりも、好ましくない副 作用はより少なく、かつより軽度になる。これらの新規な化合物を経口投与する 場合、通常の医薬担体、結合剤等と一緒に、錠剤、カプセル剤、または液体調製 剤に処方する。静脈内使用には、滅菌等張溶液が好ましい。 血小板凝集を抑制し、血小板の粘稠特性を減少させ、かつヒト、ラビット、イヌ 、およびラットを包含する哺乳動物における血栓の形成を除去または予防するこ とを所望する場合はいつでも、これらの化合物は有用である。例えば、これらの 化合物は、心筋梗塞の予防に、手術後の血栓症を予防し、手術後の血管移植片の 開存性を促進し、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂肪血症による血餅欠 損症、および他の臨床症状のごとき症状を治療するのに有用である。これらの目 的用に、これらの化合物は、全身系に、例えば、静脈内に、皮下的に、筋肉内に 、および長期に作用する滅菌インブラント形で投与される。特に緊急状態におけ る即時応答については、静脈内の投与経路が好ましい。 １日に付き体重１　ｋｇ当たり約０．００５〜約２０ダの範囲の用量を用いる。 正確な用量は、患者または動物の年齢、体重、および症状、および投与の頻度お よび経路による。 ホスホリパーゼ活性の増加が、例えば、脳およびを髄損傷のごとき中枢神経系（ ＣＮＳ’）損傷の後に認められる。イー・ビイ・ペイら（Ｅ、Ｐ、　Ｗｅｉ　ｅ ｔ　ａｌ、　）、ジャーナル台オブ・ノイロザージェリイ（Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｓ ｕｒｇ、　）　、５６．６９５〜６９８頁（１９８２）およびイー・ディ・ホー ルおよびジエイ・エム・プロウラ−（Ｅ、Ｄ、　ＨａｌｌおよびＪ、Ｍ、　Ｂｒ ａｕｇｈｌｅｒ　）、サージカｉｖ−ノイｏｏシイ（ＳｕｒｇｉｃａｌＮｅｕｒ ｏｌｏｇｙ　）、１８，３２０〜３２７頁（−１９−８２’）参照。すなわち、 本発明の化合物のとときホスホリパーゼＡ制剤は、このような症状の治療または 予防に有用である。 本発明の方法は、哺乳動物においてすでに現われているＰＭＣまたは徴候の治療 、ならびに特にその影響をうけやすいヒトを包含する哺乳動物におけるこれらの 症状または徴候の予防の両方に有用である。ＰＭＣが進行する前に、本発明の方 法を用いることは、このような症状に必須であるプロスタグランジンおよび類似 生成物の形成を予防丁、る。したがって、本発明の方法は、日光にさらす前に、 これらの化合物を投与することにより、日焼けから浮腫および紅斑を予防するの に用いることができる。枯草熱患者が敏感であるアレルギー物質にさらす前に、 本発明の化合物を枯草熱または類似アレルギー症を患っている人に投与すること もできる。同様の方法において、医者または獣医師は、ＰＭＣに感染しやすい他 の哺乳動物またはヒトを容易に測定できる。 喘息の治療または予防に、酸素欠乏状態からもたらされる細胞死の治療または予 防には、本発明の化合物を用いることが最も好ましい。 本発明の方法によるホスホリパーゼＡ２の実際の抑制は、細胞レベル上で起こる 。したがって本発明のホスホリパーゼ抑制化合物の投与は、冒された組織または 器官において、ホスホリパーゼＡ２抑制を提供できるいずれの方法であってもよ い。大抵の場合の好ましい経路は、該化合物の全身系投与、すなわち、哺乳動物 の血流に該化合物を入れることであり、かくして哺乳動物の系のいたる所に分配 される。ＰＭＣが限局性の症状（例えば、日焼けまたは乾鮮）である場合におい ては、ホスホリパーゼＡ２抑制を悩みの場所に限定するよアラキドン酸カスケー ドによりもたらされる疾患または症状はさまざまであるから、これらの化合物を 投与する方法は、治療すべき個々のＰＭＣにより定めなければならない。選択し た投与経路にかかわらず、本発明の方法で用いる化合物は、医薬分野に公知の常 法によって、医薬上許容される投与形に処方される。 すなわち、該化合物は、ピル、カプセル剤、溶液または懸濁液のごとき形で経口 投与できる。それらはまた、坐剤またはブジーのごとき形で直腸または膣に投与 することもできる。それらはまた、医薬分野に公知の滅菌注射形を用いて、非経 口的に、例えば、皮下的に、静脈内に、または筋肉内に導入することもできる。 紅斑のごとき症状の治療用には、本発明の化合物をまた、軟膏、クリーム、ゲル 等の形で局所的に投与することもできる。 本発明の化合物は、医薬上許容される担体を用い、医薬組成物に処方することも できる。 本発明の意図する医薬形には、経口旧、非経口的、腔的、局所的、および直腸的 使用°に適した医薬組成物、例えば、錠剤、粉末包装剤、カシェ−１糖剤、坐剤 、ブジー等を包含する。炭水化物（ラクトース）、蛋白質、脂質、リン酸カルシ ウム、とうもろこし澱粉、ステアリン酸、メチルセルロース等のごとき適当な希 釈剤または担体を、担体として、または被覆目的に用いることができる。油、例 えば、やし油、ごま油、サフラワー油、綿実油、落花生油を、活性薬剤の溶液ま たは懸濁液を調製するのに用いることができる。甘味剤、着色剤およびフレーバ ー剤を添加してもよい。「医薬賦形剤」とは、これらおよび薬剤処方の類似のよ く知られたいずれの形をも意味する。 一般に、好ましい投与経路は、治療をうけ、る症状による。喘息用には、経口吸 入またはエアゾル吸入が好ましい。大部分の他の症状用に好ましい投与方法は、 経口である。 本発明のいくつかの化合物は、インスリン抵抗を有する非インスリン依存性糖尿 病（ＮＩＤＤＭ）における血糖降下剤として有用である。ＮＩＤＤＭは、インス リンに対する組織応答の障害および／または膵臓のランゲルハンス島の機能障害 によりもたらされる高血清中グルコース濃度を患っている患者において、一般的 に見られる症状を示す。このような高血清中グルコース濃度（高血糖症）を適宜 に調整することができないような患者は、厄介な心臓血管作用（心筋虚血、発作 、および末梢血管障害）、嗜眠、昏睡、および死さえ伴う。 これらの高血糖症状に関する通常の治療に、ダイエツト（例えば、炭水化物の摂 取量の制限）およびインスリン注射を挙げることができるが、このような患者を 治療する１つの重要な手段は、経口の血糖降下剤を用いることである。 本発明のいくつかの化合物は、自発的糖尿病であるＫＫＡ）’マウスの血清中グ ルコース濃度を下げる能力があり、ヒトを含む哺乳動物のＮＩＤＤＭおよびその 合併症の治療に有用性があると予想される。したがって、本発明のある種の新規 な化合物で治療すべき患者は、最初、通常手段により糖尿病である（例えば、高 血清中グルコース濃度の持続性）と診断され、患者の血清中グルコース濃度の高 さが、有意に減少、または除去を用いる治療方法を確立する。治療の正確な治療 上の終点（例えば、高血糖症の除去または完全な減少）は、によって容易に測定 される。例えば、本発明のある種の新規な化合物は、別の調整手段である炭水化 物を制限したダイエツトと共に、患者の高血糖を有意に減少させるのに用いるこ とができる。 本発明のこの態様の新規な化合物は、いずれの都合のよい経路（例えば、経口的 、皮下的、静脈内、筋肉内、局所的、または直腸に）によって投与してもよいが 、これらの化合物は、経口の血糖降下剤、具体的には固体投与形、例えば、カプ セル剤および錠剤として用いるのが、最も有意であり、かつ有用である。別法と して、液体経口投与形（例えば、シロップおよびエリキシル）もまた用いられる 。本発明に従う固体形の経口の医薬組成物は全て、当業者によく知られた方法、 例えば、他の経口の抗糖尿病組成物を調製する方法によって製造される。本発明 に従う化合物を用いる治療に応答する個々の患者は、さまざまでありえるので、 本発明の化合物の有効量は、患者ごとに異なる。通常、本発明に従う化合物の０ ．１〜１０■／ｋｑの経口投与量が、治療する患者の高血糖を有意に減少させる のに適している。抗高血糖剤作用を維持するには、例えば、４〜１２時間毎の繰 り返し投与を、−日中要するかもしれない。したがって、本発明に従う投与量は 、患者、治療頻度、および観察される応答により、下は約０．１＃　／　ｋＱ　 ／用量から、上は約１０９／　ｋｇ　／用量の範囲に及びうる。十分に認識した 方法に従って、顧問医は、最初、比較的少量の本発明の新規な化合物を処方する ことができ、所望の調整レベルを達成するのに必要なところまで連続的にこの投 与量を増加する。 本発明のいくつかの化合物はまた、ヒトを包含する哺乳動物の肥満症の治療およ び／または予防に有用である。この目的用に、本発明の新規な化合物は、前記の 高血糖症用のように処方され、投与される。 他に特に断らない限り、本明細書全体を通し、以下の定義を適用する。 温度は全て、℃である。 ハロゲンは、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を示す。 ハル（Ｈａｔ　）は、塩素、臭素またはフッ素を示す。 ＩＲは、゛赤外分光学を示す。 ＮＭＲは、核（プロトン）磁気共鳴分光学を示し、化学シフトは、ＴＭＳからの ｐｐｍ　（δ）ダウンフィールドで報告する。 ＴＭＳは、テトラメチルシランを示す。 ＭＳは、質量分析法を示す。 Ｔｓは、ｐ−）ルエンスルホニルヲ示ス。 Ｍｓは、メタンスルホニルを示す。 ブラインは、飽和塩化ナトリウム水溶液を示す。 Ｒ１−Ｒ１６およびｘ１〜Ｘ９は、他に断らない限り、本明細書の各々の最初に でてきた時に定義したものである。 例えば、請求の範囲第（２）項で用いるＲ４は、請求の範囲第（１）項で用いる Ｒ４と同じ語義を有する。 チャートは、略図を示し、本明細書に用いる変項は総称的に用いる。例えば、Ｒ はアルキル、Ｘ−はハロゲン等である。 例えば、「炭素原子数ｎ　’＝　ｐのアルキル」なる語を用いた場合、それに異 性体が存在する場合、それはその異性体も意味し、かつ包含する。 「〜」で示す結合は、αおよびβ配列の両方を包含する。 アシルは、アロイル、フェナシル、置換７エナシル、ＣＯＣＨ３、ＣｏＣ２Ｈ５ 、およびＣ０Ｃ３Ｈ７を包含する。 式（Ｉ［］の化合物および関連する化合物の製造方法ここてはチャートＡを参照 ： Ａ−２のホルムアミドは、式Ａ−１のロイカルト反応、例えば、ギ酸中、エスト ロンメチルエーテルと３−ジメチルアミ／プロピルアミンから製造できる。粗製 反応生成物を精製するには、クロマトグラフィー（例えＣＨ３０Ｈ溶液、アミノ 側鎖とＣＨ２Ｃｌ２との長期接触反応については後記セクション参照）が有用で あるつＡ−２のホルムアミドの合成を変形し、例えば、エストロンメチルエーテ ル：アミン：ギ酸（１：５：５）の割合で用いた場合、該反応で、式Ａ−３の非 ホルミル化１７−ＮＨＲを得る。 式Ａ−４のＮ−メチル基を得るには、Ａ−２のアミドを公知操作に従って、ジオ キサン中、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）で還元する。この反応 で得られる粗製生成物は高品質であり、塩形成および還元を包含するつづいて行 なう大抵の変換に直接用いることができる。。 ジメチルアミノプロピル側鎖と塩化メチレンとの反応 ここではチャートＡを参、照： 例えば、塩化メチレン中、第３級アミンを含有するステロイドの溶液を、２５℃ にて数日間放置すると、さらにずっと極性な生成物であるＡ−７の塩化メチレン 付加物が蓄積する。該生成物を、９０嘔酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレーシ ョンし、単離する。 Ａ−７の塩化メチレン付加物を、エタノール中還流しながら、過剰のナトリウム エトキシドで処理すると、後記の、Ａ−５のＮ−オキサイドならびにＮ−説メチ ル化類似物の緩和な熱分解により得゛られるのと同じＡ−８のＮ−アリル生成物 を得る。 第４級アミン塩およびＮ−オキサイド ここではチャート八参照： 例えば、メタノール中、式Ａ−４を過剰のヨウ化メチルと反応させて、Ａ−７の ヨウ化モノ第４級アンモニウム構造を有する不溶性固体の化合物を得る。 Ａ−４を塩化ベンジルおよびクロロ酢酸エチルでアルキル化し、第４級塩を得る 。これらの全ての場合において、第４級化は、１７−アミノの窒素よりはむしろ 側鎖の末端窒素において起こる。 式Ａ−４（７）モノおよびビス−Ｎ−オキサイドの合成は、チャー）Ａの工程Ａ −４で示されている。例えばＡ−４の化合物を、メタノール中、過酸化水素で酸 化しくエイ・シイ・コベおよびシガネツク（Ａ、Ｃ，ＣｏｐｅおよびＣｉｇａ− ｎｅｋ）、ｔルカニック・シンセシス・コレクティブ（Ｏｒｇ。 ５ｙｎｔｈ、　Ｃａ１１．　）、４．６１２頁（１９６３））、反応は、用いる 過酸化水素の量および反応時間により、Ａ−５のモノ、またはＡ−６のビス−Ｎ −オキサイドのいずれかを選択的に得る。 Ａ−１０の化合物のＡ−環変性 ここではチャートＡ参照ニ ステロイド部のＡ−環装性に関して、Ａ−９のメトキシをバーチ還元し、Ａ−１ ０のさらに高飽和の化合物を得る。生成物中、存在する少量のいずれの未還元出 発物質をも減少させるには、数回のエーテル−アセトニトリルからの再結晶を用 いることができる。 ステロイド部のＡ−環からメトキシ置換基を除去した本発明の化合物を得るには 、例えば１７−ケドエストランをロイカルト反応−ＬｉＡＩＨ４還元法（前記、 チャートＡ、工程１および２）に付し、ホルムアミドおよびジアミンを得る。 ここでは、チャートＤを参照： Ｄ−２の７エノールの酢酸エステルおよび酪酸エステル誘導体（Ｄ−４）もまた 製造することができ、Ｄ−２のフェノールはまた、Ｎ−ブロモアセトアミドで臭 素化でき、Ｄ−５の４−プロ七類似物を得る。 本発明者らは、またジアミノ側鎖を種々の方法で変形した一連の類似物を製造し た。この一連の化合物は、ジヒドロ芳香族Ａ−環よりもむしろ芳香族Ａｍ環を有 し、バーチ還元工程を回避する。芳香族へ−環類似物にはさらに、ジヒドロ芳香 族化合物の二ノール−エーテルに固有の化学的不安定性がない。 側鎖の変形を行なうにおいて、２つの合成経路を用いた。これらの第１は、例え ば、前記チャートＡにおいて記載したギ酸中のエストロンメチルニーテルト所望 のアミンとのロイカルト反応である。 第２の合成反応は、例えば、エストロンメチルエーテルの、所望のアミンおよび 水素化シア／ホウ素ナトリウムを用いた還元的アミ／化である。（チャートＢ） 、（アー／ｌ／−エフ゛・ポーチ°ら（Ｒ，Ｆ、　Ｂｏｒｃｈ　ｅｔ　ａｌ、　 ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ンサイエテイ（Ｊ、Ａｍ、　Ｃ ｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）　、９３．２８９７頁（１９７１）参照。この一連の類 似物について、本発明者らは、反応において第１級アミンのみを用いた。したが って該生成物は、弐Ｂ−２で示される第２級アミンである。 本発明者らはまた、ステロイド（または炭化水素）枝分子の変換で主要な変更を 行ない、種々の類似物を製造した。シクロペンタデシル、シクロドデシル、デカ リル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、およびピレニルのごとき種々の基を用 い、エストロゲンステロイド骨格を置換した。 本発明者らは、第１に大きな炭化水素部および容易にジアミノ側鎖に変えること のできる官能基からなる容易に入手しつる種々の分子を選択することがら始めた 。数個の大環状ケトンが、商業上入手でき、都合のよい出発点を提供する。 ここではチャートＡ参照： この型の１次類似体は、ギ酸中、シクロペンタデカノンおよび３−ジメチルアミ ノプロピルアミンとの間（７）ＣＩイカルト反応より得られ、該ボルムアミド（ Ａ−２）を得る。また、反応の間にホルミル化されていない第２級アミン（Ａ− ３）が単離できる。該第２級アミンを、酢酸エチル−メタノール−トリエチルア ミンを用いるシリカゲル上の、クロマトグラフィー精製に付し、該化合物をカラ ムから酢酸塩として得る。Ａ−２のボルムアミドを、水素化アルミニウムリチウ ムを用い還元し、Ａ−４のＮ−メチル類似体を得、結晶のジコハク酸塩に変える 。 本発明者らはまた、ロイカルト反応の代わりに、Ｎ　ａ　Ｂ　（ＣＮ　）　Ｈ３ を用いる還元的アミノ化操作（チャートＢ、工程１）を用い、シクロドデカンか ら同様の類似体を製造し、ジアミノ側鎖を結合させた。前記の第２級アミンの場 合のように、この第２級アミンもまた、クロマトグラフィーに付し、結晶の酢酸 塩として得られる。 数個の他の側鎖変形物を、これらの大環状炭化水素と結合させた。ビスジメチル アミ／プロピルアミン側ｔｉヲシクロドデカンと結合させ、テトラアミノ側鎖を シクロペンタデカンと結合させた。 ビシクロヘキシル炭化水素類似体 前記の大環状類似体は、入手しうる最も剛性でない環状系である５本発明者らは 、他の入手しうるケトンを用い、構造上、剛性度の増加した類似体を製造した。 ２−シクロへキシルシクロへ牛すノンおよび４−シクロへキシルシクロヘキサノ ンの還元的アミノ化により、各々の場合で異性体であるシスおよびトランス化合 物を得る。異性体はクロマトグラフィーにより分離する。 ３−ジメチルアミノプロピルアミン、１．４−ジアミノブタン、および３−アミ ノメチルピリジンと、４−シクロヘキシルシクロへ牛すノンとの反応から、３対 の異性体の類似体を製造した。前記類似体に密に関連するもう１つの対の類似体 を、４−フェニルシクロヘキサノンと３−ジメチルアミノプロピルアミンとの反 応から得た。 剛性の炭化水素類似体 トランス−１−デカロンおよびアダマンタノンは、剛性の炭化水素骨格を有する ２つの容易に入手しうるケトンである。両方共、３−ジアルキルアミノプロピル アミン誘導体に変えた。３−ジエチルアミ／プロピルアミンでアミノ化した場合 、前者の化合物では、ただ１つの化合物を得る。アダマンタノンを３−ジメチル アミノプロピルアミンと反応させて生成物を得、結晶のジコハク酸塩に変えた。 他の炭化水素類似体 本発明者らは、炭化水素核として、３−コレスタノンであるステロイドを用い、 １つの１次変性類似体を製造した。３−ジメチルアミノプロピルアミンを用いる ロイガルト反応条件で、ホルムアミドの混合物を得、メチルアミンに還元した。 種々のクロマトグラフィー系を用いても、異性体の分離を行なうことができず、 それで該混合物を固体のジコハク酸塩に変えた。 ポリ環状芳香族炭化水素類似体の例として、ピレン−１−カルボキシアルデヒド を、ジアミン誘導体に変えた。 近年、多数の新しい非ステロイド系抗炎症薬が開発されており、これらはしばし ばプロピオン酸と結合した二環式炭化水素核を有する。これらは、酸塩化物およ びアミドを経て、ジアミンに変わる。本発明者らは、酸塩化物を製造し、つづい て３−ジメチルアミ／プロピルアミンと反応させアミドを得ることにより、フル ルビプロフェンをジアミンに変えた。該アミドを水素化アルミニウムリチウムで 還元しジアミンを得た。３−エチル−４−（ｐ−メトキシフェニル）−２−メチ ル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸と同様に処理することによって、もう １つの類似体を製造した。 ジアミノ側鎖部としてピリジン環を含有する合成１次類似体を、エストロンメチ ルエーテルと３−アミノメチルピリジンとのロイカルト反応（チャートＡ、工程 １）から得た。この反応により、前記の第２級アミン（Ａ−３）と−緒に所望の ホルムアミドＡ−２を得る。 これらの化合物はまた、所望のアミンおよび水素化シアノホウ素ナトリウムを用 い、エストロンメチルエーテルを還元的アミノ化（チャートＢ）Ｌ、でも製造で き、化合物に対し、ロイカルト反応よりもより簡単な経路である。この方法で得 た化合物については、良好な収率が観察され、いくらかのケースにおいてのみ、 クロマトグラフィ一工程を用いる。ピリジンの代わりに、フェニルまたは置換フ ェニル環を有す石類似体もまた、この方法で製造できる。 エストロンメチルエーテルおよび２−（２−アミノエチル）ピリジンを用いロイ カルト反応を行なった場合、該反応生成物は、所望のホルムアミドよりもむしろ Ｎ−ホルミ、ルー３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエンー１７ β−アミンである。２−（２−アミノエチル）ピリジン側鎖は、還元的アミノ化 によりエストロンメチルエーテルと結合できる。 ３−アミノメチルピリジンを、シクロペンタデカノンに付加し１つの類似体を得 、および４−シクロへキシルシクロヘキサノンに付加して２つの異性体の類似体 を得ることができる。 側鎖の長さの変動 窒素原子の間に一定しない数の炭素を有する同族列のα、ω−ジアミンを合成し た。大抵のこれらの類似体は、適当なジアミン（大抵の場合、商業上入手できる ）を用い、式（Ｉ）のケトン（シールレ（５ｅａｒｌｅ　）より購入）を還元的 アミ／化（アール・エフ・ポーチラ（Ｒ。 Ｆ、　Ｂｏｒｃｈ　ｅｔ　ａｌ、　）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ フＬ／−ンサイエテイ（Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、）　、９３．２８９ ７頁（１９７１））して製造した。 また、ステロイド系ジアミンの末端窒素原子を誘導化した一連の化合物を合成し た。Ｎ−（３−メトキシ−１，３，５（１０）−一エストラトリエンー１７−イ ル）＝１．６−ヘキサンジアミンの一連の誘導体への変換は、標準的方法を用い 良好な収率で行なわれる。 メチルアミンを用いて行なうエストロン３−メチルエーテルの還元的アミノ化は 、合理的に大きな規模（＞１０．Ｆ）で行なわれ、ｌ：１２の割合で１７σ−お よび１７β−両方の異性体が得られる。特にＣ−１７アミンを用いてアミドを形 成し、つづいてＬ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ４還元を経である種の他のジアミンにする経 路において、１７β−異性体は重要な中間体である。 数個のトリーおよびテトラ−アミノステロイドを製造した。各々の場合において 、必要なポリアミン７ラグメントは、商業上入手できた。このシリーズでは、側 鎖極性および金属キレート能の両方に関して変化があった。 プロゲステロン側鎖のＣ−２０に結合したジアミン部を有する類似体の合成もま た行なった。エストロン３−メチルエーテルの１７−デオキソ−１フーアセチル 誘導体への変換は、プルおよびツインマン（ＢｕｌｌおよびＴｕｉｎｍａｎ　） の操作（テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　）、３１．２１５１頁（１ ９７５））により行なった。Ｃ−１７ケトンを、トシルメチルイソシアネートと 縮合させて、対応する１７−シア／ステロイドに変えた。ついで該ニトリルをメ チルリチウムで処理し、クロマトグラフィーで容易に分離できる約２０％の１７ α−異性体と共に、１７β−アセチル中間体を得た。該１７β一中間体を、ロイ カルト／　ＬｉＡｌＨ４法に付して、２つの異性体のジアミンを取り出した。Ｎ ＭＲによる形跡は、Ｃ−１７において立体化学純度の喪失が生じ、そのため４つ の異性体が存在しうることを示した。Ｎ。 Ｎ−１，３−ジアミノプロパンを用い、１７β−中間体を還元的アミノ化（ずつ と緩和な条件下）し、２つの所望のＣ−２０エピマーだけを得た。標準的マンニ ッヒ条件下、１７β−中間体を処理し、所望のアミ／ケトンおよび脱離生成物の 混合物を得た。 種々の一他のステロイドに基づく類似体もまた合成した。ステロイド１７β−ア ルコールを用いるビス（ＢＯＣ）オルニチンの水溶性カルボジイミド媒介のエス テル化を行ない、つづいてトリフルオロ酢酸を用い該アミンを脱保護して、オル ニチンエステルヲ製造した。 ジメチルトリメチレンアシモニウム塩を用いて同一のアルコールをアルキル化し 、アミノエーテルを得た。 後処理に水酸化ナトリウムよりもむしろ炭酸水素ナトリウムを用いることで、そ のメタンスルホン酸塩形の生成物を回収する。 Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−メトキシエストラ−・１，３． ５（１０）　−トリエン−１７α−アミンは、Ｎ、Ｎ−ジメチル−１，３−ジア ミノプロパンを用い、１７β−メシレートを置換することで合成した。（ブイ・ ブイ・ルナドら（Ｖ、Ｖ、　Ｒｕｎａｄｅ　ｅｔ、　ａｌ、　）、ジャーナル・ オブ・メデイシナル・ケミストレイ（Ｊ。 Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）　、１４．３８頁（１９７１））。この反応のずばぬ けた主生成物は、Δ１６−説離生成物であった。 １１β−ヒドロキシルおよび非官能化した飽和へ−環を有するステロイドジアミ ンを、標準的ロイカルト反応を用い製造した。 １、チオグリコレートブイヨンの調製方法ＵＳＰグレードのチオグリコレート媒 体を秤量し、滅菌水中、５％ｗ　／　ｙ溶液を調製する。該溶液を、沸騰水浴に おいて１０分間加熱する。該溶液を取り出し、２０〜２５℃に冷却する。後記の ように、１ｏ±ｏ、５ｒｎＱをスプラギューーダ９レイ・ラット（Ｓｐｒａｇｕ ｅ　−Ｄａｗｌｅｙｒａｔｓ　）の腹腔内に注射する。 ２、ラットの腹膜白血球の採集方法 殺す１６〜１８時間前、病原体のない、６匹の雌のスプラギュー・ダウレイラッ ト（２３０〜２７０．Ｆ）に、５％ｗ／ｖのチオグリコレートブイヨン１０．０ ±０．５ｍ

【を腹腔内注射する。頚部脱臼により殺した後、０．９％ｗ　／　ｖ の滅菌塩化ナトリウム３０ｍｆｆ１を腹腔内に注射し、腹部を激しくマツサージ して、死骸にある細胞を均一に分散させ、腹膜腔に蓄積した白血球を採集する。 パスツールピペットを用い、腹壁を通し、小さな切開口から、懸濁した細胞の流 体を約２０ｍｆｆ１摘出する。プラスチックの培養管に細胞の懸濁液を採集する 。 ３、凝集用細胞の洗浄および再懸濁 前記の単離した細胞の懸濁液を１００　Ｏｒｐｍで１０分間遠心分離する（ソル バ／Ｌ／　（５ｏｒｖａｌｌ　）　ＲＣ−３、ＨＧ−４Ｌロータ、２５℃）。上 澄液を捨てる。該細胞を原装置の０．９　％　ＮａＣｇに均等に懸濁させ、再度 １０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。上澄液を捨てる。該細胞をハンクス緩 ＠欣に均等に再懸濁させる。 ４、白血球濃度の測定 白血球の懸濁液１０μｌを、プラスチックの細胞計数カップに移す。細胞計数用 のアイントン（ＩＳＯＴＯＮ）希釈剤１５．０　ｍＱを加える。モデルＺＢＩコ ヮルターカウンター（Ｍｏｄｅｌ　ＺＢ　Ｉ　Ｃｏｕｌｔｅｒ　Ｃｏｕｎｔｅｒ 　）または均等物で細胞数を測定する。 ５、好中球凝集 Ａ、ラットの白血球（好中球）の懸濁液０．５　ｍＱを、パイトンデュアルチャ ンネルアブレボメーター（Ｐａｙｔｏｎｄｕａｌ　ｃｈａｎｎｅｌ　ａｇｇｒｅ ｇｏｍｅｔｅｒ　）の各チャンネルに加える。内寸が４５　ｔｒｙｓ　ｘ　４　 Ｊｌｌのキュベツトを用いる。細胞の＠浸液を３７℃にて撹拌する（４００ｒｐ ｍ）。 Ｂ、試験化合物（無水エタノール中、Ｏ，ＯＩＭ）５μβを細胞に加え、窒素雰 囲気下で蒸発乾固する。細胞の懸濁液（３７℃、４００　ｒｐｍ　）　０．５　 ｍ区を加える。２分間インキュベーションし、ついで作用薬、１０”−’Ｍ　の ＦＭＬＰを１μｌ加える。 Ｃ０電位差計レコーダーで凝集痕跡（光の伝達％）を記録する。 ブタの膵臓のＰＬＡ２抑制 御、酵、素 大豆のりオキシダーゼおよびブタの膵臓のホスホリパーゼＡ２の両方を、商業的 に、シグマ（Ｓｉｇｍａ　）より得る。大豆のりオキシダーゼを、１　ｘ　１０ −’Ｍ　（７）　Ｃａ＋÷を含むｐＨ８，５の０．０３３Ｍのアメジオール−塩 酸緩衝液中に、５　’ｌ　／　ｍＱの濃度で溶かす。ブタの膵臓の酵素を、最終 混合物１ｍ２当たり、約３５０単位数の割合で加える。すなわち、０．０２５ｄ は、ホスホリパーゼ９単位数およびリポキシダーゼ０．１２５１９に相当する。 ２、基質 基質はホスファチジルコリンである。該物質は、最も大きなフラクションがリノ ール酸であり、ケン化した際、２％の１６：０．１％の１８：０．３％の１８： １．１８％の１８：２、および１２チの１８：３の脂肪酸からなる脂肪酸組成物 を有する。推定分子量は７８０である。 この基質７８ダを、デオキシコール酸１００　＃ヲ含有するｉｏｍＱの容量測定 フラスコに入れる。「ビル」の磁気撹拌棒を水７〜８　ｍＱと共に加え、レシチ ン全てが溶けるまで、全体を急速に撹拌する。ついで「ビル」を除き、フラスコ 内容物を水でｉｏｍＱにする。 ３、操作 １ｘ１０　ＭのＣａ＋＋を含有するｐＨ８，５の０．００３３Ｍのアメジオール −塩酸緩衝液２．５ｍ塁を、磁気撹拌棒を備えた３つのオキシグラフィー細胞（ ｏｘｙｇｒａｐｈ　ｃｅｌｌｓ　）に加える。つづいてこれに、抑制剤０．１　 ｍｆｆ１を加え、メタノール中、初期濃度０．ＯＩＭにする。調整を行ない、メ タノール０．１　ｍＱを各細胞に加える。ついで該細胞をオキシグラフィー装置 に入れ、内容物を簡単に撹拌する。らいて酵素混合物０．０２５ｍＱを加え、電 極を各細胞に挿入し、注意して全ての気泡を除去する。撹拌器および水浴ポンプ を設け、各細胞の内容物を３７．５℃にて２．５分間撹拌する。０．ＯＩＭのレ シチン基質０．０５ｒｎＱを、細胞に加えることにより反応が始まる。ホスホリ パーゼにより不飽和脂肪酸がエステル形から離脱した結果として、媒体から酸素 の消耗する速度を連続測定し、反応をモニターする。これらの脂肪酸は、直ちに 、大豆のりオキシダーゼ用の基質となり、酸素を利用して１５−ヒドロキシ酸を 形成する。 サージエントーウエルチレコーダセット（Ｓａｒｇｅａｎｔ　−Ｗｅｌｃｈ　Ｒ ｅｃｏｒｄｅｒ　ｓｅｔ　）　を用い、フルスケ−／Ｌ／　５　ｍＶで、酸素消 耗の初速度を記録する。「エアー」セツティングおよび中程度のチャート速度を 用いる。６址もついで３通りの酸素消耗の勾配を゛測定し、これらをメタノール 対照と比較して、抑制度を測定する。最初の濃度で完全な抑制が見られる場合、 適当な希釈剤を用い、部分的抑制が観察される少なくとも３つの抑制剤濃度にし 、抑制％を減少させる。それから線状回帰勾配を用いて、個々の抑制剤に対する Ｉ５ｏが算定できる。大豆のりオキシダーゼの抑制活性について、Ｉ５ｏ値を示 す全ての化合物を試験する。いずれも試験濃度では抑制しない。 １、概略 スクリーニングに用いる全てのＫＫＡｙマウスは、前記の方法、ティ・フジタら （Ｔ、　Ｆｕｊｉｔａ　ｅｔ　ａｌ、　）、ディアベテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ　 ）、３２，８０４〜８１０（１９８３）’から得、かつ選択する。１群各６匹の 動物を用いる。 ２、スクリーニング操作 スクリーニング実験を始める５日前に、前記方法論により、前処理で絶食してい ない場合の血中グルコ−て、動物を、平均血中グルコース濃度が等しい群に分け 、ＮＦＢＧ値が＜２５０”９７ｄＢであるいずれのマウスも排除する。０日日は 試験用に選択した化合物を、粉砕したマウスの飼料（ピュリナ５０１５）に混合 する。飼料】Ｉｉ当たり、ＩＭｇの割合で化合物を含有する。 一般に各群について、３００ｙの薬剤を含有する飼料を用意する。粉砕した飼料 だけを受けるマウスは、消極的対照である。また積極的対照としてシグリタゾン （ティ・７ジタら（Ｔ、　Ｆｕｊｉｔａ％ｅｔ　ａｌ、　）、前記）（飼料１１ 当たり０．５〜１．　Ｏ＃　）を用い、各スクリーニング実験を行なう。 １日日に、最初の体重および飼料の重さを秤量する。 飼料を、試験期間の間、続くだけの適量を有する鉢の中に入れる。ペレット状の マウスの飼料から粉砕したマウスの飼料にマウスを順応させるために、スクリー ニングにおいて用いる前に９日間、マウスに粉砕した飼料を与える。処理の４日 日に、再度、ＮＦＢＧ試料、ならびに飼料の重さおよび体重を測定する。飼料の 消費測量を用い、試験期間にわたってマウスが受けた平均の＃　／　ｋＩｊ用量 を測定し、飼料消費に関する化合物の作用を評価する。 ３、スクリーニング実験の受理および活性度の測定受理および活性度は、以下の 基準によって測定する：Ａ、消極的対照 この群は、処理前から処理後において有意な変化を示してはいけない（ｐ＜０． ０５）。血糖において有意な減少がある場合、それは該実験が正当ではないこと を意味する。 Ｂ、積極的対照 この群は、処理前から処理後において血糖の平均濃度が有意な低ｒを示さなけれ ばならない。この群の活性度の不足（こより、該実検はまた無効になる。 Ｃ０積極的対照に対する消極的対照 が所望の作用を果たすことは、かなり確かである。 Ｄ、化合物 化合物の活性度は、数個の基準に基づ（：（１）処理前から処理後における血糖 の平均濃度の有意な減少。 （２）化合物に対する消極的対照：この対比により、これらの群が非類似である かどうか、活性であると考えられる化合物でどれが要求されているかを測定でき る。 その分野における当業者は、前記方法によりそれらを検定することによって、本 発明の各化合物の個々の利用性および後記の脈管形成および止血活性を測定する ことができる。少な（とも１つの前記検定による測定で、ホスホリパーゼＡ２抑 制または抗糖尿病作用を有することが見い出された化合物は、実施例および調製 例において、各々ｒＰＬＡ２Ｊおよび／または「糖尿病」の表示で示す。化合物 が、各活性度の１つに関する全ての試験において不活性で゛あると試験された場 合、各々ｒＰＬＡ２−Ｊ　または「糖尿病−Ｊと示す。いくつかの化合物につい て、１以上の方法を用いＰＬＡ２活性を検定した。いずれかの方法で活性を示し た場合、その化合物はＰＬＡ２活性を有するとして記載する。 ホスホリパーゼＡ２抑制用の好ましい化合物は、１−（６−（（（１７β）−３ −メトキシエストラ−１゜３．５（１０）−トリエン−１７−イル〕アミ／〕ヘ キシル〕−ＩＨ−ビロール−２，５−ジオン、Ｎ−（３−（３−アミ／プロポキ シ）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル）　−Ｎ、Ｎ’、Ｎ ’−）ジメチル−１゜３−プロパンジアミンおよびＮ−（３’−（ジメチルアミ ノ）プロピル〕−３−メトキシーＮ−メチルエストラ−２，５（１０）−ジエン −１７β−アミンを包含する。 抗糖尿病活性用の好ましい化合物は、３−メトキシ７１７β−［（（３−）リフ ルオロメチル）フェニルメチル）−アミ／〕−エストラ−１，３，５（１（１） 　−）ジエン、Ｎ−（３’−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−メトキシ−Ｎ 　７メｆｔｖエフ、トラ−２，５（１０）−ジエン−１７β−アミンおよび３− メト牛シー１７β−（（４−クロロフェニルメチル）−アミノコ−エストラ−１ ，３，５（１０）−）ジエンを包含する。 調製例Ｉ　Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−（Ｎ）−ホルミル−３− メトキシエストラ−１，３゜５（１０）−１リエンー１７β−アミンギ酸１００ ｍＭ（９５〜９７％）を、エストロンメチルエーテル７１．０Ｉｉおよび３−ジ メチルアミｌプロピルアミン１．５８　ｍＱの冷却した撹拌混合物に滴下する。 添加終了後、混合物を油浴中で加熱する。１６０〜１７０℃の浴温にて、かなり のガス放出が観察され、反応物が泡立ち、フラスコの外に出ないように注意しな ければならない。最も激しい泡立ちがおさまってから、浴温を約１７５℃に上げ 、加熱を１８時間続ける。反応混合物を氷水５００　ｍＱ上に注ぎ、５０％の水 性ＮａＯＨ７５ｍｆｆ１を加え、十分に混合し、ＣＨ２ｃＩ１２５００　ｍＱ　 テ撹拌する。層を分離し、水相をＣＨ２ＣＡ！２　２５０　ｍ＋！で抽出する。 合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）シ、濾過し、濃縮 して油を得る。一部の粗製生成物４４．４．ｐを充填したシリカゲル２　ｋＱ上 でクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃ４ｚ中５％の１０哄ＮＨ４０Ｈ−ＣＨ３ ０Ｈで溶出する。３７５ｍ１容量づつのフラクションを採集し、７ラクシヨン３ ９〜８２においテ、所望の生成物が溶出する。これらをプールしく２５．９．９ ）、結晶化させる。 さらに前記反応および別の類似反応からの粗製生成物を２度に分けてクロマトグ ラフィーに付す。これらのカラムから、表記化合物を得る。各ロフトをヘキサン Ｃ〜５００ｍＱ）およびアセトン（５０ｍＱ）に溶かし、濾過し、容量を減少さ せる。冷却して、２０ツトの結晶の表記化合物を得る。融点１０２〜１０４℃、 および融点１００〜１０３℃。（糖尿病） 調製例２　Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−メトキシーＮ−メチ ルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン 窒素雰囲気下、ジオキサン３ｏｏｒｎＱ中、水Ｘ　化７　／Ｌ／ミニウムリチヮ ム７．ＯＦの混合物を２０〜２５℃にて撹拌する。これに、ジオキサン中、調製 例１の表記化合物３０．５ｇの溶液を１０分間にわたって加える。得られた混合 物を油浴中で、９０分間にわたって１００℃に加温する。このようなアミドの還 元においては、８０〜１００℃の温度範囲で、突然のガス放出が、かなりの混合 物の泡立ちと共に頻繁に観察される。この膨張を考慮に入れて注意をしなければ ならない、さもないと反応器から物質が喪失するかもしれない。ＴＬＣにより還 元が完了したことを測定した後、反応物を冷却し、水性硫酸ナトリウム７５ｍＱ および水１５０ｍ１！を注意して加えることによりクエンチする。４５分撹拌し た後、減圧下で過剰の溶媒を除去する。塩化メチレン７５０　ｍＱおよび硫酸す ｌ−ＩＪウムを残渣に加える。混合物を徹底的に混合し、塩化メチレンを分離し て、該固体をさらに塩化メチレンでさらに２回洗浄する。合したＣＨ２Ｃｌ２抽 出物を濃縮し、油として表記化合物を得る。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪＩ！３　’）　δ７．２４．６．７２．６．６７．３．７ ７．２．８２．２．２３．０．８０　（ＰＬＡ２および糖尿病）調製例３　Ｎ− ［３−（ジアミノメチル）プロピル〕−３−メトキシーＮ−メチルエストラ−１ ，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミンジコハク酸塩温メタノール５０ｍ Ｑ中、コハク酸６．１３Ｉｉの溶液を、の溶液に加える。溶液を十分に混合し、 ２０〜２５℃に放置する。結晶が形成し、Ｆ取して表記化合物を得る。融点１６ ９〜１７２℃。（糖尿病）調製例４　Ｎ−（３’−（ジメチルアミノ）プロピル 〕−３−メトキシーＮ−メチルエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７β−ア ミン エアー駆動撹拌器、Ｎ２導入口、およびドライアイス／アセトン冷却器を備えた ３頚の５ｇフラスコに、液体ＮＨ３１７７５ｍＱをアセトン／ドライアイス浴中 でフラスコを冷却しながら導入する。冷却浴を取りはずし、溶液を撹拌し、エー テル８００ｍＱを該アンモニアに加える。リチウムワイヤー１３．９をトルエン で洗浄して油を除去してから、切りさいなみ、該撹拌した溶液にゆっくりと加え る。リチウムはかなり迅速に溶け、ガラス壁表面にブロンズ色のカストのある濃 青色溶液を得る。調製例２の表記化合物３４．３．＠をエーテル５００ｍＱに溶 かし、フラスコと窒素導入口の間に挿入した滴下漏斗を介し、４０分間にわたり 加える。得られた溶液をアンモニアの還流温度で３０分間撹拌し、ついで溶液が 混濁した白色になるまで無水エタノール１７０ｍＱをゆっくりと加える。過剰の アンモニアを、Ｎ２気流下、蒸気浴上でフラスコを加熱することにより除去：す る。残渣が主に、エーテルおよび白色固体から成った後、それを、さらにエーテ ルを用いて２１の分離漏斗に移す。ブライン−水（１：１）を、２つの清澄層が 認められるまで慎重に加える（高熱が発生する）。水層を分離し、エーテル層を ブラインで２回洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ、アルゴンでガス抜きをする。 乾燥した後、混合物を濾過し、工、−チルＦｇを濃縮して、粗製結晶残渣をエー テルーアセトニトリルから再結晶して表記化合物を得る。融点７８〜８０℃。Ｎ ＭＲスペクトルは、少量の出発物質が生成物中に存在することを示す。エーテル −ＣＨ３ＣＮ　から、２回目の再結晶を行ない、融点８１〜８１．５℃の表記化 合物を得、３回目の再結晶（エーテル−ＣＨ５ＣＮ）により融点８１〜８２℃の 表記化合物を得る。（ＰＬＡ２および糖尿病）調製例５　Ｎ−（３’−（ジメチ ルアミノ）プロピル）−３−メトキシ−Ｎ−１ｆルエス）ラ−２，５（１０）− ジエンー１７β−アミンジコハク酸塩コハク酸１．２３ｐを、蒸気浴上で加熱す ることにより、メタノール１８ｍ１２中、調製例４の表記化合物２．００ｇの溶 液に溶かす。冷却後、結晶が形成し、Ｆ取する。 メタノール−エーテルから　再結晶し、結晶として表記化合物を得る。融点１６ ２〜１６５℃。（ＰＬＡ２）調製例６　オルニチンメチルエステルジ塩酸塩。 ゴランキーヴイクスおよびヴイーヴイオロウスキ−（Ｇｏｌａｎｋｉｅｗｉｃｚ 　およびＷｉｅｗｉｏｒｏｗｓｋｉ　）、アクタ・バイオシミ力・ポロ二カ（Ａ ｃｔａ　Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　Ｐｏ１ｏｎｉｃａ　）、１０．４４３頁（１９ ６３）の操作を用いる。磁気撹拌器およびガス分散管を備えた５０ｍＱの３頚丸 底フラスコを炎焼乾燥し、ついで窒素雰囲気下で冷却する。フラスコにオルニチ ン塩酸塩２Ｉおよびメタノール２５　ｍ（！を入れる。ついで溶液を塩化水素気 体（無水）で飽和させ、真空下（５０℃、ｌ、　Ｑ　Ｉｌｌ、３０分）で濃縮す る。真空下で濃縮する時間を長くする（５時間）以外は、前記のように該操作を 繰り返す。 得られた白色ハイドロスコピック固体を窒素雰囲気下で放置し、表記化合物を得 る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）δ４．３〜４．１．３．９．３．１５〜２．８５ および２．２ｐｐｍ〜１．７ｐｐｍ。 調製例７３−メトキシ−１７（αおよびβ）−シアノ−１，３，５（１０）−エ ストラトリエン使用操作は、ジエイ・プルおよびエイ・ツインマン、テトラヘド ロン（ＴｅｔｒａｈｅｄｒＯｎ）、３１．２１５１頁（１９７５）から引用する 。炎焼乾燥した３　０００　ｍＱの３頚丸底フラスコに、磁気撹拌棒、２つの定 圧滴下漏斗、および窒素導入管を備え、エストロンメチルエーテル９．０ｇおよ びグリノ（ｇｌｙｍｅ）　８００　ｍｌを入れる。商業上入手しうるカリウムｔ −ブトキシド？３．０．９（オルトリッチ）　をｔ−ブタノール６００　ｄに溶 かし、出発物質に迅速に加える。添加終了後、溶液は清澄な黄色である。 グリノ２００　ｍＱ中、インシアン化トシルメチル１２．７１を、２０〜２５℃ にて前記の溶液にゆっくりと加える（２時間２０分）。２０〜２５℃にてさらに １時間撹拌した後、ＴＬＣは反応が完了していることを示す。 反応物を水１５０ｔｄ、ブライン５００　ｍｅ、および酢酸エチル２０００　ｍ ｌの混合物で処理することにより後処理し、ついで層を分離する。有機相をブラ インで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、濾過し、濃縮して固体を得る。 該固体を、７０〜２３０メツシユのシリカゲル１８５０、ｐ上でクロマトグラフ ィーに付し、１０哄ヘキサン／塩化メチレンで溶出する。最初のフラクション４ ０００ｍ１．つづいて５０ｍ１ｌづつのフラクションを採集スる。フラクション ８５の後は、溶出液に純粋な塩化メチレンを用いる。ＴＬＣによると、フラクシ ョン８３〜１８７は均質であり、合し、濃縮して固体を得る（融点１５０〜１８ ５℃、σおよびβ異性体の混合物のため広範囲）。　。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）δ７．３３〜７．１３．６．８３〜６．６．３． ７７．３．０〜１．１．０．９３および０．８３調製例８１７β−アセチル−３ −メトキシ−１，３゜５（１０）−エストラトリエン 炎焼乾燥した２０００ｍＱの３頚丸底フラスコに、磁気撹拌棒、窒素導入管、お よび１０００　ｒｎＱの定圧滴下漏斗を備え、調製例７の表記化合物１１．６６ ．９およびテトラヒドロ７ラン６００　ｒｎＱを入れる。メチルリチウム溶液（ ジエチルエーテル中、臭化リチウムとの複合体として、１．６Ｍの溶液４７０　 ｍｌ！、０．７５２モル）の添加を、冷水浴を用い、反応器を少し冷却しながら ２０分にわたって行なう。混合物を後処理前に、２０〜２５℃にてさらに１．５ 時間撹拌する。ＴＬＣによる分析は、さらに１時間にわたる反応でほとんど進行 することなく、生成物の分解が増加することを示す。反応物を水でクエンチ（窒 素雰囲気下）し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素テ トラ９ム、およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、濾過し、濃縮し て固体を得る。 該固体を、７０〜２３０メツシユのシリカゲル１３００Ｉ上でクロマトグラフィ ーに付し、２０％トルエン／塩化メチレンで溶出する。最初のフラクション４０ ００＋ｎＱ、つづいて４０ｍ１づつのフラクションを採集する。 出発物質が溶出した後（フラクション８３〜１１２）、溶出液を純粋な塩化メチ レンに敦える。ＴＬＣによる異性体に対応する。これらのフラクションを合し、 濃縮して固体を得る。ついで採集した９００ｍＱは、α−異性体の痕跡がわずか であるαおよびβ異性体の混合物を含有する。溶媒蒸発により固体を得る。 β−異性体の固体を、塩化メチレン−ジエチルエーテル混合物から数回再結晶し 、固体を得る。融点１３６〜１３７℃。（ＰＬＡ２−） 調製例９　Ｎ、Ｎ’−ビス（１−ブトキシカルボニル）オルニチン 磁気撹拌器を備えた１　００　ｍＱの３頚丸底フラスコを、窒素気流でパージす る。ついで該フラスコに、水性アセトン（１：１）４０ｍｉに溶かしたオルニチ ン塩酸塩４．６ｇを入れる。この溶液に、ｔ−プチルオキシカルボニルーオ牛シ イミ／−２−フェニルアセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ）　１４．８７７、　ツイ テ）　！Ｊ　１チル７　ミ７１２．４ｇを加える。反応混合物を２０〜２５℃に て３時間撹拌する。 反応混合物を真空下で濃縮する。得られた残渣を酢酸工、チルおよび水（ｐＨ３ ／　２　Ｍ硫酸水素ナトリウムで酸性化）の間で分配する。有機層を分離し、ブ ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮する。 粗製生成物をＣＣ−４シリカゲル６００Ｉｉ上でクロマトグラフィーに付す。該 カラムに充填し、５０哄へ牛サン／酢酸エチル（１０ｍｉづつのフラクション） で溶出する。 そのＴＬＣの均質性に基づいて、フラクション６０〜１５０を合し、表記化合物 を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）δ１０．５〜１０．２．３．３〜３．０　オよび ２．０　ｐｐｍ〜１．０　ｐｐｍ　。 調製例１０　メタンスルホン酸ジメチルトリメチレ°バーディツク・アンド・ジ ャクンン（Ｂｕｒｄｉｃｋ　＆Ｊ　ａｃｋｓｏｎ　）の塩化メチレン１００ｍＱ 中、３−ジメチルアミノ−１−プロパ／−ル１０ｍＱ（８，７２ｇ　）の溶液を 一３０℃に冷却し、トリエチルアミン１４．４４ｍＱで、ついで塩化メタンスル ホニル７、８５　ｍＱで１０分にわたりゆっくりと処理する。得られた白色懸濁 液を−２５〜−２０℃で４０分間撹拌し、氷で処理し、１０分間撹拌し、ついで 酢酸エチル３００ｍ＋！および飽和炭酸水素ナトリウム３００　ｍＱの間で分配 する。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出（２Ｘ５００ｍＱ）する。合した有 機物を水性飽和炭酸水素す）　ＩＪウム３００　ｒｎＱで洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、濾過し、油に濃縮し、それを高真空下で一夜貯蔵すれば徐々に固 体化する。 ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ？３、ＴＭＳ）δ２，６０〜３．００．３．４３．４．５７゜ 調製例１１　Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−３−ヒド ロキシエストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−１フβ−アミン 新たに蒸留したＴＨＦ６０ｍＱおよびジフェニルホスフィン２．０９　ｍＱのガ ス抜きした溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、ヘキサン７、０８　ｍＱ中の ｎ−ブチルリチウムで滴下処理する。得られた赤色溶液を、０℃にて５分間、２ ０〜２５℃にて３０分間撹拌し、ついで２０〜２５”Ｃにて、新たに蒸留したＴ 　ＨＦ　（１’２　ｒｎＱ　＋３　ｒｎＱモ３　ｍＱ　）中、調製例３の表記化 合物１．５８．ｐの溶液で処理する。得られた赤色溶液を５時間撹拌還流し、０ ℃に冷却し、ジフェニルホスフィン３．１４ｍＬつづいてヘキサン１０．６２ｍ ｆｆ１中１．６１Ｍのｎ−ブチルリチウムで処理する。赤色溶液を０℃にて５分 間、２０〜２５℃にて２５分間撹拌し、約１２時間撹拌還流する。 反応物を２０〜２５℃に冷却し、真空下で濃縮し、水酸化アンモニウム／メタノ ール／塩化メチレン（１：１５：８５）の「フラッシュクロマトグラフィー」− ３”　Ｘ　１０．５“のＨＰＬＣグレードシリカゲル上でクロマトグラフィーに 付し、１５０ｄづつのフラクションを採集する。７ラクシヨン５〜１１を合し、 濃縮して、表記化合物を得る、融点１５６〜１５７℃。（ＰＬＡ２／糖尿病） 調製例１２４−シクロへ牛シルシクロへキシリデンホスホロヒドラジディックア シッド、ジエチルエステル ＣＨ２Ｃ＃２４００　ｍＱ中、４−シクロヘキシルシクロへキサノン２７．０４ ，９および酢酸３　ｒｎＱの溶液に、ＣＨＣＨ２Ｃｌ２１Ｏ０中、ジエチルホス ホロヒドラジデート２８．９１ｇの溶液を、加えた。反応物を室温で２７時間撹 拌し、ついで減圧下で濃縮した。共同蒸留による酢酸除去を促進するために、ト ルエンを加え（２ｘ）、減圧下で除去した。残りの黄色液体が生成物であり、さ らに精製すルコとナク用イタ。Ｔ　Ｌ　ＣＲ（＝　０．５２　（ＣＨ２ＣＡ！２ 中２０　％アセトン、シリカゲル） 調製例１３　１−（４’、−シクロヘキシル）シクロヘキシリデネンヒドラゾン −４−（２”、　２”−ジメチルトリメチレン）ケタール−１，４−シクロへ牛 サンジオン窒素雰囲気下、固体の水素化ナトリウム３．６Ｉを、エーテル５００ 　ｒｎＱ中、４−シクロへキシルシクロへキシリデンホスホロヒドラジディック アシッド、ジエチルエステル５ｏｌｉの溶液に１５分間にわたり少しづつ加えた 。混合物を４０分間撹拌し、ついでエーテル５００　ｍＱ中、１．４−シクロヘ キサンジオン、モノ−２゜２−ジメチルトリメチ−レンケタール３３．６６　、 ｐ　（０，１９５モル）の溶液を、２０分間にわたり滴下した。室温にて３時間 撹拌後、ＴＬＣは反応が不十分であることを示した。さらに０．１５モルの水素 化ナトリウムを加え、さらに１．５時間撹拌すると、反応は完了し、注意して水 でクエンチした。エーテル層を分離し、水相をエーテルで再度抽出した。合した 抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、濾過して濃縮した。残渣は白色 固体であり、精製しないで次の調製例で用いた。該固体のＴＬＣは、Ｒ，＝０． ３８を示した（ヘキサン中、４０チ酢酸エチル、シリカゲル）。 調製例１４１１−シクロへキシル−１４，１５−ジアザ−アーチアジスピロ（５ ，１，５，２）−ペンタデカン−４−オン（２’、２’−ジメチルトリメチレン ）ケタール反応フラスコに、過剰Ｈ２Ｓガス圧のインジケータとンゼン（１：１ ）２００ｍｆｆｉ中、１−　（４’−シクロヘキシル）シクロへキシリデネンヒ ドラゾン−４−（２′′。 ２″−ジメチルトリメチレン）ケタール−１，４−シクロへ牛サンジオン０．１ ５モルの懸濁液を入れた。フラスコに取付けたバルーンが膨張するように、硫化 水素ガスをレフチャーボトルから加えた。懸濁液を激しく撹拌し、バルーンの膨 張状態を維持させるためにＨ２Ｓを定期的に加えた。混合物を室温で２０時間撹 拌し、その後のＴＬＣは、出発物質が完全に、新しい、さらに極性の生成物に変 わったことを示した。混合物を濾過し、固体を取り除き、１：１のアセトン−ベ ンゼンで徹底的に洗浄した。Ｆ液を減圧下で濃縮し半固体残渣として表記化合物 を得、精製しないで用いた。ＴＬＣＲ（＝０．２６　（４０％酢酸エチルーへ牛 サン、シリカゲル）。 調製例１５１１−シクロへキシル−１４，１５−ジアザ−アーチアジスピロ（５ ，１，５，２）−ペンタデカ−１４−エン−４−オン（２’、２’−ジメチルト リメチレン）ケタール 粉末炭酸カルシウム１０２．９をヘキサン１．５１に懸濁させ、テトラ酢酸鉛９ ９．８．ｐを加え、混合物を０℃にて３０分間撹拌した。ヘキサン２．５４中の ヒドラジン、１１−シクロへキシル−１４，１５−ジアザ−アーチアジスピロ（ ５−１，５，２）ペンタデカン−４−オン（２’、２’−ジメチルトリメチレン ）ケタール０．１５モル（不溶性固体が懸濁液として加えられたため、完全に溶 けていない）を、０℃にて１時間にわたって加えた。 反応混合物を撹拌し、２時間にわたって２０℃に加温した。この時点でＴＬＣは 、反応が完了していることを示した。飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え、混合 物を濾過し、Ｆ液を飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で 乾燥した。該乾燥溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、固体４５．５．ｐを得た。 この固体をシリカゲル１．９に９（５％酢酸エチル−ヘキサン）上でクロマトグ ラフィーに付し、溶媒の極性を４０哄酢酸エチル−ヘキサンに上げて、所望の生 成物を溶出させた。 試料をペンタンから２回再結晶して、白色結晶を得た。 ＩＲ１５８６，１４４８，１４４６，１４３９，１３６７，１３６３，１２９０ ，１２５８，１１５２，１１３６，１１２４，１１１０，１０５８，１０４５， １０１８，９８０，９７２，９６７，９５５，９１０，９０４゜−１゜ 調製例１６　１１−シクロへキシル−アーチアジスピロ（５，１，５，２）ペン タデカン−４−オン（２’、２’−ジメチルトリメチレン）ケタール 乾燥、固体チアジアジン、１１−シクロヘキシｉｖ、−１４，１５−ジアザ−ア ーチアジスピロ（５，１，５，２）ペンタデカ−１４−エン−４−オン（２’、 ２’−ジメチルトリメチレン）ケタール１０．７２．９　（０，００２６モル） を、Ｎ２雰囲気下で丸底フラスコに入れた。該固体を１４０℃にて４５分間加熱 した。室温に冷却後、該固体を酢酸エチルから再結晶して、エピスルフィド、１ １−シクロヘキシル−アーチアジスピロ（５゜１．５．２　’）ペンタデカン− ４−オン（２’、２’−ジメチルトリメチレン）ケタールを得た。融点２１２〜 ２１４℃。母液を再結晶し、つづいてクロマトグラフィーに付してオレフィンの ４−　（４’−シフ　ロヘキシルシクロへキシリデン）シクロヘキサン（２″、 ２′′−ジメチルトリメチレン）ケタールを得た。融点１７６〜１７７℃。 ＩＲ（ヌジョール）　１４４２．１３６６．１３６２．１３５４．１３１３．１ ２８６．１２８０．１２４７．１２４０．１２３３．１２１８．１１４０．１１ ２９．１１１５．１０９５．１０５４．１０４０．１０１７．９６２．９５６． ９１０．８９９．８９１．７３８０１１−１０シリデン）シクロヘキサン（２” 、２”−ジメチルトリメチレン）ケタール 方法Ａ、固体チアジアジン、１１−シクロへキシル−１４，１５−ジアザ−アー チアジスピロ（５，１，５，２）ペンタデカ−１４−エン−４−オン（２’、２ ’−ジメチルトリメチレン）ケタール０．５０１ｇおよびトリフェニルホスフィ ン０．３８１．ｐを、Ｎ２雰囲気下で丸底フラスコに入れ、１００℃にて２時間 加熱した。混合物を時折ガラス棒で撹拌した。温度を１２０℃に上げ、さらに２ 時間加熱した。この時点でＴＬＣは、反応の完了を示した。冷却した反応混合物 をクロマトグラフィー（ワン・メルク・ローμ・サイズＢ・シリカゲルカラム（ Ｏｎｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｌｏｂａｒ　５ｉｚｅ　Ｂ　ｓｉｌｉｃａｇｅｌｃｏｌｕ ｍｎ　）　５　％酢酸エチルーヘキサン、２０ｍ（！づつのフラクション）に付 し、表記化合物がフラクション８〜１３から溶出した。ヘキサンから再結晶して 表記化合物を得た。融点１７６．５〜１７７℃。 方法Ｂ、　ラネーニッケルの活性触媒３９ｙ（水中、オルトリッチスラリー（Ａ ｌｄｒｉｃｈ　５ｌｕｒｒｙ　）　）を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラ ン−酢酸エチル（１：３）中、エピスルフィド、１１−シクロへキシル−アーチ アジスピロ（５，１，５，２）ペンタデカン−４−オン（２′。 ２′−ジメチルトリメチレン）ケタール４．８３．ｌｉ＋の溶液に少しづつ加え た。ＴＬＣは、２０分以内に反応が完了していることを示した。反応混合物をセ ライトを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで十分に洗浄した。テ液を減圧 上濃縮し、表記化合物を得た。 調ｆＪ例１８　４−（４’−シクロへキシルシクロへキシリデン）シクロへキサ ノンジメチルケタール触媒量のｐ−）ルエンスルホン酸２６１ｎｌヲ、塩化メチ レン−メタノール（１：１）４００ｍ（！中、４−　（４’−シクロへキシルシ クロへキシリデン）シクロへ牛サン（２′で２１−ジメチルトリメチレン）ケタ ール５．５６，９の溶液に加えた。３時間後ＴＬＣは、反応か約５０％完了して いることを示した。さらにメタノール２００ｒｎＱを加え、さらに２時間後、Ｔ ＬＣによって反応物をチェックした。約１０％の出発物質が残存した。この時点 でさらにＣＨ２Ｃｌ２をつづいて飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を加えることにより 、該反応物の後処理をした。混合物を振とうし、層を分離させた。水層をさらに ２回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、プールしたＣＨ２Ｃｅ２抽出物をブラインで洗浄し 、乾燥（Ｎａ２　ＳＯ４）　シ、濾過し、固体に濃縮した。このジメチルケター ルを、さらに精製しないで用いた。 ｔｉｌ製例１９　４−（４’−シクロへキシルシクロへキシリデン）シクロヘキ サノン テトラヒドロ７ラン１２５ｄ中、４−　（４’−シクロヘキシルシクロへキシリ デン）シクロへキサ／ンジメー１−ルケ５１−／Ｌ１０．０１６　モルオよび１ ．０　ＮＨＣ＃　１００ｍｌ！の溶液を、室温にて２．５時間放置し、その時点 でＴＬＣは加水分解の完了を示した。水およびブラインを反応溶液に加え、混合 物をエーテルで抽出（４ｘ）Ｌ、た。 プールしたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２　ＳＯ４）　Ｌ、 濾過し、濃縮して、白色固体４．４９．７を得た。この固体を、クロマトグラフ ィー（４０〜６３μｍのシリカゲル７９０ｇ、５哄酢酸エチル−ヘキサン４，５ １つづいて１０％酢酸エチル−ヘキサン）に付り、　最初に４−　（４’−シク ロへ牛シルシクロへキシリデン）シクロへキサノンジメチルケタール０．５６　 、Ｆ　（１０％）が溶出し、つづいて表記化合物が溶出した。 ヘキサンから表記化合物を再結晶し、無色結晶を得た。 融点８１〜８１．５℃。 実施例Ｉ Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピルゴー３−メトキシエストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−１７β−アミンジ塩酸塩、およびＮ−Ｃ３−（クロロメチ ルジメチルアンモニウム）プロピルゴー３−メトキシエストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−１７β−アミン塩化物 ギ酸４７．５ｍＱ（９７〜９８　％　）を、エストロンメチルエーテル７１．Ｏ Ｊおよび３−ジメチルアミノプロピルアミン１５８　ｒｎＱの冷却した撹拌混合 物に滴下する。 得られた混合物を、油浴（１６５〜１７５℃）中で２０時間加熱する。反応物を 氷水（全容量７００ｍ１）でり工ンチし、得られたアルカリ性（ｐＨ〜９）の混 合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合した抽出物を希薄水性ＮａＯＨおよびブ ラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２５Ｏ４）　Ｌ／、濾過して濃縮する。ヘキサン２ ５０　ｒｎＱを残渣に加え、白色綿毛沈澱物を濾過して除く。溶媒を除去し、残 りの淡褐色油を放置すると、ゆっくりと結晶化する。この物質の一部２０．ｊ７ を、ＣＨ２Ｃ４ｚ中、７．５％の１０％５００ｇ上でクロマトグラフィーに付す 。カラムを、同一溶媒系で溶出する（３００ｍＱづつのフラクション）。 所望の物質（約１４ｇ）が、フラクション１３〜２６において溶出し、ＣＨ２Ｃ １ｚ中にプールする。この溶液を２０〜２５℃で放置すると、結晶が形成する。 ２日後、３速加熱で融点１８４〜１９２℃である結晶４．８０３１を戸取する。 ｐ液中においてさらに結晶が形成し、３日後これらを集める。該化合物は、フリ ーザーにおいてメタノール−アセトンから再結晶でき、結晶として第２の表記化 合物を得る。融点１８４〜１８６℃泡だちを供う分解（ｄｅｃ）。 残りの反応生成物を、クロロホルム中、７．５％の１０％ＮＨ４ＯＨ−ＣＨ３０ Ｈのスラリーとして充填したシリカゲル１．５　ｋＱ上でクロマトグラフィーに 付す。該カラムを同一溶媒系で溶出する（　３５０　ｍＱづつのフラクション） 。 フラクション２８〜３９をプールし、アセトン−ＣＨＣｌ３に溶かし、ヘキサン を加え、かつ冷却することにより結晶化させる。結晶を集める。融点１６０−→ 〉２２５℃。 ｐ液を油に濃縮し、結晶化させる。これをエーテルに溶カシ、エーテル性ＨＣｆ ｆを加える。沈穀物を集め、メタ／−ルーミープロピルアルコールから再結晶し 、第１の表記化合物の結晶を得る。融点２７８〜２８３℃分解（ＰＬＡ２） 実施例２ Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピルゴー３−メトキシエストラ −１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン、塩化メチレン付加物塩化メ チレン〜３００　ｍＱ中、調製例２の表記化合物１８．９の溶液を、２５℃にて 約２日間放置する。ＴＬＣ分析（１５／８５／２、メタｌ−ル／塩化メチレン／ 水酸化アンモニウム）は、予想される出発化合物の他に、新たなかなり極性のあ る成分の存在を示し、それは物質の約３分の１の割合を占める。真空下で塩化メ チレンを除去した後、残渣を酢酸エチル３００ｍ！！に溶かす。混合物を２０〜 ２５℃にて１５分間撹拌し、ついでヘキサン３０ｍＡで希釈し、さらに１０分間 撹拌する。固体を中孔焼結がラス漏斗を用いる濾過により単離し、酢酸エチル／ へ牛サン（９０以上／Ｎｏ）２００ｍＡで洗浄する。２５℃、Ｑ、　ｌ　＆ｉｌ ｌで１時間乾燥した後、表記化合物を得る。融点１６４〜１６５℃（分解、融点 は加熱速度で異なる）。（ＰＬＡ２、糖尿病）実施例３ Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（メチルアミノ４）プロピル〕−３−メトキシエストラ −１，３，５（１０）−）ジエン−１フβ−アミンおよびＮ−メチル−Ｎ−（２ −プロペニル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７ β−アミン エタノール１０ｍＱ中、実施例２の表記化合物４６９ダおよびナトリウムエトキ シド３４０ｍ１の溶液を、１時間加熱還流し、その時点で、ＴＬＣは出発物質が 残っていないことを示す。混合物を細孔焼結ガラス漏斗を用いて濾過し、エタノ ール洗浄したテ液を真空で濃縮する。残渣を、予め８　ｍＱの水酸化アンモニウ ムで脱活性化した８０ｙのシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付す。該 カラムを充填し、メタ／−ル／塩化メチレン／水酸化アンモニウム（５／９５／ １　）で溶出スる（ＳｍＱづつのフラクション）。 フラクション１９〜２１は、第２の表記化合物を含有し、メタノールでトリチュ レーションし結晶化させる。濾過および乾燥（０，１ｆｆ、１６時間、２５℃） により該化合物を得る。融点８８〜８９℃。 メタノール／塩化メチレン／水酸化アンモニウム（ＩＱ：９０：２）で溶出する 前記クロマトグラフィーにより（フラクション４７〜５８）、油として第１の表 記化合物を得る。 ■Ｒｖｍａｘ　（ニー　ト　）　：　１６００、１５７０、１５００、１４６０ ．１２８０．１２５５．１２４０．１１５０．１０３５．９０５α−１゜（ＰＬ Ａ２’）（第２の化合物、ＰＡＡ２−’） 実施例４ Ｎ−（３−（トリメチルアンモニウム）プロピＪし〕−３−メトキシ−Ｎ−メチ ルエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７β−アミンヨウ化物 メタノール１０ｏ＋Ｑ中、調製例４で得たアミン１９３ダの溶液を、２０〜２５ ℃にて、ヨク化メチル２８４ｑで処理する。反応物を２０〜２５℃にて２０時間 撹拌する。沈澱物が形成し、炉取し、表記化合物を得る。 融点２０６℃、分解。（ＰＬＡ２） 実施例５ Ｎ−（３−（ジメチルベンジルアンモニウム）プロピル）−Ｎ−メチル−３−メ トキシエストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−１フβ−アミン塩化物塩化ベ ンジルで出発する以外、実施例２の一般的操作に従い、表記化合物を得る。融点 １９９〜２１０℃。 （ＰＬＡ２） 実施例６ Ｎ−（３−（ジメチルカルボエトキシメチルアンモニウム）プロピル〕−Ｎ−メ チルー３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−１−ジエン−１フβ−アミ ン塩化物 クロロ酢酸エチルで出発する以外、実施例２の一般的操作に従い、表記化合物を 得る。融点１５９〜１６３’Ｃ（ＰＬＡ２） 実施例７ Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−３−メトキシエストラ −１，３，５（１０）−）ジエンー１７β・−アミン、Ｎ−モノオキサイドおよ びＮ。 Ｎ′−ジオキサイド メタノール１２ＯｍＱ中、調製例２の表記化合物４．７ｇおよび３０哄水性過酸 化水素５　ｍＱの溶液を、２０〜２５℃にて７２時間撹拌する。さらに過酸化水 素Ｓ　ｍＱづつを、６時間および２８時間にて、加える。７２時間後、アルゴン を導入し、エタノール１．５　ｍＱ中、１０％プラチナ／炭素１００ダの懸局欧 を一度に加える。 該撹拌した混合物をただちに冷却し、（最初の）かなり激しい酸素発生を緩和す る。該混合物を４時間撹拌しく酸素発生は約２時間で完了するもよう）、ついで 中孔焼結ガラス漏斗上のセライトパッドを通し濾過する。さらにメタ／−ル洗浄 液を含むＦ液をセイフテイー・シールドを備えたロータリエバポレーターで蒸発 乾固し、残渣を６回、２００ｍＱ部の塩化メチレンで共沸し、大部分の水を除去 する。 シリカゲル５００■部を、シリカが均質で、かつ流帳でなくなるまで、製水性水 酸化アンモニウム５０ｍ１！で振とうする。該アンモニア処理のシリカを２５℃ にて栓をしたフラスコ中で一夜放置し、ついでメタノール／塩化メチレン／水酸 化アンモニウム（１０／９０／１）でカラムの中にスラリー充填する。カラムを 同一溶媒で溶出する（１００〜１５０ｍ１！づつの７ラクシヨン）。 第１の表記化合物を１５００〜２３００−の間で溶出するフラクションより得る 。これらのフラクションを蒸発させて油を得、エーテル７５ｍ２でトリチュレー ションし固体化する。濾過し、乾燥（０，ＩＩＩＨ１２５℃、１６時間）して、 第１の表記化合物の固体を得る。融点７８〜８２℃。（ＰＬＡ２、糖尿病）メタ ノール／クロロホルム／水酸化アンモニウム（５０：５０：２）１０ｇを用い前 記クロマトグラフィーの溶出を行ない、第２の表記化合物を得る。エーテル（〜 １００ｍＱ）でトリチュレーションし、濾過し、乾燥（１６時間、２５℃、０． ０１ｇｍｌ）Ｌ、た後、該固体は融点９４〜９６℃を示す。（ＰＬＡ２、糖尿病 ）この場合の過酸化水素の量および反応時間は、七ノーおよびビス−オキサイド が１：１の混合物に類似するものを生成するように計画的に選択する。低い過酸 化水素濃度および短かい反応時間では、モノ−オキサイド化合物が主生成物（〜 ７０％）であり、一方試薬を多くし、反応時間を長くすると、ビス−オキサイド の形成に有利となる。 実施例８ Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロペニル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−１７β−アミン 実施例７において製造したモノ−オキサイド化合物の試料２０　ｍｇを、溶媒な しで、１１０℃にて１５分間加熱する。ついで該物質を２０〜２５℃に冷却し、 濃水酸化アンモニウム１　ｍＱで脱活性化したシリカゲルカラム１０ｇ上でクロ マトグラフィーに付す。カラムを充填し、メタノール／クロロホルム／水酸化ア ンモニウム（５：９５：１）で溶出する（１社づつのフラクション）。フラクシ ョン１５〜１８において、ＴＬＣによると実施例３において十分に特性付けられ た物質と同一である表記化合物を得る（ＰＬＡ２−）。 実施例９ Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−３−（１−フェニル− ５−テトラゾリルオキシエストラ−１，３，５（１０）−）クエン−１フβ−ア ミン アセトニトリル２５ｍ１２中、調製例１１の表記化合物０、２９４　ｇのガス抜 きをした溶液を、窒素雰囲気下、２０〜２５℃にて、５−クロロ−１−フェニル −ＩＨ−テトラゾール０．１４８．ｌｉｔ、つづいて無水炭酸カリウム０．２７ ６、ｐで処理する。得られた懸濁液を２１時間撹拌還流し、２０〜２５℃に冷却 し、真空下で淡褐色残渣に濃縮する。 該粗製生成物を、メタ／−ル／塩化メチレン（３：１７）中、１％水酸化アンモ ニウムのＨＰＬ（、’レードのシリカゲルを用いる［フラッシュクロマトグラフ ィー４３”Ｘ　８．５”上でクロマトグラフィーに付し、〜１３０ｒｎＱづつの フラクションを採集する。フラクション４〜１０を合し、濃縮して表記化合物を 得る。さらに精製して固体を得る。融点２０４〜２０６℃。（Ｐ　ＬＡ２　）実 施例１Ｏ Ｎ−（３−（ジメチルアミ／）プロピル）−Ｎ−ホルミル−エストラ−１，３， ５（１０”）−トリエン−１７β−アミン １７−ケドエストランで出発する以外、調製例１の一般的操作に従い、表記化合 物を得る。融点１２３〜１２５℃。 実施例１１ Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−Ｎ−メチルエストラ−１，３，５（ １０）−）ジエン−１フβ−アミン 実施例１０の表記化合物で出発する以外、調製例２ＩＲ：　２９５０．２８７０ ．２７８０．１４９０．１４５５．１３８５．１３４０．１２５５．１０４５． ７４５α−１゜（ＰＬＡ２）実施例１２ Ｎ−（３−（ジメチルアミ／）プロピル）−Ｎ−メチル−３−アセトキシエスト ラ−１，３，５（１０）−）クエン−１フβ−アミン ピリジン３　ｍＱ中、調製例１１の表記化合物０．２１８Ｉの溶液を、窒素雰囲 気下Ｏ℃に冷却し、無水酢酸１．２ｍ

【で処理する。得られた溶液を０℃にて撹 拌し、ついで撹拌しながら６６時間２０〜２５℃に加温する。反応混合物を、氷 −冷飽和炭酸水素す）　ＩＪウム１５０ｍｆｆ１中に注ぎ、酢酸エチルで抽出（ ３Ｘ１２０ｍｅ）する。 合した有機物を水性飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、粗製生成物を、水酸化ア ンモニウム／メタノール／塩化メチレン（１：１０：９０）のＨＰＬＣグレード のシリカゲルを用いる「フラッシュクロマトグラフィ１５０ｍＱづつのフラクシ ョンを採集する。 ７ラクシヨン４〜６を合し、濃縮して固体を得る。 融点４０〜４１℃。（ＰＬＡ２） 実施例１３ Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−３−ブチロキシエスト ラ−１，３，５（１０’）−トリエン−１７β−アミン 無水ｎ−酪酸で出発する以外、実施例１２の一般的操作に従い、表記化合物を得 る。 ＩＲ（膜’）　：　２９３０．２８６０．２８１５．２７６５．１７５５．１６ ０５．１４９５．１４５５．１３７５．１３４５．１２２５．１１５５．１０７ ５．１０３５．１０００．９３５．８２５α−１゜（ＰＬＡ２）実施例１４ ４−ブロモ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−３−ヒド ロキシエストラ−１，３，５（１０）−）　リ　エ　ン　−　１７　β　−ア　 ミ　ン無水エタノール３０ｍＱ中、調製例１１の表記化合物０、４３９の溶液を 、窒素雰囲気下、２０〜２５℃にてＮ−ブロモアセトアミド０．２４．ｐで処理 する。得られた黄色溶液を、窒素雰囲気下、２０〜２５℃にて一夜撹拌し、真空 下で濃縮する。 得られた黄色油を、塩化メチレン９５％中、５％のメタ／−ル／水酸化アンモニ ９ム（９：１）の溶液において、２サイズのＢローバカラム（Ｂ　Ｌｏｂａｒ　 ｃｏｌｕｍｎｓ　）（縦列で）上でクロマトグラフィーに付し、１８ｍＱづつの フラクションを採集する。フラクション７９〜８７を合し、濃縮して表記化合物 を得る。融点７５〜７８Ｎ−（３−（ジメチルアミ／）プロピル）−Ｎ−ホルミ ル−５α−アンドロスタ：／　−１７β−アミン５α−アントロスタン−１７− オンで出発する以外、調製例１の一般的操作に従い、表記化合物を得る。融点１ ２１．５〜１２２℃。（ＰＬＡ２）実施例１６ Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−５α−アントロスタン −１７β−アミン実施例１５の表記化合物で出発する以外、調製例２の一般的操 作に従い、表記化合物を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）δ：　２．２６．０．８０．（ＰＬＡ２）実施例 １７ Ｎ−ホルミル−Ｎ−（３−メチルブチル）−３−メトキシエストラ−１，３，５ （１０’）−トリエン−１７β−アミン インアミルアミンで出発する以外、調製例１の一般的操作に従い、表記化合物を 得る。融点１０６〜１０７℃。（ＰＬＡ２−　、糖尿病） 実施例１８ Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（ １０’）−トリエン−１７β−アミン 実施例１６の表記化合物で出発する以外、調製例２の一般的操作に従い、表記化 合物を得る。融点８０〜８０．５℃。（ＰＬＡ２−　、糖尿病）実施例１９ Ｎ−ホルミル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシエストラ−１， ３，５（１０）−）ジエン−１フβ−アミン ３−アミ／−１−プロパツールで出発する以外、調製例１の一般的操作に従い、 表記化合物を得る。融点１５９〜１６１’Ｃ０（ＰＬ、Ａ２−　、糖尿病−）実 施例２Ｏ Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−メトキシエストラ−１，３ ，５（１０’）−トリエン−１７β−アミン 実施例１９の表記化合物で出発する以外、調製例２の一般的操作に従い、表記化 合物を得る。融点１２１．５〜１２３．５℃。（ＰＬＡ２） 実施例２１ Ｎ、−（３−エトキシプロピル）−Ｎ−ホルミル−３−メトキシエストラ−１， ３，５（１０）−）ジエン−１フβ−アミンおよびＮ−（３−エトキシプロピル ）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−１フβ−アミン ３−エトキシプロピルアミンで出発する以外、調製例１の一般的操作に従い、表 記化合物を得る。第１の表記化合物の融点、１０７．５〜１０８．５℃。（ＰＬ Ａ２、糖尿病−） 第２の表記化合物の融点、６４〜６４．５℃。（ＰＬＡ２、糖尿病） 実施例２２ Ｎ−（３−エトキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−メ　トキシエストラ−１，３ ，５（１０）−）ジエン−１フβ−アミン 実施例２１の第１の表記化合物で出発する以外、調製例２の一般的操作に従い、 表記化合物を得る。 ＩＲ（液膜）　：　２９７０．２９３４．２８６６．２８５３．２７８０゜１６ １１．１５０１．１４６６．１４５４．１４４４．１３７８．１３１４．１２８ ２．１２５６．１２３８．１１７６．１１５２．１１５１．１１２３．１０５４ ．１０３９０＋１−’。（ＰＬＡ２、糖尿病） 実施例２３ Ｎ−ホルミル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕−３−メトキシ エストラ−１，３，５（１０）−ト　リ　エ　ン　−　１７　β　−ア　ミ　ン ２−（２−アミノエトキシ）エタノールで出発する以外、調製例１の一般的操作 に従い、表記化合物を得る。融点１３４〜１３５℃。（ＰＬＡ２）実施例２４ Ｎ−Ｃ２−Ｃ２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕−Ｎ−メチルー３−メトキシエ ストラ−１，３，５（４０）−トリエン−１７β−アミン 実施例２３の表記化合物で出発する以外、調製例２の一般的操作に従い、表記化 合物を得る。融点１０１．５〜１０２℃。（ＰＬＡ２、糖尿病） 実施例２５ Ｎ、−［２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−ホルミル−３−メトキシエスト ラ−１，３，５（１０’）−トリエン−１７β−アミン 非対称−ジメチル−アミノエチレンジアミンで出発する以外、調製例１の一般的 操作に従い、表記化合物を得る。融点９８〜１００℃。（ＰＬＡ２、糖尿病）実 施例２６ Ｎ−［２−（ジメチルアミ／）エチル］−Ｎ−メチルー３−メトキシエストラ− １，３，５（１０）−）ジエン−１フβ−アミンジコ／Ｘり酸塩 実施例２５の表記化合物で出発する以外、調製例２の一般的操作に従い、油を得 る。 一部の該油０．ｊ３２，９’およびコ／−り酸０．４６９　、！；Ｆを戸取し、 結晶固体を得る。メタ／’　−ｔしから再結晶して表記化合物を得るつ融点１６ ２〜１６４℃。（ＰＬＡ２、糖尿病） 実施例２７ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチルツー３−メトキシ−Ｎ−メチルエストラ− ２，５（１０）−ジエン−１７β−アミンジコハク酸塩 実施例２５の表記化合物で出発する以外、調製例４の一般的操作に従い、油を得 る。 該油１．９４６．ｐをメタノール２５ｍＱに溶かし、該溶液を、メタノール２５ ｍＱ中、コ／１り酸１．２２８ｇの溶液と合す。微細化した白色沈澱物が形成し 、フリーザーで冷却後、混合物を濾過し、結晶としてわずかに黄色の表゛記化合 物を得るつ融点１４７〜１５３℃。（ＰＬＡ２、糖尿病） 実施例２８ Ｎ−［４−（ジメチルアミ／）ブチル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５（ １０）−）ジエン−１フβ−アミンジ塩酸塩 ４−ジメチルアミノブチルアミンで出発する以外、実施例３３の一般的操作に従 い、油を得る。 該油を工；チルに再度溶解させ、エーテル性ＨＣ６を加える。溶媒を窒素気流下 で除去すると、白色固体が残る。冷メタ／−ルから結晶化させて、融点が２８０ 〜２８３℃分解である第１収量、および第２収量の結晶を得る。メタノールから 再結晶し、表記化合物を得る。融点２８゛４〜２８６℃分解。（ＰＬＡ２、糖尿 病）実施例２９ （１′Ｒまたは５）−Ｎ−（４’−ジエチルアミ／−１−メチル）ブチル−３− メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン ２−アミノ−５−ジエチルアミｌペンタンで出発する以外、実施例３３の一般的 操作に従い、表記化合物を得る。 ＩＲ：　２９６５．２９３２．２８６８．２８４３．２８０４．１６１１．１５ ０１．１４６６．１４５３．１４４７．１３８１．１３７２．１３５５．１３３ ６．１３１４．１３０４．１２８２．１２５６．１２３７．１２０２．１１５２ ．１１３３．１１０１．１０７０．１０５３．１０４２α−１゜＜ＰＬＡ２）実 施例３０ １７β−（１−（４−メチル）ピペラジニル〕−３−メトキシエストラ−１，３ ，５（１０）−トリエンＮ−メチルピペラジンで出発する以外、調製例１の一般 的操作に従い、表記化合物を得る。融点１５４．４〜１５５．５℃。（ＰＬＡ２ 、糖尿病）実施例３１ １７β−（１−（４−メチル）ピペラジニル〕−３−メト牛シエストラ−２，５ （１０）−ジエン実施例３０の表記化合物で出発する以外、調製例４の一般的操 作に従い、表記化合物を得る。融点１４９〜１５１℃。（ＰＬＡ２） 実施例３２ Ｎ　−（２−（Ｎ’−モルホリノ）エチル〕−３−メトキシエストラ−１，３， ５（１０）−）ジエン−１フβアミンンジ塩酸塩 沈澱物が形成するつこの混合物を水性ＨＣｇで酸性化（ｐＨ〜６−７）すると、 白色固体が沈澱するっ該固体を集め、−夜空気乾燥し、生成物を得る。メタ／− ルーエーテルから再結晶して、無色結晶を得る。融点２３５〜２８０℃から分解 。試料をメタノールーエーテルカら再結晶し、無色結晶として表記化合物を得る 。融点２５０〜２９５℃から分解。（ＰＬＡ２、糖尿病）実施例３３ Ｎ　−（３−（Ｎ’−モルホリノ）プロピル〕−３−メトキシエストラ−１，３ ，５（１０）−１−ジエン−１フβ−アミン ３−　（Ｎ’−モルホリノ）プロピルアミン２４．０．ｐ。 氷酢酸２０．Ｆ、エストロンメチルエーテル９．５，９、ＮａＢ（ＣＮ）Ｈ３２ ，０９Ｊｉ’−およびテトラヒドロ７ラン８０ｍＱを、メタ／−ル１１０ｄに連 続的に加える。、得られた混合物を２０〜２５℃にて約２日間撹拌すると、清澄 溶液が得られる。Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨＣｌ３中、１０％のＮＨ４０Ｈ−ＣＨ３０Ｈ （１：　９　＞　ｍ液；ヘキサン中、４０嗟酢酸エチル）は、出発ステロイドが 使い尽くされ、大部分、新しいさらに極性の物質が形成していることを示す。 過剰溶媒を減圧下で除去する。水３００−を残渣に加える。１５分後、この溶液 をエーテルで洗浄し、ついで５０％水性ＮａＯＨを添加することによりアルカリ 性にする。混濁した混合物が得られ、エーテル１００ｄで抽出する。エーテルｌ 　５０　ｍＱで第２の抽出を行なう。 進行中であるが、第１の抽出物において結晶が形成する。第１の抽出物を氷上で 冷却し、数時間後、結晶を集める。融点１１２〜１１４℃。Ｆ液および第２の抽 出溶液を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、、濾過し、容量５０ｍ【に濃縮し、そ れから第２収量の結晶を集める。融点１１０〜１１４℃。第１収量の試料をエー テルから再結晶し、表記化合物を得る。融点１１４〜１１６℃。 （ＰＬＡ２、糖尿病） 実、施例３４ Ｎ　−（２−（２’−モルホリノエチル）アミノエチルゴー３−メトキシエスト ラ−１，３，５（Ｎｏ）−）ジエン−１フβ−アミントリ塩酸塩 Ｎ−モルホリノエチレンジアミンで出発する以外、実施例３３の一般的操作に従 い、油を得る。該油をエーテルに再度溶かし、エーテル性Ｈ（Ｊ？を加える。溶 媒を窒素気流でとばすと、固体が残る。該固体を水−アセトンから再結晶して白 色固体を得る。試料を水−アセトンから再結晶して表記化合物を得る。融点２２ ５〜２４０℃分解。（ＰＬＡ２、糖尿病）実施例３５ ３−メトキシ−Ｎ−（３−（ピロリジン−２−オン−１−イル）プロピル〕エス トラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン酢酸塩 １−（３−アミノプロピル）−２−ビロリジノンで出発する以外、実施例３３の 一般的操作に従い、油を得る。該油をクロロホルム１００ｄに溶かす。酢酸２． ５ｒｎＱを加え、溶液をエーテル４００　ａａＱで希釈し、結晶化を進行させる 。氷上で冷却後、無色結晶を集める。クロロホルム−エーテルから再結晶して、 無色結晶として表記化合物を得る。融点１１３〜１２３℃。（ＰＬＡ２、糖尿病 ） 実施例３６ Ｎ−（３−（イミダゾイル）プロピル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５（ １０）−）ツエン−１フβ−アミン酢酸塩 Ｎ−（３−７ミ／プロピル）イミダゾールで出発する以外、実施例３５の一般的 操作に従い、表記化合物を得る。融点８２〜８６℃、（ＰＬＡ２、糖尿病）実施 例３７ ３−メトキシ−Ｎ−（２−（１−メチルビロール−２−イル）エチル〕エストラ −１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン ２−（２−アミ／エチル）−１−メチルピロールで出発する以外、実施例３３の 一般的操作に従い、表記化合物を得る。融点１４１〜１４３℃。（ＰＬＡ２、糖 尿病） 実施例３８ Ｎ−（２−フルフリル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−１−ジ エン−１フβ−アミンフルフリルアミンで出発する以外、実施例３３の一般的操 作に従い、表記化合物を得る。融点６０〜６２℃。（ＰＬＡ２−１糖尿病） 実施例３９ Ｎ−シクロペンタデシル−Ｎ−（３−ジメチルアミ／プロピル）−Ｎ−ホルミル アミンおよびＮ−シクロペンタデシル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）ア ミン、酢酸塩 シクロペンタデカノンで出発する以外、調製例１の一般的操作に従い、表記化合 物を得る。第１の表記化合物を、５哄トリエチルアミン−酢酸エチルを用いる４ ０〜６３μｍのシリカゲル３９５ｇ上で再度クロマトグラフィーに付す。生成物 を油としてフラクション７１〜１１０から得る。 ＩＲＣ液膜）　：　２９２８．２８５８．２８１５．２７８０，２７６５．２７ ２４．１６７４．１４５９．１４２１．１４０７．１２６１．１２１２Ｃ贋−１ ゜（ＰＬＡ２’） Ｎ−シクロペンタデシル−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル〕アミンを、 溶出液として酢ｇｌｌｘチルーメタノールートリエチルアミン（８５／１０１５ 　’）を用いる４０〜６３μｍ　シリカゲル３９５Ｉ！上で再度クロマトグラフ ィーに付す。生成物を油としてフラクション４７〜９０から得、結晶化させる。 ついでこれをヘキサンから再峨晶し、第２の表記化合物を得る。 融点８８〜９０℃。（ＰＬＡ２、糖尿病）実施例４Ｏ Ｎ−シクロペンチルデシル−Ｎ−〔３−（ジメチルアミ／）プロピル）−Ｎ−メ チルアミンＩＲ（液膜）　：　２９２８．２８５７．２８１２．２７８２．１４ ５９．１２６６．１２５３．１２１１．１１５３．１１２３．１０９７．１０７ ６．１０６２．１０４３．１０３３．８３６．７１０α−１゜（ＰＬＡ２、糖尿 病−）実施例４１ Ｎ−シクロペンチルデシル−Ｎ　−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチ ルアミン、ジコＩ＼り酸塩メタ／−ル３　ｒｎＱ中、実施例４０のジアミン２７ ４Ｔｑを、メタノールａ　ｍＱ中、コハクｔｎ２ｓ３ｒｙで処理する。 反応物を２０〜２５℃にて１８時間撹拌する。白色沈澱物が形成し、戸数する。 ついでこれを、メタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、固体を得る。融点 １６４〜１６６℃。第２収量の融点、１６４〜１６５℃。（ＰＬＡ２） 実施例４２ Ｎ−（３−ジメチルアンモニウムプロピル〕−シクロドデカアミン酢酸塩 シクロドデカノンで出発する以外、実施例３３の一般的操作に従い、淡黄色油（ 半固体）を得る。この油をクロロホルム３００　ｍｌおよび水６００　ｍＱの間 に分配し、２Ｍ水酸化カリウムでｐＨ１２に調整する。該層を分離し、水層をク ロロホルム３００ｍＱで抽出する。有機物をＩＭ水酸化カリウム２００ｍ悲（静 かに振とうする）および１：１のブライン−水２５０ｍ（！で洗浄し、硫酸す） 　ＩＪウムで乾燥し、濾過し、淡黄色油に濃縮し、−夜高真空下で貯蔵し半固体 にする。 粗製生成物を、酢酸エチル７９５％エタノール（５：１）中、５％トリエチルア ミンのシリカゲルｌ　ｋｑ上でクロマトグラフィーに付し、４ＯｍＱづつの７ラ クシヨンを採集する。フラクション２４７〜３６４を合し、濃縮して固体を得、 熱酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して表記化合物を得る。融点１０２〜１０６ ℃。（ＰＬＡ２） 実施例４３ Ｎ、Ｎ−ビス（３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−シクロドデカアミン Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルジプロピレントリアミンおよびシクロドデカ ノンで出発する以外、実施例３３の一般的操作に従い、表記化合物を得る。 ＩＲ（マル）　：　２９３８．２９．０６．２８６１．２８５１．２８１２．２ ７８１．２７６２．２７２４．１４６９．１４６０．１４４５．１２６６．１２ ４９．１０４３Ｇ−１゜（ＰＬＡ２） 実施例４４ Ｎ　−（Ｎ’、Ｎ’−ジー（２−アミノエチル）−２−アミノエチル）−Ｎ−シ クロペンタデシルアミントリス−（２−アミノエチル）アミンおよびシクロペン タデカノンで出発する以外、実施例３３の一般的操作に従い、表記化合物を得る 。 ＩＲ（液膜）　：　３３６１．３２８７．２９２８．２８５７．２８１０．１４ ６０．１３５０．１２８２．１１１６．１０４３．８９３．８４３．７１１（Ｐ ＬＡ２） 実施例４５ シス−およびトランス−２−シクロへ牛シル−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プ ロピル〕−１−アミノシ３−ジメチルアミノプロピルアミンおよび２−シクロへ キシルシクロヘキサノンで出発する以外、実施例３３の一般的操作に従い、表記 化合物を得る。 シス：　ＩＲ（液膜）　：　３３１３．２９２２．２８５３．２８１４．２７８ ５．２７６４．１４５８．１４４８．１３７６．１２６８．１１７４．１１６９ ．１１６２．１１５２．１１１０．１０９８．１０７３．１０４３．８９２．８ ５９．８４７．７２２．６８？；　）ランス：　ＩＲ（液膜）　：　３３１４． ２９６７．２９２４．１５７５．１４６１．１４４８．１３７３．１２９５．１ ２６５％１１６９．１１５２．１１３５．１１２０．１０７３．１０４３．１０ ３３．８９３、８５１（ＰＬＡ２） 実施例４６ シス−およびトランス−４−シクロへキシル−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プ ロピル〕−１−アミノシクロヘキサン ４−シクロへキシルシクロヘキサノンで出発する以外、実施例４５の一般的操作 に従い、表記化合物を得る。 シス：ＩＲ（液膜）　：　３２９３．２９２４．２８５２．２８１３．２７８６ ．２７６４．１４５９．１４４９．１３７７．１３５９．１２６７．１１７１゜ １０４２．７３９（ＰＬＡ２）；　ｌ−ランス：ＩＲ（マル’）　：２８１８． ２７８７．２７６３．２６９５．２４１８．２３５０．２３１７．２２９２．１ ６４７．１５７３．１５４３．１４０４．１３２３．１２６２．１ｏ４２．９１ ４．６５１゜（ＰＬＡ２） 実施例４７ シス−およびトランス−Ｎ−（４−アミ／ブチル）−４−シクロへキシル−１− アミノシクロヘキサン１．４−ジアミノブタンで出発する以外、実施例４６の一 般的操作に従い、表記化合物を得る。 シス：　ＩＲ（液膜）　：　３５８０，３２９２．２９２２．２８５１．２８０ ７．１５７６．１４７２．１４４９．１３７９．１３５９．１３３１．１３１９ ．１１０９．８８９．８４９．８２０．７３９（ＰＬＡ２）　ｉ　）ランス：工 Ｒ（マル）　：　３６６０．３４２１．３３７３．３２７５．３２５６．３１６ ９．３１０７．１５８７．１４８０．１４４９．１４２５．１３６６．１３５０ ．１３３９、】３１５．１１３４．１１２７．１１１９．９３３．９１５．８９ ７．８８９．８５９．８４７、８２６、８０２、７８８、７８０、７４１、６９ ５゜　（ＰＬＡ２Ｘ　ト　ランス、糖尿病） 実施例４８ シス−およびトランス−Ｎ−（３−（ジメチルアミ／）フロビルツー４−フェニ ル−１−アミ／シクロへ牛サン ３−ジメチルアミノプロピルアミンおよび４−フェニルシクロヘキサノンで出発 する以外、実施例４６の一般的操作に従い、表記化合物を得る。 シＸ：　ＩＲ（液膜）　：　３２９４．３１６１．３ｏ８１．３ｏ６１．３０２ ６．２９６７．２９３２．２８５６．２８１４．２７８４．２７６５．２７２９ ．１６０１．１４９３．１４６５．１４６１．１４５０．１３７５．１３５８． １２６７．１２６２．１１７９．１１７０．１１５７．１１２９．１ｏ９８．１ ０７０．１０４２．１０３１．１００６．９９７．８４３．７５５．６８９（Ｐ ＬＡ２）ｉ　）ランス：　Ｉ　Ｒ（マｔｖ　）　：　３３８０．３２６５．３ｏ ８２．３ｏ６７．３ｏ２８．２８１９．２８０２．２７７７．１６８２．１６ｏ ３．１４９５．１４４５．１３ｏ８．１２５８．１１７５．１１１７．１１ｏ５ ．１ｏ３１．９１３．８９２．８８３．７５５．６９８．６５９．６４７゜（Ｐ ＬＡ２）　（）ランス、糖尿病）実施例４９ トランス−１−（３−ジエチルアミノプロピル）アミｌデカリン ジエチルアミノプロビルアミンおよびトランス−１−デカロンで出発する以外、 実施例４６の一般的操作に従い、表記化合物を得る。 ＩＲ（液膜）　：　３３０７．２９６８．２９２０．２８５３．２７９９．１４ ５５．１４４７．１３８３．１３６９．１２ｏ１．１１６４．１１５９．１１２ ８．１１０５．１０８５．１０７０゜（ＰＬＡ２　、糖尿病−）実施例５０ トランス−１−（３−ジエチルアミノプロピル）アミノデカリン−ジ塩酸塩 実施例４９の表記化合物１．ＯＯ＃を・エーテルに溶かし、塩化水素気体で飽和 したエーテル溶液で処理する。 白色ガム状物質が沈澱する。溶媒を除去し、真空デシゲータ−中、Ｐ２Ｏ３で十 分に乾燥させると物質が結晶化する。融点１５６〜１５８．５℃。（ＰＬＡ２） 実施例５１ ２−［Ｎ−（３−ジメチルアミ／プロピル）〕アダマンタンア、ミン ３−ジメチルアミ／プロピルアミンおよび２−アダマンタノンで出発する以外、 実施例３３の一般的操作に従い、表記化合物を得る。 ＴＬＣ（酢酸二チル／メタノール／トリエチルアミン；８５　：　１０　：　５ ）Ｒ＝０．２２　ｉＮＭＲ（ＣＤＣｊ？３）δ：２．６２．２．３２．２．２０ ．２．１０〜１，２０実施例５２ ２−（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）〕アダマンタンアミン、ジコハク酸 塩 コハク酸１．１８ｇをメタノール１０ｍＱに溶かす。メタノールＳ　ｍＱ中、実 施例５１の表記化合物９４４ｒ４の溶液を、一度にコハク酸溶液に加える。該溶 液を２０〜２５℃にて４５分間撹拌する。メタ／−ルを減圧下で部分的に除去し 、アセトニトリル５０ｍＱ’ｊｄよびエーテルを加える。溶液は、混濁状態にな り、白色沈澱物が形成する。白色固体をＥ取し、真空デシゲータ−中、Ｐ２Ｏ５ で乾燥し、表記化合物を得る。生成物をアセトニ）　ＩＪルから２回再結晶する 。融点は１０２〜１０４℃である。（ＰＬＡ２　、糖尿病−） 実施例５３ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチル−５σ−コレスタン−３ｔ− アミン、ジコ／％り酸塩５α−コレスタン−３−オンで出発する以外、調製例１ の一般的操作に従い、油を得る。このホルムアミド生成物は、ＮＭＲの痕跡によ れば、３αおよび３β異性体の混合物である。該異性体は、カラムクロマトグラ フィーによって分離できない。 ＮＭＲ（ＣＤＣβ３）δ：８．２０．８．１２．２．２０．０，９９〜０．８１ ．０，６７゜前記の生成物１．３２．ＳＦを、調製例２における記載のように、 水素化リチウムアルミニウム０．９９．！Ｖで還元する。該生成物を、２つのフ ルり・口Ｉく−サイズＢカラム上でクロマトグラフィーに付す。試料をＣＨ２Ｃ ｌ２に入れ、ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｆｆ２　（９５／　４．５　／　 ０．５　）で溶出する。各々２０ｄづつの容量のフラクションを集め、フラクシ ョン番号９０〜１２８において生成物０．５９７Ｆを得る。 ・前記の生成物５９７　ｍｌをメタノール６ｄｊこ漕力）し、温メタｌ−ル５　 ｍＱ中、コ／１り酸４７１ｑ（４ミ１Ｊモル）の溶液を加える。２または３分後 、白色沈澱力（形成する。撹拌を７２時間続ける。沈澱物を戸数し、メタ／−ル で洗浄する。該生成物を２０〜２５℃番ごて真空デシゲータ中、Ｐ２Ｏ５で乾燥 する。このようにメタノールから再結晶して表記化合物を得る。融点１８０．５ 〜１８２℃。（ＰＬＡ２） 実施例５４ 〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−１−アミノメチルピレン ３−ジメチルアミノプロピルアミンおよび１−ピレンカルボキシアルデヒドで出 発する以外、実施伊】３３の一般的操作に従って、表記化合物を得る。 ＩＲ（液膜）　：　３２９６．３０４０．２９６７．２９４０．２８５７．２８ １４．２７７９．２７６５．１６０３．１５８８．１４５９．１１８２．１０９ ６．８４６．８４２．８２８．８１９．７５６．７１０，６８１゜（ＰＬＡ２） 実施例５５ （１，１’−ビフェニル）−４−アセトアミド、Ｎ−（３−ジメチルアミ／プロ ピル）−２−フルオロ−α−メチル 前記のように、フルルビプロフェン１５．７１ｇ、塩化チオニル５０ｍＡついで 第２段階で３−ジメチルアミ／プロピルアミン３０ｍＱを用い、該アミドを製造 する。 生成物をヘキサンから２回再結晶して、表記化合物を得る。融点７１．５〜７２ ．５℃。（ＰＬＡ２）実施例５６ ３−シクロヘキセン−１−カルボキシアミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピ ル）−３−エチル−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル３−エチル−４ −（ｐ−メトキシフェニル）−２−メチル−３−シクロヘキセン−１−カルボン 酸８．２３ｇを塩化チオニル２５ｍＱと混合する。混合物を還流温度にて４５分 間加熱し、ついで２０〜２５℃に冷却する。過剰の塩化チオニルを減圧下で除去 する。トルエンを該残渣に加え、減圧下で蒸発させて、塩化チオニルの除去を促 進する。 トルエン２５ｍ１！中、３−ジメチルアミノプロピルアミン１２．１βｙの溶液 を、トルエン５０ｍ１！中、酸塩化物の溶液（前記で製造）で処理する。反応物 を２０〜２５℃にて１６時間撹拌する。 反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水中に注ぐ。該ｐＨを〜１０に調整する。層 を分離する。有機層を半飽和ブラインで洗浄（２Ｘ）Ｌ、、乾燥（無水Ｎ２５０ ４）し、濾過し、蒸発させろつ残渣を、６３〜２００μｍのシリカゲル上でクロ マトグラフィーに付し、トリエチルアミン／メタノール／酢酸エチル（５／１０ ／８５）でスラリー充填する。同一溶媒で溶出し、３５０　ｄづつの７ラクシヨ ンを採集する。フラクション１０〜１６から、結晶生成物を集める。生成物をヘ キサンから２回再結晶して、表記化合物を得る。融点９１〜９２℃。 （ＰＬＡ２） 実施例５７ Ｎ−ホルミル−３−メトキシ−Ｎ　−（３’−ピリジニル）メチルエストラ−１ ，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミンおよび３−メトキシ−Ｎ　−（３ ’−ピリジニル）メチルエストラ−１，３，５（１０）−）リエンー１７β−ア ミン ３−アミ／メチルピリジンで出発する以外、調製例１の一般的操作に従い、表記 化合物である無色結晶として第１表記化合物を得る。 ＩＲ（マル’）　：　１６６５．１６２９．１６０９．１５９０．１５７５．１ ４９５．１２５５．１１５１．１０４１．７１３ｃＩｎ−１゜（ＰＬＡ２−１糖 尿病） 大部分のフラクションは、２つの生成物の混合物を有し、酢酸エチルで充填した シリカゲル７５０ｙ上で再度クロマトグラフィーに付す。３００　ｍＱづつのフ ラクションを集める。フラクション３４〜４２は、小さい方の極性の第１表記化 合物を含有し、プールし、ア・セトンーヘキサンから結晶化させる。フラクショ ン４３〜４７（混合物）をプールする。フラクション４８〜５７（混合物）をプ ールし、アセトン−ヘキサンからの結晶化を試みる。フラクション５８〜６３（ 小さい方の極性成分の痕跡を有す）をプールし、アセトン−へ牛サンから再結晶 し、第２の表記化合物を得る。フラクション６４〜７６をプールし、アセトン− ヘキサンから再結晶し、またも第２の表記化合物を得る。融点１２５〜１２７℃ 。２つの生成物の混合物から物理的に結晶を分離することによって、さらに第２ の表記化合物を得る。この物質は融点が１２６〜１２８℃である。試料をアセト ン−ヘキサンから再度再結晶し、結晶として第２の表記化合物を得る。融点１２ ７〜１２９℃。（ＰＬＡ２−１糖尿病） 実施例５８ ３−メトキシ−Ｎ　−（３’−ピリジニルメチル）エスト　ラ　−１，３，５（ １０）−）　リ　エ　ン　−　１７　β　−ア　ミ　ン３−アミ／メチルビリジ ンで出発する以外、実施例３３の一般的操作に従い、表記化合物を得る。（ＰＬ Ａ２−１糖尿病） 実施例５９ ３−メトキシ−Ｎ　−（２’−ピリジニルメチル）エストラ−１，３，５（１０ ）−１リエンー１７β−アミン塩酸塩 ２−（アミ／メチル）ピリジンで出発する以外、実施例３３の操作に従い、油を 得る。該油をエーテルに再度溶かし、エーテル性ＨＣ１を加える。溶媒を窒素気 流でとばすと、固体が残る。該固体を水２００ｍＱから結晶化させる。熱湯３０ ０ｍＱから再結晶して表記化合物を得る。融点１２５〜１２８℃。（ＰＬＡ２、 糖尿病）実施例６０ ３−メトキシ−Ｎ　−（４’−ピリジニルメチル）エストラ−１，３，５（１０ ）−）ジエンー１７β−アミン４−アミノメチルビリジンで出発する以外、実施 例３３の一般的操作に従い、表記化合物を得る。融点１５７〜１５９℃。（ＰＬ Ａ２−糖尿病）実施例６１ Ｎ−ベンジル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエンー１７β −アミン ベンジルアミンで出発する以外、実施例３３の一般的―作に従い、表記化合物を 得る。融点１０２〜１０４℃。・（ＰＬＡ２−、糖尿病） 実施例６２ Ｎ−ホルミル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエンー１７β −アミン エストロンメチルエーテル１４．２，９１および２−（２−アミノエチル）ピリ ジン２４．４１７　（２４ｍｆｆ１）の混合物を、撹拌し、水浴で冷却する。こ の混合物に、ギ酸１１．５ｍ悲（９７〜９８％）を少しづつ加える。ついで該混 合物を油浴（１８０〜１９０℃の浴温）中で、２４時間加熱する。混合物を氷上 に注ぎ、ＮａＯＨで処理し、塩化メチレンで抽出（３ｘ）する。抽出物を乾燥（ Ｎ　ａ２　ｓｏ４　）　Ｌ、濾過し、濃縮して固体を得る。固体を、塩化メチレ ン−ヘキサンから結晶化させて結晶を得る。 塩化メチレンーア°セトンから再結晶して表記化合物を得る。融点２５２〜２５ ３℃（先ず黄色化がおこる）。 （ＰＬＡ２−１糖尿病） 実施例６３ ３−メトキシ−Ｎ　−Ｃ２−（２’−ピリジニル）エチル〕エストラ−１，３， ５（１０）−トリエン−１７β−２−（２−アミ／エチル）ピリジンで出発する 以外、実施例３３の一般的操作に従い、表記化合物を得る。 融点１３０〜１３２℃。（ＰＬＡ２−１糖尿病）実施例６４ ３−メトキシ−Ｎ−〔（２−〔Ｎ′−（５−ニトロ−２−ピリジニル）アミノコ エチル〕）エストラ−１，３゜５（１０）　−）　リ　エ　ン　−　１７　β　 −ア　ミ　ン２−（２−アミノエチルアミノ）−５−二トロピリジンで出発する 以外、実施例３３の一般的操作に従い、表記化合物を得る。融点１０７〜１０９ ℃。（ＰＬＡ２−１糖尿病） 実施例６５ Ｎ−シクロペンタデシル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン ３−アミ／メチルピリジンおよびシクロペンタデカノンで出発する以外、実施例 ３３の一般的操作に従い、表記化合物を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ＃３．ＴＭＳ）δ：８．５８．７．７２．７．２５．３．７６． ２．５６．１．３２゜ 実施例６６ Ｎ−シクロペンタデシル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン、コハク酸塩 コハク酸８８５　ｍｌをメタノール１０ｍ１！に溶かす。メタ／　−７Ｌ／　５ 　ｍｌ！中、実施例６５の表記化合物９５０１ａ９の溶液を、該コハク酸溶液に 一度に加える。溶液を２０〜２５℃にて４５分間撹拌し、ついでメタノールを、 減圧下で蒸発させることにより部分的に除去する。つぎに、エーテルを、部分的 に蒸発させた溶液に加えると、白色沈澱物が形成する。該固体をＦ取する。固体 をア七ト二トリルから２回再結晶して、表記化合物を得る。融点１４８〜１４９ ℃。（ＰＬＡ２、糖尿病−）実施例６７ シス−およびトランス−４−シクロへキシル−１−〔（３−メチルピリジル）ア ミ／コシクロヘキサン３−アミ／メチルピリジンおよび４−シクロへキシルシク ロヘキサノンで出発する以外、実施例３３の操作に従い、表記化合物を得る。 シス：ＩＲ（液膜）　：　２９２３．２８５１．１５７６．１４７８．１４４８ ．１４２．３．７９１．７８７．７１４．６３０α−１（ＰＬＡ２）　；　）ラ ンス：融点６５−６７℃１ＩＲ（マル）　：　３２６７．３０３３．２８１５． ２７８２．１５８３．１５７５．１５０４．１４２３．１３６４．１１３３．１ ０３０．８４５．７９０ロー１゜（ＰＬＡ２）（）ランス、糖尿病） 実施例６８ Ｎ−（３−アミ／プロピル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−） ジエンー１７β−アミンおよびＮ、Ｎ’−ビス（３−メトキシ−１，３，５（１ ０”）−エストラトリエン−１７−イル）−１，３−プロパンジアミン メタノール４２０ｍ（！およびテトラヒドロフラン３００ｍＣ中、エストロン３ −メチルエーテル１７．０４，９，１゜３−プロパンジアミンビス塩酸塩４１． ６ｇ、水素化シアノホウ素ナトリウム３．７５！！、および３Ａモレキュラーシ ーブ６０．９を有する撹拌混合物を、２６時間加熱還流し、ついで２５℃に再度 冷却する。セライト（大さじ３杯）を加え、混合物を中孔焼結ガラス漏斗を通し て濾過する。固体をさらにメタノール／テトラヒドロ７ラン（４：３）５００ｉ ｎＱで洗浄し、合したＦ液を蒸発乾固する。第１Ｆ液を蒸発させた後の残渣を、 水１０１００Ｏ！（水酸化ナトリウムでｐＨ１２に調整）およびクロロホルム４ ００　ｍＱの間に分配し、水層をさらに２回クロロホルム３０’　Ｏｍ１２で抽 出する。有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、真空下で 濃縮する。 粗製生成物を、４０〜６０μのシリカゲル１．６　ｋＱ上でクロマトグラフィー に付し、塩化メチレン／酢酸エチル／トリエチルアミン（５０／４５１５）ｌＯ ＃で平衡にさせ、ついで同一混合物１６／で溶出する（１×４１．ついで５０ｍ １ｊツつのフラクション）。メタノール／塩化メチレン／トリエチルアミン（２ ５／７５１５）２０βを用いた連続溶出を行ない、より極性な生成物を取り出す 。 ７ラクシヨン９１〜９７からダイマーの第２表記化合物が得られ、それは、１７ α−異性体と同定した５〜１０％の高速不純物を含有する。 ７ラクシヨン９８〜２２０から、第２の表記化合物である固体を得る。少量のこ の物質を酢酸エチルから再結晶して、融点が１２５〜１４０℃である結晶を得る 。（ＰＬＡ２　、糖尿病−） 第２表記化合物の広域融点範囲およびマススペクトルスキャンのｍ／ｅ３６ピー クの観察は、それが少量の対応する塩酸塩を含有しつることを示唆する。 前記クロマトグラフィーの連続溶出（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｊ？２／Ｅｔ３Ｎ　（ ２５／７．５１５）溶媒で０〜１２ｇ）により、半、固体残渣を得る。酢酸エチ ル１０ｍＱでトリチュレーションし、つづいて濾過し、乾燥して（１時間、２０ 〜２５℃、Ｑ、　ｌ　ｃｍ　）、融点１４５℃（分解）である白色固体を得る。 ＮＭＲは、この固体が、第１表記化合物およびＥ　ｔ３Ｎ＋ＣＨ２ＣＡ’Ｃｊｌ ！−（約１：１）の混合物（溶出液に用いたＥｔ３ＮおよびＣＨ２Ｃ４２の反応 より）であることを示す。この固体をシリカゲル３００Ｉｉ上で再度クロマトグ ラフィーに付しく　Ｍｅ　ＯＨ／ＣＨ２Ｃ１；１２／ＮＨ４０Ｈ（３８／　６０ 　／　２　）　Ｔ：溶出）、油として第１の表記化合物を得る。前記結晶化の母 液を同一方法で再度クロマトグラフィーに付し、さらに化合物を得る。 ＩＲ（ニー　ト　）　：　１６１０、１５７７、１５０１、１４３１．１３５２ ．１３３６．１３１４．１２８１．１２５６．１２３７．１１７９．１１６１． １１５２．１０４０．９００，８７２．８１６．７８６　（７１１、（ＰＬＡ２ 、糖尿病）実施例６９ Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−１７β−アミン、ジ塩酸塩 メタノール２ｍ１２中、実施例６８の第１表記化合物４００ｑの溶液を、０．５ 　ＭＨＣｌ　／メタ／−ル（非水性）５ｍｎ、で処理する。約５分で、清澄溶成 から該塩の沈澱が始まる。大部分の生成物が結晶化した後、全容量が約２５ｄに なるまでエーテルを加える。細孔焼結ガラス漏斗を介する濾過により、固体を単 離し、２５’Ｃ（０，０５ａ＋　）にて２８時間乾燥し、それにより表記化合物 を得る。融点２７４〜２７６℃（分解）。（ＰＬＡ２、糖尿病） 実施例７Ｏ Ｎ、Ｎ’−ビス（３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７ −イル）−１，３−プロノぐンジアミン、ジコハク酸塩 メタノールＳ　ｍＱ中、実施例６８の第２の表記化合物４４８ダの懸濁液を、溶 液が清澄（どなるまで塩化メチレンで希釈する。大部分の塩化メチレンを、ゆる や力）に加熱することにより除去し、該熱溶液をメタノール３、５　ｍＱ中、コ １１り酸１７３　’Ｑの溶液で処理する。該混合物を、生成物が沈澱するように ２０〜２５℃まで徐々に冷却する。エーテル１５ｍｒｌを、撹拌した混合物（こ 加え、３０分後、細孔焼結ガラス漏斗を介す濾過により生成物を単離する。固体 をエーテｌし／メタ／−ル（３：１）で洗浄し、２５℃（０，０８１１１）ｉご て１８時間乾燥し、それによって表記化合物を得る。融点１９１〜１９３℃。（ ＰＬＡ２） 実施例７１ Ｎ−（４−アミノブチル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−１７β−アミンおよびＮ、Ｎ’−（１，４−ブタンジイル）ビス〔３−メ トキシニス　トラ　−１，３，５（１０）−）　ジエンー　１７　β−アミン〕 磁気撹拌器および還流冷却器を備えた、１０１００Ｏの３頚丸底フラスコを、炭 焼乾燥し、つ０で窒素雰囲気下で冷却する。該フラスコに、テトラヒドロ７ラン １６５ｍｆｆ１およびメタノール２３０　ｒｎＱ中に懸濁させたエストロン３− メチルエーテル９．４１をいれる。この懸濁液に、３Ａモレキュラーシーブ３３ Ｉ、つづいて１゜４−ジアミノブタンジ塩酸塩２５／を加える。溶液のｐＨを氷 酢酸で５．５Ｅこ調整し、水素化シアｌホウ素ナトリウム２．１１を一度に加え る。反応物を１６時間還流する。 反応混合物を冷却し、セライトを通してｒ過し、固体を５７％メタノール／テト ラヒドロ゛７ラン７００ｍＱ。 で洗浄する。ｒ液を真空下で濃縮する。得られた固体を、クロロホルムおよび水 （ｐｉ（１２）の間に分配する。 水層をクロロホルムで数回抽出する。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し 、真空下で濃縮する。 粗製生成物を、７０〜２３０メツシユのシリカゲル１７０＃上でクロマトグラフ ィーに付す。カラムを充填シ、塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウ ム（６７：３３：２）で溶出する（１０ｍＱづつのフラクション）。 ＴＬＣによる均質性に基づいて、フラクション２５〜５０を合し、第２の表記化 合物を得る。ＴＬＣＩこよる均質性に基づいてフラクション３０１〜５００を合 し、第１の表記化合物を得る。第１表記化合物の融点７６〜７８℃。（ＰＬＡ２ ）　ｉ第２表記化合物の融点〉３００℃、 ＩＲ（鉱油中マル）　：　３４９４．３３５２．３２３５．３ｏ３５．２８１３ ．２７６９．２７１０．１６１５．１５０７．１３２１．１２９０．１２５７． １２４４．１０４０．８４４．８３１および６３２α−１゜（ＰＬＡ２　）実施 例７２ ハク酸塩 炭焼乾燥し、ついで窒素雰囲気下で冷却する。該フラスコに、メタノール１−中 に溶かした実施例７１の第１表記化合物１００１９をいれる。ついでメタノール ２ｍＱ中、コハク酸６６　Ｉｌｇを含有する溶液（溶かすために加温）を、一度 に加える。反応混合物を２０〜２５℃にて１，５時間撹拌する。白色沈澱物が得 られ、反応混合物を真空下で濃縮する。 得られた白色固体を、メタノール／エーテルから再結晶し、乾煙しく２５℃、０ ．１ｆｆｌ＋、６４時間）、表記化合物を得る。融点３４１．５〜１６２．２℃ 。（ＰＬＡ２）実施例７３ Ｎ、Ｎ’−（１，４−ブタンジイル）−ビス〔３−メトキシエストラ−１，３， ５（１０）−）ジエン−１フβ−アミン〕ジコハク酸塩 Ｎ、Ｎ’−（１，４−ブタンジイル）ビス〔３−メトキシエストラ−１，３，５ （１０’）−トリエン−１７β−アミン〕で出発する以外、実施例７２の一般的 操作に従い、表記化合物を得る。融点２４８．０〜２５３．０℃。（ＰＬＡ２− ） 実施例７４ Ｎ−（５−アミノペンチル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−１７β−アミン１．５−ジアミノペンタンで出発する以外、実施例３３ の一般的操作に従い、表記化合物を得る。融点１２５．０〜２２２．０℃。 ＩＲ（鉱油中マル）　：　３０２９．２７５５．２６８８．２６０８．２５６０ ．１６１１．１５００．１３６７．１３５７．１３５０．１３３６．１３１４． １２８３．１２８０．１２５９．１２４８．１２３８．１１５３．１０３６、お よび８１４ａ″″１゜（ＰＬＡ２　’） 実施例７５ Ｎ−（５−アミノペンチル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−１７β−アミン、ジ塩酸塩 磁気撹拌器を備えた２５ｍＱの２頚丸底フラスコを炭焼乾燥し、ついで窒素雰囲 気下で冷却する。該フラスコに、メタノール１０ｍＱに溶かした実施例７４の表 記化合物６０６りをいれる。この溶液に、０．５３Ｍの無水塩酸、溶液（メタノ ール）　６．８　ｍｌを一度に加える。反応混合物を２０〜２５℃にて２時間撹 拌する。 反応混合物をジエチルエーテル１５０　ｍＱで希釈し、沈澱物を濾過し、乾燥し て（２５℃、０．１ｍＭ、１６時間）、表記化合物を得る。融点１３５．６℃。 （分解）。 （ＰＬＡ２） 実施例７６ Ｎ−（３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−イル）− １，６−ヘキサンジアミンおよび対応するジ塩酸塩 １．６−ヘキサンジアミンで出発する以外、実施例３３の一般的操作に従い、表 記化合物を得る。融点９３〜９４℃。（ＰＬＡ２） 該ジ塩酸塩は、表記化合物５２．２　Ｍ９をメタ／−ル０．５ｍＱに溶かし、メ タノール中の０．５Ｍ塩化水素０．５６　ｍ（！を加えることによって製造する 。該溶液を２０〜２５℃にて１０分間撹拌する。曇点に達するまでジエチルエー テルの添加を滴下で行ない、その時点で白色沈澱物が形成する。固体を濾過し、 ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、該ジ塩酸塩を得る。融点２３１ 〜２３７℃つ（ＰＬＡ２） 実施例７７ Ｎ−（３−メトキシ゛−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−イル） −１，８−オクタンジアミン１．８−オクタンジアミンで出発する以外、実施例 ３３の一般的操作に従い、表記化合物を得る。融点４７．５〜４９．０℃（ＰＬ Ａり 実施例７８ Ｎ−（３−メトキシ−１，３，ｊ（１０）−エストラトリエン−１７−イル）− １，１０−デカンジアミン１．１０−デカンジアミンで出発する以外、実施例３ ３の一般的操作に従い、表記化合物を得る。融点５５，５〜５７．５℃。（ＰＬ Ａ２　） 実施例７９ Ｎ−（４−アミ／−４−カルボメトキシブチル）−３−メトキシエストラ−１， ３，５（１０）−）ジエン−１フβ−アミンおよび１７−（３−アミノ−〔２− オキソピペリジニル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−）ジエン オルニチンメチルエステルで出発する以外、実施例３３の一般的操作に従い、表 記化合物を得る。第１の表記化合物：　ＮＭＲ（ｃＤｃｇ３　、ＴＭＳ）δ：　 ７．３〜６．５５．３．７５．３．７０　および０．７５　ｐｐｍ、　（ＰＬＡ ２）；第２の表記化合物：　ＮＭＲ（ｃＤｃ７？３　、　ＴＭＳ　）δニア、４ 〜６．６．３．７５および０．７・ｓ　ｐｐ−（ＰＬＡ２−） 実施例８Ｏ Ｎ−（３−メトキシ−１，３，５（１０’）−エストラトリエン−１７−イル） −Ｎ′−ドデシル−１，３−プロパンジアミンおよび対応するジ塩酸塩 Ｎ−ドデシル−１，３−プロパンジアミンで出発する以外、実施例３３の一般的 操作に従い、第１の表記化合物を得る。 ＮＭＲＣＣＤＣβ３．ＴＭＳ）δニア、３７〜７．１７．６．８７〜６．６３． ３．７８．３．０〜２．５３．２．４３〜１．１．１．０〜０．８．０．７５゜ （ＰＬＡ２−） 該ジ塩酸塩は、メタ／−ルに第１表記化合物を溶かし、メタノール中の０．５　 Ｍ無水塩化水素０．５　ｍｅを加えることによって製造し、固体を得る。融点２ １７〜２２１℃。 実施例８１ Ｎ−７七＋ルーＮ’　−（３−１）＋シー　１，３．５　（１０）−エストラト リエンー１７−イル）−１，６−ヘキサンジアミン 実施例７６の出発ジアミン０．１４２　、ｐをメタノール５　ｍＱに溶かし、混 合物を水浴において冷却する。冷却しながら、無水酢酸６３．２１１ｇを前記混 合物に加え、撹拌を３５分間続け、その時点でＴＬＣは、反応が完了しているこ とを示す。溶液を、２Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ１３〜１４の塩基性にする。溶 液を塩化メチレンで抽出しく４ｘ）、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥 （Ｎａ２ＳＯ４）　シ、濾過し、濃縮して、油１５０■を得る。同一方法におい て、少量の出発ジアミン５２、９　ＩＱを、無水酢酸２２〜と反応させて、後処 理を行ない油５２．８ｑを得る。 前記油を合し、４０〜６０μのシリカゲル２５．７上でクロマトグラフィーに付 し、６％のメタ／−／Ｌ／−水酸化アンモニウム（９：１）混合物を含有する塩 化メチレンで溶出する。最初のフラクション５０ｄ、つづいて２　ｍＱづつのフ ラクションを採集する。ＴＬＣによればフラクション５１〜１０５は均質であり 、それらを合し、濃縮して表記化合物を得る。 ＩＲνｍａｘ（ニー　ト　）　＋　３２９１．　２９２８、２８６０、１６５２ ．１６０９．１５７３．１５５６．１５０１．１４６４．１４５３．１４４７． １４３５．１３６９．１２８２．１２５６．１２３７．１１５１．１０４０．７ ３４および７２６α−１゜（ＰＬＡ２） 実施例８２ Ｎ−（６−（ホルミルアミ／）ヘキシルクー３−メトキシ−１，３，５（１０） −エストラトリエン−１７β−アミン この反応で用いる全てのガラス器具は、窒素下で炭焼乾燥する。用いる操作は、 エム・ワキおよびジェイーフイエンオファー（Ｍ、ＷａｋｉおよびＪ、　Ｍｅｉ ｅｎｈｏｆｅｒ　）、ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリイ（Ｊ、○ ｒｇ。 Ｃｈｅｍ、）、４２．２０１９（１９７７）による研究に基づく。窒素導入管お よび磁気撹拌棒を備えた２頚丸底フラスコに、１−シクロへキシル−３−（２− モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−）ルエンスルホネート０．３３８ ．Ｆおよびクロロホルム２ｍＱをいれる。 混合物を水浴中で冷却し、クロロホルムＺ　ｍＱ中のギ酸７４．６■を滴下する 。前記混合物を１０分間撹拌後、内容物を定圧滴下漏斗に加える。該カルボジイ ミド−ギ酸溶液を、ピリジンＺ　ｍｆｆ１中、実施例７６の出発ジアミン０．１ ５３．ｐの氷浴冷却した溶液に加える。全反応混合物を、水浴中で冷却しながら 、４．５時間撹拌する。 ＴＬＣによると、反応は未完了であり、後処理前に３０分間２０〜２５℃に加温 する。 反応内容物を、塩化メチレン：酢酸エチル（１：１）混合物中に注ぎ、水を加え る。水層をｐＨ１０に調整し、該層を分離する。水層をｐＨ１３に調整して、新 しい塩化メチレン−酢酸エチル（１：１）で抽出する。 合した有機層を、ブラインで数回洗浄するが、有機層の懸濁固体を除去できない 。有機相を一夜冷凍庫中に放置すると、白色固体が、フラスコの底に沈澱する。 該固体（該固体は水溶性）を動かさないで、溶液をフラスコからデカンテーショ ンする。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ｓｏ４）シ、濾過し 、濃縮して油を得る。同一方法で、等量の出発ジアミン０．２０４１を反応させ 、ホルムアミドを形成させ、油を得る。 前記油を合し、４０〜６０μｍのシリカゲル２０ｙ上でクロマトグラフィーに付 し、５％のメタノール−水酸化アンモニウム（９：１．）混合物を含有する塩化 メチレンで溶出する。最初のフラクション８’Ｏｍｌ！、っづいて２ｍＱづつの フラクションを採集する。フラクション４６〜８０は、高Ｒ，である少量の不純 物と一緒に所望の生成物を含有する。該７ラクシヨンを合し、濃縮して、固体と して表記化合物を得る。 ＩＲνｍａｘ（マル’）　：　３２８３．１６６７．１６ｏ９．１５７６．１５ ３７．１５０１．１３５４．１３１２．１２８１．１２５５．１２３７．１１５ １．１１３２．１０３９．８１６．７８０および７１Ｑｃ＊−’。（ＰＬＡ２） 実施例８３ Ｎ−（６−（エトキシカルボニルアミノ）ヘキ’ｙ　／Ｌ／〕−３−メトキシー １．３．５　（１０）−エストラトリエン−１７β−アミン 炭焼乾燥した１０ｍＱの丸底フラスコに、磁気撹拌棒および窒素導入管を備え、 塩化メチレン３−中の実施例７６の出発ジアミン０．１５１．９をいれる。混合 物を水浴中で冷却し、塩化メチレン１．５　ｍＱ中のトリエチルアミン４５．６ １１９、つづいて塩化メチレン１．５　ｍＱ中のクロロギ酸エチル４７．０＃を 加える。混合物を冷却しながら３０分間撹拌する（　ＴＬＣによれば、反応は１ ５分後に完了する）。内容物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出（３Ｘ）する。 合した有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ、濾過し 、濃縮して油を得る。同一方法で、少量の出発ジアミン４２．２１１１を、トリ エチルアミンおよびクロルギ酸エチルと反応させて油を得る。 前記油を合し、４０〜６０μのシリカゲル２５．７上でクロマトグラフィーに付 し、５嘔のメタ／−ルー水酸化アンモニウム（９：１）混合物を含有する塩化メ チレンで溶出する。最初の７ラクシヨン８０ｄ、つづいて２　’ｍＱづつのフラ クションを採集する。ＴＬＣによるとフラクション６〜１１０は均質であり、そ れを合し、濃縮して、固体として表記化合物を得る。 ＩＲνｍａＸ　（二　−１−）　：　３３３９、２９７６、２９３０．　２８６ ０．２８１４．１７２２．１７０６．１６１０．１５１６．１５０１．１４６４ ．１４５２．１３１３．１３０４４１２８０．１２５６．１２３９．１１５１． １１３４．１１２２．１１０５．１０４０および７７８α−１゜（ＰＬＡ２）実 施例８４ Ｎ−（６−（２，５−ジメチルピロリル）ヘキシル〕−３−メトキシ−１，３， ５（１０）−エストラトリエン−・１７β−アミン 用いる操作は、ニス・ブロイケルマン、シイ・メアキンス、およびエム・タイヤ −（Ｓ、　Ｂｒｅｕｋｅｌｍａｎ　、　Ｇ。 Ｍｅａｋｉｎｓ　、およびＭ、Ｔｉｒｅ）、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ ソサイエテイ・ケミカル・コミュニケイションズ（Ｊ、Ｃ，Ｓ、Ｃｈｅｍ、　Ｃ ｏｍｍｕｎ、　）、８００（１９８２）による研究に基づく。実施例７６の出発 ジアミン０．１３９ｙを、ベンゼン２．５　ｍＱに溶かす。この溶液に、ベンゼ ン２．５　ｍＱ　中の２．５−ヘキサンジオン７５．５■およびベンゼンｌ　ｍ Ｑ中の酢酸１６．４＃を加える。該混合物を１０分間加熱還流し、ついで冷却す る（ＴＬＣによると、混合物の温度が還流温度に達するまでに、反応は完了する ）。水を該混合物に加え、水層を２Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ１３〜１４の塩基 性にする。全混合物を塩化メチレンで抽出（４Ｘ）Ｌ、、有機相を水およびブラ 前記油を、４０〜６０μのシリカゲル２５ｇ上でクロマトグラフィーに付し、２ ．５％のメタ／−ルー水酸化アンモニウム（９：１）混合物を含有する塩化メチ レンで溶出する。最初の７ラクシヨン４０　ｒｎＱ　、つづいＴ：　２　ｍ（！ づつのフラクションを採集する。ＴＬＣにヨルと、フラクション３１〜１１７は 均質であり、それを合し、濃縮して油を得る。 ＩＲνｍａＸ　（ニー　ト　）　：　２９２９、２８５６、２８１７、１６１０ ゜１５１８．１５０１．１４６４．１４５４．１４０９．１３９４．１３１３． １３００゜１２８１．１２５６．１２３７．１１５１．１０４０．８１６．７４ ５および７２５α−１゜（ＰＬＡ２） 実施例８５ Ｎ、ＮｚＮ’−トリス（メトキシカルボニルメチルソー１フーイル）−１．３− プロパンジアミンテトラヒドロフラン２ＯｍＱ中、実施例６８のジアミン３４２ ＃，ジインプロピルエチルアミン０．　８　ｍｆｌおよびブロモ酢酸メチル０． 　２　８　ｍｌ！の溶液を、２０〜２５℃にて２週間撹拌する。ついで混合物を 水／ブライン（１：’１）１００ｍＱ中に注ぎ、酢酸エチル１　０　０　ｄで２ 回抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃 縮する。 粗製生成物を、７５１のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付す。カラ ムを充填し、４０哄酢酸エチル／ヘキサンで溶出する（７ｍｌｊづつのフラクシ ョン）。ＴＬＣにより精製したフラクション５９〜１００を合し、表記化合物で ある油を得る。 ｌＲ　Ｉ／ｍａｘ　（　ニ　ー　ト　）　：　１７４０、　１６０２、　１５７ ０，　１５００。 １４３０、　１２８０，　１２６０、１２４０、１２００，　１１７０、１０２ ０，　９６０および８７０ｃｎ’−１。（ＰＬＡ２−）実施例８６ Ｎ，Ｎ−Ｎ′−トリス（カルボキシメチルメトキシ−１，３．５　（　１　０　 ’）−エストラトリエン−１７−イル）−１．３−プロパンジアミン、トリス（ カリウム塩） メタノール４．　Ｏ　ｍＱ中、実施例８５の表記化合物１００＃（０．１７９ミ リモル）の溶液を、１．０Ｍ水性水酸化カリウム０．　５　３　７　ｍＱで処理 し、最初は混濁している溶液を２５℃にて２０時間撹拌する（該混合物は３０分 までに清澄になる）。メタ／−ルを真空下で除去した後、、残渣を水５　ｒｎＱ に溶かし、冷凍乾燥し、そうして表記化合物を得る。融点〉３２５℃。 ＮＭＲ（Ｄ２０．ＴＭＳ）δ７．　３　〜６．　５、３．６５、３．　５　〜３ ．０。 （ＰＬＡ２−） 実施例８７ ３−メトキシ−Ｎ−メチル−エストラ−１．３．５（１０）−トリエン−１７β −アミンおよび対応する１７σ−エピマー メチルアミン塩酸塩で出発する以外、実施例３３の一般的操作に従い、第２の表 記化合物を得る。 ＩＲ’ｍａＸ　（マル）　：　３３０９．１６ｏ８．１５ｏ３．１４７８．１４ ４８．１４４５．１４３３．１３１０，１２８９．１２５２．１２３６．１２３ ２．１１６０．１１０４．１０８６．１０３０，８８８．８６２．８２４．７４ ０ｚ−’。 （ＰＬＡ２　、糖尿病） 前記の大きなカラムの連続溶出により、第１の表記化合物を得る。酢酸エチル５ ０＋ｎｆｆ１から再結晶して白色針状晶を得る。融点１３６〜１３７℃。（ＰＬ Ａ２．糖尿病） 実施例８８ Ｎ−（３−（３−アミノプロピル）アミノコプロピル−３−メトキシエストラ− １，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミンおよび対応するＮ、Ｎ’−ダイ マー３．３′−ゴミ／ビスプロピルアミンで出発する以外、実施例７１の一般的 操作に従い、表記化合物を得る。 第１表記化合物：融点５３．２〜１１０．０℃。 ＩＲνｍａＸ　’（マル）　：　３３６５．３２９２．３２５１．３ｏ２６．２ ８２１．２７５９．１６０９．１５８１．１５０１．１３６７．１３５９．１３ １３．１２８７．１２５５．１２３６．１１５５．１１２４．１１１９．１ｏ３ ５．８１７および７８６ｃＩＮ（ＰＬＡ２）；　第２表記化合物：融点１１９． ５−２２９．０℃’　ＩＲ’ｍａｚ　（マル）　：　３２７８．３ｏ５２．３０ ２６．２６４６．１６１０．１５０１．１３５１．１３１４．１２８２．１２５ ６．１２３７．１１６０．１１５２．１ｏ３３．８１７および７８５１ｍ”。（ ＰＬＡ２） 実施例８９ Ｎ−（３−（３−アミ／プロピル）アミｌ〕プロピルー３−メトキシエストラ− １，３，５（１０）−）ジエン−１フβ−アミン、トリコハク酸塩 磁気撹拌器を備えた２５−の２頚丸底フラスコを炭焼乾燥し、ついで窒素雰囲気 下で冷却する。ついで該フラスコに、メタノール１０ｒｎＱ中に溶かした実施例 ８８の第１表記化合物５００ηをいれる。ついでメタノール２ＩＩＩＱにコハク 酸４４３　Ｉｇを含有する溶液（溶解させるのに加温）を、一度に加える。反応 混合物を２０〜２５℃にて１時間撹拌する（２０分以内に、固体が沈澱する）。 反応混合物をジエチルエーテルｌｏｍｌ！で希釈し、沈澱物を濾過し、乾燥（２ ５℃、〜１０１ＩＩＩ、１００時間）して表記化合物を得る。融点１５０．１〜 １５３．０℃。 （ＰＬＡ２） 実施例９Ｏ Ｎ−［３−（３−アミノプロピル）アミノコプロピル−３−メトキシエストラ− １，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン、トリ塩酸塩 無水塩酸溶液で出発する以外、実施例８９の一般的操作に従い、表記化合物を得 る。融点２６２．５〜２６７．５℃。　（ＰＬＡ２） 実施例９１ Ｎ−（３−メトキシ’）−１，３，５（１０）−エスト５トリエンー１７−イル ）−Ｎ′−（３−ジメチルアミ／）プロピル−１，３−プロパンジアミンおよび トリ塩酸塩 トリアミンで出発する以外、実施例３３の一般的操作に従い、第１の表記化合物 を得る。 Ｎ、ＭＲ（ＣＤＣＡ！３　、　ＴＭＳ　）δニア、３３〜７．１７．６．８３〜 ６．６．３．７３．２．９７〜１．１．２．２．０．７３　。（ＰＬＡ２）該ト リ塩酸塩は、メタ／−ル０．５　ｍｊ！に第１の表記化合物５２■を溶かし、メ タノールのＯ，，５Ｍ無水塩化水素０．７５　ｍｌを加えることにより製造する 。該溶液を２０〜２５℃にて１０分間撹拌する。該溶液の曇点に到達するまで、 ジエチルエーテルの滴下を行なう。エーテルをさらに２〜３滴加えると、白色沈 澱物の形成が生じる。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾 燥して粉末を得る。融点２６５〜２６８℃。 （ＰＬＡ２） 実施例９２ Ｎ−（３−メトキシ−１，３，５（１０’）−：ｒ−７，トラトリエン−１７− イル）−ジエチレントリアミンおよび対応するトリ塩酸塩 ジエチレントリアミンで出発する以外、実施例３３の一般的操作に従い、表記化 合物を得る。融点１２０〜１４７℃。 ＩＲ’ｍａＸ　（マル’）　：　３２６２．３１９６．３１１８．３ｏ５４．１ ６０９．１５７８．１５６１．１５００．１３９８．１３６６．１３５３．１３ ３８、１３１２．１２８６．１２５２．１２３７．１０３２および８１６Ｇ　、 （Ｐ　ＬＡ２　”） 該トリ塩酸塩は標準法により製造する。融点１８０〜１８５℃。（ＰＬＡ２） 実施例９３ Ｎ−（３−メトキシ−１，３，５（１０’）−エストラトリエン−１７−イル） −１，４−ビス（３−アミ／プロピル）ピペラジン １．４−ビス（３−アミ／プロピル）ピペラジンで出発する以外、実施例３３の 一般的操作に従い、表記化合物を得る。融点６２〜１３８℃。 ＩＲνｍａＸ　（マル）　：　３３３５．３０２６．２８２０．２７７２．１６ ０９．１５０１．１３４９．１３１５．１２８６．１２５４．１２３７．１１５ ２．１１４７．１０３４．８１９　および７８５α−１゜（ＰＬＡ２　）実施例 ９４ Ｎ−（５，９−ジアザノナン−１−イル）−３−メトキシエストラ−１，３，５ （１０）−）ジエン−１フβ−アミン スペルミジンで出発する以外、実施例３３の一般的操作に従い、表記化合物を得 る。 ＩＲνｍａＸ　（ニー　ト　）　：　２９２９、２８６６、２８４９、２８１６ ．１６６４．１６１０．１５７６．１５０１．１４６６．１４５３．１４３６． １３１４．１２８１．１２５６．１２３７．１１５２．１１３２．１０４０，８ １６．８１４．７８４．７７９α−１゜（ＰＬＡ２） 実施例９５ Ｎ−（５，９−ジアザノナン−１−イル）−３−メトキシ−エストラ−１，３， ５（１０）−）ジエン−１フβ−アミントリ塩酸塩 無水メタ／−ル１ｍＣ中、実施例９４の表記化合物０．１？、９の溶液を、アル ゴン雰囲気下、２０〜２５℃にて、ｐＨ試験紙が酸性を示すまで、メタノール２ ．８　ｍｌ！の０．５３Ｍ無水ＨＣＪ？で処理する。得られた溶液を２０〜２５ ℃にて〜゛５分間撹拌し、無水ジエチルエーテル４５ｍＱで３０分間にわたり処 理し、得られた懸濁液をアルゴン雰囲気下で１５分間撹拌する。懸濁液を濾過し 、濾過ケーキを無水エーテル（〜１５ｍＱ）で洗浄する。淡黄色粉末を高真空下 で一夜乾燥し、表記化合物を得る。融点２′３０〜２３５℃。（ＰＬＡ２）実施 例９６ ３−メトキシ−Ｎ−（４，９，１３−）ジアザトリデカン−１−イル）−エスト ラ−１，３，５（１０）−）ジエン−１フβ−アミン スペルミンで出発する以外、実施例３３の一般的操作に従い、表記化合物を得る 。 ＩＲνｍａＸ　（ニー　ト　）　：　２９２８、２８６５、２８４６、２８１４ ．１６１０．１５０１．１４６６．１４５４．１２５６．１２３７．１１５２． １１２３．１０４０１８１７．７８５１．７８２α−１゜（ＰＬＡ２）実施例９ ７ ３−メトキシ−１ｉＪ−（４，９，１３−）ジアザトリデカン−１−イル）−エ ストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−１フβ−アミン、テトラ塩酸塩 無水メタノール１ｍｇ、中、実施例９６の表記化合物０、１８４　Ｆの溶液を、 窒素雰囲気下、２０〜２５℃にて、ｐＨ試験紙が酸性を示すまで、メタノール３ ．１　ｍｌの０．５３Ｍ無水無水Ｊ？で処理する。得られた溶液は１分以内に混 濁しはじめ、沈澱物の形成が始まる。得られた懸濁液を〜５分間撹拌し、無水エ ーテル４５ｄを３０分間にわたり少しづつ加える。該懸濁液を〜１５分間撹拌し 、濾過する。濾過ケーキを無水エーテル（〜１５ｒｎＱ　）で洗浄し、残渣を高 真空下で乾燥して表記化合物を得る。 ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）δ：０．９０．１．１０〜３．６０．３．７０ ．６．６０〜６．８７．７．２３゜（ＰＬＡ２）実施例９８ Ｎ−ホルミル− メトキシ−１，３，５　（　１　０　’）−エストラトリエン−１７−イル）エ チル）−１．３−プロパンジアミン調製例８の表記化合物および３−ジメチルア ミノプロピルアミンで出発する以外、調製例１の一般的操作に従い、表記化合物 を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣβ３、ＴＭＳ’）δ：８．３〜８．１、７．３３〜７．１３、６ 、８７〜６．６３、３．７７、３．６〜２．６３、２．２６、２、４３〜０．６ ｉ５％メタノールー水酸化アンモニウム（９：１）を有する塩化メチレン中で操 作、ＴＬＣ　Ｒｆ＝０、１９（より極性の異性体）および０．２３（より極性の 小さい異性体）、ｔｏ＜メタ／−ルー水酸化アンモニウム（９　：　１）を有す る塩化メチレン中で操作、Ｒｆ＝０．５２（より極性の異性体）およびＲ（　＝ 　０．　５　４　（より極性の小さい異性体） 実施例９９ Ｎ．ＮＣＮ’−トリメチル−Ｎ−［１−（３−メトキシ−１、３．５　（　１　 ０　）−エストラトリエン−１７−イル）エチル）−１．３−プロパンジアミン 実施例９８の表記化合物で出発する以外、調製例２の一般的操作に従い、表記化 合物を得る。 極性のより小さい異性体：　ＮＭＲ（ＣＤＣβ３，ＴＭＳ）δニア、　３　７　 −　７．　２、６．８３−６．６、３．７７、２．３３、２．１２、３、０−１ ．０７、０．９−０．７７、０．　７　２　（ＰＬＡ２）　ｉ極性のより大きい 異性体：　ＮＭＲ　（　ＣＤ（Ｊ？３　、　ＴＭＳ　）δニア、３７−７、１７ 、６．８　７　−　６．６　５、３．８、２．２８、２．１７、３、０−１．０ ７、１．０−０．８３、０．７　（ＰＬＡ２）実施例１００ Ｎ　−　（　Ｎ’．Ｎ’−　３−ジメチルアミノ）プロピル−α−メチル−３− メトキシ−１．３．５　（　１　０　）−エストラトリエン−１７−メタンアミ ン 調製例８の第１表記化合物で出発する以外、実施例３３の一般的操作に従い、表 記化合物を得る。 極性のより小さい異性体：　ＮＭＲ（ｃＤｃｇ３　、　ＴＭＳ　）δニア、３３ −７．２．６．８７−６．６３．３．８７．３．４−３．１．３．０−１．１． ２．２３．１．１３−１．０．０．７３（ＰＬＡ２）ｉ極性のより大きい異性体 ：　ＮＭＲ（ＣＤＣＡ！３．ＴＭＳ）δニア、４−７．２．６．８７−６．６７ ．３．８２．３．０−１．１．２．２５．１．２２−１．０８．０．７２゜（Ｐ ＬＡ２）実施例１０１ ３−メトキシ−１７−（３−ジメチルアミノ−１−オキソプロピル）−１，３， ５（１０）−エストラトリエ磁気撹拌棒、冷却器、および窒素導入管を備えた１ ５ｒｎＱの丸底フラスコに、調製例８の第１表記化合物０．４５４ｇ、ジメチル アミン塩酸塩０．４０８，９、パラホルムアルデヒド０．２０１１！、無水エタ ノール６ｍＱ、およびメタ／−ルの０．５Ｍ無水塩化水素９０μｇをいれ゛る。 前記混合物を５２時間８０℃に加熱する。ＴＬＣによると、まだ多量の出発物質 が存在する。溶液を冷却し、さらにジメチルアミン塩酸塩０．１３４　、ｐおよ びパラホルムアルデヒド９７　Ｑを加える。混合物を再度−夜８０℃に加熱する 。ＴＬＣによる分析では、まだ出発物質が存在するが、後処理するのに十分な生 成物の存在を示す。冷却後、溶液を水性２Ｍ水酸化ナトリウムを用い酸性にする 。混合物を塩化メチレンで抽出（３Ｘ）Ｌ、、有機相を水およびブラインで洗浄 し、乾燥（Ｎ　ａ２　Ｓ　０４　）し、濾過し、濃縮して油５４１　ＩＱを得る 。 該油を、４０〜６０μのシリカゲル６０ｇでクロマトクラフィーニ付シ、２％ト リエチルアミン／酢酸エチルで溶出する。最初のフラクション７５ｍＱ、つづい て４　ｍｆｆ１づつのフラクションを採集する。ＴＬＣによるとフラクション６ １〜９０はほとんど均質であり、それらを合し、濃縮して固体を得る。融点７８ 〜８２℃。 （ＰＬＡ２） 実施例１０２ ３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール、Ｎ、 Ｎ’−ビス（ｔ−ブトナシカルボニル）オルニチンエステル 磁気撹拌器を備えた１０ｄの２頚丸底フラスコを炭焼乾燥し、ついで窒素雰囲気 下で冷却する。ジ塩化エチレン３己に溶かしたＮ、Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカ ルボニル）オルニチン１１．６　Ｎ　（調Ｂ例９　）　ヲ、７５　スコに入れる 。該撹拌混合物に、　Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン５ダ、適当な１７β−ア ルコール１ｏｏＭｌおよび１−シクロへキシル−３−（２−モルホリノエチル） カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネート１４８ダを加える。反応混合物 を４０℃にて１６時間撹拌する。 反応混合物を冷却し、ついで水（４ｘ７０ｍＱ）で洗浄する。有機層を分離し、 プラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮する。 粗製生成物を、２３０〜４００メツシユのシリカゲル４０ｔｉ上でグロマトグラ フイーに付す。カラムを充填して、６０−へ牛サン／メチルエチルケトンで溶出 する（２Ｉ！１ｆｆｉづつの７ラクシヨン）。 そのＴＬＣの均質性に基づいて、フラクション３０〜４２を合し、表記化合物を 得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、　ＴＭＳ　）δニア、４〜６．６．３．７５．１．５お よび０・８ｐｐｍ。 実施例１０３ ３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール、オル ニチンエステルビス（トリフルオロアセテート） 磁気撹拌器を備えた２５０＋１！の２頚丸底フラスコを炭焼乾燥し、ついで窒素 雰囲気下で冷却する。塩化メチレン８．３　ｍｌに溶かしたジ（ＢＯＣ）エステ ル’１５ｍ１を、フラスコに入れ、０℃に冷却する（氷／水浴）。該撹拌溶液に 、トリフルオロ酢酸４．６１を加える。混合物を、０℃にて２０分間撹拌する。 ついで反応混合物を真空下で濃縮する。得られた残渣をエーテルでトリチュレー ションし、表記化合物を得ル。クロロホルム／ヘキサンから再結晶して、１７５ 〜１８０℃の間で分解する純粋な物質を得る。 ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　、　ＴＭＳ　）δ：　７．３〜６．５５．３．７５、およ び０．９５　ｐｐｍ、　（ＰＬＡ２　） 実施例１０４ ３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール、３− （ジメチルアミノ）プロピルエーテル、メタンスルホネート 新たに蒸留したＴ　ＨＦ　２　ｍｌ！中、３−メトキシエストラ−１，３，５（ １０）−）ジエン−１フβ−オール０．１０Ｉのガス抜きした溶液を、Ｎ２雰囲 気下、２０〜２５℃にて、Ｔ　ＨＦ　２　ｍｌ中、５０　％　ＮａＨｏ、０５　 ｇの懸濁液に加える。得られた懸濁液を、２５℃にて２時間撹拌し、ジメチルト リメチレンアンモニウムメタンスルホネート０．３８．ＳＲ調製例９参照）で処 理する。得られた懸濁液を一夜撹拌還流すると、反応は６０〜６５悌まで進行す る。反応物をさらに２４時間反応させて、２０〜２５℃に冷即し、氷のように冷 たい飽和水性炭酸水素ナトリウム１００ｍＱおよびクロロホルム１００ｄ（７） 間に分配する。層を分離し、水層をクロロホルムで抽ナトリウム１００　ｍＱで 洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗製生成物を得る。 粗製生成物を、５哄酢酸エチル／ヘキサンのシリカゲル（４５）上でクロマトグ ラフィーに付し、１０ｍＡづつのフラクションを採集する。フラクション１０〜 １２を合し、濃縮して出発物質を得る。フラクション１８〜３５を合し、濃縮し て表記化合物を得る。 ＩＲ’ｍａＸ　（マル’）　：　２９３０．２８５５．２８５０．２７４５．１ ６０１．１５７４．１４９５．１４６０．１４４０．１３７０．１３５０．１３ ０２．１２７５．１２４５．１２２５．１１３０．１０８５．１０２５．９４０ α−１゜実施例１０５ Ｎ−〔３−ジメチルアミノ）プロピルツー３−メトキシエストラ−１，３，５（ １０）−１−ジエン−１フα−アミン 塩化メチレン３５ｍＱ中、３−メトキシエストラ−１゜３．５（１０）−トリエ ン−１７β−オール２．０　ｇ（７、０−ミ１７モル）の溶液を、窒素雰囲気下 、０℃に冷却し、トリエチルアミン１．４６　ｍｌで処理し、ついで塩化メタン スルホニル０．６０６ｍＱで約３０秒にわたり滴下処理する。該混合物を０℃に て３０分間撹拌し、その時点でＴＬＣ分析（５幅アセトン／塩化メチレン）は、 出発アルコールの不在およびただ１つの高速スポットの存在を示す。反応混合物 に、砕氷（〜５ｇ）を加え、撹拌を０℃にて１５分間続ける。ついで反応混合物 を塩化メチレン１００ｍＱで希釈し、冷たい冷水性硫酸水素カリウム（２Ｘ５０ ｍ＋り、つづいて水洗浄液で１回洗浄する。合した有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、蒸発乾固する。ＴＬＣによると、粗製メシレートの固体は、均質であ り、精製することなく次の工程で用いる。 該粗製メシレートを、新たに蒸留したＮ、Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジア ミン（常圧において沸点１２９〜１３０℃）２０ｍｌ！に溶かし、混合物を窒素 雰囲気下で１２日間加熱還流する。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、真空下 で濃縮する。残渣を水で希釈し、ｐＨ１２〜１３に調整し、クロロホルムで抽出 する。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥して蒸発乾固する。 少量の所望する１７σ−アミンを含有する粗製生成物を、シリカゲル８０ｇを含 有するカラム上でクロマトグラフィーに付す。５哄アセトン／塩化メチレン３０ ０　ｒｎＱで溶出を行ない、油である３−メトキシエストラ−１，３，５（１０ ）、１６−テトラエンを得る。 ＩＲνｍａＸ　（ニー　）　）　：　３０２５、１６０２、１５００．　１４４ ５、−１゜ １４２５．１２８０．１２６０．１２４０．１０４０α　、ＮＭＲ（ＣＤＣ＃３ 　。 メタノール／塩化メチレン／水酸化アンモニウム（１５／８５／１．５）で、前 記クロマトグラフィーの溶出を行ない、不純な表記化合物を得る。 この物質を、シリカゲル８０ｇ上で再度クロマトグラフィーに付し、メタ／−ル ／酢酸エチル／トリエチルア、ミン（２５／７５１５）で溶出する（８ｍｌ！づ つの７ラクシヨン）。フラクション３７〜３５を合シ、放置して結晶化させ、純 粋な表記化合物を得る。酢酸エチルから再結晶して結晶を得る。融点１６４〜１ ６８実施例１０６ Ｎ−（３−ジメチルアミノ）プロピルツー３−メトキシエストラ−１，３，５（ １０）−）ジエン−１フα−アミン、ジコハク酸塩 メタ／−ル２　ｍＱ中、実施例１０５の表記化合物２４０ｍｇの撹拌溶液に、− メタ／−ル３−中、コハク酸１５３ｑの加温溶液を加える。該均質混合物を２５ ℃にて２０分間撹拌し、ついでロータリーエバポレーターで原容量の約３分の１ に濃縮する。結晶生成物をメタノール／エーテルから再結晶し、固体を濾過し、 エーテル／メタ／−ル（６０／４０）で洗浄し、乾燥しく０．０８鰭、２時間、 ２５℃）、表記化合物を得る。融点１６０．５〜１６１．０℃。（Ｐ　ＬＡ２　 ） 実施例１０７ Ｎ−〔３−ジメチルアミン）プロピル〕−Ｎ−ホルミル−１１β−ヒドロキシ− ５α−アントロスタン−１７β−アミン １１β−ヒドロキシ−５σ−アントロスタン−１７−オンで出発する以外、調製 例１の一般的操作に従（１、表記化合物を得る。融点１４２〜１４４℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ）　：　０．９５．１．０３．１．０４〜２．４５ 、３．３２．４．３０．　８．１５゜ 実施例１０８ Ｎ−（３−（ジメチルアミ／）プヮビル）−Ｎ−メチル−１１β−ヒドロキシ− ５α−アントロスタン−１７β−アミン 実施例１０７の表記化合物で出発する以外、調製例２の一般的操作に従い、表記 化合物を得る。融点１３０〜１３１℃。（ＰＬＡ２） 実施例１０９ Ｎ−（３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−イル）− Ｎ−メチルアクリルアミド磁気撹拌棒、窒素導入管、および１０己の滴下漏斗を 備えた２５ｍＱの２頚丸底フラスコに、実施例８７の第１表記化合物１．０ｇ、 ）リエチルアミン０．４０．９および塩化メチレン５　ｍＱを入れる。塩化メチ レン５　ｒｎＱの塩化アクリロイル０．３３５．ｐを、上記溶液に滴下し、つづ いて２０〜２５℃にて３０分間撹拌する。さらに塩化メチレンを、該反応混合物 に加え、有機溶液を、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　シ、 濾過し、濃縮して固体を得る。 該固体を、７０〜２３０メツシユのシリカゲル１４０ｙ上でクロマトグラフィー に付し、１５％酢酸エチル／塩化メチレンで溶出する。最初のフラクション２０ ０ｍＱ、つづいて１０ｍＱづつのフラクションを採集する。 ＴＬＣによると、フラクション４８〜９５は均質であり、合して濃縮し、固体と して表記化合物を得る。融点１３０〜１３２℃。（ＰＬＡ２−） 実施例１１Ｏ Ｎ−シクロペンタデシル−１，３−プロパンジアミンおよびＮ、Ｎ’−ビス（シ クロペンタデシル）−１，３−フロパンジアミン シクロペンタデカノンおよび１．３−ジアミノプロパンビス（塩酸塩）で出発す る以外、実施例７１の一般的操作に従い、第２の表記化合物を得る。融、ぐ、２ ４２〜２４８℃。（ＰＬＡ２） クロマトグラフィーの連続溶出を行ない、フラクション４９〜７８から第１の表 記化合物を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｎ３　、　ＴＭＳ　）δ：２．９〜２．４．１．４０および１． ７〜１．２　ｐｐｍ０（ＰＬＡ２） 実施例１１１ Ｎ、Ｎ’−ビス（シクロペンタデシル）−１，３−プロパンジアミン、ジ塩酸塩 メタ／−ル５　ｍＱ中、実施例１１０の第２表記化合物５００１ｎ９の溶液ヲ、 ／　夕／　−１ｖ（Ｄ　０．５　ＭＨＣ＃　（メタノール中に、ＨＣＩガスをバ ブルし、ついで溶液を滴定して製造）５ｍＡで処理する。該清澄溶液を２０分間 撹拌し、ついで固体が沈澱しはじめるまでエーテルを加える。該混合物を、２０ 〜２５℃にて１８時間撹拌し、ついでさらにエーテル２０ｍＱで希釈する。固体 を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥しく　０．０５１８．１８時間、２５℃）、 そうして表記化合物を得る。融点２３７〜２４０℃。（ＰＬＡ２　） 実施例１１２ Ｎ−シクロペンタデシル−１，３−プロパンジアミン、ジ塩酸塩 メタ／−ル５ｍＱ中、実施例１１０の第１表記化合物５６４１ｇの溶液を、メタ ノールの０．５　ＭＨＣｊ７１０ｍＱを一度に加えて処理する。２０分後、エー テルを約７５ｍＱまで、３ｍＱ／分の速度で、加え撹拌した清澄溶液を徐々に希 釈した。（エーテルを約１０ｍＱ加えると、塩の沈澱が始まる。）該懸濁液を２ ５℃にて１時間撹拌し、ついで濾過し、固体をメタノール／エーテル（１：１） １０ｍＱで洗浄し、乾燥（０，１ｍｍ、２５℃、１８時間）する。そのようにし て得た表記化合物は、融点２６８〜２７０℃（分解）を示す。 実施例１１３ Ｎ−シクロへキシル−Ｎ′−ドデシル−１，３−フロパンジアミン Ｎ−ドデシル−１，３−プロパンジアミンおよびシクロヘキサノンで出発する以 外、実施例３３の一般的操作に従い、表記化合物を得る。 ＩＲνｍａｘ　（ニ　−　ト　’）　３２９２、２９２５、２８５４、２８１０ ゜１４６６．１４５０．１３６７．１１３０および７２１α−１゜（ＰＬＡ２　 ’）実施例１１４ ジフェニルリン酸、３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミド 磁気撹拌器を備えた２５＋ｎ（！の２頚丸底フラスコに窒素ヲパージする。ジフ ェニルグロロホスフエート１．３４ｙおよびクロロホルムｌｏｍＱを、フラスコ に入れる。 ついで７ラスフを０℃に冷却する（氷／水）。Ｎ、Ｎ　−ジメチル−１，３−プ ロパンジアミン０．６４．ｐを一度に加え、０℃にて１０分間撹拌する。ついで 水酸化カルシウム２０８りを、少量づつ２０分間にわたって加える。添加が完了 するとすぐに、１２．７５Ｍの水酸化すトリウム溶液（水性）４３０μｇを、１ ０分間にわたり加える。反応混合物を２０〜２５℃にて３０分間撹拌する。 ついで反応混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮するつ粗製生成物 を、７０〜２３０メツシユのシリカゲル４０ｐを含有するカラム上でグロマトグ ラフイーに付す。カラムを充填し、２％トリエチルアミンを有する７５％酢酸エ チル／メタノールで溶出する（５ｍ（！ツつのフラクション）。 そのＴＬＣの均質性に基づいて、フラクション１１〜２６を合し、表記化合物を 得る。 ＩＲνｍａｘ　＜　二　−ト　）　３２２３、２９６８、２９４５、２８６１． ２８１８．２７７０．１５９１．１４９０．１４６１．１４５６．１２５８．１ ２２２、実施例１１５ トリス［３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ／）プロピル〕−ホスホリツクトリアミド エーテル５０ｍＱ中、オキシ塩化リン１ｍ党（１，６４５１）の溶液を、エーテ ル５０ｍｆｆ１中、Ｎ、Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン４．０５ｍ１ （３，２９１）の撹拌した０℃溶液に、２０分間にわたり加える。（続いて激し い反応が生じ、多量の白色固体が形成する。）ついで反応混合物を２０〜２５℃ に加温し、撹拌を１８時間以上続ける。 混合物を０℃に冷却し、約１０分間ピペットを介して該混合物中にアンモニアガ スを吹き込み、処理する。 固体を濾過し、冷エーテル２０ｍＱでさらに２回洗浄し、真空下で乾燥し、それ により、はとんど塩化アンモニウムである吸湿性の固体を得る。前記のＦ液を真 空下で濃縮し、油を得る。 ＩＲνｍａＸ　（ニー　ト　）　３２２３、２８１４、２７６４、１４４７．１ ２２６．１１８３．１１５４．１０９８．１０６５．１０４３．１０１０．９７ ３．８３０α−１゜（ＰＬＡ２） 以下の化合物は、適当なステロイドおよびアミンを、少量のｐ−）ルエンスルホ ン酸の存在下、水分、灯器で、水がもはや発生しなくなるまで還流することによ り、まずイミンを製造してから製造する。溶媒を蒸発させて、得られたイミンを 、実施例３３の方法に従い、アミンに還元する。 実施例　化合物　融点 １１６　１７β−（フェニルアミ／）−アンドロスト−５−エン−３β−オール 水和物　１２８．５−１３０１１７　３−メトキシ−１７β−（フェニルアミ／ ）−工夫トラ−１，３，５（１０）−）ジエン（糖尿病）　１３８−１３９ １１８３−メトキシ−１７β−〔（３−ピリジニル）アミ／〕−エストラ−１， ３，５（１０’）−トリエン（糖尿病）　２５８−２６１ １１９３−メトキシ−１７β−〔（４−クロロフェニル）アミノコ−エストラ− １，３，５（１０）−トリエン（糖尿病）　１３７−１３８．５エニル）アミ／ 〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（糖尿病’）　１６１−１６３１ ２１　３−メト牛シー１７β−〔（（３−トリフルオロメチル）フェニル）−ア ミ／〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（糖尿病’）　１１３−１２ ０１２２　３−メト牛シー１７β−〔（４−メトキシカルボニル）フェニルアミ ／ツーエストラ−１゜３．５（１０）−）ジエン（糖尿病）　１８３−１８４． ５以下の化合物は、実施例６１の表記化合物、およびホルムアルデヒド（実施例 １２３）およびアセトアルデヒド（実施例１２４）で出発して、ついで実施例３ ３の方法に従い還元して製造した。 実施例　化合物　融点 １２３３−メトキシ−Ｎ−メチル−１７β−〔（フェニルメチル）アミノコ−エ ストラ−１，３，５（１０）−上ジエン（ＰＬＡ２、糖尿病）　１４９−１５０ ．５１２４３−メトキシ−Ｎ−エチル−１７β−〔（フェニルメチル）アミ／） −エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（糖尿病’）　１１３．５−１１５ 以下の化合物は、実施例３３の一般的操作に従って製造する。出発アミンは、３ −（アミ／メチル）ピリジン（実施例１７２５〜１２７）、ベンジルアミン（実 施例１２８）、２−アミノメチルフラン（実施例１２９）、４−クロロベンジル アミン（実施例１３．０およびンアミド（実施例１３１および１３９）、２−チ オフェンメチルアミン（実施例１３２および１３８）、３−（トリフルオロメチ ル）ベンジルアミン（実施例１３３および１３５）、４−メトキシベンジルアミ ン（実ＦｌｌＪ１３ｓ）、４−（）リフルオロメチル）ベンジルアミン（実施例 １３７）、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（実施例１４０ ）、２−（アミ／メチル）ペンゾイミダゾールジ塩酸塩水和物（実施例１４１） 、２−（トリフルオロメチル）べンジルアミン（実施例１４２）、グリシンメチ ルニスｆル塩酸塩（実施例１４３　）　、４−フルオロペンシルアミン（実施例 １４４）、３．４−ジクロロベンジルアミン（実施例１４５）、２．４−ジクロ ロベンジルアミン（実施例１４６）、および２−クロロベンジルアミン（実施例 １４７）である。出発ステロイドは、３β−ヒドロキシ−５−アンドロステン− １７−オン（実施例１２５および１２８〜１３３）、３α−ヒドロキシ−５α− アントロスタン−１７−オン（実ｍ例１２６）、１１β−ヒドロキシ−５α−ア ントロスタン−１７−オン（実施例１２７）、およびエストロンメチルエーテル （実施例１３４〜１４７）である。 １２５　１７β−〔（３−ピリジニルメチル）アミノコ−アンドロスト−５−エ ン−３β−オール　１９６−２０１１２６　１７β−〔（３−ピリジニルメチル ）アミノコ−５α−アントロスタン−３α−オール　１５８−１６２１２７　１ ７β−〔（３−ピリジニルメチル）アミノ　一３ノ〕−５α−アントロスタン− １１β−オール　１８６−１８７．５１２８　１７β−〔（フェニルメチル）ア ミノコ−アンドロスト−５−エン−３β−オールエタノール溶媒物（糖尿病）　 １５５．５−１５７．５１２９　１７β−（（２−７リルメチル）アミノコ−ア ンドロスト−５−エン−３β−オール　１０６−１０８１３０　１７β−（（４ −クロロフェニルメチル）アミノコ−アンドロスト−５−エン−３β−オール（ 糖尿病）　１８１−１８５ １３１　１７β−（（２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチル）アミノコ −アンドロスト−５−エン−３β−オール（糖尿病）　２１８−２１９．５１３ ２　１７β−〔（２−チェニルメチル）アミ／〕−アンドロストー５−エン−３ β−オール水和物　１４３−１４４．５ １３３　１７β−（（（３−）リフルオロメチル）フェニルメチル）アミノコ− アンドロスト−５−エン−３β−オール　１０１−１０３．５１３４３−メトキ シ−１７β−〔（４−クロロフェニルメチル）アミノコ−エストラ−１，３，５ （１０）−トリエン（ＰＬＡ２−１糖尿病）　１３１．５−１３２．５１３５　 ３−メトキシ−１７β−（（（３−）リフルオロメチル）フェニルメチル）アミ ノコ−二ストラ−１，３，５（１０）−１−ジエン（ＰＬＡ２、糖尿病）　７０ −７１．５ １３６　３−メト牛シー１７β−〔（４−メトキシフェニルメチル）アミ／〕− エスト５−１．３．５（１０）−）ジエン（ＰＬＡ２−１糖尿病）　１１７．５ −１１８．５１３７　３−メトキシ−１７β−〔（（４−トリフルオロメチル） フェニルメチル）−アミ／ゴーエストラ−１，３，５（１０）−トリエン（ＰＬ Ａ２、糖尿病’）　８３．５−８５ １３８３−メトキシ−１７β−〔（２−チェニルメチル）アミノコ−エストラ− １，３，５（１０’）−トリエン（ＰＬＡ２−１糖尿病）　８５．５−８７１３ ９　３−メト牛シー１７β−［（２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチル ）−アミ／ゴーエストラ−１，３，５（１０）−）ジエン（ＰＬＡ２−１糖尿病 ）　１５７−１５８１４０３−メトキシ−１７β−〔（（４−アミ／スルホニル ）フェニルメチル）−アミ／〕−二ストラ−１，３，５（１０）−トリエフ（Ｐ ＬＡ２−１糖尿病）１８９−１９２ １４１　３−メト牛シー１７β−〔（（２−ベンゾイミダゾリル）メチル）アミ ノコ−エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン（糖尿病）　１９２−１９６１ ４２　３−メトキシ−１７β−〔（（２−トリフルオロメチル）フェニルメチル ）アミ／〕−二ストラ−１，３，５（１０）−トリエン（糖尿病）１１２．５− １１４１４３　３−メトキシ−１７β−〔（メトキシカルボニルメチル）アミ／ ゴーエストラ−１，３，５（１０）−トリエン（糖尿病）　５７．５−５９．５ １４４　３−メトキシ−１７β−（（４−フルオロフェニルメチル）アミノコス トスト５−１．３．５（１０）−１−ジエン（糖尿病’）　７１．５−７３．５ １４５　３−メト牛シー１７β−（（３，４−ジクロロフェニルメチル）アミノ コ−エストラ−１，３゜５（１０）−１−ジエン（糖尿病）　１３０．５−１３ ２．５１４６　３−メトキシ−１７β−（（２，４−ジクロロフェニルメチル） アミノコストスト５−１．３゜５（１０）−トリエン（糖尿病’）　１０２．５ −１０４．５１４７３−メトキシ−１７β−〔（２−クロロフェニルメチル）ア ミノコ−エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン（糖尿病）　１３６−１３７ 以下の化合物は、実施例３３の一般的操作に従って製造する。出発物質がエスト ロンメチルエーテル以外の場合、化合物塩の後に括弧書で記載する。 ルオロメチル）フェニルメチル）−アミノコ−エストラ−１，３，５（１０’） −トリエンテトラヒドロフラン溶媒物（エストロン）（糖尿病）　４９−５２ １４９３−メトキシ−１７β−（（２−（４−クロロフェニル）エチル）−アミ ／）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（糖尿病）　１２２−１２４０ １５０　３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１７β−（（４−クロロフ ェニルメチル）７ｔノ〕−エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン（２，３− ジヒドロキシプロピルエストロンエーテル）（糖尿病）　１２３−１３３ １５１　３−メトキシ−１７β−〔（４−メト牛ジカルボニルフェニルメチル） −アミ／ゴーエストラ−１，３，５（１０）”トリエン（糖尿病）　１２２−１ ２８゜１５２　３−メトキシ−１７β−〔（４−ブロモフェニルメチル）アミノ コ−エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン（糖尿病）　１４３−１４４．５ ニルメチル １０）−）ジエン（糖尿病）　６０−６３１５４　３−メトキシ−１７β−〔（ ３−フェニルプロビル）アミノコ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（ 糖尿病’）　８５−９０ １５５３−メトキシ−１７β−（（４−フェニルブチル）アミノコ−エストラ− １，３，５（１０’）−トリエン（糖尿病）　９７−１００ １５６３−メトキシ−１７β−〔（４−メチルフェニルメチル）アミ／ツーエス トラ−１，３，５（１０）−トリエン（糖尿病）　１０２−１０６１５７３−メ トキシ−１７β−〔（１−フェニルエチル）アミノコ−エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン（糖尿病）　７０−７８ １５８３−メトキシ−１７β−［（２−（１，２−ジヒドロ−２−オキソピリド −１−イル）エチル）アミノコ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（糖 尿病）　１３０−１３１ 以丁の化合物は、実施例１３５の表記化合物、およびホルムアルデヒド（実施例 １５９）、アセトアルデヒド（実施例１６０）、プロピオンアルデヒド（実施例 １６１）、イン−バレルアルデヒド（実施例１６２）、オクチルアルデヒド（実 施例１６３）、おヨヒテトラデシルアルデヒド（実施例１６４）で出発し、つい で実施例３３の方法により還元することにより製造する： 実施例　化合物　融点 １５９　３−メトキシ−Ｎ−メチル−１７β−〔（（３−トリフルオロメチル） −フェニルメチル）アミノ−エストラ−１，３，５（１０）−）す３−トリフル オロメチル）−フェニルメチル）アミノコラ−ス上ラー１．３．５　（１０’） 　−）ジエン（糖尿病）　８０−８７．５ １６１　３−メトキシ−Ｎ−（プロピル）−１７β−〔（（３−ド・リフルオロ メチル）−フェニルメチル）アミノコ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン（−糖尿病）　９１−９２．５１６２３−メトキシ−Ｎ−（３−メチルブチル ）−１７β−（（’（’３−トリフルオロメチル）フェニルメチル）アミノコ− エストラ−１，３，５（１０）−）リュン塩酸塩（糖尿病）　９２−１０２１６ ３３−メトキシー：Ｎ−Ｃオクチル）−１７β−（（（３−１−ＩＪフルオロメ チル）−フェニルメチル）アミ／ツーエストラ−１，３，５（１０）−トリエン 塩酸塩　８６−３０９ １６４　３−メトキシ−Ｎ−（テトラデシル）−１７β−（（（３−上ＩＪフル オロメチル）フェニルメチル）アミノコ−エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン　１１６−１１９ 以下の化合物は、アセトアルデヒドおよび各々実施例１３２、実施例−１３９、 および実施例１４２の表記化合物で出発し、ついで実施例３３の方法により還元 することにより製造する。 １６５３−メ、トキシーＮ−エチル−１７β−〔（４−クロロフェニルメチル） −丁ミ／〕エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン（糖尿病）　９３．５−９ ５゜１６６３−メトキシ−Ｎ−エチル−１７β−〔（２−（４−７ミノスルホニ ルフエニル）エチル）−アミノコ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（ 糖尿病）　１２５−１３３ １６７３−メトキシ−Ｎ−エチル−１７β−〔（（２−）ＩＪフルオロメチル） −フェニルメチル）アミノコ−エストラ−１，３，５（１０）−１９エン（糖尿 病）　７０．５−７５ 以下の化合物は、実施例１５４の表記化合物およびヒドロシンナムアルデヒドで 出発し、ついで実施例３３の方法により還元することによって製造する。 １６８３−メトキシ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１７β−（（３−フェニ ルプロピル）アミノコ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（糖尿病）　 ８５−９０ 実施例１６９ Ｎ−［１７β−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７− イル）−１，６−ヘキサン−ジアミン １．６−ジアミｌへ牛サンを、メタノール８００　ｍｍに溶かし、氷酢酸を用い 溶液のｐＨを６，７にした。この溶液に、エストロンメチルエーテルおよびＴＨ Ｆ８００ｍ【を加えた。ついでＮ　ａ　ＣＮ　Ｂ　Ｈ３を加え、溶液を６１℃に 加熱し、そのまま−夜装置した。ＴＬＣによれば、反応は完了した。２ＭのＮａ ＯＨ（１３００ｎＱ）を用い、溶液をｐ）（１２以上の塩基性にした。ついで溶 液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出（３Ｘ、１０００１００Ｏ、合した有機層をブラインで 洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　ｔ、、濾過し、濃縮して黄色油を得た。冷凍庫の 中に放置して、該物質を黄白色固体に変えた。 該物質を７０〜，２３０メツシユのシリカゲルのプレｙ上でクロマトグラフィー に付し、１３％のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９／１　＞ａ合物金含有すルＣＨＣｅ ３テ溶出した。３００　ｒｎＱづつの７ラクシヨンを採集し、ＴＬＣによればフ ラクション番号３３〜５３は均質であった。 ７ラクシヨン番号３０〜３２は、少量のα−異性体およびもう１つの不純物を含 有していたが、主バッチの７ラクシヨンに加えた。溶媒を蒸発させ、ヘキサンで トリチュレーションして灰白色固体を得、高真空下（実施例１７０ ＬＨ−ピロール−２，５−ジオン、１−（６−（（（１７β）−３−メトキシエ ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７一イル〕アミ７〕ヘキシル〕実施 例１６９のジアミンおよび無水マレイン酸を、冷却器、窒素導入管、温度計アダ プターを有する温度計、゛および磁気撹拌棒を備えた３頚丸底フラスコ（２１） に加えた。両方の出発物質を０−キシレン８５０ｍＱでおおい隠し、１４４℃の 溶液温度（還流温度）によって、反応の完了を測定した。溶液を冷却し、ＣＨ（ Ｊ？３１２００　ｒｎＱで希釈した。キシレンおよびクロロホルムを蒸発させて 淡褐色ガムを得た。 このガムを１５〜４０μｍのシリカゲル１８４０Ｉｉ上でクロマトグラフィーに 付し、３％のＭ　ｅ　ＯＨ／ＮＨ４０Ｈ（９／ｌ　）混合物を含有するＣＨＣｌ ３で溶出した。４００ｍＱツつのフラクションを採集し、ＴＬ、Ｃによれば、フ ラクション１１〜２５は均質であり、対応する所望の生成物であった。溶媒を蒸 発させ、ヘキサンでトリチュレーションを行ない、淡黄色固体を得た。この固体 を高真空下（Ｑ、２ａｔ）に２時間置き、表記化合物を得た。（ＮＭＲにより確 認）。融点１２３〜１２４℃。（Ｐ　ＬＡ２　’） 実施例１７１ Ｌ−オルニチン、Ｎ５−（（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−１７−イル〕−、モノカリウム塩 エストロンメチルエーテル１．０８．ｐを、ＴＨＦ３０ｍＱおよびメタノール４ ＯｍＱ中でスラリーにした。３Ａのシーブ６ｇ、つづいてメタノール２０ｍｆｆ １に溶かしたオルニチンメチルエステルジ塩酸塩１．２５　、ｉ９を加えた。 ｐＨを６．０に調整（２５％　Ｅｔ３Ｎ／ＭｅＯＨ）　Ｌ、ついでＮａＣＮＢＨ ３２３７■を一度に加え、反応混合物を約４日間撹拌した。反応経過をＴＬＣに よりモニターした。 セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４：　３　）　２１０ｍ１を用い 該固体を洗浄し、減圧下で蒸発させ、ついで該白色固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし 、水層が酸性になるまで２ＭのＮ　ａ　ＨＳ　Ｏ４で洗浄（ＨＣＮに注意）する ことによって、該生成物を後処理した。水性酸性層を分離し、３ＭのＫＯＨで塩 基性（ｐ）１１３）にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。これをＭｇＳＯ４で乾燥し 、濾過し、減圧下で蒸発さすて粗製生成物を得た。全粗製物を２３０〜４００メ ツシユのシリカゲル５０ｇを用いてクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２／ ＭｅＯＨ溶液（１０％　ＮＨ４０Ｈ）（９：１）で溶出し、カラム容量５０ｍＱ を排泄した後、３ｍ【づつのフラクションを採集した。７ラクシヨン１４５〜２ １０で、そのメチルエステルを得た。 このメチルエステル１６４を、ＭｅＯＨ２ｒｎＱに溶かし、１．０ＭのＫＯＨ溶 液を３９μｌ加えた。さらに水２　ｒｎＱを撹拌反応物に加え、反応経過を完了 するまでＴＬＣによりモニターした。ついで、減圧下で蒸発させて後処理を行な い、表記化合物を得た。 ＴｊＣ：　Ｒ（０，１９（ＣＨ２Ｃｊ？２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９０：　９ ：　１　’）　（ＰＬＡ２） 実施例１７２ １Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、１−（６−（［（１７β）−３−メトキシエ ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル］アミ／〕ヘキシル〕、ク エン酸塩 炭焼乾燥した１５ｄの３頚丸底フラスコに、磁気撹拌棒、ガラス栓および窒素導 入管を備え、実施例１７０の表記化合物およびＴＨＦを約３　ｒｎＱ入れた。こ れに、ＭｅＯＨ１，５ｍｌ！に完全に溶かしたクエン酸モ／水和物を加えた。２ ０〜２５℃にて撹拌を３０分間続け、その時点でエーテルを滴下した。白色固体 が現われるまで、少なくともエーテル５　ｒｎＱを加えた。さらにエーテル２ｒ ｎＱを加え、該塩を完全に回収した。混合物をＦツイスト漏斗（Ｆ　ｆｉｓｔ　 ｆｕｎｎｅｌ　）を通し濾過し、白色固体を得た。 該固体を高真空Ｃ０，２！ＩＮ、２０〜２５℃）下に４時間置き、表記化合物を 得た。 ＭＳ（Ｍ＋−Ｈ）七：　４６５．３１１１　（ＰＬＡ２）実施例１７３ １Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、ｌ−［６−［（（１７β）−３−メトキシエ ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル〕アミ／〕ヘキシル〕、メ タンスルホン酸塩 炭焼乾燥した１５ｄの３頚丸底フラスコに、窒素導入管、磁気撹拌棒およびガラ ス栓を備え、実施例１７０の表記化合物およびＴＨＦ３．５−を入れた。これに 、Ｔ　ＨＦ　２．５　ｍＱのメタンスルホン酸を加えた。約２０分間撹拌した後 、白色沈澱物が形成した。完全に該固体を形成させるために、エーテル５　ｍＱ を加え、撹拌をさらに１０分間続けた。混合物を、細孔焼結漏斗を用いて濾過し 、固体を冷Ｔ、ＨＦで１回洗浄した。これにより白色粉末を得た。該固体を高真 空下に一装置き、表記化合物を得た。融点２００．５〜２０２．５℃（ＰＬＡ２ 　）実施例１７４ １．３−プロパンジアミン、Ｎ−［３−（（（５α。 １７β）−アントロスタン−１７−イル〕−アミｌプロピル）　−Ｎ、Ｎ−Ｎ’ 　−ト’Ｊ　ｌ　チル５α−アンド、ロスタン−１７−オン０．５３ｇを、ＴＨ ＦｌｏｍＱおよびＭｅＯＨ１５ｒｎＱ中でスラリーにした。 ルーＮ’−（３−アミノプロピル）−１，３−プロノぐンジアミン０．５ｇを加 えた。氷酢酸でｐＨを６〜６．５に減少させ、ＮａＣＮＢＨ３１２０！’９を加 え、混合物を７時間還流させた。Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨ２Ｃ＃２／ＭｅＯＨの１０　 ％　ＮＨ４０Ｈ（４：１））は、いくらかの不純物質を有する生成物の形成を示 した。反応混合物を冷却し、セライトを通し濾過し、固体をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（ １：　１　）で洗浄し、減圧下で蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ！２で希釈した。ついで 該溶液を３ＭのＫＯＨで塩基性にし、飽和ＮａＣｎ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で 乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて粗製生成物を得た。全粗製生成物を、２３ ０〜７００メツシユのシリカゲル１６０ｇからなる中圧系のグロマトグラフイー に付し、ＣＨ２ＣＡ’２　／　ＭｅＯＨの１０　％　ＮＨ４０Ｈ（６：１）で溶 出した。カラム容量１４０ｍＱを排泄した後、Ｓ　ｍＱづつのフラクション（番 号５５〜１５０）を採集した。ＮＭＲにより、表記化合物を得たことを確認した 。 ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　−４３２，４３１４（ＰＬＡ２　）実施例１７５ ジメチルアミノ）プロピル〕アミ／〕 ３α、７σ、１２α−トリヒドロキシ−５β−コラン酸２ｇおよびＥｔ３Ｎ　Ｏ ，６８ｍＱを、ＤＭＦｌｏｏｄに溶かし、ついで０℃に冷却した。冷却するとす ぐに、クロロギ酸イソブチル０．６４　ｒｎＱを加え、混合物を１５分間撹拌し 、ついでＤＭＦ　５　ｍｌＬの３−ジメチルアミｌプロピルアミン０．５７　ｍ Ｑを加えた。混合物を２０〜２５℃に加温し、−夜撹拌した。Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨ ２Ｃ１１２／　Ｍ　ｅ　ＯＨの１゜１ＮＨ４０Ｈ（４：　１　）　）は生成物形 成を示した。全反応混合物を水（ｐＨ１２〜１３）で３度洗浄し、飽和ＮａＣ１ で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させることにより生成物 を後処理して、粗製アミドを得た。 粗製アミド９５７　ＩＲ９をピリジン１．　ＯＯｍＱに溶かした。 これに、ＢＳＴＦＡを約２．　ｌ　ｍＱ加え、ついで還流して生成物を得た。反 応混合物を高真空下で蒸発させて、ピリジンの痕跡を全て除去した。ＬｉＡｌＨ ４１，５ｇをＴＨＦＳ　ｍＱ中でスラリーにした。粗製テトラ−ＴＭＳ中間体を 、滴下方式でＴ　ＨＦ　５　ｍＱのこのスラリーに加え、約３日間撹拌した。ガ ス発生が終わるまで４５％のＫＯＨを注意して加え、ついで該溶液をＴＨＦ／エ ーテル３００　ｒｎＱで希釈した。ＡＩ　塩を濾過して除き、ＭｇＳＯ４で乾燥 し、−過し、減圧下で蒸発させて粗製生成物を得た。ＩＲは出発物質の痕跡を示 した。ＮＭＲ（ＴＭＳではない）は、粗製生成物が表記化合物を含有することを 示した。全粗製物をＭｅＯＨ５〜７　ｒｎＱに溶かし、ついで０．ＩＮのＨＣｌ １００　ｒｎＱを加え、混合物を２０〜２５℃にて撹拌した。１．５時間後、Ｔ 　Ｌ　Ｃ（ＣＨ（Ｊ？３／ＭｅＯＨの２５％ＮＨ４ＯＨ’）は生成物形成を示し た。溶液を、濃ＮＨ４ＯＨで塩基性にしくｐＨ９〜１０）、全溶液を高真空下に おいた。得られた残渣を７０〜２３０メツシユのシリカゲル２００１！上でグロ マトグラフイーに付し、ＣＨＣ＃　／ＭｅＯＨの２５　％　ＮＨ４ＯＨ（４：　 １　）で溶出した。 カラム容量２００　ｍ１２を集めた後、Ｓ　ｒｎＱづつの７ラクシヨン（番号１ ０５〜２６０）を採集した。ＮＭＲは、表記化合物に一致した。融点６８〜７３ ℃。（ＰＬＡ２）実施例１７６ １Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、１−（３−（（３−〔（３−メトキシエスト ラ−１，３，５（１０）−）ジエン−１フーイル）メチルアミノ〕プロピル〕メ チルアミ／〕プロピル〕 ステロイドアミン、Ｎ−（３−アミｌプロピル）−Ｎ’−（（１７β）−３−メ トキシエストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−１フーイル）−１，３−プロ パンジアミン１．Ｏｙを、ＣＨＣｊｌ？３３０　ｍＱに溶かした。ついでＴＨＦ １０ｄ中、無水マレイン酸４９１１１ｇ含有する溶液を加え、該混合物を２０〜 ２５℃にて撹拌した。 Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨＣｊ？　／ＭｅＯＨ（７）　２５％ＮＨ４０Ｈ（４：　１）） は、残存する出発物質およびシマレアミド酸と一緒に生成物の形成を示した。出 発物質が存在するので、さらにＴＨＦ１ｍｌ！の無水マレイン酸５０ｑを加え、 混合物を３０分間撹拌した。その後のＴＬＣ分析は、出発物質の不在を示した。 反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗製生成物を得た。全粗製物を２３０〜４００ メツシユのシリカゲル２８５ｇ上でクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣＡ！３　 ／ＭｅＯＨの２５　％　ＮＨ４０Ｈ（４：　１　）で溶出した（中圧力ラム）。 カラム容量５００　ｍＱを集めた後、６ｍＱづつのフラクション（番号５０〜８ ２）を採集した。 ＮＭＲは、所望のマレアミド酸中間体と一致した。 このマレアミド酸２１７ダおよび３７鴨のホルムアルデヒド水溶液０１３３０１ 悲を、アセトニトリル１５ｍ１！に加え、ついで水素化シア／ホウ素ナトリウム ８９１ｎ９を加えた。混合物を室温にて撹拌した。ＴＬＣは、約６０％の反応完 了を示した。したがって、さらに３７％のホルムアルデヒド水溶液０．３３　ｍ Ｑおよび水素化シアノホウ素ナトリウム８９ｍ９を加え、混合物を室温にて撹拌 した。ＴＬＣは、次の粗製マレアミド酸中間体の存在を示し、したがって全反応 混合物を減圧下で蒸発させ、粗製マレアミド酸を得た。この粗製マレアミド酸を 、２３０〜４００メツシユのシリカゲル６・ＯＩ上でクロマトグラフィーに付し 、ＣＨＣｊ？３／ＭｅＯＨの２５哄ＮＨ４０Ｈ（４：１）で溶出した。カラム容 量９０ｍ１！を排泄した後、３ｒｎＱづつのフラクション（番号３８〜８０）を 採集した。ＮＭＲは所望のマレアミド酸中間体と一致した。 このマレアミド酸８５啼をＣＨＣＡ’３４ｍＱ　に溶かした。 １．６１Ｒ１１の無水酢酸１５１μｌ、つづいて無水酢酸ナトリウム４６Ｉ９を 加え、混合物を２０〜２５℃にて一夜撹拌した。ＴＬＣは生成物の形成を示し、 減圧下で蒸発させることにより後処理を行ない、粗製生成物を得た。 全粗製物を、（２３０〜４００メツシユの）シリカゲル２５．９を用いる中圧系 のカラム上でクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２ＣＡ！２　／　Ｍ　ｅ　ＯＨの １０　％ＮＨ４ＯＨ（８ＭＳ（Ｍ＋−Ｈ）＋：　５０８．３５７０（ＰＬＡ２） 実施例１７７ １−プロパツール、３−（（３−（（３−メトキシエストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−１７−イル）アミン〕プロピル〕アミノ〕 エストロンメチルエーテル２．９ｇを、ＴＨＦ５５ｄおよびＭｅＯＨ８０ｍＱ　 中でスラリーにした。ついで３＾のシーブ１１ｇ、つづいて１−プロパノ−ルー ３−〔（３−アミノプロピル）アミノ〕２ｇを加えた。氷酢酸を用い、ｐＨを６ 〜６．５に減少させ、水素化シアノホウ素ナトリウム６２８■を加え％該混合物 を一夜還流した。試料を反応混合物からとりだし、減圧下で蒸発させた。数滴の 濃ＮＨ４ＯＨを該試料に加え、減圧下で再度蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２をこの試 料に加え、沖過し、減圧下で蒸発させた。ＴＬＣ分析（ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ の１０　Ｘ　ＮＨ４ＯＨ（４：　１　）　）は、残存するいくらかの出発物質と 共に生成物の形成を示した。全反応混合物を、セライトのパッドを通して沖過し た。固体をＭｅＯＨ／　ＴＨＦ　（４：　３　）　２００　ｍＱで洗浄し、減圧 下で蒸発させ、ついで約２０ｍ２の濃ＮＨ４ＯＨを該残渣に加え（ｐＨ１０）、 これを減圧下で再度蒸発させた。 全粗製物を、２３０〜４００メツシユのシリカゲル２８５ｇ上でクロマトグラフ ィー（中圧系）に付し。 ＣＨ２Ｃ１２／　Ｍ　ｅ　ＯＨの１０％ＮＨ４０Ｈ（４：１）で溶出した。カラ ム容量６００　ｍＱを排泄した後、以下１２ｍｆｆ１づつのフラクションを採取 した：フラクション番号１５〜３０において第１の表記化合物を得た：　ＮＭＲ でその構造を確認した（ＰＬＡ２）。フラクション番号９５〜１９０において第 ２の表記化合物を得た：　ＮＭＲでその構造を確認した。 ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：　４０１．３１７３（ＰＬＡ２）実施例１７８ １Ｈ−ビロール−２，５−ジオン、１−（６−［（３−メトキシエストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−１７−イル）アミノコヘキシル）−３，４−ジメチ ル無水２，３−ジメチルマレイン酸で出発する以外、実施例１７０の一般的操作 に従って１表記化合物を得た。 融点７９〜８０℃。（ＰＬＡ２−） 実施例１７９ １−アゼチジンヘキサンアミン、Ｎ−（３−メトキシエストラ−１，３，５（１ ０）−１リエンー１７−イル）実施例１６９のジアミン０．２０８ｇ、炭酸リチ ウム０．４１５ｇおよび１，３−ジブロモプロパン０．１１４ｇを、　ＣＨ３Ｃ Ｎ　５　ｍ（！中で混合した。該混合物を砂浴中で一夜８０℃に加熱した。溶液 を冷却し、ＩＭのＨＣＩ　を用い酸性にした。１０分間攪拌した後、２ＭのＮａ ＯＨを用い溶液を塩基性にした。この溶液をＣＨＣｌ３　で抽出（２Ｘ　）　Ｌ 、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ、濾過し、濃縮して黄 色油を得た。 この黄色油を７０〜２３０のシリカゲル３５ｇ上でクロマトグラフィーに付し、 ８にのＭ　ｅ　ＯＨ／ＮＨ４０Ｈ（９／１）混合物を含有するＣＨＣｌ３で溶出 した。最初の１ラクション７０ｒｎＱ、つづいてａ　ｒｎＱづつのフラクション を採集した。ＴＬＣによると、フラクション番号６７〜９０はほとんど均質であ り、合して濃縮して黄色油を得た。 この黄色油を４０〜６０μｍのシリカゲル２２ｇ上でクロマトグラフィーに付し 、１０％のＭ　ｅ　ＯＨ／’ＮＨ４０Ｈ（９／１　）混合物を有するＣＨＣｌ３ で溶出した。最初のフラクション７５　ｍＱ　＊つづいて３　ｍＱづつのフラク ションを採集した。フラクション３〜２０は、黄色油として所望の中間生成物を 含有した。 この黄色油を、同一カラム上で再度クロマトグラフィー毒に付し、７．５％のＭ ｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９／１　）　混合物を有するＣＨＣ／　３で溶出した。最 初のフラクション８５ｍｆｆ１．つづいて３　ｍＱづつのフラクションを採集し た。 生成物を、最初の８５ｍＱおよびフラクション１〜１０の中から得た。溶媒を蒸 発させ、該物質を完全に回収した。 該油を、同一カラム上で最後のクロマトグラフィーに付し、３％のＭｅＯＨ／　 ＮＨ４ＯＨ（９／　１　）混合物を含有するＣＨＣｌ３　で溶出した。最初のフ ラクション７５ｒｎＱ、つづいて３　ｍＱづつのフラクションを採集した。 ＴＬＣによると、フラクション３１〜８０は均質であり、合して濃縮して淡黄色 油を得た。これは灰白色固体になった。融点４５〜４７℃。ＮＭＲは所望の生成 物と一致した。（ＰＬＡ２　） 実施例１８０ アセトアミド、２−クロロ−Ｎ−（６−（（３−メトキシエストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−１７−イル）アミノコヘキシル〕 実施例１６９のジアミン０．１５４ｇをＣＨＣｌ　３２　ｍＱに加えた。これに 、ＣＨＣｌ！３１　ｍｌのＥｔ３Ｎ　を加えた。 該内容物を、アセトン−ドライアイス浴中で冷却した。 これに、ＣＨＣｌ　３　１．５　ｍＱの塩化クロロアセチル５３．４ηを加えた 。ドライアイス、洛中で１５分間攪拌した後。 溶液を２０〜２５℃に加温１した。後処理をした後、淡黄色油状固体を得た。 黄色油状固体を、４０〜６０μｍのシリカゲル２２ｇ上でクロマトグラフィーに 付し、３％のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９／１　）混合物を含有するＣＨＣｌ３で 溶出した。２つの２５ｄのフラクション、つづいてａ　ｒｎＱづつのフラクショ ンを採集した。ＴＬＣによると、フラクション７１〜１２０はほぼ均質であり１ 合して濃縮して淡黄重油を得た。Ｍ、Ｓ、の結果は、単離した油が表記化合物で あることを示す。 ＭＳＣＭ＋Ｈ）＋：　４６１．２９１６　（ＰＬＡ２）実施例１８１ ブタンジアミド、Ｎ′−［５−（（４−（（ｓ−（アセチルヒドロキシアミノ） ペンチルコアミノ）−１，４−ジオキソブチル］ヒドロキシアミノ〕ペンチル〕 −Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（３−メトキシエストラ−１，，３，５（１ｏ 　）−トリエン−１７−イル）アミノコペンチル〕 エストロンメチルエーテル１．４９ｇを、Ｔ　ＨＦ　１ｏ。 ｄおよびＭｅＯＨ２０ＯｍＱ中でスラリーにした。ついで３Ａのシーブ４７ｇ、 つづいてデヘロックスアミンメシレート（ｄｅｆｅｒｏｘａｍｉｎｅ　ｍｅｓｙ ｌａｔｅ　）塩２ｇを加えた０ついで氷酢酸を用い、ｐＨを６．０〜６．５に減 少させ。 水素化シアノホウ素ナトリウム１８８ηを加えた。これを約４日間還流した。Ｔ 　Ｌ　Ｃ（ＣＨＣ／３／ＭｅＯＨの２５％ＮＨ４０Ｈ（４：　１　）　）は１反 応の完了を示した。該物質をセライトを通して濾過し、固体をＭｅＯＨ２００ｍ （！で洗浄し、減圧下で蒸発させて粗製生成物を得た。粗製生成物を７０〜２３ ０メツシユのシリカゲル１０００ｇ上でクロマトグラフィーに付し、　ＣＨＣｌ ３　／　ＭｅＯＨの２５％ＮＨ４ＯＨ（４：　１　）で溶出した。最初の７ラク シヨン、１３００　ｄを排泄した後、粗製生成物を含有するフラクション（番号 １〜１００）を採集した。粗製生成物を、２３０〜４００メツシユのシリカゲｌ し１００ｇ上で再度クロマトグラフィー（中圧系）に付し。 ＣＨＣｌ　３　／　ＭｅＯＨの２５％ＮＨ４０Ｈ（４：　１　）　で溶出した。 １００　ｍＱのカラム容量を排泄した後、６　ｒｎＱづつのフラクションを採集 した。フラクション番号８〜１２において表記化合物を得た。 ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）十：　８２９．５４３１　（ＰＬＡ２）実施例１８２ １Ｈ−ビロール−２，５−ジオン、１−［３−（３−〔（３−メトキシエストラ −１，３，５（１０）−）ジエン−１フーイル）アミノ〕プロピル］アミノ〕プ ロピル〕−、ジ塩酸塩 遊離アミン、　’Ｎ　−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−（（１７β）−３−メ トキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエンー１７−イル）−１，３−プロ パンジアミン２．０ｇを、０．５３ＭのＨＣＩ／ＭｅＯＨ溶液（５，０ｍｍ）９ 、４３　ｒｎＱに溶かし、３０分間攪拌した。ついでＭｅＯＨを窒素気流により 吹飛ばした。ＣＨＣｌ３２０ｍＬつづいて２．６４ｇの１８−クラウン−６を加 えた。この混合物、を３０分間攪拌した。ついでＣＨＣｌ３２０　ｍＱに溶かし たＥｔ３Ｎ　Ｏ，７ｍｌ！およびＢｏｃ　−ＯＮ　２．４６　ｇを含有する溶液 を１滴下方式で２０分間にわたって加えた。この混合物を２０〜２５℃にて一夜 攪拌した。Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨＣ／３／ＭｅＯＨの１０ＸＮＨ４０Ｈ（８：１）） は生成物の形成を示した。この物質を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。 全粗製物を、２３０〜４００メツシユのシリカゲル２８５ｇ上でクロマトグラフ ィー（中圧）に付し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨの１０％ＮＨ４ＯＨ（８：　１　） で溶出した。カラム容量７５０　ｍＱを集めた後、７ｍＱづつのフラクション（ 番号６０〜１７０）を採取した。ＮＭＲにより、中間体であるｔＢＯｃ−ステロ イドのマレアミド酸を得たことを確認した。 このように得たｔ　ＢＯＣ−ステロイド１．２ｇを、０−キシレン１００　ｒｎ Ｑに溶かし、無水マレイン酸２３５ηを加え、該混合物を加熱還流した。１時間 後、ＴＬＣ（ＣＨ（、／３／ＭｅＯＨ（７）　１０　Ｘ　ＮＨ４ＯＨ（８：　１ 　）　）は生成物の形成を示した。中間体であるマレアミド酸もまた存在してい るので、赤色固体が反応フラスコ内に現われるまで、無水マレイン酸１００ｖ？ ９を加えながら還流を続け、出現した時点で反応を止めた。反応混合物を高真空 下で蒸発させ、粗製生成物を得た。全粗製物を、２３０〜４００メツシユのシリ カゲルの中圧力ラム上でクロマトグラフィーに付し、　ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨの ｌ０ＸＮＨ４０Ｈ（８：１）で溶出した。カラム容量４００ｍＱを排泄した後、 ＮＭＲにより確認したｔＢｏｃ−マレイミドを含有するＧｍＱづつのフラクショ ン（番号９〜３０）を採取した。 該ｔ−ＢＯＣ−？Ｌ／イミド５０ｍ９を、極微量のＣＨ２Ｃ／２に溶かし、つい で該ＣＨ２Ｃ／、２をＮ２気流で吹き飛ばした。Ｅ　ｔ　ＱＡｃ　の２．８　Ｍ 　ＨＣｌ　溶液３　ｒｎＱを加えた。４時間後ｓ３ｍＱ以上の２．８　Ｍ　ＨＣ Ｉ／　ＥｔＯＡｃ　を加え、ついで混合物を一夜、−７８℃のフリーザーの中に 入れた。 翌朝１反応物を２０〜２５℃にて４時間攪拌し、その後のＴＬＣ（ＣＨＣ／３／ ＭｅＯＨの１０　Ｘ　ＮＨ４ＯＨ（８：　１　））は、わずかに残存する出発物 質の痕跡を示した。固体を濾過し、高真空（２０〜２５℃、０．１）ル）下に２ 時間置き１表記化合物を得た。 ＭＳＣＭ十Ｈ）＋：　４８０．３２２１　（ＰＬＡ２）実施例１８３ １．３−プロパンジアミン、Ｎ−（３−（３−アミノプロポキシ）エストラ−１ ，３，５（１０）−）ジエン−１フーイル）　−Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−１−リメチ ル炭焼乾燥した２５ｍＱの２頚丸底フラスコに、１０ｎｄ！の定圧滴下漏斗、磁 気撹拌棒、および窒素導入管を備え、　ＮａＨ分散体０．１７５　ｇ　を入れた 。この分散体をヘキサンで３回洗浄した；各回のへキサンは吸い上げて取り出し た。該ＨａＨをＤＭＦ４ｍｆｆｉでおおい隠した。 この混合物に、ＤＭＦ１０ｍｆｌ中、調製例１１の表記化合物０．４０１ｇを、 ２５分間にわたり、冷水浴水で攪拌しながら加えた。ついで攪拌を、２０〜２５ ℃にて１時間続けた。これに、ＤＭＦ　２ｍＱのＢｏｃ−３−アミノ−１−プロ パツールメシレート０．３３２ｇを、５分間にわたって加えた。攪拌を２０〜２ ５℃にて１時間続けた。反応混合物を氷水中に注ぎ、ＣＨＣｌ３　を加え。 得られた層を分離した。水層をＣＨＣｌ３　で１回洗浄した。合した有限層をブ ラインで洗浄し、濾過し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、高真空下で濃縮して黄色油 を得た。 この油を、７０〜２３０メツシユのシリカゲル７１ｇ上でクロマトグラフィーに 付し、１０％のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９／１　）　混合物を含有するＣＨＣｌ ３で溶出した。最初のフラクション２５ｍＱを３回、つづいてｓｍＱづつのフラ クションを採集した（実際のカラム容量は、約１５０ｍｆｆ１であった）。ＴＬ Ｃ（１０％のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９／　１　）混合物を含有するＣＨＣｌ３ ）によると、フラクション番号３９〜８８は均質であり１合して濃縮して淡黄色 油を得た。 炭焼乾燥した２５ｍＱの２頚丸底フラスコに、窒素導入管、ゴム栓および磁気撹 拌棒を備え、この淡黄色油０．３７１ｇおよびＣＨ２Ｃｌ２１０　ｍＱ　を入れ た。この溶液に、シリンジを介して、トリフルオロ酢酸０．６７　ｍＱを加えた 。２．５時間後、ＴＬＣによると１反応はほぼ完了しており、後処理を行なった 。溶媒を蒸発させ。 黄色油および別の生成物を得た。 合した油を、７０〜２３０メツシユのシリカゲル７０ｇ上でクロマトグラフィー に付し、１２％のＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ（９／１　）　混合物を含有するＣＨＣ ｌ３　テ溶出した。最初のフラクション２５ｍｆｆ１を６回、つづいて５ｒｎｆ ｌづつのフラクションを採集した。ＴＬＣによるとフラクション番号４４〜９０ はほぼ均質であり１合して濃縮して淡黄色油として表記化合物を得た。 ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：　４２８．３６０４　（ＰＬＡ２）実施例１８４ １Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、１−（３−（（１７−（（３−（ジメチルア ミノ）プロピル〕メチルアミノ〕エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３ −イル〕オキシ〕プロピル〕 ０−キシレンＳ　ｍＱ中の実施例１８３の表記化合物８８゜９りおよび無水マレ イン酸３４．９　ｍＷを、１０＋ｎｊ！の丸底フラスコに加えた。該溶液を、砂 浴中で１３５〜１４２℃の温度に速やかに加熱した。ＴＬＣによると、０．５時 間後、反応は完了していた。冷却後、反応混合物を後処理した。高真空下で溶媒 を蒸発させて、白色固体を得た。 該固体を、４０〜６０μｍのシリカゲル２２ｇ上でクロマトグラフィーに付し、 ８％のＭｅＯＨ／　ＮＨ４ＯＨ（９／１）混合物を含有するＣＨＣｌ　３　で溶 出して、該生成物を純粋にした。２つの２５ｍＱのフラクション、つづイテ２． ５　ｍＱづつのフラクションを採集した。ＴＬＣ（１０％のＭｅ、ＯＨ／　ＮＨ ４０Ｈ（９／　１　）混合物を含有するＣＨＣｌ３）によると、フラクション番 号１９〜４３はほぼ均質である。該フラクションを合し、濃縮して、白色固体と して表記化合物を得た。融点１１７〜１２０℃。ＮＭＲにより、この化合物の生 成を確認した。（ＰＬＡ２　） 実施例１８５ Ｌ−リシン、Ｎ６−（３−メトキシエストラ−１，３゜５（１０）−トリエン− １７−イル） ３−メチルエストロンエーテル１．１ｇを、ＴＨＦ２０ｍｌおよびＭｅＯＨ３０ ｒｎＱ中でスラリーにした。ついで３ステル１．５１ｇを加えた。ついで氷酢酸 を用い、ｐＨを６．０に減少させた。ついで水素イヒシアノホウ素ナトリウム２ ４３ｍｙを加え、反応物を一夜還流した。ＴＬＣ（ＣＨＣ１３／メタノールの１ ０にＮＨ４０Ｈ（２０：　１　）　）は、生成物の形成を示した。反応を停止し 、冷却し。 セライトを通して濾過し、　ＭｅＯＨ／ＴＨＦ　（４：　３　）で洗浄（固体） シ、減圧下で蒸発させてｔＢＯｃステロイドを得た。全粗製物を、２３０〜４０ ０メツシユのシリカゲル２８５ｇの（中圧）カラム上でクロマトグラフィーに付 した。カラム容量５００ｍｆｆ１を排泄した後。 ６　ｍｆｆ１づつのフラクション（番号１〜７０）を採取した。 ＮＭＲにより、所望のｔＢｏｃステロイドを得たことを確認し、た、。 ｔＢｏｃステロイド５０＃ｌｙを、ＣＨ２Ｃｌ２５ｍ（！に溶かし。 ０℃に冷却した。ついでトリフルオロ酢酸２．４６　ｍＱを間抜、　ＴＬＣ（Ｃ ＨＣｊ３／メ９　／−７１／の１０　Ｘ　ＮＨ４０Ｈ（８：１）は、生成物の形 成を示した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗製生成物を得た。全粗製物を。 ７０〜２３０メツシユのシリカゲル７ｇ上でクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣ ｌ３　／　ＭｅＯＨの１０　Ｘ　ＮＨ４０Ｈ（８：１）で溶出した。５ｍＱを排 泄した後、ＴＬＣにより、所望のメチルエステルステロイドを含有する１ｍＱづ つのフラクション（番号１６〜２４）を採取した。 ＮＭＲによりその生成を確認した。 メチルエステルステロイド３０ηを、ＭｅＯＨ１ｒｎＱに溶かし、ついで１．０ ＭのＫＯＨ溶液（水性）７０μｊを加えた。ついで０．５　ｍ１部のＨ２Ｏを２ 反応が完了するまで一夜攪拌しながら加えた（総計的４．０　ｍＱ　）。 Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨＣｌ３　／　ＭｅＯＨの１０にＮＨ４ＯＨ（８：　１　）　） は、生成物の形成を示した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、　ＣＨ２Ｃｌ２と 共に共沸（５×）させ粗製生成物を得た。全粗製物を、少量のＣＨ２Ｃ／　２に 溶かし、エーテルを加え、濾過てきる固体沈澱物を得た。濾過を行ない、粘着性 の手ざわりである固体を単離した。接置・体をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、加圧下で 蒸発させ表記化合物を得た。ＮＭＲによりその構造を確認した。。 ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋：　４５３　（ＰＬＡ２　）実施例１８６ ２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン、ヘキサヒドロ−４−（３−（（３−メト キシエストラ−１，３，５（１０）　−）　ＩＪエン−１７−イル）アミノ〕プ ロピル〕２−メチルイミジゾール２３１＋ｖをＣＨ２Ｃ１２２ｍＱに溶かし、− １０℃に冷却した。ついで臭化ブロモアセチル１５μｌを加え、−１０℃〜０℃ にて１時間攪拌した。反応混合物を２０〜２５℃に加温し、　ＣＨ２Ｃ／２２ｍ Ｑ中％Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−（（１７β）−３−メトキシエスト ラ−１，３，５（１０）−）クエン−１フーイル〕−１，３−プロパンジアミン ３０ｍ２を含有する溶液を、３０分間にわたって滴下した。これを２０〜２５℃ にて２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ　３　／　Ｍｅ　ＯＨの２５ＸＮＨ４０ Ｉ（（４：　１））　は、生成物の形成を示した。反応混合物を減圧下で蒸発さ せて粗製生成物を得た。全粗製物を、７０〜２３０メツシユのシリカゲル８ｇ上 でクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃ／２／　ＭｅＯＨの１０％ＮＨ４ＯＨ（ ４：　１　）で溶出した。カラム容量１０ｍ２を排泄した後、ｌ　ｍＱづつのフ ラクションを採集した。調製物Ａ：フラクション番号２５〜３００ 調製物Ａを、２３０〜４００メツシユのシリカゲル７〜８ｇでクロマトグラフィ ーに付し、　ＣＨ２Ｃ／２　／ＭｅＯＨの、１０ＸＮＨ４０Ｈ（６：　１　）テ 　溶出シタ。カラム容量５ｍＱを排泄した後、表記化合物を含有する０゜５〜１ ．　ＯｍＱづつのフラクション（番号８〜１８）を採取した。　１．Ｒ，、Ｃ− １３，２００ＭＨｚのＮＭＲにより。 表記化合物を得た。 ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋：　４４０．３３２２　（ＰＬＡ　２　）実施例１８７ ２−ブテン酸％４−（（３−（アセチル（３−（（３−メトキシエストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−１７−イル）アミノ〕プロピル〕アミノ〕プロピル 〕アミノ〕−４−オキソ Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−（（１７β）−３−メトキシエストラ−１ ，３，５（１０）−）クエン−１フーイ／Ｌ／）−１，３−プロパンジアミン１ ００　ｍＷをＣＨＣ１３４ｍｆｆ１に溶かし、ＴＨＦ１ｍｆｆｉ中、無水マレイ ン酸２７１’ｌｊを含有する溶液を加えた。１時間後、ＴＬＣ分析（ＣＨＣ／　 ３　／　Ｍ　ｅ　ＯＨの２５％ＮＨ４ＯＨ（４，：　１　）　）は、残存するい くらかの出発アミンを示した。さらにＴ　ＨＦ　０．５　ｍＱの無水マレイン酸 １０りを加えた。２０分後、ＴＬＣ分析は生成物の形成を示した。反応混合物を 減圧下で蒸発させ、全残渣を、７０〜２３０メツシユのシリカゲル８ｇ上でクロ マトグラフィーに付し。 ＣＨＣｌ　３　／　Ｍｅ　ＯＨの２５％ＮＨ４Ｏ，Ｈ（４：　１　）で溶出した 。カラム容量１０ｍＱを排泄した後、ＮＭＲで確認したマレアミド酸中間体を含 有する０、５〜１．　ＯｍＱづつのフラクション（番号１６〜３５）を採取した 。 このマレアミド酸４８Ｉｒ９をＣＨＣｌ　３　２　ｒｎＱに溶かし。 氷酢酸１６μｌを加え、１５分間攪拌した。ついで無水酢酸３９ｔｔ１％つづい てＮａ０２Ｃ２）ｊ３　３〜５　’９を加えた。この混合物を２０〜２５℃にて ３０分間攪拌した。ＴＬＣ分析（ＣＨＣｌ３／　ＭｅＯＨの２５　Ｘ　ＮＨ４０ Ｈ（４：１））は、生成物の形成を示した。全反応混合物を、減圧下で蒸発させ 、白色残渣を７０〜２３０メツシユのシリカゲル８ｇ上でクロマトグラフィーに 付し、ＣＨＣｌ３／　ＭｅＯＨの２５％ＮＨ４ＯＨ（４：　１　）で溶出した。 カラム容量１０ｍＱを排泄した後１表記化合物を含有する０、５〜１．　Ｏｍｆ ｆ１のフラクション（番号９〜１４）を採取した。融点１２１〜１２３℃（ＰＬ Ａ２）実施例１８８ Ｌ−リシン、Ｎ６−（１−［６−（（３−メトキシエストラ−１，３，５（１０ ）−）ジエンー１７−イル）アミノ〕ヘキシル］−２，５−ジオキソ−３−ピロ リジニル〕−メチルエステル リジンメチルエステルジ塩酸塩、エタノール２　ｍＱ　ｓおよびＥｔ３Ｎ　Ｏ， １１０−を−緒に加え、リシンが完全に溶けるまで攪拌した。この全溶液を、実 施例１７０の表記化合物および無水エタノール３０ｍＱの加熱溶液（３７〜３９ ℃）に加え、４時間攪拌した。ＴＬＣによると、反応は完了した。 該溶液に水を加え、希に２ＣＯ３（２に）を用いｐＨを１１に増加させた。該溶 液をＣＨＣｌ３　で抽出（２×〕し、有機相Σブラインで洗浄し、乾燥（Ｍｇ　 ＳＯ４）　Ｌ、沖過し、濃縮して油状白色固体を得た。 油状白色固体を、４０〜６０μｍのシリカゲル２２ｇ上でクロマトグラフィーに 付し、５％のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９／１　）混合物を含有するＣＨＣｌ３　 で溶出した。２つの２５ｍｆｆ１のフラクション、つづいて３　ｍＱづつのフラ クションを採集した。フラクション番号６９〜９３は、不純物と共に所望の生成 物を含有した。溶媒を蒸発させて黄色油０．１５６　ｇを得た。この油を。 同一の溶媒系を用いる４０〜６０μｍのシリカゲル２２ｇ上で再度クロマトグラ フィーに付した。２つの２５ｍ１のフラクションを排泄した後、ａｍＱづつのフ ラクションを採集した。フラクション番号６４〜８３を採集し、溶、媒を蒸発さ せて淡黄色油の生成物として表記化合物を得た。 ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）”：　６２５．４３４６　（ＰＬＡ２）実施例１８９ ２．５−ピロリジンジオン、３−メトキシ−１−〔６−〔（３−メトキシエスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル）アミノ〕ヘキシル〕；ブタン 酸。 ３−メトキシ−４−（（６−（（３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）− ）クエン−１フーイル）アミノ〕ヘキシル〕アミノ〕−４−オキソ−、メチルエ ステル；ブタン酸、２−メトキシ−４−（（６−（（３−メトキシエストラ−１ ，３，５（１０）−）クエン−１フーイル）アミノ〕ヘキシル〕アミノ〕−４− オキソ−。 メチルエステル ＭｅＯＨにおける実施例１７０の表記化合物を、砂浴中で５５℃の温度に加熱し た。ＴＬＣによると、２時間後、反応は完了した。該溶液を冷却し、ＭｅＯＨを 減圧下で蒸発させて淡青色油を得た。冷凍庫に入れておくうちに、該油は、灰白 色半固体となった。 該半固体を、４０〜６０μｍのシリカゲル２２ｇ上でクロマトグラフィーに付し 、４％のＭ　ｅ　ＯＨ／Ｎ　Ｈ４０Ｈ（９／１　）混合物を含有するＣＨＣｌ３ 　で溶出した。最初、２つの２．５ｍＱのフラクション、つづいて２．５　ｒｎ Ｑづつのフラクションを採集した。ＴＬＣによるとフラクション番号１８〜３９ は均質であり、第１の表記化合物Ｃｌ０Ａ）（ＰＬＡ２）に対応する。ＴＬＣに よるとフラクション番号４５〜９０は均質であり、第２の表記化合物（ＩＯＢ） に対応する。ＴＬＣによるとフラクション番号１０３〜１２３は均質であり、第 ３の表記化合物（１０ｃ）に対応する。適するフラクションを合し、濃縮して、 １０Ａの油、ＩＯＢの油、および１０Ｃの油を得た。 ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　、１０Ａ−４９７，３３９０，ＩＯＢ線５２９．３６６９，１ ０ｃ千５２９．３６１３　（ＰＬＡ２　）実施例１９Ｏ Ｎ−（５−フルオロ−２，４−ジニトロフェニル）−Ｎ’−（（１７β）−３− メトキシエストラ−１，３，５（１０）−）クエン−１フーイル）−１，６−ヘ キサンシア、ミン 実施例１６９の表記化合物０．１５１ｇをＭｅ、ＯＨ２０ｍ１に溶かした。これ に、　Ｅｔ２Ｎ　Ｏ，６ｍＱ　、つづいてＭｅＯＨｌｏｍＱの１，５−ジフルオ ロ−２，４−ジニトロベンゼン０．３１２ｇを加えた。ＴＬＣによると、１５分 後２反応は完了した。該溶液をＣＨＣｌ３で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。Ｈ２Ｏ 層をざらにＣＨＣｌ３　で抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎ ａ２ＳＯ４）　シー　ｆ過し、濃縮して油を得た。 該油を、７０〜２３０メツシユのシリカゲル５０ｇ上でクロマトグラフィーに付 し、３．５にのＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９／１　）混合物を含有するＣＨＣｌ３ 　で溶出した。最初のフラクション５０ｍｆｆ１．つづいて５　ｃｍづつのフラ クションを採集した。ＴＬＣによるとフラグジョン１７〜４５は均質であり１合 して濃縮して半固体を得た。ＮＭＲは所望の生成物と一致した。 ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）”　：　５６９．３１４６実施例１９１ Ｎ−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｎ’−（（１７β）−３−メトキシエスト ラ−１，３，５（１０）−）クエン−１フーイル）−１，６−ヘキサンジアミン ２．４−ジニトロフルオロベンゼンで出発する以外、実施例１９０の一般的操作 に従って１表記化合物を得る。融点９０〜９２℃。 実施例１９２ Ｎ−（４−（４’−シクロへキシルシクロへキシリデン）シクロヘキシル］−Ｎ −（３−ピリジニル）メチルアミン 窒素雰囲気下、メタノール１６＋ｎＱ中、３−アミノメチルピリジン０．８００ ｍＱおよび酢酸０．６５　ｒｎＱの溶液に。 調製例１９の表記化合物１．０ｇおよび固体の水素化シアノホウ素ナトリウム０ ．２５２’ｇ（９５％純度）を加えた。水素化物を加えると、激しいガス発生が 生じた。 ３時間後のＴＬＣは１反応が完了したことを示した。 反応混合物を水性のＩ　Ｎ　ＮａＯＨ中に注ぎ、該混合物のｐＨをｐＨ＞　１０ 　に調整した。水性混合物をエーテｌしで抽出（４Ｘ　）　Ｌ、プールしたエー テル抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ、沖過し、濃縮して白色固 体を得た。この固体をクロマトグラフィ＝（４０〜６３　Ａｍのシリカゲル１９ ０ｇ、ＣＨＣｌ３−メタノール−水酸化アンモニウム（９６，３−３−０，２、 ４０ｍｆｆ１づつのフラクション）に付し、フラクション１４〜１８において溶 出する―性の小さい方の異性体およびフラクション２０〜３０において溶出する 極性の大きい方の異性体を得た。 この極性の小さい方の異性体をエーテル−ペンタンから再結晶し、無色結晶を得 た。融点９３．５〜９４．５実施例１９３ Ｎ−ベンジルエストラ−１，３，５（１０）−）リエンー１７β−アミン 窒素雰囲気下、乾燥メタノール７　Ｓ　ｒｎｆｌ中、ベンジルアミン１１．２ｍ Ｑの溶液に、酢酸６．１６ｍＬエストラー１．３．５（１０）−）クエン−１フ ーオ２５．２１素化シアノホウ素ナトリウム１．３５ｇ，およびＴＨＦ６０ｍｆ ｆｉを連続的に加えた。得られた混合物を室温にて一夜攪拌し．真空下で濃縮し ，水２００ｍｆ：ｒ：希釈し。 水性水酸化ナトリウム５０ｍＱでアルカリ性にした。該懸濁液を酢酸エチルで抽 出（３Ｘ２００ｍｌ！：）Ｌ、合した抽出物をＭｇＳＯ４　で乾燥し．濾過し， 油に濃縮した。 この生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｇ，Ｅｔ３Ｎ−アセトン− ヘキサン（０．４−４−９６）。 ２０ｍＱづつのフラクション）に付し、フラクション５３〜７９，において不純 な生成物およびフラクション８０〜１３５において純粋な生成物を得た。後者を 合し、融点７１〜７４℃。（ＰＬＡ２，糖尿病）実施例１９４ ３−メトキシ−Ｎ−［２−（４’−ピリジニル）エチル〕エストラ−１．３．５ 　（　１　０　）−トリエン−１７β−アミン ４−（２−アミノエチル）ピリジン２０．４ｇ（ライリー（　Ｒｅ１ｌｌｙ　） 　）　、酢酸２０ｍＱ（２０ｇ）、エストロンメチルエーテル９．５ｇ，水素化 シアノホウ素ナトリウム２．０９ｇ．およびＴ　ＨＦ　８　０　ｍ氾を，連続的 にメタノール１．１０ｔｄに加えた。得られた混合物を室温にて３０分間攪拌し た。この清澄溶液を，減圧下で黄色固体残渣に濃縮した。水３００ｍＱおよび水 性５０Ｘ水酸化ナトリウムを、該残渣に加え、得られた混合物を酢酸エチルで２ 回抽出した。抽出物を乾燥（　Ｍｇ５Ｏ４）　シ、濾過し、濃縮した。固体の黄 色残渣を得た。該固体をアセトンから再結晶して、第１収量の結晶、融点１４３ 〜１４７℃，および第２収量の結晶を得た。アセトンから１．ＯＯｇを再結晶し て，はぼ無色の結晶として表記化合物０．７２４ｇを得た。融点１４５〜１４７ ℃（ＰＬＡ２−１糖尿病） 実施例１９５ ３−メトキシ−Ｎ−（４−（３’−ピリジニルメチル）フェニル〕エストラ−１ ．３．５（１０）−）ジエン−１フβーアミンジ塩酸塩 トルエン１００ｍＱ中．エストロンメチルエーテル８。 ５２ｇおよび３−（４’−アミノ）ベンジルピリジン５。 ５２ｇの溶液を，還流温度に加熱した。凝縮した水を。 ディーンースターク・トラップ（　Ｄｅａｎ−５ｔａｒｋ　ｔｒａｐ　）で集め た。２３時間後、溶液を減圧下で濃縮し，メタノール７０ｍｆｆ１およびテトラ ヒドロフラン４０ｍ１を残渣に加えた。得られた溶液を室温にて攪拌し，水素化 シアノホウ素ナトリウム３．５ｇおよび酢酸３．　６　ｍＱ　（　３．　６ｇ） を加え．攪拌を一夜続けた。Ｔ　Ｌ　Ｃ　（　ＣＨＣ／３中。 １　０　Ｘ　（Ｄ　ＣＨ３０Ｈの１　０　Ｘ　ＮＨ４０ｆ（　）　は、出発ケト ンおよび２つのさらに極性の大きな成分を示した。さらに水素化シアノホウ素ナ トリウムを加え，さらに４時間攪拌しても，ＴＬＣの様相には有意な変化はなか った。水を反応溶液に加え，溶液を減圧下で濃縮し，固体残渣を得た。水２　０ 　０　ｍＱおよび５０％水性ＮａＯＨを残渣に加えた。残渣をスパテラで粉砕し ，混合物をエーテルで抽出（２Ｘ）Ｌ、エーテル抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ ．　濾過し，濃縮した。ガム状の黄色残渣を得、低圧液体クロマトグラフィーを 用いてクロマトグラフィー（シリカゲル３９５ｇ，ヘキサンの３０％酢酸エチル 、４５ｍＱづつのフラクション）に付した。所望の生成物は，フラクション８０ 〜１２２において溶出した。 一部の生成物４．５８０ｇをエーテルに溶かし．エーテル性ＨＣＩを加えた。最 初沈澱物は黄色であったが。 ざらにＨＣＩを加えると，沈澱物は白色になった。エーテルをＮ２気流で吹き飛 ばした。残りの固体をメタノール−エーテルから結晶化させて、表記化合物を得 た。 融点１７０〜２１５℃。（ＰＬＡ２−、糖尿病）実施例１９６ Ｎ−ジフェニルメチル−３−メトキシエストラ−１。 ３、５（１０）−）クエン−１フフ３ーアミンメタノール１００ ５０ｇの溶液を室温にて攪拌した。氷酢酸１．８ｄ（１。 ８ｇ）、エストロンメチルエーテル８．５　２　ｇ．　水Ｘ化シアノホウ素ナト リウム２．３ｇ，およびＴＨＦ８０ｍｆｆｉを・、連続的にこの溶液に加えた。 該混合物を室温にて８日間攪拌した。４日間の反応時間後、さらにＮａＢ（ＣＮ ）　Ｈ３１．ｓ　ｇ　、アミン５．５ｇ．および酢酸１．８ｇを加えた。過剰の 溶媒を減圧下で除去し、水３　０　０　ｍＱを該固体残渣にｉｂえた。混合物を ５０％水性ＮａＯＨでアルカリ性にし、エーテルで抽出（３Ｘ）した。抽出物を 乾燥（　ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して油状残渣を得た。 この粗製生成物をグラビテイカラム上でクロマトグラフィー（シリカゲル５００ ｇ，５％酢酸エチルーヘキサン、３５０ｍＱづつのフラクション）に付した。所 望の生成物が、フラクション４〜７において溶出し、メタノールから再結晶して 、第１収量の結晶、融点１２７〜１２９℃、および第２収量を得た。試料をメタ ノールから再度再結晶し１表記化合物の分析試料を得た。 融点１２７〜１２９℃。（ＰＬＡ　２　、糖尿病）実施例１９７ Ｎ−［２−（２’−ピリジニル）エチル］エストラ−１，３，５（１０）−）ジ エンー１７β−アミン窒素雰囲気下、メタノール７　’Ｓ　ｍＱ中、２−（２− アミノ）エチルピリジン１２．９１ｍＱ（１３，２ｇ　）の溶液に、酢酸１２． ３１　ｍｌ、エストロンメチルエーテル５．２１ｇ、水素化シアノホウ素ナトリ ウム１．３５ｇ、およびテトラヒドロフラン６０ｍＱを連続的に加えた。得られ た混合物を室温にて４０時間攪拌し、ついで真空下で濃縮し、水２００　ｍＱお よび水性５０Ｘ水酸化ナトリウム５０ｍＱで希釈した。この混合物を酢酸エチル で抽出（３ｘ２００ｍｆｆ１）　Ｌ、合した抽出物を乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）し、濾 過し固体に濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｇ、 ０．５％トリエチルアクション）に付し、フラクション６１〜１４２において所 望の生成物を得た。これらのフラクションをプールし、熱ヘキサンから結晶化さ せて、第１収量の表記化合物、融点７４〜７６℃、および第２収量の表記化合物 を得た。（ＰＬＡ２） 実施例１９８ Ｎ　−（３’−ピリジニル）メチルエストラ−１，３，５（１０）−１７β−ア ミン 窒素雰囲気下、メタノール７５ｍＱ中、３−アミノメチルピリジン１０．６５ｍ Ｑの溶液を、酢酸１２．３ｔｏｌ！、エストロンメチルエーテル５．２１ｇ、水 素化シアノホウ素ナトリウム１．３５ｇ、およびＴＨＦ６０ｄで連続的に処理し た。該混合物を室温にて２４時間攪拌し、ついで真空下で濃縮し、水２００　ｍ Ｑおよび５０％水性ＮａＯＨテ希釈し、酢酸エチルで抽出（３ｘ２００ｍｆｆｉ ）した。抽出物を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、　濾過し、白色固体に濃縮した 。粗製生成物を、０．４％トリエチルアミン／８％アセトン／ヘキサンのシリカ ゲル３２０ｇ上でクロマトグラフィーに付し、４０ｍＱ容量づつのフラクション を採集した。所望の生成物は、フラクション１６３〜２７０において溶出し１合 して熱へキサンから結晶化させて表記化合物を得た。融点９２〜９３℃。（ＰＬ Ａ　２　、糖尿病） 実施例１９９ Ｎ−（２−（２’−フェニル）エチル〕−３−メトキシ−エストラ−１，３，５ （１０）−）ジエン−１フβ−アミン フェネチルアミン１３．３３ｍｕを無水メタノール７５ｍＱに溶かし、窒素雰囲 気下、攪拌しながら、氷酢酸６゜３１ｍ（！、つづいてエストロンメチルエーテ ル５．９７ｇ、水素化シアノホウ素ナトリウム１．３８ｇ（２１ミリモル）およ び新たに蒸留したＴＨＦ６０ｍＱで処理した。 得られた懸濁液を、窒素雰囲気下、６０±５℃にて２０時間攪拌し、室温に冷却 し、真空下で濃縮し、水２００−で希釈し、ついで５０％水性水酸化ナトリウム ５０ｍＱで処理した。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出（３Ｘ２００ｍ（りＬ 、合した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、半固体に濃縮した。 該粗製生成物を、０．７５％トリエチルアミン／１７．５にアセトン／ヘキサン のシリカゲル３００　ｇ上でクロマトグラフィーに付し、４ＯｍＱづつのフラク ションを体を得た；フラクション番号２２〜３４を合し、濃縮して固体を得、熱 アセトン−ヘキサンから再結晶して。 結晶Ｃ表記化合物を得た。融点１３７〜１３９℃。（ＰＬＡ　２−　、糖尿病） 実施例２００ （１’Ｓ、２’Ｓ）　−Ｎ−（１’　、　３’−ジヒドロキシ−１′−フェニル ）イソプロピル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７ β−アミンｉｓ、２ｓ−（＋）　−２−アミノ−１−フエニＩレー１゜３−プロ パンジオール２２．２６ｇ、氷酢酸７．６１ｇ。 エストロンメチルエーテル７．２０ｇ、テトラヒドロフラン６５ｍＱおよび水素 化シアノホウ素ナトリウム１．６７ｇを、メタノール８．８　ｚ悲に加えた。得 られた混合物を室温にて２２時間攪拌した。４４時間後のＴ　Ｌ　Ｃ（４０％酢 酸エチル−ヘキサン）は、残存する出発物質を示し、３日後に反応は完了したＪ 過剰の溶媒を減圧下で除去した。水を加え、水性５０％ＮａＯＨを用いて塩基性 （ｐＨ９）にした。混濁した混合物をエーテルで抽出（３Ｘ）した。合した抽出 物を乾燥（Ｎａ２５Ｏ４）Ｌ。 濾過し、白色面０体に濃縮した。ＴＬＣは極性の不純物を示した。該固体を、フ ラッシュシリカゲル３３ｇおよび酢酸エチルと一緒に混合した。溶媒を減圧下で 除去し、該シリカゲルをクロマトグラフィーカラムの上部に流し入れた。該化合 物を％５０Ｘ酢酸エチルーヘキサンで溶出した。該固体を酢酸エチルから再結晶 して、第１収量の無色結晶を得た。融点１９４〜１９５℃。第１収量の１部を再 結晶した。融点１９２〜１９３℃。第２収量を得た。融、＠、　１９２〜１，９ ３℃。（ＰＬＡ２−、糖尿病） 実施例２０１ Ｎ−（２’−（４“−ヒドロキシフェニル）エチル）−３−メトキシエストラ− １，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン チラミン５．２７ｇ、氷酢酸５．２７ｇ％エストロンメチルエーテル４．９２ｇ 、水素化シアノホウ素ナトリウム１．０９ｇ、テトラヒドロフラン４３ｒｎＱを 、メタノール５８ｍｆｆ１に加えた。反応混合物を室温にて２１時間攪拌した。 ＴＬＣ（酢酸エチル）は、より極性の生成物（ＲｆＯ，２５）の形成を示した。 １９時間後のＴＬ、Ｃは、出発物質がなお反応溶液中に残っていることを示した 。接糸を油浴中において４０℃に加温した。溶液は、不溶解の白色固体のままで あった。２９時間後、接糸を室温にした。過剰の溶媒を減圧下で除去した。 水を加え、−水性５ｏにＮａＯＨで塩基性（ｐＨ９）にした。 該白色固体はエーテルに溶けないで、酢酸エチルにわずかに溶解した。固体を濾 過し、フラッシュシリカゲル３４ｇおよび酢酸エチルと混合した。溶媒を減圧下 で除去した。該シリカゲルをクロマトグラフィーカラムの上部に流し入れた。化 合物を酢酸エチルで溶出した。固体が得られ、酢酸エチルから再結晶した。融点 １８４〜１８５℃。（糖尿病） 実施例２０２ Ｎ−ベンジル−５σ−アントロスタン−１７β−ア５α−アントロスタンー１７ β−アミン１０．１４６ｇ、氷酢酸２．３９ｇ、水素化シアノホウ素ナトリウム ０．５０ｇ、ベンゾアルデヒド０．８４ｇおよびテトラヒドロフラン５０ｍρを 、メタノール２５ｍＲに加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。過 剰の溶媒を減圧下で除去した。水を加え、５０に水性ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ９ ）　にした。混合物をエーテルで抽出（３ｘ）した。合した抽出物を乾燥し、濾 過し、固体に濃縮した。該固体をフラッシュシリカゲル２０ｇと混合し、酢酸エ チルに溶かした。溶媒を減圧下で除去し。 し入れた。該化合物を５　Ｘ　トＩＪエチルアミンー酢酸エチルで溶出した。６ つのフラクション（’２００ｍｆｆ１）ヲ採集した。油が得られ、熱メタノール に溶かした。溶液を冷却し、無色結晶を得た。融点８５．５〜８７．５℃。 （ＰＬＡ２、糖尿病） 実施例２０３ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−（２−（２′−フルオロ−１′、１ ”−ビワエン−４２ニイル）エチル〕アミン 窒素雰囲気下、ジオキサン７５ｒｎＱ中、実施例５５の表記化合物３．２８ｇの 溶液を、ジオキサン中、ＬｉＡ］Ｈ，ｉｏ、　７５９　ｇのスラリーに加えた。 得られた混合物を室温にて２０時間攪拌し、その後、クエンチした一部のＴＬＣ は出発物質だけを示した。混合物を６０℃にて２４時間加熱し、さらにＬｉＡｌ Ｈ４１，１４ｇ　を加え、混合物を６０℃にてさらに２４時間加熱した。反応物 を水浴中で冷却し、最初に酢酸エチル、ついで水を注意して加えることによりク エンチした。混合物をセライトを通して濾過し、沖液層を分離した。水層をさら に酢酸エチルで抽出し１合した抽出物を乾燥（、Ｎａ２５Ｏ４）し、濾過し、濃 縮した。残渣を、溶媒系としてクロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウム （９０−９−１：５０ｍＱづつのフラクション）を用いるシリカゲル（４０〜６ ３μｍ　、３９５ｇ）上でクロマトグラフィーに付した。表記化合物は、フラク ション３１〜４２で溶出し、油０．６２６ｇを得た。 ＩＲ（液膜）　２９５８．２９４０．２８９４．２８７４．１６２５゜１４８４ ．１４６１．１４５０．１４１８．１２６９．１１３２，１０４１．８３６　、 ７６７　、７２５　、６９８０１１−’。（ＰＬＡ２−、糖尿病）実施例２０４ Ｎ−（（４’−クロロ）ベンジル）−５α−アントロスタン−１７β−アミン ４−クロロベンズアルデヒド０．４６４ｇ、５α−アントロスタン−１７β−ア ミン４．４０ｇ、氷酢酸０．９９ｇ、水素化シアノホウ素ナトリウム０．２１ｇ およびテトラヒドロフラン５　ｍＱを、メタノール１１ｍＱに加えた。 得られた混合物を加温し、固体を溶液に溶かし、室温にて一夜攪拌した。過剰の 溶媒を減圧下で除去した。 水を加え、５０％水性ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ９）にした。 混合物をエーテルで抽出すると、有機層が混濁した。 セライトを用い有機層を濾過した。水層をエーテルで洗浄し１合した有機層を乾 燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ、　ｌ過し。 濃縮した。粗製固体を、フラッシュシリカゲル１０ｇと混合し、酢酸エチルに溶 かした。溶媒を除去し、該シリカをクロマトグラフィーカラムの上部に流し入れ た。該化合物を５０％酢酸エチルーヘキ・サンで溶出した。表記化合物を固体と して得、アセトンから再結晶した（０．３６４ｇ）。融点１０１〜１０２℃。（ ＰＬＡ２、糖尿病） 実施例２０５ Ｎ　−（４’−ヒドロキシ−３′−メトキシベンジル）−３−メトキシエストラ −１，３，５（１０）−１−クエン−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルヒ ドロクロライドアミン８．３２ｇ、エストロンメチルエーテル２゜５１ｇ、水素 化シアノホウ素ナトリウム０．５５ｇ、つづいてテトラヒドロフラン２２ｍ１！ を、メタノ−Ｉし３０ｍ１に加えた。溶液を室温にて約４日間攪拌した。ＴＬＣ （酢酸エチル）は、より極性の化合物の形成およびいくらかの出発物質の存在を 示した。溶液を２〜３日以上加熱還流した。ＴＬＣは１反応が完了していないこ とを示した。過剰の溶媒を減圧下で除去した。水を加え、水性５０　Ｘ　ＮａＯ Ｈで塩基性（ｐＨ９）にした。溶液をエーテルで抽出（３Ｘ）した。合した抽出 物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ、　ｖ５過し、濃縮した。核油を、フラッジシリ カゲル２０ｇおよび酢酸エチルと混合した。 溶媒を減圧下で除去し、該シリカゲルをクロマトグラフィーカラムの上部に流し 入れた。化合物を酢酸エチルで溶出した。表記化合物を固体として得、酢酸エチ ルから再結晶した（０．４８８ｇ）。融点１６９〜１６９゜５℃。（ＰＬＡ　２ 　、糖尿病−） 実施例２０６ Ｎ−（（５α、１７β）−アントロスタン−１７−イル）−１，６−ヘキサンジ アミン 磁気攪拌棒、冷却器、および窒素導入管を備えたＬｏｏｍ（！の丸底フラスコに 、ｌ、６−ヘキサンジアミン０．９０４ｇおよびメタノール１５ｄを入れた。溶 液を。 氷酢酸でｐＨが６．７になるまで処理した。この混合物ムを用いｐＨ１３〜１４ に塩基性化した。溶液をクロロホルムで抽出（３Ｘ　）　Ｌ、合した有機層を水 およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ、濾過し、濃縮して油１． ２ｇを得た。 核油を、２３０〜４００メツシユのシリカゲル８７ｇ上でクロマトグラフィーに 付し、２０％のメタノール／水酸化アンモニウム（９／１．）混合物を含有する クロロホルムで溶出した。最初のフラクション１．５０、ｍＱ、ツづイＴ：　５ 　ｍＱづつのフラクションを採集した。 ＴＬＣによるとフラクション１２〜２０は不純であった。これらのフラクション を合し、濃縮し、１５％のメタノール／水酸化アンモニウム（９／１）混合物を 含有、するクロロホルムで溶出する同一カラム上で再度クロマトグラフィーに付 した。ＴＬＣによるとフラクション１８〜４３は均質であり、最初のクロマトグ ラフィーで純粋であったフラクション２１〜５０と合し。 油０．６５６ｇを得た。 ＩＲ、νｍａＸ　（ニ　−　ト　）　２９２４．　２８５３．　１４７０．　１ ４６４．１４４７、１１５８．８２７．７９７．および７６７ｃｍ。 実施例２０７ １−（６−（（（５α、１７β）−アントロスタン−１７−イル〕アミノ〕ヘキ シル〕−ＩＨ−ビロール−２，５−ジ゛オン 実施２０６の表記化合物０．３９３ｇおよび無水マレイン酸０．１０８　ｇを、 Ｏ−キシレン１２ｍｆｆ１でおおい隠し、窒素雰囲気下に置いた。混合物を砂浴 中で攪拌しながら２時間１４５〜１５０℃の温度に加熱した。混合物を冷却した 後、溶媒を高真空下で蒸発させて半固体０．９６６ｇを得た。 半固体を、２３０〜４００メツシユのシリカゲル５０ｇ上でクロマトグラフィー に付し、５％のメタノール／水酸化アンモニウム（９／１）混合物を含有するク ロロホルムで溶出した。最初のフラクション１２５ｍＬつづいてＳ　ｒｎＱづつ のフラクションを採集した。フラクション２〜４０は、少量の低Ｒｆ不純物と一 緒に所望の生成物を含有した。該フラクションを合し、濃縮して白色固体０．１ ９４ｇを得た。融点〉２５０℃。 ＩＲνｍａｘ（マル）　１７０６．１４５１．１４０９．１３９２．８４３、８ ３３．および６９６ｃＩ１１０実施例２０８ ３−（３−ｔ−ブトキシカルボニルーアミオブロボキシ）エストラ−１，３，５ （１０）−）リエンー１７−オン 炭焼乾燥した１０００ｍ１２の３頚丸底フラスコに、窒素導入管、磁気撹拌棒、 ５００ｍｆｉの定圧滴下に漏斗および１２５ｍＱの定圧滴下漏斗を備え、６０％ の水素化ナトリウム分散体４．８０ｇを入れた。該分散体をヘキサンで洗浄（３ Ｘ　）　Ｌ、溶媒を吸引により除未した。 水素化ナトリウムをジメチルホルムアミド１００ｍ１！でおおい隠し、ジメチル ホルムアミド２５０　ｍｆｆ１のエストロン１１．１ｇを３５分間にわたって加 えた。混合物を室温にて１時間攪拌した。ジメチルホルムアミド８０ｍＱのメシ レー）１３．０６ｇを、１０分間にわたり訪記溶液に加え、さらに１．５時間混 合物を攪拌した。 反応混合物を、氷水中にゆっくりと注意して注いだ。 該水溶液を、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）、ついでクロロホルムで抽出した 。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ、沖過し、濃縮して油１ ８．４ｇを得た。該油を、２３０〜４００メツシユのシリカゲル１６００ｇ上で クロマトグラフィーに付し、クロロホルム／アセトン（９９／１　）で溶出した 。最初のフラクション３００ｍＬつづいて４ＳｒｎＱづつのフラクションを採集 した。ＴＬＣで測定すると、フラクション８８〜９７および１１８〜１４０は、 不純な生成物を含有した。これらのフラクションを合し、濃縮して２３０〜４０ ０メツシユのシリカゲル３００ｇ上で再度クロマトグラフィーに付し、同一溶媒 で溶出した。 ４５０　ｒｎＱのフラクションを°集めた後、８ｄづつのフラクションを採集し た。ＴＬＣによるとフラクション７１〜１２６は均質であり、最初のクロマトグ ラフィーのフラクション９８〜１１７と合し、粉末６．１５ｇを得た。融点１３ ４〜１３６℃。 実施例２０９ Ｎ−（（１７β）−３−（３−１−ブトキシカルボニル−アミノプロポキシ〕エ ストラ−１，３，５（１０）−トリエンー１７−イル）−１，３−’プロパンジ アミン磁気撹拌棒、冷却器、および窒素導入管を備えた２５ｒｎＱの丸底フラス コに、１．３−プロパンジアミン０．３１ｍｆｉ（ｄ−０，８８８）およびメタ ノール７、５　ｍＱを入れた。 ｐＨが６．６になるまで、該溶液を氷酢酸で処理した。 この混合物に、テトラヒドロフラン７、５　ｍＱ、実施例２０８の表記化合物０ ．５１８ｇ、および水素化シアノホウ素ナトリウム９７．１＃ｖを加えた。混合 物を５．５時すウムでｐＨ１３〜１４の塩基性にした。溶液をクロロホルムで抽 出（３Ｘ　）　Ｌ、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ　２　ＳＯ ４）　Ｌ−沖過し、濃縮して無色油０．８３６ｇを得た。 該油を、２３０〜４００メツシユのシリカゲル８５ｇ上でクロマトグラフィーに 付し・、１０Ｘのメタノール／水酸化アンモニウム（９／１）混合物を含有する クロロホルムで溶出した。最初のフラクション１３０ｒｎＱ、つづいてＳ　ｍＱ づつのフラクションを採集した。 ＴＬＣによるとフラクション８６〜１００は不純であった。これらのフラクショ ンを合し、濃縮し、同一カラム上で再度クロマトグラフィーに付し、１２〜１５ ％のメタノール／水酸化アンモニウム（９／１　）混合物を含有するクロロホル ムで溶出した。同一のフラクションサイズを用いた場合、ＴＬＣによるとフラク ション２１〜４０は均質であり、最初のクロマトグラフィーのフラクション１０ １〜１３４と合し、ヘキサンでトリチュレーションを行ない、固体０．３８７　 ｇを得た。融点８７．５〜８９．５℃。 実施例２１０ １．３−プロパンジアミン、Ｎ−（３−（３−アミノプロポキシ）エストラ−１ ，空、５　（１０）　−１−クエン−１フーイル〕−トリ塩酸塩 炭焼乾燥した２５ｍＱの２頚丸底フラスコに、窒素導入管、ゴムセプタム、およ び磁気撹拌棒を備え、実施例２０９の表記化合物０．１２３　ｇおよび酢酸エチ ル１０ｍ１を入れた。これにメタノール０．３　ｍＱを加え、出発物質を完全に 溶かした。酢酸エチルの２．８ＭＨＣ／　溶液を、シリンジを介して加えた（０ ．４ｍＱ）。４，５時間にわたり、ざらにＨＣｊ−酢酸エチル１．５　ｍＱを加 えた。４．５時間後のＴＬＣによると反応は完了した。エーテルを添加すると、 沖過するのが困難であるくらい微細化した沈澱物が形成した。そこで、溶媒を減 圧下で蒸発させ、得ら、れた固体をヘキサンでトリチュレーションした。枦取し た固体を、高真空下で一夜乾燥し、白色固体１１７りを得た。融点２７７〜２８ １℃。（ＰＬＡ２）実施例２１１ ［Ｕ−７５７３３Ｆ）１．３−プロパンジアミン、Ｎ−（３−（３−アミノプロ ポキシ）エストラ−１，３，５（１０）−１−クエン−１フーイル〕−、トリス （トリフルオロ酢酸塩） 炭焼乾燥した２５ｍＱの２頚丸底フラスコに、窒素導入管、磁気撹拌棒、および ゴムセプタムを備え、実施例２０９の表記化合物０．１０２ｇ、塩化メチレン５ ｍ１ｌ。 トリフルオロ酢酸０．２５　ｄを入れた。２時間後のＴＬＣによると１反応は完 了しており、わずか少量の不純物が混ざっただけであった。エーテルを加えて塩 を沈澱させ、細フリット焼結ガラス漏斗を用いて済取した。 該固体を高真空下で一夜乾燥し、粉末１４０ηを得た。 融点２０３〜２０７℃。（ＰＬＡ２） 実施例２１２ Ｎ−（（１７β）−３−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノプロポキシ〕エ ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル）−１，６−ヘキサンジア ミン磁気撹拌棒、冷却器、および窒素導入管を備えた５０ｒｎｆｌの丸底フラス コに、１，６−ヘキサンジアミン０．４３７ｇおよびメタノール１０ｍ（！を入 れた。該溶液を氷酢酸でｂＨが６．６になるまで処理した。この混合物に、テト ラヒドロフラン１０ｍｆｆ１．実施例２０８の表記化合物０．５０９ｇ、および 水素化シアノホウ素ナトリウム０゜１１ｇを加えた。該混合物を５時間加熱還流 した。冷却後、該溶液を水性２Ｍ水酸化す）　ＩＪウムを用いｐＨ・１３〜１４ の塩基性にした。溶液をクロロホルムで抽出し、有機相を水およびブラインで洗 浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ−Ｆ”過し、濃縮して油０．９６２ｇを得た。 核油を２３０〜４００メツシユのシリカゲル８５ｇ上でクロマトグラフィーに付 し、１５％のメタノール／水酸化アンモニウム（９／１　）混合物を含有するり つづいてＳ　ｍｆｉづつのフラクションを採集した。ＴＬＣによるとフラクショ ン３４〜４６は不純であった。こレラノフラクションを合し、濃縮し、１０％の メタノール／水酸化アンモニウム（９／１）混合物を含有するクロロホルムで溶 出する同一カラム上で再度クロマトグラフィーに付した。最初のフラクション１ ３０ｍＭ。 つづいてＳ　ｒｎＱづつのフラクションを採集した。ＴＬＣによるとフラクショ ン２７〜６３は均質であり、最初のクロマトグラフィーのフラクション４７〜６ ０と合ｔ、、油０．４９２ｇを得た。ざらにヘキサンでトリチュレーション操作 を行ない白色固体を得た。融点８２〜８４℃。 実施例２１３ １．６−ヘキサンジアミン、Ｎ−（３−（３−アミノプロポキシ）エストラ−１ ，３，５（１０）−）ジエン−１フーイル〕−，トリ塩酸塩 炭焼乾燥した２５ｍｆｆ、の２頚丸底フラスコに、窒素導入管、ゴムセプタム、 および磁気撹拌棒を備え、実施例２１２の表記化合物０．１１８ｇおよび酢酸エ チル１０ｍ１を入れた。これに、メタノール０．３　ｒｎＱを加え、出発物質を 完全に溶かした。酢酸エチルの２．８ＭＨＣｌ　溶液１．３　ｍＱをシリンジを 介して加え、つづいてさらにＨＣｌ−酢酸エチル溶液１．３　ｍＱを３時間にわ たって加えた。総反応時間、６．５時間抜、エーテルを加え、族基を完全に沈澱 させた。族基を、細フリット焼結ガラス漏斗を用い沖取し、高真空下で一夜乾燥 し、固体１０６りを得たる融点２６５〜２７０℃。（ＰＬＡ　２　）実施例２１ ４ １−（６−（（（１７β）−３−［３−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノプロポ キシ〕エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−１フーイル〕アミノ］ヘキシ ル〕−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン 実施例２１２の表記化合物０．３０１ｇおよび無水マレイン酸９４．７■を、０ −キシレン１５ｍＱでおおい隠し、窒素雰囲気下に置いた。該溶液を４時間還流 した。 冷却後、溶媒を高真空下で蒸発させ油０．６７ｇを得た。 該油を、７０〜２３０メツシユのシリカゲル７０ｇ上でクロマトグラフィーに付 し、５Ｘのメタノール／水酸化アンモニウム（９／１　）混合物を含有するクロ ロホルムで溶出した。最初のフラクション１００ｍ（！。 つづいてＳ　ｍＱづつのフラクションを採集した。ＴＬＣによるとフラクション １０〜３ｏは均質であり２合して濃縮して、ヘキサンでトリチュレーションを行 ない黄色固体０．１６２　ｇ　を得た。融点１０３〜１０５℃。 実施例２１５ 酢酸、トリフルオロ−および１−（６−（（３−（３−アミノプロポキシ）エス トラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル〕アミノ〕ヘキシル）−１Ｈ −ピロール−２，５−ジオンとの化合物（２：１）炭焼乾燥した２５ｍＱの丸底 フラスコに、窒素導入管および磁気撹拌棒を備え、実施例２１４の表記化合物０ ．１３６ｇおよび塩化メチレン６　ｍＱを入れた。この溶液シこ、トリフルオロ 酢酸０．２１ｍＱ（ｄ　＝　１．４８　）を加えた。室温にて約２時間攪拌した 後、さらにトリフルオロ酢酸０．１　ｍＱを加え１反応を完了した。総反応時間 。 ３時間後、エーテルをゆっくりと加え、族基を沈澱させた。族基は油状になった 。溶媒を減圧下で蒸発させた。エーテルを用いるトリチュレーションにより固体 を形成させる操作を繰り返した後、淡黄色泡沫を得た。 この塩を高真空下に２４時間置き、固体０．１６０　ｇを得た。 ＩＲ，νｍａＸ（マル）：　１７０７，１６７２．１６１１，１５０１゜１４１ １．１３６７；　１２０３．１１７９．１１３４．８３２．７９９゜および６９ ６　ｃｔａ−’、　（ＰＬＡ　２　）実施例２１６ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキサノール、メタンスルホン 酸塩 ｔ−ブトキシカルボニル形成：６−アミノー１−ヘキサノール３．１３ｇを、テ トラヒドロフラン１５０ｍ（！に溶かした。これに、テトラヒドロフラン２０ｍ Ｑのジーｔ−プチルジカルボネート５．８７ｇを数分にわたって加えた。該溶液 を室温にて５０分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた油を酢酸エチ ルに溶かした。有機溶液を、水性５％水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し 、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ−濾過し、濃縮して油５．７７ｇを得た。ＴＬＣによ ると該生成物は純粋であった。（酢酸エチル／ヘキサン（７／３　）中。 Ｒｆ館０．５５） メシレート形成：前記反応の全油を塩化メチレン１００　ｍＱに溶かし、窒素雰 囲気下に置いた。該溶液を。 四塩化炭素−ドライアイス浴（−２０℃）中で冷却した。トリエチルアミン３． ９１ｇを一度に加え、つづいて塩化メタンスルホニル２．４ｍＱ（ｄ　＝　１． ４８　）を数分間にわたり加えた。ＴＬＣによると３５分後、反応は完了した。 反応物を氷水でクエンチし５層を分離した。 有機層を冷水性炭酸水素すＩ−ＩＪウムおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４）　シー　濾過し、濃縮して固体７．６９ｇを得た。融点４８−４９．５ ℃。 実施例２１７ Ｎ−（（１７β）−３−（６−ｔ−ブトキシカルボニ・ルーアミノへキンキシ〕 エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル３−　Ｎ　、　Ｎ’　、 　Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミン 炭焼乾燥した２５ｄの２頚丸底フラスコに、窒素導入管、１０ｍＱの定圧滴下漏 斗、および磁気撹拌棒を備え、６０％の水素化ナトリウム分散体５８■を入れた 。 該分散体をヘキサンで洗浄（３Ｘ）Ｌ、、該へキサンをガス分散管を通す吸引に より除去した。該水素化ナトリウムを、ジメチルホルムアミド３　ｄでおおい隠 した。 ジメチルホルムアミド８　ｒｎＱの調製例１１の表記化合物０．２０２ｇの添加 を、１５分間ζζわたり行なった。室温にて１時間攪拌した後、ジメチルホルム アミド２　ｍｌのｂｏｃ−メシレー）　０．１９６　ｇを加えた。ＴＬＣによる と１．５時間後、反応はわずかに２０Ｘ完了したにすぎなかった。溶液を油浴中 で５５℃の温度にて一夜加熱した。冷却後、反応物を氷水中に注ぎ、該水溶液を クロロホルムで抽出（３Ｘ）した。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｍ ｇ５Ｏ４）　Ｌ、濾過し、高真空下で濃縮して油０．４０１ｇを得た。 接部を％２３０〜４００メツシュのシリカゲル５９ｇ上でクロマトグラフィーに 付し、７％のメタノール／水酸化アンモニウム（９／１　）混合物を含有するク ロロホルムで溶出した。最初のフラクション１２５ｍｆｉ。 つづいてＳ　ｍＱづつのフラクションを採集した。ＴＬＣによるとフラクション ７６〜９２は不純であり、２３０〜４００メツシユのシリカゲル２２ｇ上で再度 クロマトグラフィーに付し、６％のメタノール／水酸化アンモニウム（９／１） 混合物を含有するクロロホルムで溶出した。最初のフラクション５０ｍＬつづい て５ｍ党づつのフラクションを採集した。ＴＬＣによるとフラクション１４〜２ １は均質であり、最初のクロマトグラフィーのフラクション６６〜７５と合し、 無色油１０６〜を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２：　ＴＭＳ　）δニア、３〜７．１５．６．８５〜６．６， ４゜８〜４．５，４．０５〜３．８５．２．２５，１．４５．０．８゜ 実施例２１８ 酢酸、トリフルオロ−およびＮ−［３−（（６−アミノヘキシル）オキシ〕エス トラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル）　−Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−） リメチルー１．３−プロパンジアミンとの化合物（３：１）炭焼乾燥した２５ｄ の丸底フラスコに、窒素導入管および磁気撹拌棒を備え、実施例２１７の表記化 合物０、１０６　ｇおよび塩化メチレン６　ｍＱを入れた。この溶液にトリフル オロ酢酸０．２５ｍＱ（ｄ　＝　１．４８　）を加えた。２時間後、ＴＬＣによ ると反応は８０％完了した。 しかしながら、室温にて５時間後では、まだ５〜１０にの未反応の出発物質があ った。さらにトリフルオロ酢酸０．１５　ｍＱを加え、攪拌を４５分間続けた。 族基を沈澱させるのにエーテルを加えたが、族基は油状になった。溶媒を蒸発さ せ、ヘキサンおよびエーテルでトリチュレーションしてもなお油であった。ＴＣ Ｌによると、〜５％の出発物質が残っていた。接部を再度塩化メチレンに溶かし 、トリフルオロ酢酸０．２　ｍＱを加えた。室温にて２時間後、〜５％の出発物 質が残っていた。溶媒を蒸発させ、濃縮して油０．１８４ｇを得た。 ＩＲνｍａｘ　ｃニート）：　３０３５．２９４１，２８６９゜１７７９．１７ ４４，１６７６．１６１２，１５０１，１４７７゜７０７０−１　（ＰＬＡ２） 実施例２１９ Ｎ６−（３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−１７−イル ）−Ｎ−ｔ−ｂｏｃ−リシン、メチルエステル 磁気攪拌器を備えた１００ｍｆｆ１の３頚フラスコを炭焼乾燥し、ついで窒素雲 囲気下で冷却した。フラスコに。 テトラヒドロフラン２０ｍ（！およびメタノール３０ｍＱに溶かしたエストロン ３−メチルエーテル１．１ｇを入れた。溶液を、３Ａのモレキュラーシープ４ｇ 、つづいてσｔ　−ｂｏｃ−リシン１．５１ｇで処理した。該スラリーのｐＨを 、氷酢酸を用い６．０に調整した。ついでスラリーを水素化シアノホウ素ナトリ ウム２４３ＩＰｙで処理し２反応混合物を１８時間還流した。反応混合物をセラ イトを通して沖過し、該固体をメタノール／テトラヒドロフラン（４：３）２０ ０ｍｌ！で洗浄した。沖液を真空下で濃縮した。 該粗製生成物４．６ｇを、２３０〜４００メツシユのシリカゲル２８５ｇ上でク ロマトグラフィーに付した。 カラムを充填し、クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム（９５：　 ４．５　：　０．．５）で溶出した。最初のフラクション５００ｍ＋！％つづい て６　ｒｎＱづつのフラクションを採集した。 そのＴＬＣの均質性に基づいて、フラクション１〜７０を合し１表記化合物１． １ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ＴＭＳ）δ：　７．３−７．１　、６．８−６．５　。 ５．２５−５．０．４．５−４．０５．３．８，３．７５．３．０−１．０，１ ．５および０．７５ｐｐｍ。 実施例２２Ｏ Ｎ６−（３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル） 、Ｌ−リシン、メチルエステ磁気攪拌器を備えた１０ｍＱの２頚フラスコを炭焼 乾燥し、ついで窒素雰囲気下で冷却した。該フラスコに。 塩化メチレン５　ｍｌに溶かした実施例２１９の表記化合物５０■を入れた。溶 液を０℃に冷却した。ついで溶液をトリフルオロ酢酸２．４６　ｒｎＱで処理し 、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。 該粗製生成物８９■を、７０〜２３０メツシユのシリカゲル７ｇ上でクロマトグ ラフィーに付した。カラム１ｉｊＪＫし、クロロホルム／メタノール／濃水酸化 アンモニウム（８９：１０：１）で溶出した。最初のフラクション５ｍ２．つづ いてｌ　ｍＱづつのフラクションを採集した。そのＴＬＣの均質性に基づいて、 フラクション１６〜２４を合し、表記化合物３１■を得た。 ＮＭＲ（’ＣＤＣｌ！３．ＴＭＳ）δニア、２５〜７．１，６．７５〜６．５． ３．７５　、３．７　、３．０〜１．０および”Ｉ）Ｉ）ｍ。 実施例２２１ １Ｈ−ピロール−１−酢酸、２．５−ジヒドロ−α−（４−［（３−メトキシエ ストラ−１，３，５（１０）−トリーエン−１７−イル）アミノ〕ブチル］−２ ，５−ジオキソ−、メチルエステル 磁気攪拌器を備えた２５ｍ１！の２頚フラスコを炭焼乾燥し、ついで窒素雲囲気 下で冷却した。該フラスコに。 Ｏ−キシレン２０　ｍＱ中でスラリーにした実施例２２０の表記化合物１６３η を入れた。該溶液を無水マレイン酸４５■で処理し１反応混合物を２時間還流し た。 反応混合物を冷却し、ついで真空下で濃縮した。 該粗製生成物１４３りを、２３０〜４００メツシユのシリカゲル２５ｇ上でクロ マトグラフィーに付した。 カラムラ充填し、クロロホルム／２−７’ロバノール／濃水酸化アンモニウム（ ９５，２：　４．３　：　０．５　）で溶出した。最初のフラクション４０ｍｆ ｆ１．つづいて２　ｍｒｌづつのフラクションを採集した。そのＴＬＣの均質性 に基づいて、フラクション９〜２０を合し１表記化合物６４■を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ＴＭＳ　）　δ：　７．２５−７．０　、６．８−６．５ 　。 ４．８−４．５　、３．７５　、３．７　、３．０−１．０および０．７５ｐｐ ｍ、（ＰＬＡ　２　） 実施例２２２ １Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、１−（３−［（３−メトキシエストラ−１， ３，５（１０）−）ジエン−１フーイル）アミノコプロピル〕− 磁気攪拌器を備えた２５ｍＱの２頚フラスコを、炭焼乾燥し、ついで窒素雲囲気 下で冷却した。該フラスコに、０−キシレン１５ｍＱ中でスラリーにした実施例 ６８の第１表記化合物２４６ηを入れた。該溶液を無水マレイン酸１０６　ｍＱ で処理し１反応混合物を４５分間還流し、ついで真空下で濃縮した。 該粗製生成物３６０■を、２３０〜４００メツシユのシリカゲル３０ｇ上でクロ マトグラフィーに付した。 カラムを充填し、クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム（９５：４ ．５：０．５）で溶出した。最初のフラクション１４０＋ｎｆ！、つづいて５　 ｍｌづつのフラクションを採集した。そのＴＬＣの均質性に基づいて、フラクシ ョン１〜１３０を合し、不純な表記化合物９８りを得た。該不純な表記化合物９ ８■を、２３０〜４００メツシユのシリカゲル２５ｇ上で再度クロマトグラフィ ーに付した。カラムを充填し、クロロホルム／２−−ｊロバノール／濃水酸化ア ンモニウム（９６，４：　３．２　：　０．４　）で溶出した。そのＴＬＣの均 質性に基づいて、フラクション１９〜４５を合し、表記化合物４８ηを得た。融 点１０５〜１０６℃。（ＰＬＡ２）実施例２２３ １．６−ヘキサンジアミン、Ｎ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１ ７−イル １．６−ヘキサンジアミン１．２ｇをメタノール２０ｍｆｉに溶かし、該溶液の ｐＨを氷酢酸を用い６．６に減少させた。この溶液に、エストラ−１，３，５（ １０−）ジエン−１フーオン）５００／’＋９およびＴＨＦ２０ｍｆｉを加えこ 。ついで水素化シアノホウ素ナトリウム１６６ｍ９を加え１反応物を還流させた 。７時間後、Ｔ　Ｌ　ＣＣＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨの１０％ＮＨ４ＯＨ（９：　１ 　）　）は、出発物質が不在の生成物の形成を示した。溶液を濃ＮＨ４ＯＨで塩 基性にし、蒸発により乾燥させ、粗製生成物２．３ｇを得た。全粗製物を、２３ ０〜４００メツシユのシリカゲル１００〜上でクロマトグラフィーに付し。 ＣＨＣｌ　３　／　ＭｅＯＨの１０にＮＨ４ＯＨ（９：　１　）で溶出した。１ ５０ｄを集めた後、ＴｍＱづつのフラクションを採取した。フラクション番号３ ２〜９０より１表記化合物４９２Ｒｙを得た。 Ｍ　Ｓ　、　Ｃ２４Ｈ３９Ｎ２として 測定値、３５５．３０８２゜（ＰＬＡ２　）実施ｆｌＪ２２４ １．３−プロパンジアミン％Ｎ−［（１７β）−３−［３−（ジメチルアミノ） −プロポキシ〕エストラ−１，３，５（１０）−）クエン−１フーイル）−Ｎ、 Ｎ’。 Ｎ′−トリメチル− 炭焼乾燥した５０ｍＱの２頚丸底フラスコに、窒素導入管、１．０ｍｆｆ１の定 圧滴下漏斗、および磁気撹拌棒を備え、６０％の水素化す）　ＩＪウム分散体Ｑ 、１１３ｇを入れた。該分散体をヘキサンを用いて洗浄（３ｘ　）　Ｌ。 該ヘキサンをガス分散管を通す吸引により除去した。 該、ｌ化ナトリウムをジメチルホルムアミド５　ｍＱでおおい隠し、ジメチルホ ルムアミド１０ｍ１２の調製例１１の表記化合物０．３３８ｇを１５分間にわた り加えた。 室温にて１時間攪拌後、調製例１０の固体であるアゼチジン塩０．３０７ｇを加 えた。さらに３．５時間後、さらにアゼチジン塩５０ηを加え、攪拌を一夜続け た。 反応内容物を氷水中に注ぎ、該水溶液をクロロホルムで抽出（’３ｘ）した。合 した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ、濾過し、高真空下で 濃縮して半固体０．４１６ｇを得た。 半固体を、２３０〜４００メツシユのシリカゲル６０ｇ上でクロマトグラフィー に付し、４〜６％のメタノール／水酸化アンモニウム（９／１　）混合物を含有 するクロロホルムで溶出した。最初のフラクション９０ｍＬつづいて５　ｍｉづ つのフラクションを採集した。 ＴＬＣによるとフラクション１３７，１３８および１５０〜１７０は、不純な生 成物を含有しており、同一カラム上で再度クロマトグラフィーに付し、６Ｘのメ タノール／水酸化アンモニウム（９／１　）混合物を含有するクロロホルムで溶 出した。最初のフラクション１００ｍＱ、つづいてＳ　ｍＱづつのフラクション を採集した。ＴＬＣによるとフラクション５〜１５はほぼ均質であり、最初のク ロマトグラフィーのフラクション１３９〜１４９と合し、無色油０．２５３ｇを 得た。 ＩＲνｍａＸ（ニー））：　１６１０．１５０１，１４６１゜１３８２．１３１ ３．１２８２，１２５６，１２３７，１１７９゜１１５５．１０６１，１０４２ ．１０１１および８４１０！−’（ＰＬＡ２） 実施例２２５ １７β−１−ブチルジメチルシリルオキシ−５α−エストラン−３−オン １７β−ヒドロキシ−５α−ニストラン−３−オン１０ｇを、　、Ｄ　Ｍ　Ｆ　 １５０　ｍＱに溶かした。ついでイミダゾール３．７ｇを加え、混合物を０℃に 冷却した。塩化ｔ−ブチルジメチルシリル６．５ｇを加え、混合物を攪拌し、徐 々に室温に加温し、つづいて２日間攪拌した。 ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　（９：　１　）　）　は、反応が完了したこと を示した。反応混合物を水で希釈し、ついでヘキサン／ＥｔｏＡｃ　（９：１） ５ＯＯｍＱで抽出（２ｘ）した。合した有機層をブラインで洗浄し。 ＭｇＳＯ４で乾燥し、沖過し、減圧下で蒸発させて粗製生成物１４．６ｇを得た 。全粗製収量を、オルトリッチフラッシュクロマトグラフィ系を用いるフラッシ ュクロマトグラフィーに付した。２３０〜４００メツシユのシリカゲルを、６０ ０ｄカラムにツイフチまで充填し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　（１０：　１　）で 溶出した。試料を装填するとすぐに、３０ｍＱづつのフラクションを採取した。 フラクション番号４〜１３において、表記化合物１４ｇを得た。融点１０３〜１ ０４℃。 実施例２２６ １７β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５α−ニストラン−３α（および３ β）−オール実施例２２５０表配化合物１４ｇをＣＨ２ＣＣＨ２Ｃｌ２１ＯＯに 溶かし、メタノール７５０ｍＱで希釈し、０℃に冷却した。ＴＬＣ（ヘキサン／ ＥｔＯＡｃ　（９：　１　）　）　がもはや出発物質の存在を示さなくなるまで 、Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ４７，０ｇを少しづつ加えた。ガス発生が終わるまで、２Ｍの Ｎ　ａ　ＨＳ　Ｏ４を加えることで過剰のＮａＢＨ４をクエンチした。（ｐＨ４ ）　。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離した。水層をＥｔＯ ＡＣで抽出し。 ついで合した抽出物を水およびブラインで洗浄し。 ＭｇＳＯ４で乾燥し、沖過し、減圧下で蒸発させて粗製生成物１５．３ｇを得た 。全粗製物を、２３０〜４００メツシユのシリカゲル１０００ｇ上でクロマトグ ラフィーに付し、　ＣＨ２Ｃｌ、２／アセトン（９８：　２）で溶出した。カラ ム容量１２００ｍ（！を集めた後、１７ｍＱづつのフラクションを採取した。フ ラクション番号１３０〜２１０においてσ−異性体３．２ｇを得た。融点１６０ 〜１６２℃。フラクション番号２８０〜４３０でβ−異性体１０．９ｇを得た。 融点１３５〜１３８℃。 実施例２２７ １７β−１−ブチルジメチルシリルオキシ−５α−ニストラン−３β−オール、 ３−（２−シアノエチルのシーブで貯蔵した）１００ｍｄ！に溶かした。ついで アクリロニトリル（ディ・ディ・ペリンら（Ｄ、Ｄ。 Ｐｅｒｒｉｎ　ｅｔ　ａｌ、　）、ｒピューリフイケイション・オブ・ラボラト リ−・ケミカルズＪ　（ｒ　Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆ　Ｌａｂｏｒａｔｏ ｒｙ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｊ、　８７〜８８　頁に従って精製した）１．７ｍ ＬつづけてトリトンＢ　（Ｔｒｉｔｏｎ　Ｂ　）０．２４ｔｎｌ！を加え、該混 合物を室温にて攪拌した。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ（５：　１　）　）は 、約７０〜８０に完了した生成物の形成を示した。該粗製生成物をＥｔＯＡｃで 希釈し、水およびブラインで洗浄し、　ＭｇＳＯ４で乾燥し、沖過し、減圧下で 蒸発させて粗製生成物５．８２ｇを得た。全粗製物を、７０〜２３０メツシユの シリカゲル４３０ｇ上でクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／　ＥｔＯＡｃ　 （５：　１　）で溶出した。５００ｍ１を採集した後、１８ｍＱづつのフラクシ ョンを採集した。フラクション４５〜９０から１表記化合物４．４３ｇを得た。 ＭＳ、：Ｃ２□Ｈ４８ＮＯ２Ｓとして 計算値：４４６．３４５４ 測定値：４４６．３４８０ 実施例２２８ ３β、１７β−ジヒドロキシ−５σ−ニストラン、３−（２−シアノエチル）エ ーテル （３α−）〜 実施例２２７のシアノ−エーテルステロイド４．４ｇをＣＨ２Ｃｌ２１０　ｍｌ ！に溶かし、ついでＭｅ　ＯＨ２００’ｒｎＱで希釈した。ついでＣＨ２Ｃ／２ ４０　ｒｎＱを加えると１反応混合物はわずかに混濁し始めた。ついでメタノー ル性の３、２　Ｍ　ＨＣ／　溶液（最終の反応濃度０．４　Ｍ　）　３２ｍ！ｌ を加えた。２０分後、ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１））は、反応が完 了したことを示した。ついで生成物を水およびＥｔＯＡｃ　で希釈し、再度水で 洗浄し、ついでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、沖過し、減圧下で蒸発 させて粗製生成物３．７３ｇを得た。全損Ｂ物を、８インチの２３０〜４００メ ツシユのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付し。 ＣＨ２Ｃ／２／アセトン（９８：　２）で溶出し、２５ｍＱづつのフラクション を採集した。フラクション番号８〜２５から１表記化合物３．２ｇを得た。 ＭＳ、　（Ｍ＋〕３３１ 測定値３３１゜ 実施例２２９ ３β−ヒドロキシ−５α−ニストラン−１７−オン。 ３−（２−シアノエチル）エーテル （３α）−異性体についても同様 実ｍ例２２ｓのシアノエーテルステロイド１．０ｇをアセトン２０ｍＱに溶かし 、ついで０℃に冷却した。つぃでジョーンズ試薬１．０　ｍｌを加え、これを０ ℃にて４５分間攪拌した。ＴＬｃ（ｃＨ２ｃ１２／アセトン（９８：２））は、 出発物質が不在であることを示し１反応物を約５　ｍｌの２−　ＰｒＯＨでクエ ンチした。ついで反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層、を分離 し。 水およびブラインで洗浄し、　ＭｇＳＯ４で乾燥し、沖過し、減圧下で蒸発させ て粗製生成物１．１ｇを得た。 ＭＳ：Ｃ２□Ｈ３１ＮＯ２として 計算値：　３２９．２３５５ 測定値：　３２９．２３４２ 実施例２３０ プロパンニトリル、３−（（３β、５α）−１７−（（６−アミノヘキシル）ア ミノコ−ニストラン−３−イル〕オキシ〕 １．６−ヘキサンジアミン１．７８ｇをＭｅＯＨ３０ｍνに溶かし、溶液のｐＨ を氷酢酸で６．０に調整した。この溶液に、実施例２２９のβシアノエーテルケ トン９９０■およびＴＨＦ３０ｍｌ！、つづいて水素化シアノボウ素す）　ＩＪ ウム２５１〜を加えた。ついで反応混合物を一夜還流した。Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨＣ ｌ　３　／　ＭｅＯＨ）１０　Ｘ　ＮＨ４０Ｈ（４：１））は、残存する出発物 質の痕跡と共に生成物の形成を示した。全反応混合物を減圧下で蒸発させること により処理し、粗製生成物７．９８ｇを得た。全粗製物を、２３０〜４００メツ シユのシリカゲル２８５ｇ上でクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣｌ　３　／　 ＭｅＯＨの１０％ＮＨ４ＯＨ（４：　１　）で溶出した。４２５　ｎｕ！を集め た後、１１ｍ１！づつのフラクションを採取した。フラクション番号２０〜１４ ０から、生成物１．０５ｇを得た。 ＭＳ：Ｃ２７Ｈ４８Ｎ３ｏトシテ 計算値：　４３０．３７８６ 測定値：　４３０．３７９７゜　（ＰＬＡ２）実施例２３１ プロパンニトリル、３−［（（３α、５σ）−１７−（（６−アミノヘキシル） アミノコニストラン−３−イル〕オキシ〕 α・−シアノエーテルケトンで出発する以外、実施例２３０の操作に従って、表 記化合物を得る。 ＭＳ：Ｃ２７Ｈ４８Ｎ３０として 計算値：４３０．３７９７ 測定値：４３０．３７８６゜（ＰＬＡ　２　）実施例２３２ １．６−ヘキサンジアミン、Ｎ−（（３β、５σ）−３−（３−アミノプロポキ シ）ニストラン−１７−イル〕− 水素化アルミニウムリチウム１０６■をエーテル２５ｍＱ中でスラリーにし、エ ーテル４５ｍＱ中、実施例２３０のシアノエーテルステロイド３００Ｗを含有す る溶液を、滴下方式で加えた。ついで溶液を２時間還流した。 Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨＣ／　３　／　Ｍｅ　ＯＨの１５ＸＮＨ４０Ｈ（４：　１　） ）は、生成物の形成を示した。反応物を水２１２−および１０％ＮａＯＨ溶液１ ７０ｍｆｆ１でクエンチし、−夜攪拌した。翌朝、白色固体を沖過し、ついで熱 ｃＨｃｊ３　で洗浄した。ついで沖液を減圧下で蒸発させて、粗製生成物２７５ 〜を得た。全粗製物を、２３０〜４００メツシユのシリカゲル６０ｇ上でクロマ トグラフィーに付し、最初、５カラム容量（３７５ｍＱ）をＣＨＣｌ３　／Ｍｅ ＯＨの４．２ＭＮＨ３（９５：　５）で溶出し、つづいてＣＨＣｌ　３　／　Ｍ ｅＯＨの４．２ＭＮＨ３（９：１）で溶出した。ａ　ｍＱづつのフラクションを 採取した。フラクション番号１４１〜２３０から、生成物２１６ηを得た。 ＭＳ：Ｃ２７Ｈ５２Ｎ３ｏとして 計算値：　４３４．４１１０ 測定値：４３４．４１５２゜（ＰＬＡ２）実施例２３３ １．６−ヘキサンジアミン、Ｎ−［（３α、５α）−３−（３−アミノプロポキ シ）ニストラン−１７−イル〕一 実施例２３１のシアンエーテルステロイドで出発スる以外２実施例２３２の操作 に従って１表記化合物を得る。 ＭＳ：Ｃ２□Ｈ５２Ｎ３０として 計算値：４３４．４１１０ 測定値：４３４．４１４４゜（ＰＬＡ　２５実施例２３４ １．３−プロパンジアミン％Ｎ’−（（３β、５α）−３−２−シアノエトキシ ）ニストラン−１７−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル− Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピルジアミン４６０ηヲ、ＭｅＯＨ１０ｍｌ！に溶かし、 溶液のｐＨを氷酢酸を用い６．０に調整した。この溶液に、実施例２２９のσま たはβ−シアノエーテルステロイド２９７　Ｉｎ？およびＴＨＦｌｏｍＱを加え 、つづいて水素化シアノホウ素ナトリウム７５■を加えた。反応混合物を一夜還 流した。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ　３／　ＭｅＯＨの４．２ＭＮＨ３（１２：１））は 、残存する出発物質の痕跡と共に生成物の形成を示した。 反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗製生成物２．８８ｇを得た。全粗製物を、２ ３０〜４００メツシユのシリカゲル１００ｇ上でクロマトグラフィ７に付し、最 初。 １−３／４カラム容量（２５０ｍｌりをＣＨＣｌ　３／Ｍ　ｅ　ＯＨの４．２Ｍ 　ＮＨ３（１５：　１　）　で溶出し、つづいてＣＨＣｌ　３　／　ＭｅＯＨの ４．２Ｍ　ＮＨ３（１５：　１　）で溶出した。５−づつのフラクションを採取 した。フラクション番号３〜５０から、生成物１７３”Ｓ’を得た。 ＭＳ　、（Ｍ　）　４１５ 測定値：４１５ 実施例２３５ １．３−プロパンジアミン、Ｎ’−（（３β、５α）−３−２−シアノエトキシ ）ニストラン−１７−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル）　−Ｎ、Ｎ、Ｎ’　−）リメ チルー実施例２３４のαまたはβ−シアノエーテルステロイド１７０ｍ９を、ア セトニトリル２　ｍｌに溶かし、該ｐＨを氷酢酸を用い６．５に減少させた。つ いで３７％のホルムアルデヒド溶液０．１６ｍＬつづいて水素化シアノホウ素ナ トリウム４１■を加えた。反応混合物を室温にて一夜攪拌した。Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｃ ＨＣｌ　３　／　ＭｅＯＨの４．２ＭＮＨ３（１２：１））は、存在する出発物 質の痕跡と共に生成物の形成を示した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗製 生成物２８７りを得た。全粗製物を。 ２３０〜４００メツシユのシリカゲル２５ｇ上でクロマトグラフィーに付し、Ｃ ＨＣｌ３／ＭｅＯＨの４．２ＭＮＨ３（１７：１）で溶出した。カラム容量５５ ｍ２を集めた後、ａ　ｍＱづつのフラクションを採取した。フラクション番号３ 〜１３から、生成物１２２■を得た。 ＭＳ：　ＣＭ＋）４２９ 測定値＝４２９゜ 実施例２３６ １．３−プロパンジアミン、Ｎ−（（３β、５α）−３−（３−アミノプロポキ シ）ニストラン−１７−イル）−Ｎ、Ｎ’、Ｎ’　−トリメチル−水素化アルミ ニウムリチウム４２ｍ９を、乾燥エーテル１０ｍｔ中でスラリーにし、実施例２ ３６のβ−シアノエーテルステロイド１２１ｍ９を含有する溶液を、エーテル２ ０ｍ２に溶かした。その添加が完了した後、混合物を２時間還流した。Ｔ　Ｌ　 Ｃ（ＣＨＣｌ　３　／　ＭｅＯＨの４．２Ｍ　ＮＨ３（１２：　１　）　）は、 生成物の形成を示した。反応混合物を水８，４μ！および１０にのＮａＯＨ溶液 ６７μ！でクエンチし、−夜攪拌した。形成した沈澱物を沖過し、ついで熱ＣＨ ｃ１３　で数回洗浄した。合した沖液を減圧下で蒸発させて、粗製生成物１０４ ｍｙを得た。全粗製物を、２３０〜４００メツシユのシリカゲル２５ｇ上でクロ マトグラフィーに付し、　ＣＨＣｚ３／ＭｅＯＨの４．２Ｍ　ＮＨ３（１５：　 １　）で溶出した。１力ラム容量５０ｍ１！を集めた後、２ｍｉづつのフラクシ ョンを採取した。フラクション番号２３〜９ｏにおいて生成物９７りを得た。 Ｍ　Ｓ　：　Ｃ２７Ｈｓ　２　Ｎ３０として計算値：４３４．４１１０ 測定値：　４３４．４１４４゜（ＰＬＡ２）実施例２３７ １．３−プロパンジアミ７．Ｎ−（（３ｃｔ、５ａ）−３−（３−アミノプロポ キシ）ニストラン−１７−イル）　−Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−）リメチルー実施例２３ ５のα−シアノエーテルステロイドで出発する以外、実施例２３６の操作に従っ て１表記化合物を得る。 ＭＳ：Ｃ２７Ｈ５２Ｎ３０として 計算値：４３４．４１１０ 測定値：４３４．４１４４゜ 実施例２３８ １．３−プロパンジアミン、Ｎ’−（（３β、５σ）−３−２−シアノエトキシ ）ニストラン−１７−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル− 実施例２２９のβ−シアノエーテルステロイド１００■および３−ジメチルアミ ノプロピルアミン１５３■を、１０ｍＱの２頚フラスコに入れた。ついで９５％ のギ酸６８μｊを加え、反応混合物を１５０℃に加熱した。反応物を１３０℃に て約５〜１０分間加熱してから、温度を３０分以内で徐々に１５０℃に上げた。 ついで反応物をさらに１時間加熱した。Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨの１ ０％ＮＨ４ＯＨ（７：　１　）　）は、生成物の形成を示した。反応混合物を油 浴からはずし、冷却し。 ＣＨＣｌ　３で希釈し、移し換え、減圧下で蒸発させて粗製生成物２５３りを得 た。全粗製物を、２３０〜４００メツシユのシリカゲル７ｇ上でクロマトグラフ ィーに付し、最初、ＣＨＣｌ　３　／　ＭｅＯＨの１０Ｘ　ＮＨ４ＯＨ（１０： １）で溶出した。カラム容量１０ｍ２を集めた後、１ｍＱづつのフラクションを 採取した。フラクション番号１４〜２５から１０３ｍｙ（１０５Ａ）を得た。分 離が不十分であったのでＬ　１０５Ａを２３０〜４００メツシユのシリカゲル７ ｇ上で再度クロマトグラフィーに）で溶出した。カラム容量１０ｍＱを集めた後 、１　ｍＱづつのフラクションを採取した。フラクション番号２５〜３４から、 不純な生成物（１０５Ｂ）４７１ｎｙを得た。 １０５Ｂの全４７１Ｒｇを、２３０〜４００メツシユのシリカゲル８ｇ上のカラ ムに入れ、　ＣＨＣｌ３　／　ＭｅＯＨの４．２Ｍ　ＮＨ３（９９：　１　）で 溶出した。カラム容量１０ｍＱを集めた後、４０本の１　ｍＱフラクションを採 集した。 ついでＣＨＣ１３／　Ｍ　ｅ　ＯＨの４．２Ｍ　ＮＨ３（９８：　２）において ９０本の１　ｒｎＱフラクションを採集した。ＴＬＣ分析は、高Ｒｆ不純物が分 離されたことを示した。最終的に、溶媒極性をＣＨＣｌ３　／　ＭｅＯＨの４． ２　Ｍ　ＮＨ３（９７：３）に増加させ、フラクションを採集した。 フラクション番号１８５〜２４５から、生成物１９ηを得た。 ＭＳ　：　（Ｍ＋３４１５ 測定値４１５゜ 実施例２３９ １．３−プロパンジアミン、Ｗ−ＣＣ３β　、５α）−３−（３−アミノプロポ キシ）ニストラン−１７−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル− 水素化アルミニウムリチウム７■をエーテル２ｍＱ中でスラリーにし、エーテル ？　ｍＱ中、実施例２３８のシアンエーテル１９〜を含有する溶液を加えた。添 加が完了するとすぐに、反応混合物を２時間還流した。 Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨＣｌ　３　／　ＭｅＯＨの５％ＮＨ４０）（（４：　１　）　 ）は、出発物質の痕跡と共に生成物の形成を示した。したがって、水１．４ａｌ および１０％のＮａＯＨ溶液１．１μｌを加えて、反応混合物を一夜攪拌した。 該エーテル溶液お゛よび白色沈澱物を濾過し、該沈澱物を熱ＣＨＣｌ３で数回洗 浄した。ｒ液を減圧下で蒸発させ、粗！＆慧生成物１９．７’ｆを得た。全粗製 物を、２３０〜４００メツシユのシリカゲル７ｇ上でクロマトグラフィーに付し 。 ５カラム容量をＣＨＣ／　３　／　Ｍ　ｅ　ＯＨの４．２Ｍ　ＮＨ３（９５：５ ）で溶出し、ついでＣＨＣｌ　３　／　ＭｅＯＨの４．２ＭＮＨ３（９：１）で 溶出してＱｍＱづつのフラクションを採集した。フラクション番号２６〜５０か ら、生成物１２〜を得た。 ＭＳ　：　Ｃ２６Ｈ５ＯＮ３０として 計算値：４２０．３９５４ 測定値：４２０．３９５６゜　（ＰＬＡ　２　）実施例２４０ １Ｈ−ピロール−１−アセトアミド、２，５−ジヒドロ−Ｎ−（６−（（３−メ トキシエストラ−１，３，５（１０）−）クエン−１フーイル）アミノ〕ヘキシ ル〕−２，５−ジオキソ−、モノ塩酸塩 実施例７６の表記化合物１００■およびｐ−二）ロエステル、スクシンイミドイ ル酢酸ニトロフェニル７２〜をＤ　Ｍ　Ｆ　３　ｒｎＱに溶かし、室温にて１８ 時間攪拌した。 Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨＣｌ３　／　ｔ−Ｐ　ｒｏＨの１０％ＮＨ４０１（（１０：１ ））は、生成物の形成を示した。反応混合物を水で希釈し、　ＣＨＣｌ３　で数 回抽出し、有機層を分離し、飽和ＮａＣ／で洗浄し、　ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾 過し、減圧（高真空）下で蒸発させて、粗製生成物１３０Ｉ！ｔｙを得た。全粗 製物を、２３０〜４００メツシユのシリカゲル２５ｇ上でクロマトグラフィーに 付し、　ＣＨＣｌ３／２−ＰｒｏＨの１０ＸＥｔ３Ｎ　（４：　１　）で溶出し た。カラム容量５０ｍＱを集めた後、２〜３　ｍｌづつのフラクションを採取し た。全成分の混合物は、最初のカラム容量ならびに最初の１０本のフラクション で出てきた。 これを合して７５■得た。溶媒系をＣＨＣｌ　３　／２−Ｐ　ｒｏＨの１０％Ｅ ｔ３Ｎ（１０：ｌ）ｉこする以外、同一操作に従って、もう一度クロマトグラフ イーを行ない、５０ｍＱヲ集めた後、２〜３　ｍｕづつのフラクションを採取し た。フラクション番号４４〜５５から、粗製生成物４７■を得た。 ＭＳ：Ｃ３１Ｈ４４Ｎ３０４　として 計算値：５２２．３３３２ 測定値：５２２．３３０９　。 該粗製生成物の全４７１ｎＬｉを、最小量（約１　ｒｎＱ　）のＣＨＣｌ３　に 溶かした。ついでＥｔＯＡｃ　の２．８ＭＨＣ／溶液１　ｒｎＱを攪拌しながら 加えた。室温にて１５分後、反応混合物はなお清澄であり、それで、ｎ−へキサ ン１５ｍ１！を加え、得られた淡黄色固体を単離した。濾過の際、該固体が粘稠 性であったので、濾過装置の回りを窒素雲囲気にした。該４７ηを、真空デシケ ータの中に入れ、０．１トルおよび室温にて一装置いた。真空乾燥後の収量は１ ７〜であった。（ＰＬＡ２）実施例２４１ １Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、１−（３−［（３−メドキシエストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−１７−イル）オキシ〕プロピＩし〕− アミンエーテルステロイドの３−（（３−メトキシエストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−１７−イル）オキシ〕−１−プロパンアミン１００！ｎｙおよび 無水マレイン酸３４■を、Ｏ−キシレン１０ｍＱ中でスラリーにし、１時間還流 した。Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨＣｌ３　／　ＭｅＯＨの４．２ＭＮＨ３（１２：　１　 ））は、全ての出発物質が反応したことを示した。総計２時間の還流後１反応を 停止し、２日間放置した。Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨＣｌ　３　／　ＭｅＯＨの２５％Ｎ Ｈ４ＯＨ（４：　１　）　）は、マレアミド酸が形成したことを示した。反応混 合物を高真空下に置き、減圧下で蒸発させ粗製生成物１２０　ｍＶを得た。 該マレアミド！２１２０’７をキシレン２ｍＱおよびＤＭＦ１ｍＱ中でスラリー にし、アンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）１５樹脂９■を加え、反応混合物 を加熱還流した。３゛時間還流した後、Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨＣｌ３　／　ＭｅＯＨ の４．２ＭＮＨ３（１２：１））は、生成物の形成を示さなかったので、混合物 を一夜還流した。ＣＨＣｌ　３　／　ＭｅＯＨの２５％ＮＨ４ＯＨ（４：　１　 ）におけるＴＬＣは、生成物の形成、オヨびいくらかのマレアミド酸の存在を示 したー反応物を冷却し、ついで減圧高真空下で蒸発させ、粗製生成物１２９　ｍ Ｗを得た。全粗製物を、２３０〜４００メツシユのシリカゲル２５ｇ上でクロマ トグラフィーに付し、１００　Ｘ　ＣＨＣｌ３　で溶出した。５０ｍＱ（１カラ ム容量）を集めた後、２ｍＱづつのフラクションを採取した。フラクション番号 ３〜９から生成物１０１１ｖを得た。 ＭＳ：Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ３として 計算値：４２３．２４０９ 測定値：４２３．２３８６　。（ＰＬＡ２−）実施例２４２ プロパンニトリル、３−［（３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−１− クエン−１フーイル］オキシ〕−１７β−アルコールステロイドエストラジオー ル、−ブと共に貯蔵）２０ｍＱに溶かした。ついでアクリロニトリル（ディ・デ ィ・ペリンら、「ビューリフイケイション・オブ・ラボラトリイ・ケミカルズ」 、８７〜８８頁に従って精ｆｉ）０．５３ｍｆｆ１．つづけてトリトンＢ７３μ ｊを加え、該混合物を室温にて２日間攪拌した。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ （５：　１　））は、残存する出発物質の痕跡と共に生成物の形成を示した。粗 製生成物を、　ＥｔＯＡｃ　およびプラインで希釈して後処理を行なった。水層 を２ＭのＮ　ａ　ＨＳ　Ｏ４で酸性にし、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し 、沖過し、減圧下で蒸発させて粗製生成物１．５１ｇを得た。全粗製物を。 ２３０〜４００メツシユのシリカゲル２８５ｇ上でクロマトグラフィーに付し、 ＣＨ２Ｃ／　２　／ヘキサン（２：１）で溶出した。５００ｍＱを集めた後、１ ２ｍｅづつのフラクションを採取した。フラクション番号１２０〜２２０から、 生成物１．４ｋを得た。 ＭＳ：Ｍ　３３９ 測定値：３３９゜ 実施例２４３ ラー１．３．５（１０）−トリエン−１７−イル）オキシ〕− 水素化アルミニウムリチウム６２６■を、乾燥エーテル１５’Ｏｍ（！および乾 燥エーテル３００ｍＱ中、実施例２４２のシアノエーテルステロイド１．４ｇを 含有スる溶液中でスラリーにした。添加が完了した後、混合物を２時間還流した 。Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨＣｌ　３　／　ＭｅＯＨの４．２ＭＮＨ３（１２：１））は 、出発物質がなお存在するが、生成物の形成を示した。Ｌ　ｔ　Ａ　Ｉ　Ｈ４を ざらに６２６１１ｖ加えた。３０分後、ＴＬＣは約７５％の完了を示した。 反応混合物を１．５時間還流し、その後のＴＬＣは、残存する出発物質の存在を 示Ｅ　１１かった。水２．５　ｍＱつづいて１０にの水酸化ナトリウム溶液２． ０　ｍＱを注意して加えた。混合物を一夜攪拌した。反応混合物を沖過し。 固体を熱ＣＨＣｌ３で数回洗浄した。ついで合した有機沖液を減圧下で蒸発させ 、粗製生成物１．５３ｇを得た。 全粗製物を、２３０〜４００メツシユのシリカゲル２８５ｇ上でクロマトグラフ ィーに付し、ＣＨＣｌ３　／ＭｅＯＨの４．２Ｍ　ＮＨ３（２４：　１　）で溶 出した。４７５ｄ（１カラム容量）を集めた後％１２ｍＱづつのフラクションを 採取した。フラクション番号１９３〜２１０より５６６〜得た。 ＭＳ：Ｃ２２Ｈ３４ＮＯ２として 計算値：　３４４．２５８９ 測定値：　３４４．　２６０３ 実施例２４４ アセトアミド、２−ブロモ−Ｎ−（３−（（３−メトキシエストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−１７−イル）オキシ〕プロピル〕− 実ｍ例２４３のアミノエーテルステロイド１００’ＰをＴ　Ｈ、Ｆ　８　ｍＱに 溶かし、０℃に冷却した。ついでＴＨＦＪ　ｒｎＱ　中、スクシンイミド、Ｎ− （α−ブロモアセトキシ）−スクシンイミド６ｓｍｙを含有する溶液を加えた。 混合物を攪拌した。０℃にて１時間後、混合物を徐々に室温に加温した。１〜２ 時間後、Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨの４．２Ｍ　ＮＨ３（２４：　１　 ）　）は、存在する出発物質のわずかな痕跡と共に生成物の形成を示した。 反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗製生成物１６７ηを得た。全粗製物を、２３ ０〜４００メツシユのシリカゲル２５ｇ上でクロマトグラフィーに付し、　ＣＨ Ｃｌ３／ＭｅＯＨの４．２Ｍ　ＮＨ３（２４：　１　）で溶出した。４０ｍＱ　 （０，８カラム容量）を集めた後、１．５〜２．　ＯｍＱづつのフラクションを 採取した。フラクション番号３〜９より生成物１０２〜を得た。 ＭＳ　：　Ｃ２４Ｈ３５ＢｒＮＯ３として計算値：４６４．１８０１ 測定値：　４６４．１７９０　。 実施例２４５ １７β−（（２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチル）アミノコ−５α− アントロスタンヘミ永和物 ＭｅＯＨ５０ｍｌ！およびＴＨＦ１５０ｍｆｌ中、４−（２−アミノエチル）ベ ンゼンスルホンアミド３．３９ｇの溶液を、酢酸３ｍｌ！（３，１５ｇ）で酸性 化した。ついで５α−アントロスタン−１７−オン２．３２　ｇを加えた。 溶液が得られた後、水素化シアノホウ素ナトリウム１゜２ｇを加えた。得られた 溶液を５時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウムをざらに１．２ｇ加えた 。攪拌を１９時間続けた。溶媒を溶液から蒸発させた。残渣を水２００　ｍＱで 処理し、５０％ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出（３ｘｌＯＯｍ （ｔ）した。合した抽出物をブライン５０ｍＡで洗浄し、　ＭｇＳＯ４で乾燥し た。溶媒を蒸発させ、固体３．７５ｇを得た。該１体を。 シリカゲル４００ｇのカラム上でクロマトグラフィーに付した。該カラムを１０ ％Ｍ　ｅ　ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ　２　で溶出１、．１００ｄづつのフラクションを 採集した。フラクションを、シリカゲルＴＬＣ（ＩＸ４”）（ＩＯＸＭｅｎＨ− ＣＨ２Ｃ／２　）で分析した。フラクション１８〜３０を合し、　ＭｅＯＨ−Ｈ ２０から結晶化させ１表記化合物０．７６ｇを得た。 本発明のいくらかの化合物はまた。脈管形成および止血化合物、すなわち、各々 、血管の増殖を刺激または抑制・する化合物として有用である。これらの活性度 は、ジエイ・ホルクマンら（Ｊ、　Ｆｏｌｋｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、　）。 サイエンス（５ｃｉｅｎｃｅ　）　、　２２１　、７１９〜７２５頁（１９８３ ）に記載の方法により検定できる。 ヘパリンネ在で検定した場合、脈管形成使用としての好ましい化合物には、１− （６−（（（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−）ジエン −１フーイル〕アミノ〕ヘキシル〕−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン、Ｎ−（ ３−（Ｎ’−モルホリノ）−プロピル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５（ １０）−）クエン−１フβ−アミン、３−メトキシ−Ｎ−（３’−ピリジニルメ チル）エストラ−１，３，５（１０）−）クエン−１フβ−アミン、Ｎ−（３− （ジメチル−アミノ）プロピル〕−３−メトキシーＮ−メチルエストラ−１，３ ，５（１０）　−ト　リ　エ　ン　−　１７　β　−ア　ミ　ン　、Ｎ−（３’ −（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−メトキシ・−Ｎ−メチルエストラ−２， ５（１０）−ジエン−１７β−アミン、および１−　（６−（（３−メトキシエ ストラ−１，３，５（１０）−）クエン−１フーイル）アミノコヘキシル）−３ ，４，セジメチルーＩＨ−ピロール−２，５−ジオン、が挙げられる。 止血使用として好ましい化合物には、Ｎ−（５−フルオロ−２，４−ジニトロフ ェニル）−Ｎ’−（（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）− トリエン−１７−イル：ｌ−１，６−ヘキサンジアミンおよびＮ−（２，４−ジ ニトロフェニル）−Ｎ’−（（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−１７−イル）−１，６−へキサンジアミンが挙げられる。 本発明の止血化合物は、以下の脳傷害、を髄傷害、敗血性または外傷性ショック 、発作、および出血性ショックなどの疾患および傷害の治療に有用である。ざら には、これらの化合物は、所望により経口ヘパリンまたは合成ヘパリンフラグメ ントと共同投与してもよく、癌ならびに、胎芽着床（抗受精）、関節炎、および アテローム性動脈硬化症のごとき脈管形成による他の疾患または生理現象におい て有用性を示す（ジエイ・ホルクマンら、前記文献参照）。 止血化合物は、経口的に、筋肉内に、静脈内におよび坐剤により投与することが でき、有効投与量範囲は。 １０〜１ｓ　ｏ　ｏ　ｒｎ９／Ｋｐ／日である。本発明の化合物は、低用量のグ ルココルチコイドと共同投与することができる。脳腫瘍および脈管形成による他 の症状を包含する癌の治療に関して、該止血化合物の好ましい投与量範囲は、３ ０日間は５０〜５００η／に９／日であり。 ３０日の休止の後、ざらに３０日間繰り返すか、または腫瘍後退または転移のな いことが観察されるまで一日おきの治療のごとき長期にわたる断続的治療を基準 とする。好ましい投与経路は、経口的、坐剤による。 または筋肉内投与である。関節炎の治療用に、該止血化合物の好ましい投与量範 囲は、付随する徴候の不在または有意な減少が観察されるまで、１０〜２５０ｑ ／即／日または隔日である。アテローム性動脈硬化症の治療用に、該止血化合物 の好ましい投与量範囲は。 １０〜２ｓｏｑ／Ｋｙ／日または長期的には隔日である。 および、胎芽着床の分裂または予防用に、該止血化合物の好ましい投与量範囲は 、多産な婦人に対して長期的に、１０〜２　ｓ　ｏ　ｍｙ／Ｋｙ／日である。本 発明の実験において、ヘパリンまたはヘパリンフラグメントを止血°化合物と共 同投与する場合、ヘパリンまたは用いるヘパリンの量は、経口投与するヘパリン および、皮下。 経口、筋肉内または静脈内投与するヘパリンフラグメントで、１０００〜５００ ００単位／”Ｋｙ１日と異なる。 零発、明の化合物の有用性は、以下の種々の試験モデルで測定できる：脳障害に ついては、マウスを固定した高さから落とし２頭に標準荷重の一撃を与える。つ いでマウスに試験化合物を皮下投与する。１時間後。 マウスの運動能力を検査する。活性な試験化合物は。 対照に対して運動能力の改善を促進する。を髄傷害については、イー・ディ・ホ ールおよびジエイ・エム・プロウラ−（Ｅ、　Ｄ、　ＨａｌｌおよびＪ　、Ｍ、 　Ｂｒａｕｇｈｌｅｒ　）　。 サージ・ノイロール（Ｓｕｒｇ、　Ｎｅｕｒａｌ、　）　１８　、　３２０〜３ ２７　（１９８２）　およびジャーナル・オブ・ノイロサージエリ（Ｊ、　Ｎｅ ｕｒｏｓｕｒｇ、　）　、　５６　、　８３８〜８４４（１９８２）参照。敗血 性（外傷性）ショックは、試験化合物を投与し、内毒素の致命的作用からのラッ トの保護を測定するラットモデルにおいて測定する。発作については、アレチネ ズミの頚動脈を短期間縛り。 その後試験化合物を皮下投与する。回復期間後、アレチネズミの行動を観察する と、試験化合物を受けたアレチネズミは１回復期間後、より正常な行動を示す。 および出血性ショックについては、グルココルチコイドを評価するのに用いる公 表方法による。腫瘍形成および増殖に付随する脈管形成の抑制は−１例えば、ジ エイ・ホルクマンら、ｆｒｒＪ記文献により報告されているように、雛胎芽また はラビットの角膜において一般的に評価されている。 一般的に該止血化合物の滅菌水溶液は、防腐剤、酸化防止剤、キレート化剤、ま たは他の安定剤のごとき他の成分を含有する。適当な防腐剤には、ベンジルアル コール、パラベンｌ化ベンズアルコニウムマタは安息香酸を挙げることができる 。亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、３，４．５−）リヒドロキシ安息香 酸プロピル等のごとき酸化防止剤を用いることができる。シトレート、タルトレ ート、またはエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ　）のごときキレート化剤 を用いることもできる。コルチコステロイドプロドラッグの安定化剤として有用 な他の添加剤（例えば、クレアチニン、ポリソルベート８０等）を用いることも できる。 該止血化合物の滅菌水溶液は、治療すべき患者、すなわち、ヒトを包含する温血 動物に、筋肉内または静脈内または経口投与できる。さらには、該止血化合物の 通常の固体投与形を、治療すべき患者に経口投与することもできる。例えば、該 止血化合物のカプセル剤。 ピル剤１錠剤または粉末は１通常の充填剤、分散剤。 防腐剤ｊおよび滑剤と混合する単位投与形に処方できる。 また止血化合物の徐放性を提供する坐剤は、微生物の作用によって無害な物質に 分解できるポリマーまたは合成シリコーンのごとき通常の不活性物質を用い処方 できる。 ヘパリンフラグメントとは、実質上、ヘパリンと同−型の抗脈管形成活性を有す るある種のヘパリン化合物を意味する。 チャートＡ （またはアルデ七ド） チャー）Ａ　（つづき）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｉ〔式中、 Ｉ，Ｚは炭素原子数８〜２０のシクロアルキル、２−または４−シクロヘキシル シクロヘキシル、４−ビシクロヘキシルシクロヘキシル、４−ビシクロヘキセニ ルシクロヘキシル、３−シクロペンチルシクロペンチル、１−、３−または４− （２−デカヒドロナフチル）シクロヘキシル、１−または２−テトラデカヒドロ アントラセニル、２−または３−テトラデカヒドロフエナントレニル、１−また は２−ドデカヒドロ−１Ｈ−フエナルリル、１−または２−ヘキサデカヒドロピ レニル、１−または２−オクタデカヒドロトリフエニレニル、１−または２−オ クタデカヒドロクリセニル、１−または２−オクタデカヒドロナフタセニル、フ エニルシクロヘキシル、アダマンチル、ピレニル、３−フルオロビフエニリル、 １−または２−デカリニル、１−３−エチル−４−（４−メトキシフエニル）− ２−メチル−３−シクロヘキセン−１−カルボキシル、または、式： ▲数式、化学式、表等があります▼式ＩＩ（式中、 ▲数式、化学式、表等があります▼式ＩＩＩａ．▲数式、化学式、表等がありま す▼、ｂ．▲数式、化学式、表等があります▼、ｃ．▲数式、化学式、表等があ ります▼、ｄ．▲数式、化学式、表等があります▼、ｅ．▲数式、化学式、表等 があります▼、またはｆ．▲数式、化学式、表等があります▼であり、 １．Ｒ２０は水素、またはＯＨ； ２．Ｄは水素、ＣＨ３、または無結合；３．Ｇは■、または→Ｏ： ４．ＥおよびＪは水素、Ｒ５Ｏ−、または−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ ＣＨ３）２；ａ．Ｒ５は水素、炭素原子数１〜３のアルキル、ベンジル、アシル 、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、Ｒ４−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２、（Ｃ Ｈ２）２ＣＮ、１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、または−（ＣＨ ２）３−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）；（１）．Ｒ１０およびＲ１１は水素、または メチル：（２）．Ｒ１０およびＲ１１は−緒になつて、▲数式、化学式、表等が あります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼；５．Ｘ２は水素、ＮＯ ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３またはハロゲン； ６．Ｘ３は水素、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、またはハロゲンを意味する） で示される基； ＩＩ．Ｘ１は酸素、ＮＲ１、ＮＲ１Ｒ１３、Ｎ＋・Ｒ１・Ｒ１・Ｒ１３Ｘ−、ま たは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（（ＣＨ２）３・ＮＨ２）（ＮＨ２）；Ａ．Ｘ−は医 薬上許容されるアニオン；Ｂ．Ｒ１３はメチル、またはｂ．→Ｏ；Ｃ．Ｒ１は水 素、ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ３、炭素原子数１〜６のアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ Ｏ２Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ （Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）Ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）Ｐ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、 −（ＣＨ２）Ｐ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ（ＮＨ２） −ＣＯＯＲ１６、−（ＣＨ２）Ｐ−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、−（ＣＨ２）Ｐ− ＮＨ・Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、（Ｒ６）（Ｒ７）、−（Ｃ Ｈ２）Ｐ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯ ＯＲ１６、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、−（ＣＨ２）Ｐ−ＮＨ−Ｃ （ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、▲数式、化学式、表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲ 数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式 、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化 学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式 、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表 等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＯＣＨ３）− ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３，（ＣＨ２）４ＣＨ（２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロリル ）Ｃ（０）−ＯＣＨ３−，または▲数式、化学式、表等があります▼ １．Ｒ４は水素、または炭素原子数１〜２のアルキル； ２．Ｘ４はＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＴｓ、ＯＭｓ 、塩素、臭素、アゼチジニル、窒素、＝Ｃ（ＣＨ３）２、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼ ａ．Ｒ１２は炭素原子数１〜２のアルキル、ベンジル、ＣＨ２Ｃｌ、→Ｏ、ＣＨ ２ＣＯＯＣ２Ｈ５、または炭素原子数３〜１８の直鎖状アルキル； ３．Ｒ６は水素、炭素原子数１〜１３のアルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ（Ｏ ）ＣＨ３、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま す▼、▲数式、化学式、表等があります▼−（ＣＨ２）３ＯＨ，ＯＨ，−Ｃ（Ｏ ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５，Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３，Ｃ（ Ｏ）ＣＨ２ＣＨ−（ＯＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３，２，５−ジオキソ−１Ｈ− ピロール−１−アセチル，１（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＨ，Ｃ（ＣＨ ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３，または−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ １１）；ａ．Ｒ１０およびＲ１１は水素、炭素原子数１〜２のアルキル、（ＣＨ ２）３−ＮＨ２、またはＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ； ｂ．Ｒ１０およびＲ１１は一緒になつて、▲数式、化学式、表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼４．Ｒ７は水素、炭素原子数１〜２の アルキル、−（ＣＨ２）Ｐ−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＣＨＯ、ＣＯ−（ＣＨ２ ）２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＮＯＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＮＨ− （ＣＨ２）５−ＮＯＨ−ＣＯ−ＣＨ３、５−フルオロ−２，４−ジニトロフェニ ル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌ、または２，４−ジニトロフェニル；５．Ｒ６およ びＲ７は一緒になって、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ａ．Ｘ６は酸素、ＮＨ、ＮＣＨ３、またはＮ（ＣＨ２）ｑＮＨ２： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ｂ ．Ｒ１７およびＲ１８は水素、メチル、またはＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＮＨ ２）−ＣＯＯ−ＣＨ３；ｃ．Ｒ１９は水素、ＯＣＨ３、または ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ））ＣＨ３▲数式、化学式、表等があり ます▼、または▲数式、化学式、表等があります▼６．ＹはＮＨ、または硫黄； ７．Ｒ８は水素、炭素原子数１〜２のアルキル、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ ＨＣＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、塩素、臭素、またはＣＯＯＣ Ｈ３；８．Ｒ９は水素、メチル、ベンジル、または−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０） （Ｒ１１）；９．Ｒ１４は水素、または炭素原子数１〜６のアルキル： １０．Ｒ１５は炭素原子数１〜６のアルキル；１１．Ｒ１６は水素、または炭素 原子数１〜４のアルキル； １２．Ｘ７およびＸ８は同一または異なり、水素。 ＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ ４Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＲ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、− ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ３）（Ｒ４）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、またはテト ラゾリル；ＩＩＩ．Ｒ２は水素、炭素原子数１〜４のアルキル、ベンジル、−（ ＣＨ２）Ｐ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式 、化学式、表等があります▼−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（→Ｏ）（Ｒ６）（Ｒ７），− （ＣＨ２）ｐＮ＋（ＣＨ２−ｐｈ）（Ｒ６）（Ｒ７），−（ＣＨ２）ｐＮ＋（Ｃ Ｈ３）（Ｒ６−）（Ｒ７），（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ２Ｈ５，（ＣＨ）２−Ｏ−（ ＣＨ２）２ＯＨ，ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ−（Ｃ２Ｈ５）２，または Ｃ（０）ＣＨＣＨ２）３ＮＨ２）ＮＨ２；ＩＶ．Ｒ１およびＲ２は一緒になつて 、▲数式、化学式、表等があります▼、またはＡ．Ｘ５は酸素、ＮＨ、ＮＣＨ３ 、または硫黄；▲数式、化学式、表等があります▼； １．Ｘ９は酸素、ＮＨ、またはＮＣＨ３；Ｖ．Ｒ３は水素、炭素原子数１〜２の アルキル、またはＣＨ２ＯＨ； ｍは１〜１０； ｎはＯ〜４； ｐは１〜８； ｑは２〜４； ｒは１〜８； ｓは１〜８を意味する〕 で示される化合物であり、Ｎ−（３−メトキシエストラ−１，３，５−トリエン −１７β−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）−ホルムアミド；Ｎ−（３−ヒド ロキシプロピル）−Ｎ−（３−メトキシエストラ−１，３，５−トリエン−１７ β−イル）−ホルムアミド；Ｎ−〔（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３ ，５（１０）−トリエン−１７−イル〕−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−ホル ムアミド；（１７β）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル） −エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−アミン；Ｎ−〔（１７β） −３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル〕〕−３ −ピリジンメタンアミン；Ｎ−〔（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３， ５（１０）−トリエン−１７−イル〕ホルムアミド；Ｎ−〔２−（２−ヒドロキ シエトシイ）エチル〕−Ｎ−〔（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−１７−イル〕−ホルムアミド；（１７β）−３−メトキシ −Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロペニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン −１７−アミン：Ｎ−〔（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−１７−イル〕−２−ピリジンエタンアミン；Ｎ−ドデシルーＮ′ −〔（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７ −イル〕−１，３−プロパンジアミン：Ｎ−〔（１７β）−３−メトキシエスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル〕−４−ピリジンメタンアミン ；（１７β）−３−メトキシ−Ｎ−（フェニルメチル）−エストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−１７−アミン；Ｎ−〔（１７β）−３−メトキシエストラ −１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル〕−２−フランメタンアミン；シ ス−Ｎ′−〔１，１′−ビシクロヘキシル〕−２−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１ ，３−プロパンジアミン（２１）ブタンジオイツクアシツド；Ｎ−〔（４−クロ ロフエニル）メチル〕−３−メトキシ−（１７β）−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−１７−アミン；３−メトキシ−Ｎ−〔（４−メトキシフエニル ）メチル〕−１７β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−アミン ；Ｎ−〔（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン− １７−イル〕−２−チオフエンメタンアミン；Ｎ−〔（１７β）−３−メトキシ エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル〕−４−ピリジンエタン アミン；４−〔２−〔〔（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−１７−イル〕アミノ〕エチル〕−ベンゼンスルホンアミド；１− 〔６−〔〔（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン −１７−イル〕アミノ〕ヘキシル〕−２，５−ピロリジンジオン；Ｎ−（フェニ ルメチル）−１７β−エストラ−１，３，５（１０）−１７−アミン；Ｎ−〔（ １７β）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル〕−３−ピリ ジンメタンアミン；１７−〔〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕メチルアミノ 〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール、４−アジドベンゾ エート（エステル）；Ｎ−（フェニルメチル）−５．α，１７β）−アンドロス タン−１７−アミン；３−メトキシ−Ｎ−（２−フエニルエチル）−１７β−エ ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−アミン；およびＮ−（４−〔１ ，１′−ビシクロヘキシル〕−４−イリデンシクロヘキシル）−３−ピリジンメ タンアミン以外の化合物およびその薬理上許容される塩からなる群より選択した 化合物の有効量を哺乳動物に投与し、ホスホリパーゼＡ２を抑制することを特徴 とするホスホリパーゼＡ２−媒体症状（ＰＭＣ）に感染しやすい哺乳動物におけ る該ＰＭＣを治療または予防する方法。 （２） Ｉ．Ｚは炭素原子数８〜２０のシクロアルキル、２−または４−シクロヘキシル シクロヘキシル、フエニルシクロヘキシル、ピレニル、１−３−エチル−４−（ ４−メトキシフエニル）−２−メチル−３−シクロヘキセン−１−カルボキシル 、４−ビシクロヘキセニルシクロヘキシル、２−フルオロビフエニル−４−プロ ピル、または式ＩＩ： Ａ．Ｒ２０は水素、またはＯＨ； Ｂ．ＤはＣＨ３、水素、または無結合；Ｃ．式〔ＩＩＩ〕は、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、また は▲数式、化学式、表等があります▼１．ＥおよびＪは水素、Ｒ５Ｏ、または− Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２；２．５−６結合は飽和または不 飽和； ３．Ｒ５は水素、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ、アシル、１−フエニル−１Ｈ−テト ラゾール−５−イル、炭素原子数１〜３のアルキル、または−（ＣＨ２）３〜６ −Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）；ａ．Ｒ１０およびＲ１１は水素、またはメチル；ｂ ．Ｒ１０およびＲ１１は一緒緒になって、▲数式、化学式、表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼４．Ｘ２は水素、ハロゲン、ＯＨ、ま たはＯＣＨ３；５．Ｘ３は水素、またはハロゲン， ＩＩ．Ｘ１は酸素、ＮＲ１、またはＮＲ１Ｒ１３；Ａ．Ｒ１は水素、−（ＣＨ２ ）ｍ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）。 −（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＲ１６、Ｃ（０）−ＣＨ（ＯＣＨ３） −ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ４、ＣＨＯ、炭素原子数１〜６の アルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式 、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化 学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式 、表等があります▼、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ４，または（ＣＨ２）４ＣＨ（ ２，５，−ジオキソ−１Ｈ−ピロリル）Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３；１．Ｒ４は水素、 または炭素原子数１〜２のアルキル； ２．Ｘ４はＯＨ、＝Ｃ（ＣＨ３）２、▲数式、化学式、表等があります▼、ａ． Ｒ１２はベンジル、ＣＨ２Ｃｌ、またはＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５；アゼチジニル、 または▲数式、化学式、表等があります▼；３．Ｒ６は水素、炭素原子数１〜１ ３のｎ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ２）３ＯＨ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ− Ｃ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ＣＨ（ＯＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール− １−アセチル、（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３または−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）；ａ．Ｒ １０およびＲ１１は水素、炭素原子数１〜２のアルキル、（ＣＨ２）３ＮＨ２、 またはＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ；ｂ．Ｒ１０およびＲ１１は一緒になつて 、▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があります ▼；４．Ｒ７は水素、炭素原子数１〜２のアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１ ０）（Ｒ１１）、ＣＨＯ、ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）５−Ｎ ＯＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＮＯＨ−ＣＯ−ＣＨ３ 、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｂｒ、５−フルオロ−２， ４−ジニトロフェニル、または２，４−ジニトロフェニル； ５．Ｒ６およびＲ７は一緒になつて、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ａ．Ｘ６は酸素、ＮＣＨ３、またはＮ（ＣＨ２）ｑＮＨ２；▲数式、化学式、表 等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼；ｂ．Ｒ１７およびＲ １８は水素、メチル、またはＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯ−Ｃ Ｈ３；ｃ．Ｒ１９は水素、ＯＣＨ３、または ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ））ＣＨ３；６．Ｒ８は水素； ７．Ｒ１６は水素、または炭素原子数１〜４のアルキル； ８．Ｘ７およびＸ８は同一または異なり、水素、ハロゲン、ＯＨ、またはＯＣＨ ３； ＩＩＩ．Ｒ２は水素（Ｘ１が酸素である場合は除く）、炭素原子数１〜４のアル キル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ−（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（→Ｏ）（ Ｒ６）（Ｒ７）、（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ）２−Ｏ−（ＣＨ２）２ ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ−（Ｃ２Ｈ５）２、またはＣ（Ｏ）Ｃ Ｈ（（ＣＨ２）３ＮＨ２）ＮＨ２；ＩＶ．Ｒ１およびＲ２は一緒になつて、▲数 式、化学式、表等があります▼； Ａ．Ｘ５はＮＨ、またはＮＣＨ３； Ｖ．Ｒ３は水素、または炭素原子数１〜２のアルキル；ｍは１〜１０； ｎは０〜４； Ｐは１〜８； ｑは２〜４； ｒは１〜８； である式Ｉの化合物およびその薬理上許容される塩からなる群より選択した化合 物を用いる前記第（１）項の方法。 （３）Ｎ−〔（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）トリエン −１７−イル〕−Ｎ′−（１−メチルエチリデン）−１，６−ヘキサンジアミン ；４−〔〔６−〔〔（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）− トリエン−１７−イル〕アミノ〕ヘキシル〕アミノ〕−４−メチル−２−ペンタ ノン；Ｎ−〔（１７β）−２，３−ジメトキシエストラ−１，３，５（１０）− トリエン−１７−イル〕−１，６−ヘキサンジアミン；１７−〔（６−アミノヘ キシル）−アミノ〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−２，３−ジオ ールジ臭化水素酸塩；２−クロロ−Ｎ−〔６−〔（３−メトキシエストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−１７−イル）アミノ〕ヘキシル〕−アセトアミド； Ｎ−〔３−（３−アミノプロポキシ）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン −１７−イル〕−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ −〔（５α，１７β）−アンドロスタン−１７−イル〕−１，６−ヘキサンジア ミン；１−〔６−〔〔（５α，１７β）−アンドロスタン−１７−イル〕アミノ 〕ヘキシル〕−１Ｈ−ピロ−ル−２，５−ジオン；１，３−プロパンジアミン、 Ｎ−〔′３−（３−アミノプロポキシ）エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−１７−イル〕−、トリ塩酸塩；１，３−プロパンジアミン、Ｎ−〔３−（３ −アミノプロポキシ）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル〕 −、トリス（トリフルオロ酢酸塩）；１，６−ヘキサンジアミン、Ｎ−〔３−（ ３−アミノプロポキシ）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル 〕−、トリ塩酸塩；酢酸、トリフルオロ−、１−〔６−〔〔３−（３−アミノプ ロポキシ）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル〕アミノ〕ヘ キシル〕−１Ｈ−ピロ−ル−２，５−ジオンとの化合物（２：１）；酢酸、トリ フルオロ−、Ｎ−〔３−〔（６−アミノヘキシル）オキシ〕エストラ−１，３． ５（１０）−トリエン−１７−イル〕−Ｎ、Ｎ′，Ｎ−トリメチル−１，３−プ ロパンジアミンとの化合物（３：１）；１Ｈ−ピロ−ル−１−酢酸、２，５−ジ ヒドロ−α−〔４−〔（３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン −１７−イル）アミノ〕ブチル〕−２，５−ジオキソ−、メチルエステル；１Ｈ −ピロ−ル−２，５−ジオン、１−〔３−〔（３−メトキシエストラ−１，３， ５（１０）−トリエン−１７−イル）アミノ〕プロピル〕−；１，６−ヘキサン ジアミン、Ｎ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル−；１， ３−プロパンジアミン、Ｎ−〔（１７β）−３−〔３−（ジメチルアミノ）プロ ポキシ〕エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル〕−Ｎ，Ｎ′， Ｎ′−トリメチル−；プロパンニトリル、３−〔〔３β，５α）−１７−〔〔６ −アミノヘキシル）アミノ〕エストラン−３−イル〕オキシ〕；プロパンニトリ ル、３−〔〔（３α，５α）−１７−〔（６−アミノヘキシル）−アミノ〕エス トラン−３−イル〕オキシ〕；１，６−ヘキサンジアミン．Ｎ−〔（３β，５α ）−３−（３−アミノプロポキシ）エストラン−１７−イル〕−；１，６−ヘキ サンジアミン、Ｎ−〔（３α，５α）−３−（３−アミノプロポキシ）エストラ ン−１７−イル〕−；１，３−プロパンジアミン、Ｎ−〔（３β，５α）−３− （３−アミノプロポキシ）エストラン−１７−イル〕−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメ チル−；１，３−プロパンジアミン、Ｎ−〔（３α，５α）−３−（３−アミノ プロポキシ）エストラン−１７−イル〕−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−；１， ３−プロパンジアミン、Ｎ′−〔（３β，５α）−３−（３−アミノプロポキシ ）エストラン−１７−イル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−；１−プロパンアミン、３− 〔（３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル）オキ シ〕−；およびアセトアミド、２−プロモ−Ｎ−〔３−〔（３−メトキシエスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル）オキシ〕プロピル〕−からな る群より選択した化合物。 （４）式： ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｉ〔式中、 Ｉ．Ｚは式： ▲数式、化学式、表等があります▼式ＩＩ（式中、 Ａ．▲数式、化学式、表等があります▼式ＩＩＩは、 ａ．▲数式、化学式、表等があります▼、ｂ．▲数式、化学式、表等があります ▼、またはｆ．▲数式、化学式、表等があります▼Ｄは水素； Ｇは→Ｏまたは無： ３．Ｒ５は水素、炭素原子数１〜３のアルキル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ ２）２ＣＮ、アシル、１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＨＯＣＨ ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、Ｒ４−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２、または−（ＣＨ２）３−Ｎ（ Ｒ１０）（Ｒ１１）；ａ．Ｒ１０およびＲ１１は水素、またはメチル；ｂ．Ｒ１ ０およびＲ１１は−緒になって▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数 式、化学式、表等があります▼；を意味する） で示される基、 ＩＩ．Ｘ１は酸素、ＮＲ１、ＮＲ１Ｒ１３、Ｎ＋・Ｒ１・Ｒ１・Ｒ１３Ｘ−、ま たは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（（ＣＨ２）３−ＮＨ２）（ＮＨ２）；Ａ．Ｘ−は医 薬上許容されるアニオン；Ｂ．Ｒ１３はメチル、または→Ｏ： Ｃ．Ｒ１は水素、ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ３、炭素原子数１〜６のアルキル、−（Ｃ Ｈ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ４、−（Ｃ Ｈ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７），−（ＣＨ２）Ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）Ｐ−Ｎ−（Ｒ ６）（Ｒ７），−（ＣＨ２）ｐ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑ− ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＲ１６，−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ−（Ｒ１４）（Ｒ１５）， −（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３，▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ，Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＯＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３，（ＣＨ２）４ＣＨ（２ ，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロリル）Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３，または ▲数式、化学式、表等があります▼ １．Ｒ４は水素、または炭素原子数１〜２のアル２．Ｘ４はＯＨ、ＯＣＨ３、Ｏ Ｃ２Ｈ５、ＯＣＨ２ＣＨ２０ＨＯＴｓ、ＯＭｓ．塩素．アゼチジニル、窒素、臭 素、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります ▼ａ．Ｒ１２は炭素原子数１〜２のアルキル、ベンジル、ＣＨ２Ｃｌ、→Ｏ、Ｃ Ｈ２ＣＯＯＣ２Ｈ５、または炭素原子数３〜１８の直鎖状アルキル； ３．Ｒ６は水素、炭素原子数１〜１３のアルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ（Ｏ ）ＣＨ３、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま す▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ２）３ＯＨ，ＯＨ，−Ｃ（ Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５，Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３，Ｃ （Ｏ）ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３，２，５−ジオキソ−１Ｈ −ピロール−１−アセチル，（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＨ，または− （ＣＨ２）Ｐ−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）；ａ．Ｒ１０およびＲ１１は水素、炭素 原子数１〜２のアルキル、（ＣＨ２）３ＮＨ２、またはＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ ＯＯＨ；ｂ．Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって、▲数式、化学式、表等があり ます▼、または▲数式、化学式、表等があります▼；４．Ｒ７は水素、炭素原子 数１〜２のアルキル、−（ＣＨ２）Ｐ−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＣＨＯ、ＣＯ −（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＮＯＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）２−Ｃ Ｏ−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＮＯＨ−ＣＯ−ＣＨ３、５−フルオロ−２，４−ジニ トロフェニル、または２，４−ジニトロフェニル； ５．Ｒ６およびＲ７は一緒になって、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｘ６は酸素、ＮＨ、ＮＣＨ３、またはＮ（ＣＨ２）ｑＮＨ２；▲数式、化学式、 表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼ｂ．Ｒ１７および Ｒ１８は水素、メチル、またはＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯ− ＣＨ３；ｃ．Ｒ１９は水素、ＯＣＨ３、または ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ））ＣＨ３；▲数式、化学式、表等があ ります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼；６．ＹはＮＨ、または硫 黄； ７．Ｒ８は水素、炭素原子数１〜２のアルキル、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ ＨＣＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、塩素、臭素、またはＣＯＯＣ Ｈ３；８．Ｒ９は水素、メチル、ベンジル、または−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０） （Ｒ１１）；９．Ｒ１４は水素、または炭素原子数１〜６のアルキル； １０．Ｒ１５は炭素原子数１〜６のアルキル；１１．Ｒ１６は水素、または炭素 原子数１〜４のアルキル； １２．Ｘ７およびＸ８は同一または異なり、水素、ＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、 ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ２、− ＣＨ２ＮＨＲ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ３） （Ｒ４）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、またはテトラゾリル；ＩＩＩ．Ｒ２は水 素、炭素原子数１〜４のアルキル、ベンジル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ ７）、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ −（ＣＨ２）Ｐ−Ｎ（→Ｏ）（Ｒ６）（Ｒ７），−（ＣＨ２）ｐＮ＋（ＣＨ２− Ｐｈ）（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｐＮ＋（ＣＨ３）（Ｒ６）（Ｒ７），（ ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ）２−Ｏ−（ＣＨ２）２ＯＨ，ＣＨ（ＣＨ３ ）−（ＣＨ２）３−Ｎ−（Ｃ２Ｈ５）２，またはＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ２）３Ｎ Ｈ２）ＮＨ２；ＩＶ．Ｒ１およびＲ２は一緒になって ▲数式、化学式、表等があります▼、またはＡ．Ｘ５は酸素、ＮＨ、ＮＣＨ３、 または硫黄；▲数式、化学式、表等があります▼； Ｂ．Ｘ９は酸素、ＮＨ、またはＮＣＨ３；Ｖ．Ｒ３は水素、炭素原子数１〜２の アルキル、またはＣＨ２ＯＨ； ｍは１〜１０； ｎは０〜４； ｐは１〜８； ｑは２〜４； ｒは１〜８； Ｓは２〜８を意味する〕 で示される化合物およびその薬理上許容される塩、ただし、該化合物はＮ−〔３ −（ジメチルアミノ）−プロピル〕−３−メトキシ−Ｎ−メチルエストラ−２， ５（１０）−ジエン−１７β−アミンではない。 （５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｉ．Ｒ２０は水素、またはＯＨ； ＩＩ．Ｄは水素、ＣＨ３、または無結合；ＩＩＩ．Ｅは水素、−Ｎ（ＣＨ３）− （ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２、またはＲ５Ｏ−； Ａ．Ｒ５は水素、炭素原子数１〜３のアルキル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ ２）２ＣＮ、アシル、１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、Ｒ４−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２、または−（ＣＨ２） ３−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）；１．Ｒ１０およびＲ１１は水素、またはメチル； ２．Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって、▲数式、化学式、表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼；ＩＶ．５−６結合は飽和または不飽 和；Ｖ．Ｘ１は酸素、ＮＲ１、ＮＲ１Ｒ１３、Ｎ＋・Ｒ１・Ｒ１・Ｒ１３Ｘ−、 または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ２）３−ＮＨ２）（ＮＨ２）；Ａ．Ｘ−は医 薬上許容されるアニオン；Ｂ．Ｅ１３はメチルまたは→Ｏ； Ｃ・Ｒ１は水素、ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ３、炭素原子数１〜６のアルキル、−（Ｃ Ｈ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ２、−（ＣＨ２）Ｐ−Ｘ４、−（Ｃ Ｈ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）Ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）Ｐ−Ｎ−（Ｒ ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）Ｐ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑ− ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＲ１６、−（ＣＨ２）Ｐ−Ｎ−（Ｒ１４）（Ｒ１５）、 −（ＣＨ２）Ｐ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ 、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＯＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３、（ＣＨ２）４ＣＨ（２ ，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロリル）Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、または ▲数式、化学式、表等があります▼ １．Ｒ４は水素、または炭素原子数１〜２のアルキル； ２．Ｘ４はＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＴｓ、ＯＭｓ 塩素、臭素、アゼチジニル、窒素、▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼；ａ．Ｒ１２は炭素原子数１〜２のアルキル 、ベンジル、ＣＨ２Ｃ１、→Ｏ、ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５、または炭素原子数３〜 １８の直鎖状アルキル； ３．Ｒ６は水素、炭素原子数１〜１３のｎ−アルキル、ベンジル、フエニル．Ｃ （Ｏ）ＣＨ３、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼−（ＣＨ２）３ＯＨ、ＯＨ、−Ｃ （Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、 Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、２．５−ジオキソ−１ Ｈ−ピロール−１−アセチル、（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＨ、または −（ＣＨ２）Ｐ−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）；ａ．Ｒ１０およびＲ１１は水素、炭 素原子数１〜２のアルキル、（ＣＨ２）３ＮＨ２、またはＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ− ＣＯＯＨ；ｂ．Ｒ１０およびＲ１１は一緒になつて、▲数式、化学式、表等があ ります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼；４．Ｒ７は水素、炭素原 子数１〜２のアルキル、−（ＣＨ２）Ｐ−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＣＨＯ、Ｃ Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＮＯＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）２− ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＮＯＨ−ＣＯ−ＣＨ３、５−フルオロ−２，４−ジ ニトロフエニル、または２，４−ジニトロフエニル； ５．Ｒ６およびＲ７は一緒になつて、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ａ．Ｘ６は酸素、ＮＣＨ３、または Ｎ（ＣＨ２）ｑＮＨ２； ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼ ；ｂ．Ｒ１７およびＲ１８は水素、メチル、またはＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ ＮＨ２）−ＣＯＯ−ＣＨ３；ｃ．Ｒ１９は水素、ＯＣＨ３、または ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ））ＣＨ３；▲数式、化学式、表等があ ります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼；６．ＹはＮＨ、または硫 酸； ７．Ｒ８は水素、炭素原子数１〜２のアルキル、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ ＨＣＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、塩素、臭素、またはＣＯＯＣ Ｈ３；８．Ｒ９は水素、メチル、ベンジル、または−（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ１０） （Ｒ１１）；９．Ｒ１４は水素、または炭素原子数１〜６のアルキル； １０．Ｒ１５は炭素原子数１〜６のアルキル；１１．Ｒ１６は水素、または炭素 原子数１〜４のアルキル； １２．Ｘ７およびＸ８は同一または異なり、水素、ＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、 ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ２、− ＣＨ２ＮＨＲ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ３） （Ｒ４）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、またはテトラゾリル；ＶＩ．Ｒ２は水素 、炭素原子数１〜４のアルキル、ベンジル、−（ＣＨ２）Ｐ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７ ）、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼− （ＣＨ２）Ｐ−Ｎ（→Ｏ）（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ＰＮ＋（ＣＨ２−Ｐ ｈ）（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｐＮ＋（ＣＨ３）（Ｒ６）（Ｒ７）、（Ｃ Ｈ２）３−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ）２−Ｏ−（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３） −（ＣＨ２）３−Ｎ−（Ｃ２Ｈ５）２、またはＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ２）３ＮＨ ２）ＮＨ２；ＶＩＩ．Ｒ１およびＲ２は一緒になつて▲数式、化学式、表等があ ります▼、またはＡ．Ｘ５は酸素、ＮＨ、ＮＣＨ３、または硫黄；▲数式、化学 式、表等があります▼； Ｂ．Ｘ９は酸素、ＮＨまたはＮＣＨ３。 ＶＩＩＩ．Ｂ．Ｒ３は水素、炭素原子数１〜２のアルキル、またはＣＨ２ＯＨ； ｍは１〜１０； ｎは０〜４； Ｐは１〜８； ｑは２〜４； ｒは１〜８； ｓは２〜８を意味する。 ただし、ＤがＣＨ３、ＥがＲ５Ｏ（Ｒ５は水素、炭素原子数１〜３のアルキル、 またはアシル）、ｎが０、およびＸ１がＮＲ１であり、Ｒ１が水素、炭素原子数 １〜６のアルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ６は水素ま たは炭素原子数１〜７のｎ−アルキル、およびＲ７は水素または炭素原子数１〜 ２のアルキル）である場合、Ｒ２は水素、炭素原子数１〜４のアルキル、−（Ｃ Ｈ２）Ｐ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ６は水素または炭素原子数１〜７のｎ−アル キル、およびＲ７は水素または炭素原子数１〜２のアルキル）、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼ であつてはならない； Ｒ１が水素、炭素原子数１〜６のアルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または ▲数式、化学式、表等があります▼である場合、Ｒ２はベンジルであつてはなら ない； Ｒ１がＣＨＯである場合、Ｒ２は−（ＣＨ２）Ｐ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ６は 水素または炭素原子数１〜７のｎ−アルキル、およびＲ７は水素または炭素原子 数１〜２のアルキル）であつてはならない； Ｒ１がＣＯＣＨ３である場合、Ｒ２は水素または炭素原子数１〜４のアルキルで あつてはならない；Ｒ１が ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼ である場合、Ｒ２は炭素原子数１〜４のアルキルまたは▲数式、化学式、表等が あります▼であつてはならない；ただし、Ｘ５は酸素またはＮＨであつてはなら ず；該化合物はＮ−（フエニルメチル）−５α，１７β）−アンドロスタン−１ ７−アミンであつてはならない〕で示される化合物およびその薬理上許容される 塩。 （６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｉ．Ｄは水素、ＣＨ３、または無結合；ＩＩ．Ｘ１は酸素、ＮＲ１、ＮＲ１Ｒ１ ３、Ｎ＋・Ｒ１・Ｒ１・Ｒ１３Ｘ−、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（（ＣＨ２） ３−ＮＨ２）（ＮＨ２）；Ａ．Ｘ−は医薬上許容されるアニオン；Ｂ．Ｒ１３は メチル、または→Ｏ； Ｃ．Ｒ１は水素、ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ３、炭素原子数１〜６のアルキル、−（Ｃ Ｈ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）Ｐ−Ｘ４、−（Ｃ Ｈ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）Ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）Ｐ−Ｎ−（Ｒ ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）Ｐ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑ− ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＲ１６、−（ＣＨ２）Ｐ−Ｎ−（Ｒ１４）（Ｒ１５）、 −（ＣＨ２）Ｐ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ 、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＯＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３、（ＣＨ２）４ＣＨ（２ ，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロリル）Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、または ▲数式、化学式、表等があります▼； １．Ｒ４は水素、または炭素原子数１〜２のアルキル； ２．Ｘ４はＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＴｓ、ＯＭｓ ．塩素、臭素、アゼチジニル、窒素、▲数式、化学式、表等があります▼、また は▲数式、化学式、表等があります▼；ａ．Ｒ１２は炭素原子数１〜２のアルキ ル、ベンジル、ＣＨ２Ｃ１、→Ｏ、ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５、または炭素原子数３ 〜１８の直鎖状アルキル； ３．Ｒ６は水素、炭素原子数１〜１３のアルキル、ベンジル、フエニル、Ｃ（Ｏ ）ＣＨ３、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま す▼、▲数式、化学式、表等があります▼−（ＣＨ２）３ＯＨ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、Ｃ（ Ｏ）ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、２，５−ジオキソ−１Ｈ− ピロール−１−アセチル、同一のＺ置換基（その異性体を包含する）、（ＣＨ２ ）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＨ、または−（ＣＨ２）Ｐ−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１ ）；ａ．Ｒ１０およびＲ１１は水素、炭素原子数１〜２のアルキル、（ＣＨ２） ３ＮＨ２、またはＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ；ｂ．Ｒ１０およびＲ１１は一 緒になつて、▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化学式、表等 があります▼；４．Ｒ７は水素、炭素原子数１〜２のアルキル、−（ＣＨ２）Ｐ −Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＣＨＯ、ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ ２）５−ＮＯＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＮＯＨ−Ｃ Ｏ−ＣＨ３、５−フルオロ−２，４−ジニトロフエニル、または２，４−ジニト ロフエニル；５．Ｒ６およびＲ７は一緒になつて、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ａ．Ｘ６は酸素、ＮＨ、ＮＣＨ３、またはＮ（ＣＨ２）ｑＮＨ２；▲数式、化学 式、表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼；ｂ．Ｒ１７ およびＲ１８は水素、メチル、またはＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ ＯＯ−ＣＨ３；ｃ．Ｒ１９は水素、ＯＣＨ３、または ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ））ＣＨ３；▲数式、化学式、表等があ ります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼；６．ＹはＮＨ、または硫 黄； ７．Ｒ８は水素、炭素原子数１〜２のアルキル、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ ＨＣＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、塩素、臭素、またはＣＯＯＣ Ｈ３；８．Ｒ９は水素、メチル、ベンジル、または−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０） （Ｒ１１）；９．Ｒ１４は水素、または炭素原子数１〜６のアルキル； １０．Ｒ１５は炭素原子数１〜６のアルキル；１１．Ｒ１６は水素、または炭素 原子数１〜４のアルキル； １２．Ｘ７およびＸ８は同一または異なり、水素、ＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、 ＯＨ・ＯＣＨ３・ＮＯ２・ＮＨ２・ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ２、− ＣＨ２ＮＨＲ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ３） （Ｒ４）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、またはテトラゾリル；ＩＩＩ．Ｒ２は水 素、炭素原子数１〜４のアルキル、ベンジル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ ７）、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ −（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｏ）（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｐＮ＋（ＣＨ２−ｐ ｈ）（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｐＮ＋（ＣＨ３）（Ｒ６）（Ｒ７）、（Ｃ Ｈ２）３−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ）２−Ｏ−（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３） −（ＣＨ２）３−Ｎ−（Ｃ２Ｈ５）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ２）３ＮＨ２）Ｎ Ｈ２；ＩＶ．Ｒ１およびＲ２は一緒になつて ▲数式、化学式、表等があります▼、またはＡ．Ｘ５は酸素、ＮＨ、ＮＣＨ３、 または硫黄；▲数式、化学式、表等があります▼； Ｂ．Ｘ９は酸素、ＮＨ、またはＮＣＨ３；Ｖ．Ｒ３は水素、炭素原子数１〜２の アルキル、またはＣＨ２ＯＨ； ｍは１〜１０； ｎは０〜４； ｐは１〜８； ｑは２〜４； ｒは１〜８； ｓは２〜８を意味する。 ただし、ＤがＣＨ３、ｎが０、およびＸ１がＮＲ１であり、Ｒ２が水素または炭 素原子数１〜４のアルキルである場合、Ｒ１は水素、−ＣＯＣＨ３、または炭素 原子数１〜６のアルキルであつてはならない；Ｒ１およびＲ２は▲数式、化学式 、表等があります▼であつてはならず、Ｒ１は▲数式、化学式、表等があります ▼であつてはならない；およびＸ５は酸素またはＮＨであつてはならない〕で示 される化合物およびその薬理上許容される塩。 （７）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｉ．Ｘ２およびＸ３は水素、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、またはハロゲン； ＩＩ．Ｊは水素、−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２、またはＲ５ Ｏ−； Ａ．Ｒ５は水素、炭素原子数１〜３のアルキル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ ２）２ＣＮ、アシル、１−フエニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＨＯＣＨ ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、Ｒ４−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２、または−（ＣＨ２）３−Ｎ（ Ｒ１０）（Ｒ１１）；１．Ｒ１０およびＲ１１は水素、またはメチル；２．Ｒ１ ０およびＲ１１は一緒になつて、▲数式、化学式、表等があります▼、または▲ 数式、化学式、表等があります▼；ＩＩＩ．Ｘ１は酸素、ＮＲ１、ＮＲ１Ｒ１３ 、Ｎ＋Ｒ１・Ｒ１・Ｒ１３Ｘ−、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（（ＣＨ２）３− ＮＨ２）（ＮＨ２）；Ａ．Ｘ−は医薬上許容されるアニオン；Ｂ．Ｒ１３はメチ ル、または→Ｏ； Ｃ．Ｒ１は水素．ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ３、炭素原子数１〜６のアルキル、−（Ｃ Ｈ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ４、−（Ｃ Ｈ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ−（Ｒ ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｐ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑ− ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＲ１６、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ−（Ｒ１４）（Ｒ１５）、 −（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ 、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＯＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３、（ＣＨ２）４ＣＨ（２ ，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロリル）Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、または、 ▲数式、化学式、表等があります▼； １．Ｒ４は水素、または炭素原子数１〜２のアルキル； ２．Ｘ４はＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＴｓ、ＯＭｓ 、塩素、臭素、アゼチジニル、窒素、▲数式、化学式、表等があります▼、また は▲数式、化学式、表等があります▼；ａ．Ｒ１２は炭素原子数１〜２のアルキ ル、ベンジル、ＣＨ２Ｃｌ、→Ｏ、ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５、または炭素原子数３ 〜１８の直鎖状アルキル； ３．Ｒ６は水素、炭素原子数１〜１３のｎ−アルキル、ベンジル、フエニル、Ｃ （Ｏ）ＣＨ３、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼−（ＣＨ２）３ＯＨ、ＯＨ、−Ｃ （Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−〇ＣＨ３、 Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、２，５−ジオキソ−１ Ｈ−ピロール−１−アセチル、（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＨ、または −（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）；ａ．Ｒ１０およびＲ１１は水素、炭 素原子数１〜２のアルキル、（ＣＨ２）３ＮＨ２、またはＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ− ＣＯＯＨ；ｂ．Ｒ１０およびＲ１１は一緒になつて、▲数式、化学式、表等があ ります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼；４．Ｒ７は水素、炭素原 子数１〜２のアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＣＨＯ、Ｃ Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＮＯＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）２− ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＮＯＨ−ＣＯ−ＣＨ３、５−フルオロ−２，４−ジ ニトロフエニル、または２，４−ジニトロフエニル； ５．Ｒ６およびＲ７は一緒になつて、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ａ．Ｘ６は酸素、ＮＨ、ＮＣＨ３、または▲数式、化学式、表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼；ｂ．Ｒ１７およびＲ１８は水素、メ チル、またはＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯ−ＣＨ３；ｃ．Ｒ１ ９は水素、ＯＣＨ３、または ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ））ＣＨ３；〔式９０〕、または〔式９ １〕； ６．ＹはＮＨ、または硫黄； ７．Ｒ８は水素、炭素原子数１〜２のアルキル、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ ＨＣＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、塩素、臭素、またはＣＯＯＣ Ｈ３；８．Ｒ９は水素、メチル、ベンジル、または−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０） （Ｒ１１）；９．Ｒ１４は水素、または炭素原子数１〜６のアルキル； １０．Ｒ１５は炭素原子数１〜６のアルキル；１１．Ｒ１６は水素、または炭素 原子数１〜４のアルキル； １２．Ｘ７およびＸ８は同一または異なり、水素、ＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、 ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ２、− ＣＨ２ＮＨＲ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ３） （Ｒ４）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、またはテトラゾリル；ＩＶ．Ｒ２は水素 、炭素原子数１〜４のアルキル、ベンジル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７ ）、▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化学式、表等がありま す▼、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（→Ｏ）（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｐＮ＋（Ｃ Ｈ２−ｐｈ）（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｐＮ＋（ＣＨ３）（Ｒ６）（Ｒ７ ）、（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ２Ｈ５）、（ＣＨ）２−Ｏ−（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＨ （ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ−（Ｃ２Ｈ５）２、またはＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ ２）３ＮＨ２）ＮＨ２；Ｖ．Ｒ１およびＲ２は一緒になつて ▲数式、化学式、表等があります▼、またはＡ．Ｘ５は酸素、ＮＨ、ＮＣＨ３、 または硫黄；▲数式、化学式、表等があります▼； Ｂ．Ｘ９は酸素、ＮＨ、またはＮＣＨ３；ＶＩ．Ｒ３は水素、炭素原子数１〜２ のアルキル、またはＣＨ２ＯＨ； ｍは１〜１０； ｎは０〜４； ｐは１〜８； ｑは２〜４； ｒは１〜８； ｓは２〜８を意味する。 ただし、Ｘ２およびＸ３が水素、ＪがＲｓＯ（Ｒ５は水素、炭素原子数１〜３の アルキルまたはアシル）、Ｘ１がＮＲ１であり、Ｒ１が水素または−（ＣＨ２） ｍ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ６は炭素原子数１〜２のｎ−アルキル、およびＲ７ は炭素原子数１〜２のアルキル）である場合、Ｒ２は水素、炭素原子数１〜４の アルキルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であつてはならない；Ｘ２ 、Ｘ３、およびＪが水素、Ｘ１がＮＲ１であり、Ｒ１が炭素原子数１〜６のアル キルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ４（Ｘ４はＯＨ）である場合、Ｒ２は水素または 炭素原子数１〜４のアルキルであつてはならない〕で示される化合物であり、Ｎ −（３−メトキシエストラ−１，３，５−トリエン−１７β−イル）−Ｎ−（３ −メチルブチル）−ホルムアミド；Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３ −メトキシエストラ−１，３，５−トリエン−１７β−イル）−ホルムアミド； Ｎ−〔（１７Ｂ）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１ ７−イル〕−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−ホルムアミド；（１７β）−３− メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−１７−アミン；Ｎ−〔（１７β）−３−メトキシエストラ−１ ，３，５（１０）−トリエン−１７−イル〕−３−ピリジンメタンアミン；Ｎ− 〔（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７− イル〕−ホルムアミド；Ｎ−〔２−（２−ヒドロキシエトシイ）エチル〕−Ｎ− 〔（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７− イル〕−ホルムアミド；（１７β）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロ ペニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−アミン；Ｎ−〔（１ ７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル〕 −２−ピリジンエタンアミン；Ｎ−ドデシル−Ｎ′−〔（１７β）−３−メトキ シエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル〕−１，３−プロパン ジアミン；Ｎ−〔（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−１７−イル〕−４−ピリジンメタンアミン；（１７β）−３−メトキシ −Ｎ−（フエニルメチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７− アミン；Ｎ−〔（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−１７−イル〕−２−フランメタンアミン；Ｎ−〔（４−クロロフエニル） メチル〕−３−メトキシ−（１７β）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−１７−アミン；３−メトキシ−Ｎ−〔（４−メトキシフエニル）メチル〕− １７β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−アミン；Ｎ−〔（１ ７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル〕 −２−チオフエンメタンアミン；Ｎ−〔（１７β）−３−メトキシエストラ−１ ，３，５（１０）−トリエン−１７−イル〕−４−ピリジンエタンアミン；４− 〔２−〔〔（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン −１７−イル〕アミノ〕エチル〕−ベンゼンスルホンアミド；１−〔６−〔（１ ７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル〕 アミノ〕ヘキシル〕−２，５−ピロリジンジオン；Ｎ−（フエニルメチル）−１ ７β−エストラ−１，３，５（１０）−１７−アミン；Ｎ−〔（１７β）−エス トラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル〕−３−ピリジンメタンアミ ン；１７−〔〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕メチルアミノ〕−エストラ− １，３，５（１０）−トリエン−３−オール、４−アジドベンゾエート（エステ ル）；および３−メトキシ−Ｎ−（２−フエニルエチル）−１７β−エストラ− １，３，５（１０）−トリエン−１７−アミン以外の化合物およびその薬理上許 容される塩。 （８）式： ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｉ〔式中、 Ｉ．Ｚは炭素原子数８〜２０のシクロアルキル、２−または４−シクロヘキシル シクロヘキシル、４−ビシクロヘキシルシクロヘキシル、４−ビシクロヘキセニ ルシクロヘキシル、３−シクロペンチルシクロペンチル、１−、３−または４− （２−デカヒドロナフチル）シクロヘキシル、１−または２−テトラデカヒドロ アントラセニル、２−または３−テトラデカヒドロフエナントレニル、１−また は２−ドデカヒドロ−１Ｈ−フエナルリル、１−または２−ヘキサデカヒドロピ レニル、１−または２−オクタデカヒドロトリフエニレニル、１−または２−オ クタデカヒドロクリセニル、１−または２−オクタデカヒドロナフタセニル、フ エニルシクロヘキシル、アダマンチル、ピレニル、３−フルオロビフエニリル、 または１−または２−デカリニル； ＩＩ．Ｘ１は酸素、ＮＲ１、ＮＲ１Ｒ１３、Ｎ＋・Ｒ１・Ｒ１・Ｒ１３Ｘ−、ま たは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（（ＣＨ２）３−ＮＨ２）（ＮＨ２）；Ａ．Ｘ−は医 薬上許容されるアニオン；Ｂ．Ｒ１３はメチル、または→Ｏ； Ｃ．Ｒ１は水素、ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ３、炭素原子数１〜６のアルキル、−（Ｃ Ｈ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ４、−（Ｃ Ｈ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ６ ）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｐ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ Ｈ（ＮＨ２）−ＣＯＯＲ１６、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、−（ ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、▲数式、化学 式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼▲ 数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式 、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学 式、表等があります▼Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＯＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３また は（ＣＨ２）４ＣＨ（２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロリル）Ｃ（Ｏ）−〇ＣＨ３ ＩＩＩ．Ｒ４は水素、または炭素原子数１〜２のアルキル；Ａ．Ｘ４はＯＨ、Ｏ ＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、塩素、臭素、アゼ チジニル、窒素、▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化学式、 表等があります▼；１．Ｒ１２は炭素原子数１〜２のアルキル、ベンジル、ＣＨ ２Ｃ１、→Ｏ、ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５、または炭素原子数３〜１８の直鎖状アル キル； Ｂ．Ｒ６は水素、炭素原子数１〜１３のｎ−アルキル、ベンジル、フエニル、Ｃ （Ｏ）ＣＨ３、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼−（ＣＨ２）３ＯＨ、ＯＨ、−Ｃ （Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、 Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ−（ＯＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、２，５−ジオキソ−１ Ｈ−ピロール−１−アセチル、（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＨ、または −（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）；１．Ｒ１０およびＲ１１は水素、炭 素原子数１〜２のアルキル、（ＣＨ２）３−ＮＨ２、またはＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ −ＣＯＯＨ； ２．Ｒ１０およびＲ１１は一緒になつて、▲数式、化学式、表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼；Ｃ．Ｒ７は水素、炭素原子数１〜２ のアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＣＨＯ、ＣＯ−（ＣＨ ２）２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＮＯＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＮＨ −（ＣＨ２）５−ＮＯＨ−ＣＯ−ＣＨ３、５−フルオロ−２，４−ジニトロフエ ニル、または２，４−ジニトロフエニル； Ｄ．Ｒ６およびＲ７は一緒になつて、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 １．Ｘ６は酸素、ＮＨ、ＮＣＨ３、またはＮ（ＣＨ２）ｑＮＨ２； ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼ ；２．Ｒ１７およびＲ１８は水素、メチル、またはＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ ＮＨ２）−ＣＯＯ−ＣＨ３；３．Ｒ１９は水素、ＯＣＨ３、または ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ））ＣＨ３；▲数式、化学式、表等があ ります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼；Ｅ．ＹはＮＨ、または硫 黄； Ｆ．Ｒ８は水素、炭素原子数１〜２のアルキル、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ ＨＣＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、塩素、臭素、またはＣＯＯＣ Ｈ３；Ｇ．Ｒ９は水素、メチル、ベンジル、または−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０） （Ｒ１１）；Ｈ．Ｒ１４は水素、または炭素原子数１〜６のアルキル； Ｉ．Ｒ１５は炭素原子数１〜６のアルキル；Ｊ．Ｒ１６は水素、または炭素原子 数１〜４のアルキル； Ｋ．Ｘ７およびＸ８は同一または異なり、水素、ＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｏ Ｈ、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ Ｈ２ＮＨＲ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ３）（ Ｒ４）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、またはテトラゾリル；ＩＶ．Ｒ２は水素、 炭素原子数１〜４のアルキル、ベンジル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７） 、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼−（ ＣＨ２）ｐ−Ｎ（→Ｏ）（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｐＮ＋（ＣＨ２−ｐｈ ）（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｐＮ＋（ＣＨ３）（Ｒ６）（Ｒ７）、（ＣＨ ２）３−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ）２−Ｏ−（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）− （ＣＨ２）３−Ｎ−（Ｃ２Ｈ５）２、またはＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ２）３ＮＨ２ ）ＮＨ２；Ｖ．Ｒ１およびＲ２は一緒になつて、 ▲数式、化学式、表等があります▼、またはＡ．Ｘ５は酸素、ＮＨ、ＮＣＨ３、 または硫黄；▲数式、化学式、表等があります▼； Ｂ．Ｘ９は酸素、ＮＨ、またはＮＣＨ３；ＶＩ．Ｒ３は水素、炭素原子数１〜２ のアルキル、またはＣＨ２ＯＨ；ｍは１〜１０； ｎは０〜４； ｐは１〜８； ｑは２〜４； ｒは１〜８； ｓは１〜８を意味する。 ただし、Ｚがアダマンチル、ｎが０、Ｘ１がＮＲ１であり、Ｒ１が水素、炭素原 子数１〜６のアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−（ Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ６およびＲ７は炭素原子数１〜４のアルキルまたは−（ＣＨ ２）ｐ−Ｘ４、ｐは２〜４、およびＸ４は窒素、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、 またはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）である場合、Ｒ２は水素または炭素原子数１〜４の アルキルであつてはならない；Ｚが炭素原子数８〜１２のシクロアルキル、ｎが ０、Ｘ１がＮＲ１であり、Ｒ１が水素、炭素原子数１〜６のアルキル、ＣＨ２Ｃ Ｈ＝ＣＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ４（Ｘ４はＯＨ）、 （ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ６およびＲ７は水素またはＣＨ３）、▲ 数式、化学式、表等があります▼（Ｘ７およびＸ８は水素または−（ＣＨ２）ｐ −Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２）である場合、Ｒ２は水素または炭素原子数１〜４ のアルキルであつてはならない； Ｚが炭素原子数１２のシクロアルキル、ｎが０、Ｘ１がＮＲ１であり、Ｒ１がＣ Ｈ３または−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ６およびＲ７は炭素原子数 ２のアルキル）である場合、Ｒ２は水素であつてはならない；Ｚが炭素原子数１ ２のシクロアルキル、ｎが０、Ｘ１がＮＲ１Ｒ１３であり、Ｒ１およびＲ１３が ＣＨ３である場合、Ｒ２はＣＨ３であつてはならない；およびＺがフエニルシク ロヘキシル、ｎが０、Ｘ１がＮＲ１であり、Ｒ１またはＲ２の一方が−（ＣＨ２ ）３Ｎ（ＣＨ３）２である場合、他方は水素であつてはならない〕で示される化 合物であるが、シス−Ｎ′−〔１，１′−ビシクロヘキシル〕−２−イル−Ｎ， Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（２　１）ブタンジオイツクアシツド ；またはＮ−（４−〔１，１′−ビシクロヘキシル〕−４−イリデンシクロヘキ シル）−３−ピリジンメタンアミンでない化合物およびその薬理上許容される塩 。 （９）式： ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｉ〔式中、 Ｉ．Ｚは４−ビシクロヘキセニルシクロヘキシル、炭素原子数８〜２０のシクロ アルキル、または式：▲数式、化学式、表等があります▼式ＩＩ（式中、 Ａ．Ｒ２０は水素、またはＯＨ； Ｂ． ▲数式、化学式、表等があります▼式ＩＩＩは、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼または▲ 数式、化学式、表等があります▼；１．点線は、５−６結合が飽和または不飽和 であることを示す； ２．Ｄは水素またはＣＨ３； ３．ＥおよびＪは水素またはＲ５Ｏ−；ａ．Ｒ５は水素、炭素原子数１〜３のア ルキル、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＯＨまたはＨＯＣ Ｈ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−； ４．Ｘ２およびＸ３は水素を意味する）で示される基； ＩＩ．Ｘ１はＮＲ１、ＮＲ１Ｒ１３； Ａ．Ｒ１３は→Ｏ； Ｂ．Ｒ１は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、ＣＨ （ＣＨ２ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）（フエニル）、−ＣＨ（フエニル）２、−（フエ ニル）−ＣＨ２−（３−ピリジニル）、水素、−ＣＨＯ、炭素原子数１〜６のア ルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｐ −Ｘ４、（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、 化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式 、化学式、表等があります▼；１．Ｘ４は▲数式、化学式、表等があります▼； ａ．Ｒ１２はＣＨ２Ｃ１； ２．Ｒ６は炭素原子数１〜１３のアルキル、▲数式、化学式、表等があります▼ 、または▲数式、化学式、表等があります▼；３．Ｒ７は炭素原子数１〜２のア ルキル；４．Ｒ６およびＲ７は一緒になつて、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ５．Ｘ６は酸素； ６．Ｒ８は水素、またはＮＯ２； ７．Ｘ７およびＸ８は同一または異なり、水素、ＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｏ Ｈ、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ ４、ＣＯＮ（Ｒ３）（Ｒ４）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、またはテトラゾリル ；ＩＩＩ．Ｒ２は水素、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｐ −Ｎ（→Ｏ）−（Ｒ６）（Ｒ７）、▲数式、化学式、表等があります▼、（ＣＨ ２）３▲−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）−ＯＨ、ＣＯＣＨ３、 ▲数式、化学式、表等があります▼、フエニルエチル、または炭素原子数１〜５ のアルキル；ＩＶ．Ｒ１およびＲ２は一緒になつて、▲数式、化学式、表等があ ります▼、またはＡ．Ｘ５は酸素、ＮＣＨ３、または硫黄；Ｖ．Ｒ３およびＲ４ は水素、炭素原子数１〜２のアルキル、ＣＨ２ＯＨ、または無； ｎは０〜１； ｐは１〜８； ｑは２〜４； ｒは１〜８を意味する〕 で示される化合物およびその薬理上許容される塩からなる群より選択した化合物 を有効量、哺乳動物に投与し、糖尿病を緩和することを特徴とする該哺乳動物に おける該糖尿病を治療する方法。 （１０）３−メトキシ−Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−〔〔３−（トリフルオ ロメチル）フエニル〕メチル〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１ ７−アミンヘミ水和物；３−メトキシ−Ｎ−〔（４−メチルフエニル）メチル） フエニル）メチル〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−アミン ；３−メトキシ−Ｎ−（１−フエニルエチル）−エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−１７−アミン；１−〔２−〔〔（１７β）−３−メトキシエストラ −１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル〕アミノ〕エチル〕−２（１Ｈ） −ピリジノン；１７β−〔（２−（４−アミノスルホニルフエニル）エチル）ア ミノ〕−アンドロスタン〔Ｕ−７６７８１Ｅ〕；（２０ｓ）−２０−Ｎ−（３− トリフルオロメチル）ベンジル−１９，ノルプレグナ−１，３，５（１０）−ト リエン−２０−アミン〔７６９８１〕からなる群より選択した化合物。 （１１）Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−メトキシ−Ｎ−メチル エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−〔３′−（ジ メチルアミノ）プロピル〕−３−メトキシ−Ｎ−メチルエストラ−２，５（１０ ）−ジエン−１７β−アミン；Ｎ−〔３′−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３ −メトキシ−Ｎ−メチルエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７β−アミンジ コハク酸塩；Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−メトキシエストラ −１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン、ジ塩酸塩；Ｎ−〔３−（ク ロロメチルジメチルアンモニウム）プロピル〕−３−メトキシエストラ−１，３ ，５（１０）−トリエン−１７β−アミン塩化物；Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（ジ メチルアミノ）プロピル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−１７β−アミン、塩化メチレン付加物；Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（メチル アミノ）プロピル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン− １７β−アミン；Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロペニル）−３−メトキシエストラ −１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−〔３−（トリメチルア ンモニウム）プロピル〕−３−メトキシ−Ｎ−メチルエストラ−２，５（１０） −ジエン−１７β−アミンヨウ化物；Ｎ−〔３−（ジメチルベンジルアンモニウ ム）プロピル〕−Ｎ−メチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−１７β−アミン塩化物；Ｎ−〔３−（ジメチルカルボエトキシメチルア ンモニウム）プロピル〕−Ｎ−メチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−１７β−アミン塩化物；Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピ ル〕−Ｎ−メチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１ ７β−アミン、Ｎ−モノオキサイドおよびＮ，Ｎ′−ジオキサイド；Ｎ−〔３− （ジメチルアミノ）プロピル〕−Ｎ−メチル−３−（１−フエニル−５−テトラ ゾリルオキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ− 〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−Ｎ−メチルエストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−１７Ｂ−アミン；Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−Ｎ −メチル−３−アセトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β− アミン；Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−Ｎ−メチル−３−ブチロキ シエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；４−ブロモ−Ｎ 〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシエストラ− １，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ ）プロピル〕−Ｎ−ホルミル−５α−アンドロスタン−１７β−アミン；Ｎ−〔 ３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−Ｎ−メチル−５α−アンドロスタン−１７ β−アミン；Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−メトキシエス トラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−（３−エトキシプ ロピル）−Ｎ−ホルミル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−１７β−アミン；Ｎ−（３−エトキシプロピル）−３−メトキシエストラ− １，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−（３−エトキシプロピル ）−Ｎ−メチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７ β−アミン；Ｎ−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕−Ｎ−メチル−− ３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ− 〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−ホルミル−３−メトキシエストラ−１ ，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ） エチル〕−Ｎ−メチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン −１７β−アミンジコハク酸塩；Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−３− メトキシ−Ｎ−メチルエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７β−アミンジコ ハダ酸塩；Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ブチル〕−３−メトキシエストラ−１ ，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミンジ塩酸塩；（１′Ｒまたはｓ）− Ｎ−（４′−ジエチルアミノ−１−メチル）ブチル−３−メトキシエストラ−１ ，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；１７β−〔１−（４−メチル） ピペラジニル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン；１７ β−〔１−（４−メチル）ピペラジニル〕−３−メトキシエストラ−２，５（１ ０）−ジエン；Ｎ−〔２−（Ｎ′−モルホリノ）エチル〕−３−メトキシエスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミンジ塩酸塩；Ｎ−〔３−（Ｎ ′−モルホリノ）プロピル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−１７β−アミン；Ｎ−〔２−（２′−モルホリノエチル）アミノエチル 〕−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミント リ塩酸塩；３−メトキシ−Ｎ−〔３−（ピロリジン−２−オン−１−イル）プロ ピル〕エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン酢酸塩；Ｎ− 〔３−（イミダゾイル）プロピル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−１７β−アミン酢酸塩；３−メトキシ−Ｎ−〔２−（１−メチル ピロール−２−イル）エチル〕エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７ β−アミン；Ｎ−（２−フルフリル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−シクロペンタデシル−Ｎ−（３−ジメチ ルアミノプロピル）−Ｎ−ホルミルアミン；Ｎ−シクロペンタデシル−Ｎ−（３ −ジメチルアミノプロピル）アミン、酢酸塩；Ｎ−シクロペンチルデシル−Ｎ− 〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−Ｎ−メチルアミン；Ｎ−シクロペンチル デシル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミン、ジコハク酸 塩；Ｎ−〔３−ジメチルアンモニウムプロピル〕−シクロドデカアミン酢酸塩； Ｎ，Ｎ−ビス〔３−（ジメチルアミン）プロピル〕−シクロドデカアミン；Ｎ− 〔Ｎ′，Ｎ′−ジ−（２−アミノエチル）−２−アミノエチル〕−Ｎ−シクロペ ンタデシルアミン；シス−およびトランス−２−シクロヘキシル−Ｎ−〔３−（ ジメチルアミノ）プロピル〕−１−アミノシクロヘキサン；シス−およびトラン ス−４−シクロヘキシル−Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−１−アミ ノシクロヘキサン；シス−およびトランス−Ｎ−（４−アミノブチル）−４−シ クロヘキシル−１−アミノシクロヘキサン；シス−およびトランス−Ｎ−〔３− （ジメチルアミノ）プロピル〕−４−フエニル−１−アミノシクロヘキサン；ト ランス−１−（３−ジエチルアミノプロピル）アミノデカリン；トランス−１− （３−ジエチルアミノプロピル）アミノデカリン、ジ塩酸塩；２−〔Ｎ−（３− ジメチルアミノプロピル）〕アダマンタンアミン、ジコハク酸塩；Ｎ−（３−ジ メチルアミノプロピル）−Ｎ−メチル−５ａ−コレスタン−３ｃ−アミン．ジコ ハク酸塩；〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−１−アミノメチルピレン；（ １，１′−ビフエニル）−４−アセトアミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピ ル）−２−フルオロ−ａ−メチル；３−シクロヘキセン−１−カルボキシアミド 、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−４−（４−メトキシフエ ニル）−２−メチル；３−メトキシ−Ｎ−（２′−ピリジニルメチル）エストラ −１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン塩酸塩；３−メトキシ−Ｎ− 〔｛２−〔Ｎ′−（５−ニトロ−２−ピリジニル）アミノ〕エチル〕｝エストラ −１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−シクロペンタデシル− Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン；Ｎ−シクロペンタデシル−Ｎ−（３−ピリ ジルメチル）アミンコハク酸塩；シス−およびトランス−４−シクロヘキシル− １−〔（３−メチルピリジル）アミノ〕シクロヘキサン；Ｎ−（３−アミノプロ ピル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミ ン；Ｎ，Ｎ′−（ビス（３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン −１７−イル）−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−（３−アミノプロピル）−３ −メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミンジ塩酸塩 ；Ｎ，Ｎ′−ビス（３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１ ７−イル）−１，３−プロパンジアミンジコハク酸塩；Ｎ−（４−アミノブチル ）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン； Ｎ，Ｎ′−（１，４−ブタンジイル）ビス〔３−メトキシエストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−１７Ｂ−アミン〕；Ｎ−〔４−アミノブチル〕−３−メト キシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミンジコハク酸塩； Ｎ−（５−アミノペンチル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−１７Ｂ−アミン；Ｎ−（アミノペンチル）−３−メトキシエストラ−１ ，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン、ジ塩酸塩；Ｎ−（３−メトキシ −１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−イル）−１，６−ヘキサンジ アミンおよび対応するジ塩酸塩；Ｎ−（３−メトキシ−１，３，５（１０）−エ ストラトリエン−１７−イル）−１，８−オクタンジアミン；Ｎ−（３−メトキ シ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−イル）−１，１０−デカン ジアミン；Ｎ−（４−アミノ−４−カルボメトキシブチル）−３−メトキシエス トラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−アセチル−Ｎ′− （３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−イル）−１， ６−ヘキサンジアミン；Ｎ−〔６−（ホルミルアミノ））−ヘキシル〕−３−メ トキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７β−アミン；Ｎ−〔６− （エトキシカルボニルアミノ）ヘキシル〕−３−メトキシ−１，３，５（１０） −エストラトリエン−１７β−アミン；Ｎ−〔６−（２，５−ジメチルピロリル ）ヘキシル〕−３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７β −アミン；３−メトキシ−Ｎ−メチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−１７β−アミンおよび対応する１７α−エピマー；Ｎ−〔３−（３−アミノ プロピル）アミノ〕プロピル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−１７β−アミンおよび対応するＮ，Ｎ′−ダイマ−；Ｎ−〔３−（３− アミノプロピル）アミノ〕プロピル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−１７β−アミントリコハク酸塩；Ｎ−〔３−（３−アミノプロピ ル）アミノ〕プロピル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン −１７β−アミン、トリ塩酸塩；Ｎ−（３−メトキシ）−１，３，５（１０）− エストラトリエン−１７−イル）−Ｎ′−（３−ジメチルアミノ）プロピル−１ ，３−プロパンジアミンおよびトリ塩酸塩；Ｎ−（３−メトキシ−１，３，５（ １０）−エストラトリエン−１７−イル）−ジエチレントリアミンおよび対応す るトリ塩酸塩；Ｎ−（３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン− １７−イル）−１，４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジン；Ｎ−（５，９ −ジアザノナン−１−イル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−１７β−アミン；Ｎ−（５，９−ジアザノナン−１−イル）−３−メト キシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミントリ塩酸塩； ３−メトキシ−Ｎ−（４，９，１３−トリアザトリデカン−１−イル）−エスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；３−メトキシ−Ｎ−（４ ，９，１３−トリアザトリデカン−１−イル）−エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−１７β−アミンテトラ塩酸塩；Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−Ｎ− 〔１−（３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−イル） エチル〕−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−（Ｎ′，Ｎ′−３−ジメチルアミノ ）プロピル−α−メチル−３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエ ン−１７−メタンアミン；３−メトキシ−１７−（３−ジメチルアミノ−１−オ キソプロピル）−１，３，５（１０）−エストラトリエン；３−メトキシエスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール、オルニチンエステルビス （トリフルオロ酢酸塩）；３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−１７β−オール、３−（ジメチルアミノ）プロピルエーテルメタンスルホネ ート；Ｎ−〔３−ジメチルアミノ）プロピル〕−３−メトキシエストラ−１，３ ，５（１０）−トリエン−１７α−アミン；Ｎ−〔３−ジメチルアミノ）プロピ ル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７α−アミン ジコハク酸塩；Ｎ−〔３−ジメチルアミノ）プロピル〕−Ｎ−メチル−１１β− ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７β−アミン；Ｎ−シクロペンタデシル −１，３−プロパンジアミン；Ｎ，Ｎ′−ビス（シクロペンタデシル）−１，３ −プロパンジアミン；Ｎ，Ｎ′−ビス（シクロペンタデシル）−１，３−プロパ ンジアミンジ塩酸塩；Ｎ−シクロペンタデシル−１，３−プロパンジアミン、ジ 塩酸塩；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−ドデシル−１，３−プロパンジアミンから なる群より選択した化合物を用いる前記第（１）項の方法。 （１２）Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−〔Ｎ〕−ホルミル−３−メ トキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−〔３′ −（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−メトキシ−Ｎ−メチルエストラ−１，３ ，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−〔３′−（ジメチルアミノ）プ ロピル〕−３−メトキシ−Ｎ−メチルエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７ β−アミン；Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−メト キシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン塩化メチレン付 加物；Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−Ｎ−メチル−３−メトキシエ ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミンＮ−モノ−オキサイド およびＮ，Ｎ′−ジオキサイド；Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−Ｎ −メチル−３−ヒドロキシエストラ−１，３．５（１０）−トリエン−７β−ア ミン；Ｎ−ホルミル−Ｎ−（３−メチルブチル）−３−メトキシエストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブ チル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミ ン；Ｎ−（３−エトキシプロピル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル 〕−Ｎ−メチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７ β−アミン；Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−ホルミル−３−メト キシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−〔２−（ ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−１７β−アミンジコハク酸塩；Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ ）エチル〕−３−メトキシ−Ｎ−メチルエストラ−２，５（１０）−ジエン−１ ７β−アミンジコハク酸塩；Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ブチル〕−３−メト キシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７Ｂ−アミンジ塩酸塩；１７ β−〔１−（４−メチル）ピペラジニル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５ （１０）−トリエン；Ｎ−〔２−（Ｎ′−モルホリノ）エチル〕−３−メトキシ エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミンジ塩酸塩；Ｎ−〔３ −（Ｎ′−モルホリノ）プロピル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−〔２−（２′−モルホリノエチル）アミノ エチル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−ア ミントリ塩酸塩；３−メトキシ−Ｎ−〔３−（ピロリジン−２−オン−１−イル ）プロピル〕エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン酢酸塩 ；Ｎ−〔３−（イミダゾイル）プロピル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−１７β−アミン酢酸塩；Ｎ−シクロペンタデシル−Ｎ−（ ３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−ホルミルアミン；Ｎ−シクロペンタデシル −Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミン酢酸塩；Ｎ−ホルミル−３−メト キシ−Ｎ−（３′−ピリジニル）メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−１７β−アミン；３−メトキシ−Ｎ−（３′−ピリジニル）メチルエストラ −１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；３−メトキシ−Ｎ−（３′ −ピリジニルメチル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミ ン；３−メトキシ−Ｎ−（２′−ピリジニルメチル）エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−１７β−アミン塩酸塩；３−メトキシ−Ｎ−（４′−ピリジニ ルメチル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−ベ ンジル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミ ン；Ｎ−ホルミル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１ ７β−アミン；３−メトキシ−Ｎ−〔２−（２′−ピリジニル）エチル〕エスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；３−メトキシ−Ｎ−〔（ ２−〔Ｎ′−（５−ニトロ−２−ピリジニル）アミノ〕エチル〕）エストラ−１ ，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−（３−アミノプロピル）− ３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ− （３−アミノプロピル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−１７β−アミンジ塩酸塩；３−メトキシ−Ｎ−メチルエストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−１７β−アミンおよび対応する１７α−エピマ−；および ５Ｈ−シクロオクタ〔ｂ〕インド−ル、５−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル 〕−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ、塩酸塩からなる群より選択し た化合物を用いる前記第（９）項の方法。 （１３）Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−メトキシエストラ−１ ，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミンジ塩酸塩；Ｎ−〔３−（クロロメ チルジメチルアンモニウム）プロピル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−１７β−アミン塩化物；Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（ジメチル アミノ）プロピル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン− １７β−アミン塩化メチレン付加物；Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（メチルアミノ） プロピル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β− アミン；Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロペニル）−３−メトキシエストラ−１，３ ，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−〔３−（トリメチルアンモニウ ム）プロピル〕−３−メトキシ−Ｎ−メチルエストラ−２，５（１０）−ジエン −１７β−アミンヨウ化物；Ｎ−〔３−（ジメチルベンジルアンモニウム）プロ ピル〕−Ｎ−メチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン− １７β−アミン塩化物；Ｎ−〔３−（ジメチルカルボエトキシメチルアンモニウ ム）プロピル〕−Ｎ−メチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−１７β−アミン塩化物；Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−Ｎ −メチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−ア ミンＮ−モノ−オキサイドおよびＮ，Ｎ′−ジオキサイド；３−メトキシ−１７ （αおよびβ）−シアノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン；Ｎ−〔３− （ジメチルアミノ）プロピル〕−Ｎ−メチル−３−（１−フエニル−５−テトラ ゾリルオキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ− 〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−Ｎ−ホルミル−エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕 −Ｎ−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ− 〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−Ｎ−メチル−３−アセトキシエストラ− １，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ ）プロピル〕−Ｎ−メチル−３−ブチロキシエストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−１７β−アミン；４−ブロモ−Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル 〕−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１ ７β−アミン；Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−Ｎ−ホルミル−５α −アンドロスタン−１７β−アミン；Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕 −Ｎ−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−アミン；Ｎ−（３−ヒドロキシ プロピル）−Ｎ−メチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエ ゾ−１７β−アミン；Ｎ−（３−エトキシプロピル）−Ｎ−ホルミル−３−メト キシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−（３−エ トキシプロピル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１ ７β−アミン；Ｎ−（３−エトキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−メトキシエス トラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−〔２−（２−ヒド ロキシエトキシ）エチル〕−Ｎ−メチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕− Ｎ−ホルミル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β −アミン；Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−３−メトキシ エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミンジコハダ酸塩；Ｎ− 〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−３−メトキシ−Ｎ−メチルエストラ−２， ５（１０）−ジエン−１７β−アミンジコハク酸塩；Ｎ−〔４−（ジメチルアミ ノ）ブチル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β −アミンジ塩酸塩；（Ｉ′Ｒまたはｓ）−Ｎ−（４′−ジエチルアミノ−１−メ チル）ブチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β −アミン；１７β−〔１−（４−メチル）ピペラジニル〕−３−メトキシエスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン；１７β−〔１−（４−メチル）ピペラジニ ル〕−３−メトキシエストラ−２，５（１０）−ジエン；Ｎ−〔２−（Ｎ′−モ ルホリノ）エチル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン− １７β−アミンジ塩酸塩；Ｎ−〔３−（Ｎ′−モルモルホリノエチル）アミノエ チル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミ ントリ塩酸塩；３−メトキシ−Ｎ−〔３−（ピロリジン−２−オン−１−イル） プロピル〕エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン酢酸塩； Ｎ−〔３−（イミダゾイル）プロピル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−１７β−アミン酢酸塩；３−メトキシ−Ｎ−〔２−（１−メ チルピロール−２−イル）エチル〕エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− １７β−アミン；Ｎ−（２−フルフリル）−３−メトキシエストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−シクロペンタデシル−Ｎ−（３−ジ メチルアミノプロピル）−Ｎ−ホルミルアミン；Ｎ−シクロペンタデシル−Ｎ− （３−ジメチルアミノプロピル）アミン酢酸塩；Ｎ−シクロペンチルデシル−Ｎ −〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−Ｎ−メチルアミン；Ｎ−シクロペンチ ルデシル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミンジコハク酸 塩；Ｎ−〔３−ジメチルアンモニウムプロピル〕−シクロドデカアミン酢酸塩； Ｎ，Ｎ−ビス〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−シクロドデカアミン；Ｎ− 〔Ｎ′，Ｎ′−ジ−（２−アミノエチル）−２−アミノエチル〕−Ｎ−シクロペ ンタデシルアミン；シス−およびトランス−２−シクロヘキシル−Ｎ−〔３−（ ジメチルアミノ）プロピル〕−１−アミノシクロヘキサン；シス−およびトラン ス−４−シクロヘキシル−Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−１−アミ ノシクロヘキサン；シス−およびトランス−Ｎ−（４−アミノブチル）−４−シ クロヘキシル−１−アミノシクロヘキサン；シス−およびトランス−Ｎ−〔３− （ジメチルアミノ）プロピル〕−４−フエニル−１−アミノシクロヘキサン；ト ランス−１−（３−ジエチルアミノプロピル）アミノデカリン；トランス−１− （３−ジエチルアミノプロピル）アミノデカリン−ジ塩酸塩；２−〔Ｎ−（３− ジメチルアミノプロピル）〕−アダマンタンアミンジコハク酸塩；Ｎ−（３−ジ メチルアミノプロピル）−Ｎ−メチル−５α−コレスタン−３ｃ−アミンジコハ ク酸塩；〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−１−アミノメチルピレン；（１ ，１′−ビフエニル）−４−アセトアミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル ）−２−フルオロ−α−メチル；３−シクロヘキセン−１−カルボキシアミド、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−４−（４−メトキシフエニ ル）−２−メチル；３−メトキシ−Ｎ−（２′−ピリジニルメチル）エストラ− １，３，５（１０）−トリエン−１７Ｂ−アミン塩酸塩；３−メトキシ−Ｎ−〔 ｛２−〔Ｎ′−（５−ニトロ−２−ピリジニル）アミノ〕エチル〕｝エストラ− １，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−シクロペンタデシル−Ｎ −（３−ピリジルメチル）アミン；Ｎ−シクロペンタデシル−Ｎ−（３−ピリジ ルメチル）アミンコハク酸塩；シスーおよびトランス−４−シクロヘキシル−１ −〔（３−メチルピリジル）アミノ〕シクロヘキサン；Ｎ−（３−アミノプロピ ル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン ；Ｎ，Ｎ′−ビス（３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１ ７−イル）−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−メ トキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミンジ塩酸塩；Ｎ ，Ｎ′−ビス（３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７− イル）−１，３−プロパンジアミンジコハク酸塩；Ｎ−（４−アミノブチル）− ３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ， Ｎ′−（１，４−ブタンジイル）ビス〔３−メトキシエストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−１７β−アミン〕；Ｎ−〔４−アミノブチル〕−３−メトキシ エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミンジコハク酸塩；Ｎ− （５−アミノペンチル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−１７β−アミン；Ｎ−（アミノペンチル）−３−メトキシエストラ−１，３ ，５（１０）−トリエン−１７β−アミン、ジ塩酸塩；Ｎ−（３−メトキシ−１ ，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−イル）−１，６−ヘキサンジアミ ンおよび対応するジ塩酸塩；Ｎ−（３−メトキシ−１，３，５（１０）−エスト ラトリエン−１７−イル）−１，８−オクタンジアミン；Ｎ−（３−メトキシ− １，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−イル）−１，１０−デカンジア ミン；Ｎ−（４−アミノ−４−カルボメトキシブチル）−３−メトキシエストラ −１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−アセチル−Ｎ′−（３ −メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−イル）−１，６− ヘキサンジアミン；Ｎ−〔６−（ホルミルアミノ）−ヘキシル〕−３−メトキシ −１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７β−アミン；Ｎ−〔６−（エト キシカルボニルアミノ）ヘキシル〕−３−メトキシ−１，３，５（１０）−エス トラトリエン−１７β−アミン；Ｎ−〔６−（２，５−ジメチルピロリル）ヘキ シル〕−３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７β−アミ ン；３−メトキシ−Ｎ−メチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１ ７α−アミン；Ｎ−〔３−（３−アミノプロピル）アミノ〕プロピル−３−メト キシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミンおよび対応する Ｎ，Ｎ′−ダイマー；Ｎ−〔３−（３−アミノプロピル）アミノ〕プロピル−３ −メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミントリコハ ク酸塩；Ｎ−〔３−（３−アミノプロピル）アミノ〕プロピル−３−メトキシエ ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７β−アミントリ塩酸塩；Ｎ−（３− メトキシ）−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−イル）−Ｎ′−（ ３−ジメチルアミノ）プロピル−１，３−プロパンジアミンおよびトリ塩酸塩； Ｎ−（３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−イル）− ジエチレントリアミンおよび対応するトリ塩酸塩；Ｎ−（３−メトキシ−１，３ ，５（１０）−エストラトリエン−１７−イル）−１，４−ビス（３−アミノプ ロピル）ピペラジン；Ｎ−（５，９−ジアザノナン−１−イル）−３−メトキシ エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−（５，９−ジ アザノナン−１−イル）−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−１７Ｂ−アミントリ塩酸塩；３−メトキシ−Ｎ−（４，９，１３−トリア ザトリデカン−１−イル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β −アミン；３−メトキシ−Ｎ−（４，９，１３−トリアザトリデカン−１−イル ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミンテトラ塩酸塩； Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−Ｎ−〔１−（３−メトキシ−１，３，５（１０） −エストラトリエン−１７−イル）エチル〕−１，３−プロパンジアミン；Ｎ− （Ｎ′、Ｎ′−３−ジメチルアミノ）プロピル−α−メチル−３−メトキシ−１ ，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−メタンアミン；３−メトキシ−１ ７−（３−ジメチルアミノ−１−オキソプロピル）−１，３，５（１０）−エス トラトリエン；３−メトキシエストラ−１，３．５（１０）−トリエン−１７β −オールオルニチンエステルビス（トリフルオロ酢酸塩）；３−メトキシエスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７Ｂ−オール３−（ジメチルアミノ）プ ロピルエーテルメタンスルホネート；Ｎ−〔３−ジメチルアミノ）プロピル〕− ３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７ａ−アミン；Ｎ− 〔３−ジメチルアミノ）プロピル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−１７α−アミンジコハダ酸塩；Ｎ−〔３−ジメチルアミノ）プロ ピル〕−Ｎ−メチル−１１β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７β−ア ミン；Ｎ−シクロペンタデシル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ，Ｎ′−ビス（ シクロペンタデシル）−１，３−プロパンジアミン；Ｎ，Ｎ′−ビス（シクロペ ンタデシル）−１，３−プロパンジアミンジ塩酸塩；Ｎ−シクロペンタデシル− １，３−プロパンジアミン、ジ塩酸塩；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−ドデシル− １，３−プロパンジアミンからなる群より選択した化合物およびその薬理上許容 される塩。 （１４）Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−メトキシ エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン塩化メチレン付加物 ；Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−Ｎ−メチル−３−メトキシエスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミンＮ−モノ−オキサイドおよ びＮ，Ｎ′−ジオキサイド；Ｎ−ホルミル−Ｎ−（３−メチルブチル）−３−メ トキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−メチル −Ｎ−（３−メチルブチル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−１７β−アミン；Ｎ−（３−エトキシプロピル）−３−メトキシエスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−〔２−（２−ヒドロ キシエトキシ）エチル〕−Ｎ−メチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ −ホルミル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β− アミン；Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−３−メトキシエ ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミンジコハク酸塩；Ｎ−〔 ２−（ジメチルアミノ）エチル〕−３−メトキシ−Ｎ−メチルエストラ−２，５ （１０）−ジエン−１７β−アミンジコハク酸塩；Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ ）ブチル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β− アミンジ塩酸塩；１７Ｂ−〔１−（４−メチル）ピペラジニル〕−３−メトキシ エストラ−１，３，５（１０）−トリエン；Ｎ−〔２−（Ｎ′−モルホリノ）エ チル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミ ンジ塩酸塩；Ｎ−〔３−（Ｎ′−モルホリノ）プロピル〕−３−メトキシエスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−〔２−（２′−モル ホリノエチル）アミノエチル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）− トリエン−１７β−アミントリ塩酸塩；３−メトキシ−Ｎ−〔３−（ピロリジン −２−オン−１−イル）プロピル〕エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− １７β−アミン酢酸塩；Ｎ−〔３−（イミダゾイル）プロピル〕−３−メトキシ エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン酢酸塩；Ｎ−ホルミ ル−３−メトキシ−Ｎ−（３′−ピリジニル）メチルエストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−１７β−アミン；３−メトキシ−Ｎ−（３′−ピリジニルメチ ル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；３−メトキシ −Ｎ−（２′−ピリジニルメチル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− １７β−アミン塩酸塩；３−メトキシ−Ｎ−（４′−ピリジニルメチル）エスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−ベンジル−３−メト キシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７Ｂ−アミン；３−メトキシ −Ｎ−〔２−（２′−ピリジニル）エチル〕エストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−１７Ｂ−アミン；３−メトキシ−Ｎ−〔｛２−〔Ｎ′−（５−ニトロ− ２−ピリジニル）アミノ〕エチル〕｝エストラ−１，３，５（１０）−トリエン −１７β−アミン；Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−メトキシエストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−（３−アミノプロピル）−３ −メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミンジ塩酸塩 ；３−メトキシ−Ｎ−メチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７ ａ−アミン；１７β−（フエニルアミノ）−アンドロスト−５−エン−３α−オ ール水和物；３−メトキシ−１７β−（フエニルアミノ）−エストラ−１，３， ５（１０）−トリエン；３−メトキシ−〔（２−ピリジル）アミノ〕−エストラ −１，３，５（１０）−トリエン；３−メトキシ−１７β−〔（３−クロロフエ ニル）アミノ〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン；３−メトキシ−１ ７Ｂ−〔（４−メトキシフエニル）アミノ〕−エストラ−１，３，５（１０）− トリエン；３−メトキシ−１７β−〔（（３−トリフルオロメチル）フエニル） −アミノ〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン；３−メトキシ−１７β −〔（４−メトキシカルボニル）フエニルアミノ〕−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン；３−メトキシ−Ｎ−メチル−１７β−〔（フエニルメチル）ア ミノ〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン；３−メトキシ−Ｎ−エチル −１７β−〔（フエニルメチル）アミノ〕−エストラ−１，３，５（１０）−ト リエン；１７β−〔（３−ピリジルメチル）アミノ〕−アンドロスト−５−エン −３β−オール；１７β−〔（３−ピリジルメチル）アミノ〕−５２−アンドロ スタン−３α−オール；１７Ｂ−〔（３−ピリジルメチル）アミノ〕−５２−ア ンドロスタン−１１β−オール；１７β−〔（フエニルメチル）アミノ〕アンド ロスト−５−エン−３β−オールエタノール溶媒物；１７β−〔（２−フリルメ チル）アミノ〕−アンドロスト−５−エン−３β−オール；１７Ｂ−〔（４−ク ロロフエニルメチル）アミノ〕−アンドロスト−５−エン−３β−オール；１７ β−〔（２−（４−アミノスルホニルフエニル）エチル）アミノ〕−アンドロス ト−５−エン−３β−オール；１７β−〔（２−チエニルメチル）アミノ〕−ア ンドロスト−５−エン−３β−オール水和物；１７β−〔（（３−トリフルオロ メチル）フエニルメチル）アミノ〕−アンドロスト−５−エン−３β−オール； ３−メトキシ−１７Ｂ−〔（４−クロロフエニルメチル）アミノ〕−エストラ− １，３，５（１０）−トリエン；３−メトキシ−１７Ｂ−〔（（３−トリフルオ ロメチル）フエニルメチル）−アミノ〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン；３−メトキシ−１７β−〔（４−メトキシフエニルメチル）アミノ〕−エ ストラ−１，３，５（１０）−トリエン；３−メトキシ−１７β−〔（（４−ト リフルオロメチル）フエニルメチル）−アミノ〕−エストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン；３−メトキシ−１７β−〔（２−チエニルメチル）アミノ〕−エ ストラ−１，３，５（１０）−トリエン；３−メトキシ−１７β−〔（２−（４ −アミノスルホニルフエニル）エチル）−アミノ〕−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン；３−メトキシ−１７β−〔（（４−アミノスルホニルフエニル メチル）−アミノ〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン；３−メトキシ −１７β−〔（（２−ベンゾイミダゾリル）メチル）アミノ〕−エストラ−１， ３，５（１０）−トリエン；３−メトキシ−１７β−〔（（２−トリフルオロメ チル）フエニル−メチル）アミノ）〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン；３−メトキシ−１７β−〔（メトキシカルボニルメチル）アミノ〕−エスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン；３−メトキシ−１７β−〔（４−フルオロ フエニルメチル）アミノ〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン；３−メ トキシ−１７β−〔（３，４−ジクロロフエニルメチル）アミノ〕−エストラ− １，３，５（１０）−トリエン；３−メトキシ−１７β−〔（２，４−ジクロロ フエニルメチル）アミノ〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン；３−メ トキシ−１７β−〔（２−クロロフエニルメチル）アミノ〕−エストラ−１，３ ，５（１０）−トリエン；３−メトキシ−Ｎ−〔２−（１−メチルピロール−２ −イル）エチル〕エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン； Ｎ−（２−フルフリル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−１７β−アミン；Ｎ−（３−エトキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−メトキ シエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−（２−プロ ペニル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−ア ミン塩酸塩；Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−プロペニル）−３−メトキシエストラ− １，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−〔２−（４−ピリジニル ）エチル〕−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β− アミン；Ｎ−ベンジル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−ア ミン；Ｎ−〔（３−ピリジニル）エチル〕−エストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−１７Ｂ−アミン；Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−３−メト キシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−（４−メ トキシカルボニルフエニル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−１７β−アミン；１７β−アミノ−５α−アンドロスタン−１１β−オ ールからなる群より選択した化合物およびその薬理上許容される塩。 （１５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｉ〔式中、 Ｉ．Ｚは４−ビシクロヘキセニルシクロヘキシル、または式： ▲数式、化学式、表等があります▼式ＩＩ（式中、 Ａ． ▲数式、化学式、表等があります▼式ＩＩＩは、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼ ；１．点線は、５−６結合が飽和または不飽和であることを示す； ２．ＤはＣＨ３； ３．ＥおよびＪは水素、またはＲ５Ｏ−；ａ．Ｒ５は水素、炭素原子数１〜３の アルキル、またはＨＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−；４．Ｘ２およびＸ３は水 素を意味する）で示される基； ＩＩ．Ｘ１はＮＲ１； Ａ．Ｒ１は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ＣＨ（ ＣＨ２ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）（フエニル）、−ＣＨ（フエニル）２、−（フエニ ル）−ＣＨ２−（３−ピリジニル）、または▲数式、化学式、表等があります▼ ； １．Ｒ８は水素； ２．Ｘ７およびＸ８は同一または異なり、水素、ＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｏ Ｈ、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ ４、ＣＯＮ（Ｒ３）（Ｒ４）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、またはテトラゾリル ；ＩＩＩ．Ｒ２は水素、または炭素原子数１〜３のアルキル；ＩＶ．Ｒ３および Ｒ４は水素、炭素原子数１〜２のアルキル、ＣＨ２ＯＨ、または無； ｎは０； ｒは１〜８を意味する〕 で示される化合物およびその薬理上許容される塩。 （１６） Ｉ．式ＩＩＩが、 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ａ．５−６結合は不飽和； Ｂ．ＥはＲ５Ｏ； １．Ｒ５は水素； Ｃ．ＤはＣＨ３； ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｄ．Ｘ２およびＸ３は水素； Ｅ．ＪはＲ５Ｏ； １．Ｒ５は水素、炭素原子数１〜３のアルキル、またはＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ） ＣＨ２；ＩＩ．Ｘ１はＮＲ１； Ａ．Ｒ１は ▲数式、化学式、表等があります▼ １．ｒは１〜８； ２．Ｘ７およびＸ８は同一または異なり、水素、ＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｏ Ｈ、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ ４、ＣＯＮ（Ｒ３）（Ｒ４）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、またはテトラゾリル ；または ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ７およびＸ８は前記と同一） ＩＩＩ．Ｒ２は水素、または炭素原子数１〜３のアルキル；ＩＶ．Ｒ３およびＲ ４は水素、炭素原子数１〜２のアルキル、またはＣＨ２ＯＨ； である前記第（１５）項の化合物およびその薬理上許容される塩。 （１７）３−ヒドロキシ−１７β−〔（（３−トリフルオロメチル）フエニルメ チル）アミノ〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンテトラヒドロフラン 溶媒物；３−メトキシ−１７β−〔（２−（４−クロロフエニル）エチル）アミ ノ〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン；３−（２，３−ジヒドロキシ プロポキシ）−１７β−〔（４−クロロフエニルメチル）アミノ〕−エストラ− １，３，５（１０）−トリエン；３−メトキシ−１７β−〔（４−メトキシカル ボニルフエニルメチル）アミノ〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン； ３−メトキシ−１７β−〔（４−ブロモフエニルメチル）アミノ〕−エストラ− １，３，５（１０）−トリエン；３−メトキシ−１７Ｂ−〔（３−クロロフエニ ルメチル）アミノ〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン；３−メトキシ −１７β−〔（３−フエニルプロピル）アミノ〕−エストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン；３−メトキシ−１７β−〔（４−フエニルブチル）アミノ〕−エ ストラ−１，３，５（１０）−トリエン；３−メトキシ−１７β−〔（４−メチ ルフエニルメチル）アミノ〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン；３− メトキシ−１７β−〔（１−フエニルエチル）アミノ〕−エストラ−１，３，５ （１０）−トリエン；３−メトキシ−１７β−〔（２−（１，２−ジヒドロ−２ −オキソピリド−１−イル）エチル）アミノ〕−エストラ−１，３，５（１０） −トリエン；３−メトキシ−Ｎ−メチル−１７β−〔（（３−トリフルオロメチ ル）−フエニルメチル）アミノ〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン； ３−メトキシ−Ｎ−エチル−１７β−〔（（３−トリフルオロメチル）−フエニ ルメチル）アミノ〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン；３−メトキシ −Ｎ−（プロピル）−１７β−〔（（３−トリフルオロメチル）フエニルメチル ）アミノ〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン；３−メトキシ−Ｎ−（ ３−メチルブチル）−１７β−〔（（３−トリフルオロメチル）フエニルメチル ）−アミノ〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン塩酸塩；３−メトキシ −Ｎ−（オクチル）−１７β−〔（（３−トリフルオロメチル）フエニルメチル ）アミノ〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン塩酸塩；３−メトキシ− Ｎ−（テトラデシル）−１７β−〔（（３−トリフルオロメチル）フエニルメチ ル）アミノ〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン；３−メトキシ−Ｎ− エチル−１７β−〔（４−クロロフエニルメチル）−アミノ〕エストラ−１，３ ，５（１０）−トリエン；３−メトキシ−Ｎ−エチル−１７β−〔（２−（４− アミノスルホニルフエニル）エチル）アミノ〕−エストラ−１，３，５（１０） −トリエン；３−メトキシ−Ｎ−エチル−１７β−〔（（２−トリフルオロメチ ル）フエニルメチル）アミノ〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン；３ −メトキシ−Ｎ−（３−フエニルプロピル）−１７β−〔（３−フエニルプロピ ル）アミノ〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンからなる群より選択し た前記第（１６）項の化合物およびその薬理上許容される塩。 （１８） Ｉ．式ＩＩＩは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ａ．Ｘ２およびＸ３は水素； Ｂ．ＪはＲ５Ｏ； １．Ｒ５は水素、炭素原子数１〜３のアルキル、またはＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ） ＣＨ２；ＩＩ．Ｘ１はＮＲ１； Ａ．Ｒ１は ▲数式、化学式、表等があります▼ １．ｒは１〜８； ２．Ｘ７およびＸ８は同一または異なり、水素、ＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｏ Ｈ、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ ４、ＣＯＮ（Ｒ３）（Ｒ４）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、 またはテトラゾリル； ▲数式、化学式、表等があります▼； （Ｘ７およびＸ８は前記と同一） ＩＩＩ．Ｒ２は水素、または炭素原子数１〜３のアルキル；ＩＶ．Ｒ３およびＲ ４は水素、炭素原子数１〜２のアルキル、またはＣＨ２ＯＨ； である群より選択した前記第（１５）項の化合物およびその薬理上許容される塩 。 （１９） Ｉ．Ｚは４−ビシクロヘキセニルシクロヘキシル、または式ＩＩ； Ａ．式ＩＩＩは、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼ ；Ｂ．ＤはＣＨ３； Ｃ．ＥおよびＪは水素、またはＲ５Ｏ−；１．Ｒ５は炭素原子数１のアルキル； Ｄ．Ｘ２およびＸ３は水素； ＩＩ．Ｘ１はＮＲ１； Ａ．Ｒ１は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ＣＨ（ ＣＨ２ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）（フエニル）、−ＣＨ（フエニル）２、または−（ フエニル）−ＣＨ２−（３−ピリジニル）；１．Ｒ８は水素； ２．Ｘ７およびＸ８は同一または異なり、水素、ハロゲン、ＯＨ、またはＯＣＨ ３； ＩＩＩ．Ｒ２は水素； ｎは１〜８； である前記第（１５）項の化合物およびその薬理上許容される塩。 （２０）Ｎ−〔４−（４′−シクロヘキシルシクロヘキシリデン）シクロヘキシ ル〕−Ｎ−（３−ピリジニル）メチルアミン；Ｎ−ベンジルエストラ−１，３， ５（１０）−トリエン−１７β−アミン；３−メトキシ−Ｎ−〔２−（４′−ピ リジニル）エチル〕エストラ−１，３，５（１０）トリエン−１７β−アミン； ３−メトキシ−Ｎ−〔４−（３′−ピリジニルメチル）フエニル〕エストラ−１ ，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミンジ塩酸塩；Ｎ−ジフエニルメチル −３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ −〔２−（２′−ピリジニル）エチル〕エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−１７β−アミン；Ｎ−（３′−ピリジニル）メチルエストラ−１，３，５（ １０）−１７β−アミン；Ｎ−〔２−（２′−フエニル）エチル〕−３−メトキ シ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；（１′ｓ，２ ′ｓ）−Ｎ−（１′，３′−ジヒドロキシ−１′−フエニル）イソプロピル−３ −メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−（ ２′−（４′′−ヒドロキシフエニル）エチル）−３−メトキシエストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ−ベンジル−５ａ−アンドロス タン−１７β−アミンからなる群より選択した前記第（１９）項の化合物および その薬理上許容される塩。 （２１）式Ｉ； ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｉ〔式中、 Ｉ．Ｚは２−フルオロビフエニル−４−プロピル、または式： ▲数式、化学式、表等があります▼式ＩＩ（式中、 Ａ． ▲数式、化学式、表等があります▼式ＩＩＩは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ２． ３． １．ＤはＣＨ３； ２．Ｅは水素； ３．５−６結合は飽和；または ▲数式、化学式、表等があります▼ ａ．Ｒ５は炭素原子数１のアルキルまたは−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１ １）；（１）Ｒ１０およびＲ１１は水素； （２）Ｒ１０およびＲ１１は一緒になつて、▲数式、化学式、表等があります▼ 、または▲数式、化学式、表等があります▼を意味する）で示される基； ＩＩ．Ｘ１はＮＲ１； Ａ．Ｒ１は−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ ＣＨ２）ｑ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＯＣＨ３）−Ｃ Ｈ２−ＣＯＯＣＨ３、▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化学 式、表等があります▼；１．Ｘ４はＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、またはアゼチジニル； ２．Ｒ６は−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（ＣＨ２）３ＯＨ、Ｏ Ｈ、または（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＨ；ａ．Ｒ１０およびＲ１１は 炭素原子数１〜２のアルキル、またはＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ；ｂ．Ｒ１０ およびＲ１１は一緒になつて、▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数 式、化学式、表等があります▼３．Ｒ７は水素、または ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＮＯＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）２ −ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＮＯＨ−ＣＯ−ＣＨ３；４．Ｒ６およびＲ７は一 緒になって、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼ ；ａ．Ｒ１７およびＲ１８は水素、メチル；ｂ．Ｒ１９は水素、ＯＣＨ３、また は ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯ−ＣＨ３；５．Ｒ１６は水素； ６．Ｘ７およびＸ８は同一または異なり、水素、ハロゲン、ＯＨ、またはＯＣＨ ３； ＩＩＩ．Ｒ２は水素、または炭素原子数１〜４のアルキル；ｍは１〜８； ｎは０； ｐは１〜８を意味する〕 で示される化合物およびその薬理上許容される塩。 （２２）１−〔６−〔〔（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−１７−イル〕アミノ〕ヘキシル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジ オン；Ｎ５−〔（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−１７−イル〕−Ｌ−オルニチン、モノカリウム塩；１−〔６−〔〔（１７ β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル〕ア ミノ〕ヘキシル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、クエン酸塩；１−〔６− 〔〔（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７ −イル〕アミノ〕ヘキシル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、メタンスルホ ン酸塩；Ｎ−〔３−〔〔（５α，１７β）−アンドロスタン−１７−イル〕アミ ン〕プロピル〕−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−１，３−プロパンジアミン；２ ４−〔〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕アミノ〕−コラン−３，７，１１− トリオール；１−〔３−〔〔３−〔（３−メトキシエストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−１７−イル）メチルアミノ〕プロピル〕メチルアミノ〕プロピル 〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；３−〔〔３−〔（３−メトキシエストラ −１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル）アミノ〕プロピル〕アミノ〕− １−プロパノール；３−〔３−〔〔３−〔（３−メトキシエストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−１７−イル）アミノ〕プロピル〕アミノ〕プロポキシ〕− １−プロパノール；１−〔６−〔（３−メトキシエストラ−１，３，５（１０） −トリエン−１７−イル）アミノ〕ヘキシル〕−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロ ール−２，５−ジオン；Ｎ−（３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−１７−イル）−１−アゼチジンヘキサンアミン；２−クロロ−Ｎ−〔６ −〔（３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル）ア ミノ〕−ヘキシル〕−アセトアミド；Ｎ′−〔５−〔〔４−〔〔５−（アセチル ヒドロキシアミノ）ペンチル〕アミノ〕−１，４−ジオキソブチル〕ヒドロキシ アミノ〕ペンチル〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔５−〔（３−メトキシエストラ− １，３，５（１０）−トリエン−１７−イル）アミノ〕ペンチル〕−ブタンジア ミド；１−〔３−〔〔３−〔（３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−１７−イル）アミノ〕プロピル〕アミノ〕プロピル〕−１Ｈ−ピロール −２，５−ジオン、ジ塩酸塩；Ｎ−〔３−（３−アミノプロポキシ）エストラ− １，３，５（１０）−トリエン−１７−イル〕Ｎ、Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−１ ，３−プロパンジアミン；１−〔３−〔〔１７−〔〔３−（ジメチルアミノ）プ ロピル〕メチルアミノ〕エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル〕 オキシ〕プロピル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；Ｎ６−（３−メトキシ エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル）−Ｌ−リシン；ヘキサ ヒドロ−４−〔３−〔（３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン −１７−イル）アミノ〕プロピル〕−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン；４ −〔〔３−〔アセチル〔３−〔（３−メトキシエストラ−１，３，５（１０−ト リエン−１７−イル）アミノ〕プロピル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−４−オ キソ−２−ブテン酸；Ｎ６−〔１−〔６−〔（３−メトキシエストラ−１，３， ５（１０）−トリエン−１７−イル）アミノ〕ヘキシル〕−２，５−ジオキソ− ３−ピロリジニル〕−Ｌ−リシンメチルエステル；３−メトキシ−１−〔６−〔 （３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル）アミノ 〕ヘキシル〕−２，５−ピロリジンジオン；３−メトキシ−４−〔〔６−〔（３ −メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル）アミノ〕ヘ キシル〕アミノ〕−４−オキソ−ブタン酸メチルエステル；２−メトキシ−４− 〔〔６−〔（３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イ ル）アミノ〕ヘキシル〕アミノ〕−４−オキソ−ブタン酸メチルエステル；Ｎ− （（４′−クロロ）ベンジル）−５α−アンドロスタン−１７β−アミン；Ｎ− （４′−ヒドロキシ−３′−メトキシベンジル）−３−メトキシエストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−１７β−アミン；Ｎ′−〔２−（２−フルオロ〔１ ，１′−ビフエニル〕−４−イル）プロピル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プ ロパンジアミンからなる群より選択した前記第（２１）項の化合物およびその薬 理上許容される塩。 （２３）Ｎ−（５−フルオロ−２，４−ジニトロフエニル）−Ｎ′−〔（１７β ）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）トリエン−１７−イル〕−１， ６−ヘキサンジアミン、Ｎ−（２，４−ジニトロフエニル）−Ｎ′−〔（１７β ）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル〕−１ ，６−ヘキサンジアミンからなる群より選択した化合物およびその薬理上許容さ れる塩。 （２４）Ｎ−（５−フルオロ−２，４−ジニトロフエニル）−Ｎ′−〔（１７β ）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル〕−１ ，６−ヘキサンジアミンである前記第（２３）項の化合物。 （２５）Ｎ−（２，４−ジニトロフエニル）−Ｎ′−〔（１７β）−３−メトキ シエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル〕−１，６−ヘキサン ジアミンである前記第（２３）項の化合物。