JPS6330901B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なデカプレニルアミン誘導体およ
びその酸付加塩に関する。これらの化合物は脊椎
動物のウイルス感染を抑制するのに有用である。 従来、脊椎動物を宿主とするウイルスによつて
惹起される疾病を予防または緩解する効果を有す
るものと判定された物質、あるいは有意に抗体活
性を増大させ、且つ症状を抑えることができるも
のと認められた物質が知られている。報告されて
いる抗ウイルス性物質はインターフエロン、イン
ターフエロンを誘起せしめる物質すなわち誘起剤
（インターフエロンインデユサー）と、そしてア
マンタジン塩酸塩または、メチサゾンのようにウ
イルス増殖に対し直接作用する合成物質である。
インターフエロンは脊椎動物細胞がウイルスの感
染を受けた場合に細胞自体がつくり出す抗ウイル
ス性糖蛋白であつて、広範囲のウイルスに対して
有効である。ウイルス感染以外の方法で脊椎動物
にインターフエロンを誘起させるインデユーサー
としては、ある種のバクテリアフアージの二種鎖
リボ核酸のような天然高分子物質、あるいはポリ
イノシン酸−ポリシチジル酸で代表される二重鎖
リボ核酸のような合成高分子物質、さらにチロロ
ンのような低分子インデユーサーが知られてい
る。 しかしながら、インターフエロンはその精製に
おいて問題があり、実際上経済的な生産方法はい
まだに開発されていない。また従来のインターフ
エロンインデユーサーは主としてその毒性のため
に実用化されていない。今日市販されているウイ
ルス増殖に対して直接作用する合成抗ウイルス剤
は、それによつて治療できるウイルス感染症の範
囲がどちらかといえば狭いので新しい合成抗ウイ
ルス剤の出現が常に望まれている。このようなこ
とから本発明者らは高力価のインターフエロンを
産生し、しかも動物レベルで抗ウイルス作用を有
する化合物を見出すべく種々研究を重ねた結果、
インターフエロン誘起能を示し、かつ動物試験に
おいて優れた抗ウイルス作用および抗腫瘍作用を
有し、従つて医薬として期待される後記一般式
で表わされる新規なデカプレニルアミン誘導体お
よびその酸付加塩を得ることに成功した。 本発明に係る新規なデカプレニルアミン誘導体
は 一般式 （式中Ｒは隣接窒素原子と共に場合により更に
追加のヘテロ原子を含有しうる５乃至６員の複素
環式環を形式している、ただし追加のヘテロ原子
が窒素原子である場合は水素原子、低級アルキル
基またはデカプレニル基で置換されてもよい）で
表わされる。一般式で表わされるデカプレニル
アミン誘導体およびその酸付加塩を製造するに
は、例えば式 で表わされるデカプレノールから出発して既知の
アミン合成方法を適用することにより相当するア
ミン誘導体を製造する方法が挙げられる。さら
に、必要に応じて、得られたアミン誘導体を常法
により塩形成させることができる。更に具体的に
言えば、前記一般式で表わされるデカプレノー
ルを既知の方法によりハロゲン化物（例えば臭化
デカプレニル）またはアリールスルホン酸エステ
ル（例えばデカプレニルトシレート）等に変換
し、次いで少なくとも１個の第２アミノ基を有す
る複素環誘導体とを、塩基の存在下または非存在
下に反応させる等の方法により所望のアミンを製
造することができる。得られたアミン誘導体の酸
付加塩は適当な溶媒中でアミンを所望の酸と混合
し、蒸発またはその他の手段により該塩を晶出回
収することによつて得られる。医薬として適当な
酸付加塩としては、例えば、塩酸、酢酸、くえん
酸、フマール酸、乳酸等の塩があげられる。 次に一般式で表わされる化合物及びその酸付
加塩の製造方法を例示する。 製造例 １ Ｎ−デカプレニル−N′−メチルピペラジン二
塩酸塩 Ｎ−メチルピペラジン（10ｇ）のイソプロピル
エーテル（20ml）溶液に、臭化デカプレニル（10
ｇ）のイソプロピルエーテル（20ml）溶液を室温
で２時間かけてかくはん下に滴下し、更に２時間
かくはん後１夜放置した。反応液に2N水酸化ナ
トリウム水溶液（20ml）をかくはん下に加え、イ
ソプロピルエーテルで抽出した。抽出液を水、飽
和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下に濃縮した。残渣（8.5ｇ）をシリカゲル
（85ｇ）を用いたカラムクロマトグラフイーで精
製した。ヘキサン−アセトンで溶出した区分
（6.8ｇ）をアセトンに溶解し、塩化水素のエタノ
ール溶液を加えて弱酸性にし、冷却後結晶を過
した。この結晶をエタノールから再結してＮ−デ
カプレニル−N′−メチルピペラジン二塩酸塩
（5.3ｇ）を得た。融点142−145℃。 元素分析値（C₅₅H₉₂N₂・2HCl・H₂Oとして） 計算値
：Ｃ，75.73％；Ｈ，11.09％；Ｎ，3.21％ 実測値
：Ｃ，75.48％；Ｈ，10.95％；Ｎ，3.19％ 製造例 ２〜７ 製造例１と同様にして、臭化デカプレニルと第
２アミノ基を有する複素環誘導体を反応させて、
下記の化合物を製造した。各化合物の構造式、分
子式、融点および元素分析値を表１に示した。

【表】 次に本発明の化合物の生理学的効果をさらに詳
細に説明する。 (1) インターフエロン誘起能試験 25ｇ前後のICR雌性マウス１群５匹に供試化合
物を界面活性剤含有水に溶解した溶液を腹腔内に
投与する。20時間後に採血し、且つ血清を分離し
て血清インターフエロンとした。誘起された血清
インターフエロンの力価を測定するために、予め
単層に培養したマウス由来のL6−929細胞に被検
血清の10倍稀釈液を接触させ、一夜37℃において
炭酸ガスインキユベーター中で培養した後被検稀
釈液を除き、細胞に水泡性口炎ウイルスを接種
し、次いで１％の寒天を含む組織培養用培地で重
層した。次いで24時間37℃で培養し、適当な濃度
に稀釈した中性紅で細胞を染色して、形成された
プラークを計数し、供試化合物無投与群に対する
プラーク形成阻止率を算出した。各供試化合物の
プラーク形成阻止率を表２に示す。 (2) ワクシニアウイルス感染マウスに対する効果 15ｇ前後のICR雌性マウス１群10匹にワクシニ
アウイルス（DIE株）の稀釈液を0.1ml尾の基部
より２cmのところに静脈注射し、接種後８日目に
尾の表面に出現した病変を１％フルオレセイン−
0.5％メチレンブルー溶液で染色して数えた。当
該供試化合物はウイルス接種の前日、腹腔内投与
し、供試化合物無投与群に対する病変の阻止率に
より抗ウイルス作用を評価した。各供試化合物の
阻止率を表２に示す。 (3) インフルエンザウイルス感染マウスに対する
効果 インフルエンザウイルスＡ／PR−８を25ｇ前
後のICR雌性マウス１群10匹に経鼻噴霧感染させ
る。供試化合物を溶解して界面活性剤含有水溶液
をウイルス感染24時間および３時間前、そして感
染後２日目より１日おきに５回腹腔内投与した。
ウイルス感染後21日以上生存を続けたマウスを生
存とみなし、次式によつて生存率を求めた。 生存数／処理数×100＝生存率（％）

【表】 Ｎ−メチル−ピペラ
ジン２塩酸塩
アマンタジン塩酸塩 50 −
40 −
（対 照）
(4) 毒性 本発明の化合物の急性毒性をみるために50％致
死量を20〜25ｇのddY雄性マウスを使用して求め
た結果は表３のとおりであり、腹腔内投与におい
てかなり安全性に優れていることがわかる。

【表】 ジン２塩酸塩
N−デカプレニル−N′−メ 42.0 ＞500
チル−ピペラジン２塩酸塩
以上の試験結果から明らかなように本発明の活
性成分は生体内でのインターフエロン誘起能を有
するのみならず、毒性が低く且つ優れた抗ウイル
ス作用を有する。また、当該活性成分はインター
フエロン活性と個々の抗ウイルス作用とはならず
しも相関しないことから、当該活性成分の動物レ
ベルでの抗ウイルス作用は必らずしもインターフ
エロンのみならず、それ以外の宿主介在性の防禦
メカニズムが関与している可能性も考えられる。
ウイルスに起因する疾病としては、例えばヒトで
は単純疱疹などのヘルペス感染症、インフルエン
ザ、はしかなどの多数の症状が知られている。し
たがつて、本発明の活性成分をウイルス感染の治
療に対して使用する場合は、経口、経気道、なら
びに皮下、筋肉および静脈注射等の方法で投与さ
れる。投与量は患者の年令、症状および投与経路
などの条件に応じて0.5〜20mg／Kgの範囲、好ま
しくは３〜５mg／Kgの範囲で１日数回（２〜４
回）使用される。 本発明の活性成分は任意の慣用方法で投与用組
成物例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、
経口用液剤、眼科用液剤、坐剤、軟膏剤、注射剤
等に調製することができる。 本発明の活性成分を経口投与する場合には錠
剤、カプセル剤、顆粒剤または粉末剤とすればよ
い。これら経口投与用固形剤は通常用いられる賦
形剤、例えば無水けい酸、メタけい酸アルミン酸
マグネシウム、合成けい酸アルミニウム、乳糖、
砂糖、とうもろこし澱粉、微結晶セルロース、ヒ
ドロキシピロピル−スターチ、またはグリシン、
結合剤例えばアラビヤゴム、ゼラチン、トラガン
ト、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポリビ
ニルピロリドン、潤滑剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルクまたはシリカ、崩壊剤例えば馬
鈴署澱粉、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、あるいは湿潤剤例えばポリエチレングリコー
ル、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム等を含
有してもよい。また特に、ソフトカプセル剤とす
るには、ポリエチレングリコールあるいは通常用
いられる油脂性基剤であるゴマ油、落花生油、胚
芽油、ミグリオール等の分別ココナツツ油等に
溶解または懸濁させて製造することができる。錠
剤、および顆粒剤は常法に従つてコーテイングし
てもよい。 経口用液体製剤は水性または油性乳濁剤、シロ
ツプ剤等にすればよく、あるいは使用する前に適
当なビヒクルで再溶解し得る乾燥生成物にしても
よい。このような液体製剤は普通に用いられる添
加剤例えば乳化補助剤であるソルビツトシロツ
プ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエ
チルセルロースなど、また乳化剤例えばレシチ
ン、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油、非水性ビヒクル例えば分別ココ
ナツツ油、アーモンド油、落花生油、防腐剤例え
ばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸プロピルまたはソルビン酸を添加して
もよい。さらにまたこれらの経口投与用製剤には
必要に応じて保存剤、安定化剤などを含有せしめ
てもよい。 また本発明の活性成分を非経口的な坐薬の形態
で投与する場合はカカオ脂、ウイテプゾール等
の親油性基剤、ポリエチレングリコール等の親水
性基剤等を用いて通常の方法により製造するか、
またはポリエチレングリコール、ゴマ油、落花生
油、胚芽油、分別ココナツツ油等の混合液をゼラ
チンシートに包んだ直腸カプセルは必要に応じて
ワツクス状物質でコーテイングしてもよい。 次にこの化合物を注射剤に用いる場合には油溶
液、乳化液、水溶液のような形態にすればよく、
これらの溶剤は通常用いられる乳化剤、安定化剤
などを含有させてもよい。 これら組成物は投与方法により当該化合物を１
％以上、好ましくは５％〜50％を含有させること
ができる。 次に本発明の製剤例を示す。 製剤例１ 経口用硬カプセル剤 Ｎ−デカプレニルピペラジン２塩酸塩25ｇおよ
びポリオキシエチレンヒマシ油7.5ｇをアセトン
に溶解し、次に無水けい酸25ｇを混合する。アセ
トンを蒸発した後さらにカルボキシメチルセルロ
ースカルシウム５ｇ、とうもろこし澱粉５ｇ、ヒ
ドロキシプロピルセルロース7.5ｇおよび微結晶
セルロース20ｇを混合し、30mlの水を加えて練合
しそして粒状化する。これをNo.24メツシユ（B.
S.）のスクリーンを付した造粒機（エツクペレツ
ター．不二パウダル社製）にて造粒した。顆粒は
水分５％以下に乾燥しそしてNo.16メツシユ（B.
S.）のふるいでふるつた。次にこの粒子をカプセ
ル充てん機で１カプセル当り190mgに充填した。 製造例２ 経口用軟カプセル剤 Ｎ−デカプレニルピペラジン２塩酸塩50ｇおよ
びポリエチレングリコール（マクロゴール−400）
130ｇを混合して均一な溶液とする。別にゼラチ
ン93ｇ、グリセリン19ｇ、Ｄ−ソルビトール10
ｇ、パラオキシ安息香酸エチル0.4ｇ、パラオキ
シ安息香酸プロピル0.2ｇおよび酸化チタン0.4ｇ
の組成からなるゼラチン溶液を調製しこれをカプ
セル皮膜剤として手動式平板打抜法により内容物
180Kgを含有するソフトカプセルを製造した。 製剤例３ 注射剤 Ｎ−デカプレニル−N′−メチルピペラジン２
塩酸塩５ｇ、落花生油適量およびベンジルアルコ
ール１ｇを混合し、さらに落花生油を使用して全
量を100c.c.とする。本溶液を無菌操作によりアン
プルに１c.c.分注し溶閉する。 製剤例４ 注射剤 Ｎ−デカプレニル−N′−メチル−ピペラジン
２塩酸塩1.0ｇ、ニツコールHCO60〔Nikkol
HCO60（商品名）〕（水素添加ヒマシ油ポリオキシ
エチレン−60モル−エーテル）5.0ｇ、プロピレ
ングリコール20ｇ、グリセロール10ｇ、エチルア
ルコール5.0ｇを混合し、これに蒸留水100mlを加
えて撹拌する。本溶液を無菌操作によりアンプル
1.4mlに分注して融閉する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは隣接する窒素原子およびさらに追
   加の窒素原子または硫黄原子と一緒になつて５員
   環を形成するのに必要な原子群を表わすかあるい
   はＲは隣接する窒素原子および−（CH₂）₅−と一
   緒になつて６員環を形成するかあるいはＲは隣接
   する窒素原子およびさらに追加の窒素原子または
   酸素原子と一緒になつて６員環を形成するのに必
   要な原子群を表わし、ただし追加の窒素原子は低
   級アルキル基またはデカプレニル基で置換されて
   いてもよい）で表わされるデカプレニルアミン誘
   導体およびその酸付加塩。 ２ 一般式 （式中、Ｒは隣接する窒素原子および追加の窒
   素原子と一緒になつて６員環を形成するのに必要
   な原子群を表わし、ただし追加の窒素原子は低級
   アルキル基で置換されていてもよい）で表わされ
   るデカプレニルアミン誘導体またはその酸付加塩
   を活性成分として含有する抗ウイルス剤。