JPS6342601B2

JPS6342601B2 -

Info

Publication number: JPS6342601B2
Application number: JP9525880A
Authority: JP
Inventors: Ryozo Watanabe; Takashi Imagawa; Yasuo Motoyama
Original assignee: GREEN CROSS CORP
Current assignee: GREEN CROSS CORP
Priority date: 1980-07-12
Filing date: 1980-07-12
Publication date: 1988-08-24
Also published as: JPS5721312A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、軟膏に関する。さらに詳しくは、特
定のフツ素化有機化合物を用いた新規軟膏に関す
る。軟膏は、皮膚を被覆する性質を有し、皮膚の保
護的作用を有する。従来の軟膏としては、ミツロ
ウを主成分とする単軟膏、白色ワセリン、ホウ酸
軟膏、マクロゴール軟膏、親水グリセリン、亜鉛
華、イクタモール軟膏等が局方収載されている。
また、これらの軟膏は、抗生物質、殺菌剤等の薬
理活性成分を配合するための軟膏基剤としても利
用されている。本明細書における「軟膏」なる用語は、特に明
示する場合を除き、薬理活性成分を含まない「皮
膚を保護する目的で使用される軟膏」とともに、
薬理活性成分を配合するための軟膏基剤の両者を
包含する用語として使用する。ところで軟膏は上述の如く一般的に皮膚損傷時
に皮膚の保護のために用いられるが、上述の如き
従来の軟膏は、通気性に難点があり、皮膚の保護
作用を有するが皮膚表面への酸素供給の不十分性
に基づいて皮膚損傷部位の治癒をおくらせること
にもなつていた。そこで本発明者らは、損傷皮膚表面の保護作用
を有すると同時に良好なる通気性を有する軟膏を
得るべく種々検討をかさねた。その結果、本発明者らは軟膏の主成分としてフ
ツ素化有機化合物（以下FCという）をもちいる
ことによつて上述の如き技術的課題を解決するこ
とに成功した。即ち、本発明は、(1)デカリンおよびその誘導
体、アダマンタンおよびその誘導体、環式エーテ
ル化合物、鎖式エーテル化合物、パラフイン系化
合物、第３級（アルキル）アミン化合物、ピペリ
ジン誘導体ならびにモルホリン誘導体から選ばれ
る酵素運搬能力を有する炭素数８〜12のフツ素化
有機化合物の少なくとも一種、(2)分子量2000〜
20000の高分子非イオン系界面活性剤、リン脂質
および脂肪酸から選ばれる少なくとも一種の乳化
剤および(3)水からなる通気性軟膏である。また、
本発明の軟膏には所望により等張化剤、コロイド
浸透圧調整剤、薬理活性成分などが添加される。本発明で使用されるFCは酸素運般能力を有す
るものであればよく、好ましくは炭素数８〜12の
ものが使用される。FCのフツ素化の割合は大き
い程好ましく、最も好ましいものはパーフルオロ
有機化合物であるが、酸素運般能力を有するもの
であればそのフツ素化の割合には特に制限はな
い。 FCとしては、たとえば下記の如き化合物のフ
ツ素化物、特にパーフルオロ化物があげられる。
即ち、デカリン、デカリン誘導体、アダマンタ
ン、アダマンタン誘導体、環式エーテル化合物、
鎖式エーテル化合物、パラフイン系化合物、第３
級（アルキル）アミン化合物、ピペリジン誘導
体、モルホリン誘導体などがあげられる。デカリン誘導体としては、たとえばデカリンの
低級アルキル置換体、具体的にはメチル置換体、
エチル置換体があげられる。アダマンタン誘導体としては、たとえばアダマ
ンタンの低級アルキル置換体、具体的にはメチル
置換体、エチル置換体があげられる。環式エーテル化合物としては、フラン誘導体、
テトラヒドロフラン誘導体があげられ、ここに誘
導体としては、一般的にはアルキル誘導体（具体
的には炭素数１〜８のアルキル基による置換体）
があげられる。鎖式エーテル化合物としては、単純エーテル、
混合エーテルのいずれもが使用できる。当該エー
テル化合物における酸素原子の数は、一般に１〜
４個、好ましくは１〜３個である。パラフイン系化合物としては、直鎖状、分枝状
のいずれもが使用可能である。第３級（アルキル）アミン化合物を構成するそ
れぞれのアルキル基は、直鎖状、分枝状のいずれ
でもよいが、好ましいものは直鎖状である。当該
アルキル基の炭素数は一般に１〜10であり、好ま
しくは３〜６である。それぞれのアルキル基は同
一であつてもそれぞれ異なつたものであつてもよ
い。ピペリジン誘導体としては、たとえばピペリジ
ンのアルキル置換体があげられ、ここに置換分ア
ルキルは直鎖状、分枝状のいずれでもよいが、好
ましくは直鎖状であり、その炭素数は一般に１〜
７、好ましくは２〜６である。モルホリン誘導体としては、たとえばモルホリ
ンのアルキル置換体があげられ、ここでアルキル
は直鎖状、分枝状のいずれでもよいが、好ましく
は直鎖状であり、その炭素数は一般に１〜８、好
ましくは２〜６である。以上、FCの代表例を説明したが、要は人工血
液、臓器潅流液における主成分として使用されう
る酸素運搬能力をもつたFC（例えば特公昭53−
31209、特開昭52−96722、特開昭55−145054記載
のFC）、好ましくはこれらのうちの炭素数８〜12
のFCであればいずれも本発明の軟膏剤に使用で
きる。本発明で使用される乳化剤としては、界面活性
剤、リン脂質、脂肪酸があげられる。乳化剤としての界面活性剤としては、一般的に
は分子量約2000〜20000の高分子非イオン系界面
活性剤（たとえばポリオキシエチレン―ポリオキ
シプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレンア
ルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルア
リルエーテル）、これらのフツ素化物があげられ
る。FCがフツ素化デカリン、フツ素化デカリン
誘導体、アダマンタン、アダマンタン誘導体、パ
ラフイン系化合物などの場合、上述の如き非イオ
ン系界面活性剤単独では軟膏化が十分でない場合
もあり、この様な場合には乳化剤としてリン脂質
（たとえば大豆リン脂質、卵黄レシチンなど）、脂
肪酸（たとえばカプリン酸、カプロン酸など）を
上記界面活性剤と併用したり、二種以上のFCを
組合せることによつて容易に軟膏化を行うことが
できる。本発明の軟膏におけるFCの配合割合は40〜
70w／ｗ％、好ましくは50〜60w／ｗ％である。
乳化剤は一般に６〜13w／ｗ％、好ましくは８〜
11w／ｗ％の割合で配合され、また水は15〜
40w／ｗ％、好ましくは19〜33w／ｗ％配合され
る。本発明においてより好ましい実施の態様とし
て、等張化剤を等張化相当量入れることができ
る。等張化剤としては、たとえば既知のグリセリ
ン、ブドウ糖があげられ、その添加量は５〜15、
より好ましくは９〜11w／ｗ％である。コロイド
浸透圧の調整剤を添加することも好ましい。コロ
イド浸透圧の調整剤としては、血漿増量剤として
使用されているものであれば使用でき、たとえば
ヒドロキシエチル澱粉（HES）、デキストラン等
があげられる。本発明の軟膏は、薬理活性成分を配合するため
の軟膏基剤としても使用され、配合される薬理活
性成分としては、抗生物質等の従来軟膏剤として
用いられている薬理活性物質が使用される。本発明軟膏の調製は以下のようにしておこな
う。すなわち、主成分となるFCを適当な界面活
性剤を用いて乳化することによつて乳剤性軟膏を
調製することができる。さらに等張化剤あるいは
安定剤を添加する場合にはそれらを追加混合した
後、ミキサー等によつて粗乳化を行う。粗乳化
後、乳化安定性を高めるために次いで高圧型乳化
機によつてクリーム状の軟膏に仕あげる。この高
圧型乳化機による乳化操作の際、試料液中に多量
の気泡が混入すると出来上つた基剤の透明度、酸
素透過性等の品質に影響を及ぼすので、粗乳化終
了後の試料について清潔なガーゼ等を用いて気泡
を取り除いたものを乳化機に投入することが望ま
しい。また、これらにHES、デキストラン等の
コロイド浸透圧調製剤を配合する場合、あるい
は、薬理活性成分（各種制菌剤、殺菌剤、抗生物
質等）を配合する場合には、熱に対して比較的安
定であるもの、基剤の乳化操作上に支障をきたさ
ないものについては粗乳化操作の段階で基剤の水
層に配合した後調製する方法でもよい。そうでな
いものは軟膏基剤調製後に配合薬を微粉末の形で
基剤と混和して、全質均等になるまで撹拌擂潰機
などの練合機を用いてかき混ぜて練り合わせるの
がよい。練り合わせの方法としては、通常の軟膏
基剤と同様である。本発明の軟膏は、FCが十分に酸素を含有する
状態において調製されればより好ましいが、特に
高い濃度の酸素雰囲気下でおこなう必要もない。本発明からなる軟膏は、通気性が良好でしかも
皮膚の十分な保護作用をも有するものであるから
従来にない皮膚の治癒効果を発揮する。また、以
下の実験例で示すように等張化剤およびコロイド
浸透圧調整剤の添加は、皮膚刺激性を減少させる
ものであつてより好ましい実施の態様を提供す
る。以下で本発明について実施例および実験例を示
し、より詳細に説明する。実施例１プロニツクF68（ポリオキシエチレン―ポリオ
キシプロピレン共重合体、平均分子量8350）の90
ｇをとり、水260ｇに加えて完全に溶解させた後
グリセリン100ｇを加え、さらにパーフルオロト
リブチルアミン（FC−43）550ｇを加えたものを
ホモミキサーを用いてほぼ均一になるまで粗乳化
を行う。粗乳化操作の終了したものは、さらに乳
化安定性を高めるため、高圧型乳化機を用いて10
〜30分間（500Kg／cm²の圧力）の乳化を行い、ク
リーム状の軟膏に仕上げる。実施例２軟膏化法として実施例１の方法を繰り返し、添
加物として以下の配合変化を実施し同様の軟膏を
提供した。

【表】

【表】実施例３組成： FC−43（パーフルオロトリブチルアミン）
550ｇプロニツクF68（ポリオキシエチレン―ポリ
オキシプロピレン共重合体） 90ｇグリセリン 100ｇ水 260ｇ合計 1000ｇ実施例４組成： FC―43 55ｇプロニツクF68 ９ｇ水 26ｇグリセリン 10ｇデキストラン―40 0.77ｇブロノポール９mg 塩化ベンゼトニウム９mg 合計 100.788ｇ実験例１軟膏製剤の性状試験を試料No.１〜14の製剤で実
施した。試験は、４℃、ならびに37℃に３週間保
存後、軟膏の状態、着色等の外観変化をみた。対
照として単軟膏をもちいた。結果は、いずれの製
剤も製造時のクリーム状の軟膏の性状を保持し
た。実験例２軟膏製剤の展延性試験を試料No.１〜14の製剤で
実施した。試験は、試料２mlをガラス板上にと
り、その上に特定のガラス板をのせ（300ｇ、20
×20cm）、更に一定重量の分銅（50ｇ）をのせ、
25℃で10分後の試料の面積を計測した。対照とし
て単軟膏を用いた。結果は、以下の表に示した。

【表】実験例３ JIS、ZO221、包装材料の透水度試験方法を利
用し、通気性の高い膜状支持体（例えばジユラガ
ード膜）に、一定量の試料軟膏No.１〜14を一定の
厚さ（２mm）に塗付し、容器内へ入れた鉄イオン
（Fe⁺⁺）の被酸化量を三塩化チタンを用いて測定
し、時間当りの酸素の透過量を求めた。結果は、
以下の表の通りである。

【表】実験例４軟膏製剤の局所毒性試験をおこなつた剃毛した
家兎背部皮膚に試料軟骨を塗布し、発赤・腫脹等
の異常の有無を観察した。

【表】

【表】実験例５試料No.２および４を用いて皮膚刺激性試験をお
こなつた。対象は、年令19〜47才の正常志願者23
例（男15例、女８例）及び年令20〜52才の接触過
敏症３例の計26例とした。方法は、国際接触皮膚炎研究班の基準に則り、
被検者の背部に48時間パツチ絆を貼付し、除去30
分後と翌日の２回判定を行つた。判定基準は本邦
パツチテスト研究班の基準により、２回判定の
中、強い反応を採用し、下記の評点をつけた。 −：無反応、０；±：僅かな紅斑、0.5；＋：
明らかな紅斑、1.0；：紅斑と浸潤、20；：
紅斑浸潤に小水疱丘疹、3.0および：大小疱、
ビランを伴う紅斑浸潤、4.0の評点総和を被検者
総数で除した商の百分率を皮膚刺激指数と命名
し、この指数が150以下を安全品、15.0〜30.0を
許容品、30.0〜60.0を要改良品、60.0以下を皮膚
刺激を生じうる危険品と判定した。結果は、次表で両試料とともに軟膏として使用
にたえるものであつた。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】

１デカリンおよびその誘導体、アダマンタンお
よびその誘導体、環式エーテル化合物、鎖式エー
テル化合物、パラフイン系化合物、第３級（アル
キル）アミン化合物、ピペリジン誘導体ならびに
モルホリン誘導体から選ばれる酵素運搬能力を有
する炭素数８〜12のフツ素化有機化合物の少なく
とも一種、(2)分子量2000〜20000の高分子非イオ
ン系界面活性剤、リン脂質および脂肪酸から選ば
れる少なくとも一種の乳化剤および(3)水からなる
通気性軟膏。