JPS6340191B2 - - Google Patents
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Description
本発明はベンゾフランの新規な誘導体、その製
造方法、および医療へのその応用に関する。 本発明は一般式: (式中、R1は水素原子であり、R2は水素原子、
C1〜C6のアルキル、C2〜C6のアルケニル、C2〜
C6のアルキニル、フエニル、フエニルアルキル
(C1〜C6)、モノ、ジもしくはトリ−メトキシフ
エニルアルキル(C1〜C6)、C1〜C6のアルコキ
シ、ベンジロキシ、ジアルキル(C1〜C6)のア
ミノアルキル(C1〜C6)、ヒドロキシアルキル
(C1〜C6)、アルキル(C1〜C6)オキシカルボニ
ルアルキル(C1〜C6)基であり、またはR1およ
びR2はC1〜C6のアルキル基であり、またはR1お
よびR2は一緒になつて式−(CH2)o−(nは4,5
もしくは6である)、−(CH2)2−O−(CH2)2−、
造方法、および医療へのその応用に関する。 本発明は一般式: (式中、R1は水素原子であり、R2は水素原子、
C1〜C6のアルキル、C2〜C6のアルケニル、C2〜
C6のアルキニル、フエニル、フエニルアルキル
(C1〜C6)、モノ、ジもしくはトリ−メトキシフ
エニルアルキル(C1〜C6)、C1〜C6のアルコキ
シ、ベンジロキシ、ジアルキル(C1〜C6)のア
ミノアルキル(C1〜C6)、ヒドロキシアルキル
(C1〜C6)、アルキル(C1〜C6)オキシカルボニ
ルアルキル(C1〜C6)基であり、またはR1およ
びR2はC1〜C6のアルキル基であり、またはR1お
よびR2は一緒になつて式−(CH2)o−(nは4,5
もしくは6である)、−(CH2)2−O−(CH2)2−、
【式】の基を形づくる)の
化合物、およびそれの薬理学的に容認できる鉱酸
もしくは有機酸との塩を目的とする。 この塩は特に、塩酸、硫酸、燐酸、メタンスル
フオン酸、マレイン酸、コハク酸、パモイツク
(Pamoique)酸酢酸、フマル酸、乳酸、アスパ
ラギン酸およびクエン酸によりつくられるもので
ある。 式の化合物は、以下の式に従つて製造するこ
とができる: 第1の反応はフオルミル−2ベンゾフラン
(「Bull.Soc.Chim.France」1962号1875ページ参
照)を、常法のウイツチヒ(Wittig)反応の通常
の条件の下で、ベンゼンもしくはトルエンのよう
な不活性溶媒中でカルボエトキシメチリデン−ト
リフエニル−フオスフオロンと反応させることか
らなる。 このようにして、フー パン(Foo Pan)お
よびツアン チン ウオング(Tsan Ching
Wang)によつてすでに述べられている(「J.
Chinese Chem.Soc.」、1961年巻8号374〜9ペ
ージ参照)ように、この反応により、エチル3−
(2−ベンゾフリル)アクリレート()が得ら
れる。 生成したアクリレート()をTriton B(ベ
ンジルトリメチルアンモニウムのヒドロキシド)
のような強塩基もしくはナトリウムエチラートま
たはメチラートのような金属アルコラートの存在
でニトロメタン(反応溶媒として一般に用いられ
る)と反応させ、ニトロエステル()を得る。
この反応をジメチルフオルムアミドのような他の
溶媒中で行うことも同様に可能である。 ニトロエステル()は、エタノールのような
溶媒中のラネーニツケルのごとき触媒の存在で、
常圧下水素化により還元し、中間的に生成するア
ミノエステルを加熱によりピロリジノン−2−オ
ン()へと環化する。 ピロリジノン()は塩化メチレンのような不
活性溶媒中でトリエチルオキソニウムテトラフロ
ロボレートにより処理し、2−エトキシ−ピロリ
ン()に変換する。 2−アミノ−ピロリン()を得るために、こ
のものにエタノールのような溶媒中のアミン
HNR1R2を反応させ、場合によつては、次いで
通常的な方法により塩に変換する。揮発性アミン
の場合、これを塩酸塩として用い、2−アミノ−
ピロリン()の塩酸塩に直接もつていくことも
できる。 例 1 () R1=R2=H a エチル−3−(2−ベンゾフリル)アクリレ
ート() ベンゼン300ml中のスーホルミル−ベンゾフラ
ン()35g(0.24モル)とカルボエトキシメチ
リデン−トリフエニル−フオスフオラン83.5g
(0.24モル)との混合物を窒素下で7時間還流し
た。減圧下での蒸発乾固の後、残留物をエーテル
で摩砕(trituration)し吸引濾過し、ついでイソ
プロピルエーテル中で再結晶する。 融点(inst.)78℃、収率100% このようにして得られる生成物は反応の際に生
成されるトリフエニルフオスフインオキサイドを
含有する可能性がある。このものは蒸留により除
去することができる(沸点0.2=126℃もしくは沸
点0.5=140℃、収率80%)。 b エチル−4−ニトロ−3−(2−ベンゾフリ
ル)ブチレート() a)で得た誘導体()51.8g(0.24モル)、
ニトロメタン61g(1モル)およびTritonB(メ
タノール40%溶液)10mlを16〜24時間70から90℃
に加熱する。冷却しかつ1規定の塩酸でゆつくり
と酸性化の後、ニトロエステルをエーテルで抽出
し、水洗し、かつ無水硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。エーテルの蒸発によりニトロエステルの油状
残留分が残る。これをフラツシユ蒸溜して精製す
る。 沸点0.1=150℃もしくは沸点0.6=178℃ 反応しなかつたエステル()を含有する塔頂
留分は別な操作に用いることができる(3連続処
理の平均収率:69%)。 c 4−(2−ベンゾフリル)ピロリジン−2−
オン() b)で得たエステル()(81.5g、0.297モ
ル)を500mlのエタノールに溶解し、ついでラネ
ーニツケル10gの存在で55℃、常圧にて水素化す
る。反応に必要な水素(14.8)は7時間で吸収
される。触媒の過ならびにエタノールの蒸発の
後、油状残留分を水噴射ポンプによる真空下で2
時間100℃に加熱する。イソプロピルエーテルと
摩砕して、生成物が結晶する。 融点(inst)142℃、重量:47.9g(80%) d 2−エトキシ−4−(2−ベンゾフリル)△
−1−ピロリン() 4−(2−ベンゾフリル)−ピロリジン−2−オ
ン()8g(0.04モル)とトリエチルオキソニ
ウムテトラフロロボレート12g(0.06モル)とを
塩化メチレン80ml中に溶解し、かつ常温で1週間
撹拌する。次に、水30ml中に溶解した力水酸化リ
ウム15gを添加して混合物を加水分解する。不溶
物を過しかつ有機相を水洗し、硫酸ソーダ上で
乾燥し、かつ蒸溜する。 −沸点0.3=128〜130℃、重量5.9g(64%)。 e 2−アミノ−4−(2−ベンゾフリル)△−
1−ピロリン、塩酸塩 前記の反応にて得られる誘導体()5.9g
(0.025モル)を塩化アンモニウム1.36g(0.025モ
ル)とともに50mlのエタノールに溶解する。溶液
を20時間還流し、かつ熱時過する。冷却により
目的とするアミノ誘導体の塩酸塩が結晶する。こ
れを吸引濾過し、真空下で乾燥する。 融点(inst)=253℃、重量4g(42%) 例 2: () R1=H,R2=CH3 2−メチルアミノ−4−(2−ベンゾフリル)
△−1−ピロリン塩酸塩 このものは、2−エトキシ−4−(2−ベンゾ
フリル)△−1−ピロリン()に沸騰エタノー
ル中でメチルアミンの塩酸塩を作用することによ
り、例1の誘導体()と同じ方法で上記化合物
を得た。ついで、溶液を蒸発乾固しついで残留分
を熱イソプロパノールに加えた。エチルアセテー
トを添加し乾燥する。 融点(inst)151℃、収率45% 例 3: ()R1=H,R2=iC3H7 2−イソプロピルアミノ−4−(2−ベンゾフ
リル)△−1−ピロリン塩酸塩 沸騰エタノール中で誘導体()にイソプロピ
ルアミン塩酸塩を作用することにより例1の誘導
体()同じように上記の化合物を得た。溶媒の
蒸発の後、残留物を熱イソプロパノールにより回
収する。イソプロピルエーテルを添加しかつ冷却
することにより、目的の塩酸塩が結晶する。 融点(inst):186℃、収率66% 例 4: ()R1=R2=CH3 2−ジメチルアミノ−4−(2−ベンゾフリル)
−4△−1ピロリン塩酸塩 熱エタノール中で2−エトキシ−4−(2−ベ
ンゾフリル)Δ−1−ピロリン()にジメチル
アミン塩酸塩を作用することにより例1の誘導体
()と同じように上記化合物を得た。蒸発乾固
しかつイソプロパノールで回収した後、エーテル
の添加により塩酸塩が結晶する。 融点(inst):154℃、収率84% 例 5: ()R1=R2=C2H5 2−ジエチルアミノ−4−(2−ベンゾフリル)
△−1ピロリン、フマル酸塩 沸騰ブタノール中で誘導体()にジエチルア
ミンの水塩化物を作用する(20時間)ことにより
前記諸例におけるように塩酸塩得た。溶媒の蒸発
の後、残留物をクロロフオルムで回収し、かつ溶
液を1規定の炭酸ナトリウムとともに撹拌しかつ
水洗する。クロロフオルムの蒸発により残留する
油状残留物を減圧下で蒸溜する。 沸点0.1=162℃〜168℃ このようにして得た塩基を化学量論的な量の高
温のフマル酸とともにプロパノール中に溶解す
る。冷却によりフマル酸塩が結晶する。 融点(inst):154℃、収率35% 例 6: ()R1=H,R2=C6H5 2−アニリノ−4−(2−ベンゾフリル)△−
1−ピロリン塩酸塩 塩基は、還流エタノール中で誘導体()に過
剰のアニリンを作用する(48時間)ことにより製
造する。減圧下での蒸発の後、残留物をエチルア
セテートで回収する。エチルアセテート中で撹拌
により塩基が生成する。このものは、エタノール
中の無水HCの溶液をイソプロパノール中の塩
基の溶液に高温で添加することにより、上記塩基
を塩酸塩に転化した。冷却により塩酸塩が生成す
る。 融点(inst):203℃、収率:58% 例 7: ()R1=H,R2=CH2CH2C6H5 2−フエネチルアミノ−4−(2−ベンゾフリ
ル)△−1−ピロリン塩酸塩 エタノール中のフエネチルアミンから出発し、
例6の誘導体のように塩基を、続いて塩酸塩に転
化した。 融点(inst):212℃、収率:62% 例 8: ()R1−R2=−(CH2)4− 2−ピロリジノ−4−(2−ベンゾフリル−2)
△−1−ピロリン塩酸塩 熱エタノール中で誘導体()にピロリジン塩
酸塩を作用することにより例1の誘導体と同じよ
うに上記化合物を得た。溶媒の蒸発ならびに熱イ
ソプロパノール中への再溶解の後、イソプロピル
エーテルの添加ならびに冷却の後、塩酸塩が結晶
する。 融点(inst):260℃、収率84% 例 9: ()R1−R2=−(CH2)2−O−(CH2)2− 2−モルフオリノ−4−(2−ベンゾフリル)
△−1−ピロリン塩酸塩 熱エタノール中で誘導体()にモルフオリン
の塩酸塩を作用し、次いでイソプロパノール中で
再結晶することにより例1の誘導体と同じように
上記化合物を得た。 融点(inst):195℃、収率:81% 例 10: 2−(4−メチル−ピペラジノ)−4−(2−ベ
ンゾフリル)△−1−ピロリンメタンスルホネ
ート エタノール中で誘導体()にN−メチルピペ
ラジンを高温で作用することにより例6の誘導体
()のように上記の化合物を得た。減圧下での
蒸発の後、残留物を石油エーテルで摩砕し、吸引
濾過し乾燥する。 融点(inst):124.5℃、収率58% エチルアセテート中で、メタンスルフオン酸を
わずかに不足させて添加しかつ3時間撹拌するこ
とにより塩基をメタンスルフオネートに転化し
る。不溶性の塩を吸引濾過し、かつ乾燥する。 融点:146℃、収率79.5% 例 11: ()R1=H,R2=CH2CH2N(CH3)2 2−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−4
−(2−ベンゾフリル)△−1−ピロリン二塩
酸塩 エタノール中で誘導体()に2−ジメチルア
ミノエチルアミンを作用し、次いでイソプロパノ
ール中で塩基を二塩酸塩に転換することにより、
例6の誘導体と同じようにして上記化合物を得
た。二塩酸塩は冷却により結晶する。 融点(inst):240℃、収率52% 例 12: ()R1=H,R2=OCH2C6H5 2−ベンジルオキシアミノ−4−(2−ベンゾ
フリル)△−1−ピロリン塩酸塩 熱エタノール中で誘導体()にベンジルオキ
シアミン塩酸塩を作用することにより例1の誘導
体()と同じように上記化合物を得た溶媒の蒸
発および熱イソプロパノール中への再溶解の後、
イソプロピルエーテルの添加ならびに冷却によつ
て塩酸塩が結晶する。 融点(inst):183℃、収率39% 例 13: ()R1=H,R2=OCH3 2−メトキシアミノ−4−(2−ベンゾフリル)
△−1−ピロリン塩酸塩 熱エタノール中で誘導体()にO−メチルヒ
ドロキシルアミンの塩酸塩を作用することによ
り、例1の誘導体()と同じように上記化合物
を得た。 融点(inst):184℃(分解を伴う)、収率:67
% 例 14: ()R1=H,R2=CH2CH=CH2 2−アリルアミノ−4−(2−ベンゾフリル)
△−1−ピロリン塩酸塩 熱エタノール中で化合物()にアリルアミン
を作用することにより、例6の誘導体()と同
じように上記化合物を得た。蒸発乾固の後、無水
のエーテル中のHC溶液の添加により、残留物
を塩酸塩に転化した。 融点:160℃、収率:98% 例 15: ()R1=H,R2=CH2C≡CH 2−プロパルギルアミノ−4−(2−ベンゾフ
リル)△−1−1ピロリン塩酸塩 このものは、熱エタノール中で化合物()に
プロパルギルアミンの水塩化物を作用することに
より例1の誘導体()と同じように上記化合物
を得た。溶媒の蒸発の後、残留物をイソプロパノ
ール中で結晶する。 融点:196℃、収率:75% 例 16: ()R1=H,
もしくは有機酸との塩を目的とする。 この塩は特に、塩酸、硫酸、燐酸、メタンスル
フオン酸、マレイン酸、コハク酸、パモイツク
(Pamoique)酸酢酸、フマル酸、乳酸、アスパ
ラギン酸およびクエン酸によりつくられるもので
ある。 式の化合物は、以下の式に従つて製造するこ
とができる: 第1の反応はフオルミル−2ベンゾフラン
(「Bull.Soc.Chim.France」1962号1875ページ参
照)を、常法のウイツチヒ(Wittig)反応の通常
の条件の下で、ベンゼンもしくはトルエンのよう
な不活性溶媒中でカルボエトキシメチリデン−ト
リフエニル−フオスフオロンと反応させることか
らなる。 このようにして、フー パン(Foo Pan)お
よびツアン チン ウオング(Tsan Ching
Wang)によつてすでに述べられている(「J.
Chinese Chem.Soc.」、1961年巻8号374〜9ペ
ージ参照)ように、この反応により、エチル3−
(2−ベンゾフリル)アクリレート()が得ら
れる。 生成したアクリレート()をTriton B(ベ
ンジルトリメチルアンモニウムのヒドロキシド)
のような強塩基もしくはナトリウムエチラートま
たはメチラートのような金属アルコラートの存在
でニトロメタン(反応溶媒として一般に用いられ
る)と反応させ、ニトロエステル()を得る。
この反応をジメチルフオルムアミドのような他の
溶媒中で行うことも同様に可能である。 ニトロエステル()は、エタノールのような
溶媒中のラネーニツケルのごとき触媒の存在で、
常圧下水素化により還元し、中間的に生成するア
ミノエステルを加熱によりピロリジノン−2−オ
ン()へと環化する。 ピロリジノン()は塩化メチレンのような不
活性溶媒中でトリエチルオキソニウムテトラフロ
ロボレートにより処理し、2−エトキシ−ピロリ
ン()に変換する。 2−アミノ−ピロリン()を得るために、こ
のものにエタノールのような溶媒中のアミン
HNR1R2を反応させ、場合によつては、次いで
通常的な方法により塩に変換する。揮発性アミン
の場合、これを塩酸塩として用い、2−アミノ−
ピロリン()の塩酸塩に直接もつていくことも
できる。 例 1 () R1=R2=H a エチル−3−(2−ベンゾフリル)アクリレ
ート() ベンゼン300ml中のスーホルミル−ベンゾフラ
ン()35g(0.24モル)とカルボエトキシメチ
リデン−トリフエニル−フオスフオラン83.5g
(0.24モル)との混合物を窒素下で7時間還流し
た。減圧下での蒸発乾固の後、残留物をエーテル
で摩砕(trituration)し吸引濾過し、ついでイソ
プロピルエーテル中で再結晶する。 融点(inst.)78℃、収率100% このようにして得られる生成物は反応の際に生
成されるトリフエニルフオスフインオキサイドを
含有する可能性がある。このものは蒸留により除
去することができる(沸点0.2=126℃もしくは沸
点0.5=140℃、収率80%)。 b エチル−4−ニトロ−3−(2−ベンゾフリ
ル)ブチレート() a)で得た誘導体()51.8g(0.24モル)、
ニトロメタン61g(1モル)およびTritonB(メ
タノール40%溶液)10mlを16〜24時間70から90℃
に加熱する。冷却しかつ1規定の塩酸でゆつくり
と酸性化の後、ニトロエステルをエーテルで抽出
し、水洗し、かつ無水硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。エーテルの蒸発によりニトロエステルの油状
残留分が残る。これをフラツシユ蒸溜して精製す
る。 沸点0.1=150℃もしくは沸点0.6=178℃ 反応しなかつたエステル()を含有する塔頂
留分は別な操作に用いることができる(3連続処
理の平均収率:69%)。 c 4−(2−ベンゾフリル)ピロリジン−2−
オン() b)で得たエステル()(81.5g、0.297モ
ル)を500mlのエタノールに溶解し、ついでラネ
ーニツケル10gの存在で55℃、常圧にて水素化す
る。反応に必要な水素(14.8)は7時間で吸収
される。触媒の過ならびにエタノールの蒸発の
後、油状残留分を水噴射ポンプによる真空下で2
時間100℃に加熱する。イソプロピルエーテルと
摩砕して、生成物が結晶する。 融点(inst)142℃、重量:47.9g(80%) d 2−エトキシ−4−(2−ベンゾフリル)△
−1−ピロリン() 4−(2−ベンゾフリル)−ピロリジン−2−オ
ン()8g(0.04モル)とトリエチルオキソニ
ウムテトラフロロボレート12g(0.06モル)とを
塩化メチレン80ml中に溶解し、かつ常温で1週間
撹拌する。次に、水30ml中に溶解した力水酸化リ
ウム15gを添加して混合物を加水分解する。不溶
物を過しかつ有機相を水洗し、硫酸ソーダ上で
乾燥し、かつ蒸溜する。 −沸点0.3=128〜130℃、重量5.9g(64%)。 e 2−アミノ−4−(2−ベンゾフリル)△−
1−ピロリン、塩酸塩 前記の反応にて得られる誘導体()5.9g
(0.025モル)を塩化アンモニウム1.36g(0.025モ
ル)とともに50mlのエタノールに溶解する。溶液
を20時間還流し、かつ熱時過する。冷却により
目的とするアミノ誘導体の塩酸塩が結晶する。こ
れを吸引濾過し、真空下で乾燥する。 融点(inst)=253℃、重量4g(42%) 例 2: () R1=H,R2=CH3 2−メチルアミノ−4−(2−ベンゾフリル)
△−1−ピロリン塩酸塩 このものは、2−エトキシ−4−(2−ベンゾ
フリル)△−1−ピロリン()に沸騰エタノー
ル中でメチルアミンの塩酸塩を作用することによ
り、例1の誘導体()と同じ方法で上記化合物
を得た。ついで、溶液を蒸発乾固しついで残留分
を熱イソプロパノールに加えた。エチルアセテー
トを添加し乾燥する。 融点(inst)151℃、収率45% 例 3: ()R1=H,R2=iC3H7 2−イソプロピルアミノ−4−(2−ベンゾフ
リル)△−1−ピロリン塩酸塩 沸騰エタノール中で誘導体()にイソプロピ
ルアミン塩酸塩を作用することにより例1の誘導
体()同じように上記の化合物を得た。溶媒の
蒸発の後、残留物を熱イソプロパノールにより回
収する。イソプロピルエーテルを添加しかつ冷却
することにより、目的の塩酸塩が結晶する。 融点(inst):186℃、収率66% 例 4: ()R1=R2=CH3 2−ジメチルアミノ−4−(2−ベンゾフリル)
−4△−1ピロリン塩酸塩 熱エタノール中で2−エトキシ−4−(2−ベ
ンゾフリル)Δ−1−ピロリン()にジメチル
アミン塩酸塩を作用することにより例1の誘導体
()と同じように上記化合物を得た。蒸発乾固
しかつイソプロパノールで回収した後、エーテル
の添加により塩酸塩が結晶する。 融点(inst):154℃、収率84% 例 5: ()R1=R2=C2H5 2−ジエチルアミノ−4−(2−ベンゾフリル)
△−1ピロリン、フマル酸塩 沸騰ブタノール中で誘導体()にジエチルア
ミンの水塩化物を作用する(20時間)ことにより
前記諸例におけるように塩酸塩得た。溶媒の蒸発
の後、残留物をクロロフオルムで回収し、かつ溶
液を1規定の炭酸ナトリウムとともに撹拌しかつ
水洗する。クロロフオルムの蒸発により残留する
油状残留物を減圧下で蒸溜する。 沸点0.1=162℃〜168℃ このようにして得た塩基を化学量論的な量の高
温のフマル酸とともにプロパノール中に溶解す
る。冷却によりフマル酸塩が結晶する。 融点(inst):154℃、収率35% 例 6: ()R1=H,R2=C6H5 2−アニリノ−4−(2−ベンゾフリル)△−
1−ピロリン塩酸塩 塩基は、還流エタノール中で誘導体()に過
剰のアニリンを作用する(48時間)ことにより製
造する。減圧下での蒸発の後、残留物をエチルア
セテートで回収する。エチルアセテート中で撹拌
により塩基が生成する。このものは、エタノール
中の無水HCの溶液をイソプロパノール中の塩
基の溶液に高温で添加することにより、上記塩基
を塩酸塩に転化した。冷却により塩酸塩が生成す
る。 融点(inst):203℃、収率:58% 例 7: ()R1=H,R2=CH2CH2C6H5 2−フエネチルアミノ−4−(2−ベンゾフリ
ル)△−1−ピロリン塩酸塩 エタノール中のフエネチルアミンから出発し、
例6の誘導体のように塩基を、続いて塩酸塩に転
化した。 融点(inst):212℃、収率:62% 例 8: ()R1−R2=−(CH2)4− 2−ピロリジノ−4−(2−ベンゾフリル−2)
△−1−ピロリン塩酸塩 熱エタノール中で誘導体()にピロリジン塩
酸塩を作用することにより例1の誘導体と同じよ
うに上記化合物を得た。溶媒の蒸発ならびに熱イ
ソプロパノール中への再溶解の後、イソプロピル
エーテルの添加ならびに冷却の後、塩酸塩が結晶
する。 融点(inst):260℃、収率84% 例 9: ()R1−R2=−(CH2)2−O−(CH2)2− 2−モルフオリノ−4−(2−ベンゾフリル)
△−1−ピロリン塩酸塩 熱エタノール中で誘導体()にモルフオリン
の塩酸塩を作用し、次いでイソプロパノール中で
再結晶することにより例1の誘導体と同じように
上記化合物を得た。 融点(inst):195℃、収率:81% 例 10: 2−(4−メチル−ピペラジノ)−4−(2−ベ
ンゾフリル)△−1−ピロリンメタンスルホネ
ート エタノール中で誘導体()にN−メチルピペ
ラジンを高温で作用することにより例6の誘導体
()のように上記の化合物を得た。減圧下での
蒸発の後、残留物を石油エーテルで摩砕し、吸引
濾過し乾燥する。 融点(inst):124.5℃、収率58% エチルアセテート中で、メタンスルフオン酸を
わずかに不足させて添加しかつ3時間撹拌するこ
とにより塩基をメタンスルフオネートに転化し
る。不溶性の塩を吸引濾過し、かつ乾燥する。 融点:146℃、収率79.5% 例 11: ()R1=H,R2=CH2CH2N(CH3)2 2−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−4
−(2−ベンゾフリル)△−1−ピロリン二塩
酸塩 エタノール中で誘導体()に2−ジメチルア
ミノエチルアミンを作用し、次いでイソプロパノ
ール中で塩基を二塩酸塩に転換することにより、
例6の誘導体と同じようにして上記化合物を得
た。二塩酸塩は冷却により結晶する。 融点(inst):240℃、収率52% 例 12: ()R1=H,R2=OCH2C6H5 2−ベンジルオキシアミノ−4−(2−ベンゾ
フリル)△−1−ピロリン塩酸塩 熱エタノール中で誘導体()にベンジルオキ
シアミン塩酸塩を作用することにより例1の誘導
体()と同じように上記化合物を得た溶媒の蒸
発および熱イソプロパノール中への再溶解の後、
イソプロピルエーテルの添加ならびに冷却によつ
て塩酸塩が結晶する。 融点(inst):183℃、収率39% 例 13: ()R1=H,R2=OCH3 2−メトキシアミノ−4−(2−ベンゾフリル)
△−1−ピロリン塩酸塩 熱エタノール中で誘導体()にO−メチルヒ
ドロキシルアミンの塩酸塩を作用することによ
り、例1の誘導体()と同じように上記化合物
を得た。 融点(inst):184℃(分解を伴う)、収率:67
% 例 14: ()R1=H,R2=CH2CH=CH2 2−アリルアミノ−4−(2−ベンゾフリル)
△−1−ピロリン塩酸塩 熱エタノール中で化合物()にアリルアミン
を作用することにより、例6の誘導体()と同
じように上記化合物を得た。蒸発乾固の後、無水
のエーテル中のHC溶液の添加により、残留物
を塩酸塩に転化した。 融点:160℃、収率:98% 例 15: ()R1=H,R2=CH2C≡CH 2−プロパルギルアミノ−4−(2−ベンゾフ
リル)△−1−1ピロリン塩酸塩 このものは、熱エタノール中で化合物()に
プロパルギルアミンの水塩化物を作用することに
より例1の誘導体()と同じように上記化合物
を得た。溶媒の蒸発の後、残留物をイソプロパノ
ール中で結晶する。 融点:196℃、収率:75% 例 16: ()R1=H,
【式】
2−(3,4−ジメトキシ−フエネチルアミノ)
−4−(2−ベンゾフリル)△−1−ピロリン
塩酸塩 熱エタノール中で化合物()に(3,4−ジ
メトキシ−フエニル)−エチルアミン塩酸塩を作
用することにより、例1の誘導体()と同じよ
うにして上記化合物を得た溶媒の蒸発の後、残留
物をイソプロパノール中で再結晶する。 融点:180℃、収率=76% 例 17: ()R1=H,R2=CH2CH2OH 2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−4−
(2−ベンゾフリル)△−1−ピロリン塩酸塩 熱エタノール中で化合物()にエタノールア
ミンを作用することにより、例6の誘導体()
と同じように上記化合物を得た。エタノールの蒸
発の後単離される塩基(融点:130℃、収率69%)
を、無水のエーテル中のHCの溶液によつて塩
酸塩に転化した。 融点:171℃、収率=82% 例 18: ()R1=H,R2=CH2COOC2H5 2−(2−エトキシカルボニル−エチルアミン)
−4−(2−ベンゾフリル)△−1−ピロリン
塩酸塩 熱エタノール中で化合物()にエチル2−ア
ミノアセテート塩酸塩を作用することにより、例
1の誘導体()と同じように上記化合物を得
た。融点:168℃、収率:69% 式()の化合物は、特に心臓血管の分野で興
味深い薬理学的特性つまり動脈血流の増大ならび
に抗不整脈作用を示す。この化合物の毒性は薬理
学的に活性のある投薬量を著しく越えた投薬量に
おいてしか表われない。従つて、不整脈の治療な
らびに血液循環の改善のための薬剤として治療学
的に利用することができる。 以下に、これらの特性を証明する毒物学的なら
びに薬理学的研究の結果を示す。 a ハツカネズミにおける急性毒性 各化合物を経口的に、腹膜内に、もしくは静脈
内に1回限り投与した。動物の挙動および死亡数
を、処置の後数時間にわたつて、次いで少くとも
1週間にわたつて毎日観察した。 結果を下記の第1表に示す。
−4−(2−ベンゾフリル)△−1−ピロリン
塩酸塩 熱エタノール中で化合物()に(3,4−ジ
メトキシ−フエニル)−エチルアミン塩酸塩を作
用することにより、例1の誘導体()と同じよ
うにして上記化合物を得た溶媒の蒸発の後、残留
物をイソプロパノール中で再結晶する。 融点:180℃、収率=76% 例 17: ()R1=H,R2=CH2CH2OH 2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−4−
(2−ベンゾフリル)△−1−ピロリン塩酸塩 熱エタノール中で化合物()にエタノールア
ミンを作用することにより、例6の誘導体()
と同じように上記化合物を得た。エタノールの蒸
発の後単離される塩基(融点:130℃、収率69%)
を、無水のエーテル中のHCの溶液によつて塩
酸塩に転化した。 融点:171℃、収率=82% 例 18: ()R1=H,R2=CH2COOC2H5 2−(2−エトキシカルボニル−エチルアミン)
−4−(2−ベンゾフリル)△−1−ピロリン
塩酸塩 熱エタノール中で化合物()にエチル2−ア
ミノアセテート塩酸塩を作用することにより、例
1の誘導体()と同じように上記化合物を得
た。融点:168℃、収率:69% 式()の化合物は、特に心臓血管の分野で興
味深い薬理学的特性つまり動脈血流の増大ならび
に抗不整脈作用を示す。この化合物の毒性は薬理
学的に活性のある投薬量を著しく越えた投薬量に
おいてしか表われない。従つて、不整脈の治療な
らびに血液循環の改善のための薬剤として治療学
的に利用することができる。 以下に、これらの特性を証明する毒物学的なら
びに薬理学的研究の結果を示す。 a ハツカネズミにおける急性毒性 各化合物を経口的に、腹膜内に、もしくは静脈
内に1回限り投与した。動物の挙動および死亡数
を、処置の後数時間にわたつて、次いで少くとも
1週間にわたつて毎日観察した。 結果を下記の第1表に示す。
【表】
b 中枢神経系に対する作用
各種の化合物の主要な効果を、下記の諸試験を
総合することによりハツカネズミにおいて研究し
た。 − 牽引試験 − バルビツール酸の催眠効果との相互作用 − オキソトレモリン試験 − レセルピン試験(下瞼下垂症) これらの試験は中枢神経に対し有意な効果を示
さなかつた。 c 心臓血管に対する作用 各化合物の心臓血管に対する作用を、麻酔した
イヌについて研究された。 いくつかの化合物について、強力な動脈拡張効
果が証明された。 d 抗動不整脈作用 式()の化合物の抗不整脈活性が、以下の薬
理学的試験に従つて評価された: − 最大刺激心搏度数(FMS) 左心耳腔内においた刺戟ゾンデを用いて心臓刺
激によりウサギにおける生体内で測定された
FMSによつて、伝導路および心筋繊維の不応期
間を全体的に測定する。 − ウサギにおける中枢刺戟による不整脈: 後部視床下部の電気的刺戟により交感系の強力
な活動性および不整脈が惹起される。 − ラツトにおけるアコチニン誘導不整脈 この薬物は膜のイオン透過性を著しく撹乱す
る。 − モルモツトにおけるウーアバイン不整脈: 毒性用量においてウーアバインは膜透過的イオ
ン交換に影響を及ぼす一方、ウーアバインは同時
的な交換神経活性を惹起する。 閾値下用量のアコチニンで予備処理した後、ラ
ツトにおける酸素欠乏による不整脈(交感刺戟効
果とイオン性伝導体の撹乱効果との併合) − イヌにおけるハリス(Harris)法: 冠状動脈結紮および局所貧血による不整脈 得られた結果を第2表に示す。この表は式
()の化合物の強力な抗不整脈活性を証明する。
総合することによりハツカネズミにおいて研究し
た。 − 牽引試験 − バルビツール酸の催眠効果との相互作用 − オキソトレモリン試験 − レセルピン試験(下瞼下垂症) これらの試験は中枢神経に対し有意な効果を示
さなかつた。 c 心臓血管に対する作用 各化合物の心臓血管に対する作用を、麻酔した
イヌについて研究された。 いくつかの化合物について、強力な動脈拡張効
果が証明された。 d 抗動不整脈作用 式()の化合物の抗不整脈活性が、以下の薬
理学的試験に従つて評価された: − 最大刺激心搏度数(FMS) 左心耳腔内においた刺戟ゾンデを用いて心臓刺
激によりウサギにおける生体内で測定された
FMSによつて、伝導路および心筋繊維の不応期
間を全体的に測定する。 − ウサギにおける中枢刺戟による不整脈: 後部視床下部の電気的刺戟により交感系の強力
な活動性および不整脈が惹起される。 − ラツトにおけるアコチニン誘導不整脈 この薬物は膜のイオン透過性を著しく撹乱す
る。 − モルモツトにおけるウーアバイン不整脈: 毒性用量においてウーアバインは膜透過的イオ
ン交換に影響を及ぼす一方、ウーアバインは同時
的な交換神経活性を惹起する。 閾値下用量のアコチニンで予備処理した後、ラ
ツトにおける酸素欠乏による不整脈(交感刺戟効
果とイオン性伝導体の撹乱効果との併合) − イヌにおけるハリス(Harris)法: 冠状動脈結紮および局所貧血による不整脈 得られた結果を第2表に示す。この表は式
()の化合物の強力な抗不整脈活性を証明する。
【表】
:著しい作用
式()の化合物は各種の循環疾患もしくは心
臓疾患(循環不全、血管閉塞、激痛、不整脈、そ
の他)の治療においても高い活性をもたらす。 この化合物は経口的にもしくは直腸経由にて塩
基もしくは塩の状態で〔錠剤、カプセル、ドロツ
プもしくは坐薬〕、または水溶性塩の水溶液の形
でもしくは種々な再吸収を確保する別な佐薬中で
非経口的に人間に投与される。これらの種々の形
態は、経口的および直腸経由的な投与について
は、1用量あたり10から1000mgの有効成分を、そ
して他の投与方法については5から500mgの有効
成分を含有してよい。 1日あたりの薬量は、投与方法および企図する
治療学的徴候に従つて10mgから3gまで変化して
よい。
式()の化合物は各種の循環疾患もしくは心
臓疾患(循環不全、血管閉塞、激痛、不整脈、そ
の他)の治療においても高い活性をもたらす。 この化合物は経口的にもしくは直腸経由にて塩
基もしくは塩の状態で〔錠剤、カプセル、ドロツ
プもしくは坐薬〕、または水溶性塩の水溶液の形
でもしくは種々な再吸収を確保する別な佐薬中で
非経口的に人間に投与される。これらの種々の形
態は、経口的および直腸経由的な投与について
は、1用量あたり10から1000mgの有効成分を、そ
して他の投与方法については5から500mgの有効
成分を含有してよい。 1日あたりの薬量は、投与方法および企図する
治療学的徴候に従つて10mgから3gまで変化して
よい。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式: (式中、R1は水素原子であり、R2は水素原子、
C1〜C6のアルキル、C2〜C6のアルケニル、C2〜
C6のアルキニル、フエニル、フエニルアルキル
(C1〜C6)、モノ、ジ又はトリメトキシフエニル
アルキル(C1〜C6)、C1〜C6のアルコキシ、ベン
ジロキシ、ジアルキル(C1〜C6)アミノ−アル
キル(C1〜C6)、ヒドロキシアルキル(C1〜C6)、
アルキル(C1〜C6)オキシカルボニルアルキル
(C1〜C6)基であり、またはR1およびR2はC1〜
C6のアルキル基であり、またはR1およびR2は一
緒になつて式−(CH2)o−(nは4,5もしくは6
である)、−(CH2)2−O−(CH2)2−、
【式】の基を形づくる)の 化合物、およびそれの薬理学的に許容できる鉱酸
もしくは有機酸との塩。 2 R1およびR2はC1〜C6のアルキル基である、
特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3 R1およびR2はメチル基である、特許請求の
範囲第2項記載の化合物。 4 一般式: (式中、R1は水素原子であり、R2は水素原子、
C1〜C6のアルキル、C2〜C6のアルケニル、C2〜
C6のアルキニル、フエニル、フエニルアルキル
(C1〜C6)、モノ、ジ又はトリメトキシフエニル
アルキル(C1〜C6)、C1〜C6のアルコキシ、ベン
ジロキシ、ジアルキル(C1〜C6)アミノ−アル
キル(C1〜C6)、ヒドロキシアルキル(C1〜C6)、
アルキル(C1〜C6)オキシカルボニルアルキル
(C1〜C6)基であり、またはR1およびR2はC1〜
C6のアルキル基であり、またはR1およびR2は一
緒になつて式−(CH2)o−(nは4,5もしくは6
である)、−(CH2)2−O−(CH2)2−、
【式】の基を形づくる)を 有する化合物の製造法において、 (a) 式: のアクリレートを強塩基の存在でニトロメタン
と反応させて、 式: のニトロエステルを得、 (b) 得られたニトロエステルを触媒存在下での水
素化還元し、アミノエステルを得、これを加熱
により環化して、式: のピロリジン−2−オンを得、 (c) 生成したピロリジン−2−オンを不活性溶媒
中でトリエチルオキソニウムテトラフロロボレ
ートと反応させ、式: の2−エトキシ−ピロリンを得、 (d) 生成した2−エトキシ−ピロリンを式
HNR1R2(R1およびR2は上記定義の通りであ
る)のアミンと反応させ、式()の化合物を
得、ついで (e) 必要に応じて、得られた化合物を塩に転換す
ることを特徴とする、上記製造方法。 5 一般式: (式中、R1は水素原子であり、R2は水素原子、
C1〜C6のアルキル、C2〜C6のアルケニル、C2〜
C6のアルキニル、フエニル、フエニルアルキル
(C1〜C6)、モノ、ジ又はトリメトキシフエニル
アルキル(C1〜C6)、C1〜C6のアルコキシ、ベン
ジロキシ、ジアルキル(C1〜C6)アミノ−アル
キル(C1〜C6)、ヒドロキシアルキル(C1〜C6)、
アルキル(C1〜C6)オキシカルボニルアルキル
(C1〜C6)基であり、またはR1およびR2はC1〜
C6のアルキル基であり、またはR1およびR2は一
緒になつて式−(CH2)o−(nは4,5もしくは6
である)、−(CH2)2−O−(CH2)2−、 の基を形づくる)を有する化合物を有効成分とし
て含有する、抗不整脈医薬組成物。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7821188A FR2431494A1 (fr) | 1978-07-17 | 1978-07-17 | Nouveaux derives du benzofuranne, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5515494A JPS5515494A (en) | 1980-02-02 |
JPS6340191B2 true JPS6340191B2 (ja) | 1988-08-10 |
Family
ID=9210811
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9025379A Granted JPS5515494A (en) | 1978-07-17 | 1979-07-16 | Novel benzofuran derivative*its manufacture and medical composition comtaining it |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4339384A (ja) |
EP (1) | EP0007824B1 (ja) |
JP (1) | JPS5515494A (ja) |
DE (1) | DE2960511D1 (ja) |
ES (1) | ES482285A1 (ja) |
FR (1) | FR2431494A1 (ja) |
OA (1) | OA06414A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH037688U (ja) * | 1989-06-07 | 1991-01-24 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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