JPH0212943B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なイソプレニルアミン誘導体およ
びその酸付加塩ならびにそれらを活性成分として
含有する抗ウイルス剤に関する。これらの化合物
は脊椎動物のウイルス感染を抑制するのに有用で
ある。 従来、脊椎動物を宿主とするウイルスによつて
惹起される疾病を予防または緩解する効果を有す
るものと判定された物質、あるいは有意に抗体活
性を増大させ、且つ症状を抑えることができるも
のと認められた物質が知られている。報告されて
いる抗ウイルス性物質はインターフエロン、イン
ターフエロンを誘起せしめる物質、すなわち誘起
剤（インターフエロンインデユーサー）、そして
アマンタジン塩酸塩またはメチサゾンのようにウ
イルス増殖に対して直接作用する合成物質であ
る。インターフエロンは脊椎動物細胞がウイルス
の感染を受けた場合に細胞自体がつくり出す抗ウ
イルス性糖蛋色であつて、広範囲のウイルスに対
して有効である。ウイルス感染以外の方法で脊椎
動物にインターフエロンを誘起させるインデユー
サーとしては、ある種のバクテリアフアージの二
重鎖リボ核酸のような天然高分子物質、あるいは
ポリイノシン酸―ポリシチジル酸で代表される二
重鎖リボ核酸のような合成高分子物質、さらにチ
ロロンのような低分子インデユーサーが知られて
いる。 しかしながら、インターフエロンはその精製に
おいて問題があり、実際上経済的な生産方法はい
まだに開発されていない。また従来のインターフ
エロンインデユーサーは主としてその毒性のため
に実用化されていない。今日市販されているウイ
ルス増殖に対して直接作用する合成抗ウイルス剤
は、それによつて治療できるウイルス感染症の範
囲がどちらかといえば狭いので新しい合成抗ウイ
ルス剤の出現が常に望まれている。このようなこ
とから本発明者らは高力価のインターフエロンを
産生し、しかも動物レベルで抗ウイルス作用を有
する化合物を見い出すべく種々研究を重ねた結
果、インターフエロン誘起能を示し、かつ動物試
験において優れた抗ウイルス作用および抗腫瘍作
用を有し、従つて医薬として期待される後記一般
式で表わされる新規なイソプレニルアミン誘導
体およびその酸付加塩を得ることに成功した。 本発明に係る新規なイソプレニルアミン誘導体
は一般式 〔式中R₁は

【式】 ＨまたはCH₃を示し、

【式】−Ｃ （CH₂OH）₃、

【式】または

【式】を示す〕 または式 で表わされる。一般式（）で表わされるイソプ
レニルアミン誘導体およびその酸付加塩を製造す
るには、例えば式 で表わされるデカプレノールを既知の方法により
臭化デカプレニル等のハロゲン化物またはデカプ
レニルトシレート等のアリールスルホン酸エステ
ルに変換し、次いで一般式 （式中、R₁およびR₂は前記と同じ意味を示す）
で表わされるアミノ化合物を塩基の存在または不
存在下に反応させることによつて製造される。こ
の反応は通常有機溶媒中で行なわれる。好ましい
溶媒としてはメタノール、エタノール、クロロホ
ルム、イソプロピルエーテル、酢酸エチル、ベン
ゼンなどの一般的な溶媒が挙げられる。反応温度
は室温から100℃の範囲が適当である。反応終了
後、抽出、濃縮、カラムクロマトグラフイー、結
晶化等の通常の単離精製手段を用いて所望のイソ
プレニルアミン誘導体を製造することができる。 得られたイソプレニルアミン誘導体の酸付加塩
は例えばアセトン、酢酸エチル等の中でイソプレ
ニルアミン誘導体を所望の酸と混合し、濃縮結晶
化等の手段により各塩を晶出させることによつて
得られる。医薬として適当な酸付加塩としては塩
酸、酢酸、くえん酸、フマール酸、乳酸等の塩類
があげられる。 次に本発明のイソプレニルアミン誘導体の製造
例を示す。 製造例１ ２―アミノシクロヘキシルデカプレニ
ルアミン２塩酸塩 １，２―シクロヘキサンジアミン25ｇを含有す
るエタノール溶液100mlに臭化デカプレニル30ｇ
を含むイソプロピルエーテル溶液100mlを撹拌下
に室温で１時間を要して滴下する。混合物を室温
で30時間撹拌しそしてさらに１時間撹拌下に加熱
還流する。反応液を冷却後５％水酸化ナトリウム
水溶液100mlを加え、そしてイソプロピルエーテ
ルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧下に
濃縮する。濃縮物26.5ｇをシリカゲル300ｇを充
填したクロマトカラム上でクロロホルム―メタノ
ールの混液を用いて処理する。初めに溶出した区
分から１，２―ジデカプレニルアミノシクロヘキ
サン4.3ｇを得、次に２―アミノシクロヘキシル
デカプレニルアミン7.2ｇを得る。得られた２―
アミノシクロヘキシルデカプレニルアミンの油状
物をアセトン50mlに溶解し、塩化水素―エーテル
溶液を加えて微酸性にし、一夜冷蔵庫に放置す
る。析出した結晶を別および乾燥して式 で表わされる２―アミノシクロヘキシルデカプレ
ニルアミン２塩酸塩4.3ｇを得る。このものの物
性値を示せば下記のとおりである。 融点39.8〜40.2℃ N.M.R.（CDCl₃中δ値）（遊離塩基） 4.9〜5.3（10H，br） 3.20（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz） 2.80〜3.00（2H，br） 2.00（36H，br） 1.60（41H，ｓ） 元素分析値（C₅₆H₉₄N₂・2HClとして） 計算値 実測値 Ｃ（％） 77.46 77.32 Ｈ（％） 11.14 11.26 Ｎ（％） 3.23 3.06 製造例 ２ ２―デカプレニルアミノ―２，２―
ビス（ヒドロキシメチル）エタノール トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン25ｇ
を含有するエタノール溶液100mlに臭化デカプレ
ニル30ｇを含むイソプロピルエーテル溶液100ml
を室温で１時間かけて撹拌下に滴下し、さらに室
温で３時間撹拌する。反応液を５％水酸化ナトリ
ウム水溶液500mlにあけ、イソプロピルエーテル
で抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧下に
濃縮する。濃縮物33.1ｇをシリカゲル300ｇを充
填したクロマトカラム上でクロロホルム―酢酸エ
チルの混液を用いて処理して主溶出区分より油状
物15.8ｇを得る。この油状物をアセトン50mlに溶
解し、一夜冷蔵庫中に放置する。析出した結晶を
別および乾燥して式 で表わされる２―デカプレニルアミノ―２，２―
ビス（ヒドロキシメチル）エタノール7.9ｇを得
る。このものの物性値を示せば下記のとおりであ
る。 融点52.7〜54.5℃ N.M.R.（CDCl₃中δ値） 4.9〜5.3（10H，br） 3.66（6H，dr―ｓ） 3.45（br，D₂Oで消失） 3.30（2H，ｄ，Ｊ＝7Hg） 2.00（36H，br） 1.60（33H，ｓ） 元素分析値（C₅₄H₉₁NO₃として） 計算値 実測値 Ｃ（％） 80.84 80.76 Ｈ（％） 11.43 11.50 Ｎ（％） 1.75 1.73 製造例 ３ Ｎ，Ｎ―ジメチルベンジルアミン10ｇのエタノ
ール100ml溶液に室温で臭化デカプレニル20ｇを
30分間で滴下した。さらに室温で1.5時間撹拌す
る。反応液をイソプロピルエーテルで抽出し、水
洗後無水硫酸ナトリウムで脱水し減圧濃縮した。
濃縮物22.0ｇをシリカゲルクロマトカラム上で酢
酸エーテル―クロロホルムの混液で処理して溶出
区分18.6ｇを得た。このものをアセトンに溶解
し、一夜冷蔵庫中に放置し、式 で表わされるベンジルデカプレニルジメチルアレ
モニウムブロマイドの結晶1.58ｇを得た。得られ
た目的生成物はm.p.51.2〜53.1℃を有している。 製造例 ４〜７ ３―アミノメチルピリジン25ｇを含有するエタ
ノール100ml溶液に臭化デカプレニル30ｇを含む
クロロホルム溶液を室温で１時間かけて撹拌下に
滴下し、さらに３時間撹拌する。反応液を冷却後
水酸化ナトリウム水溶液100mlを加え、イソプロ
ピルエーテルで抽出する。抽出液を水および飽和
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下に濃縮する。濃縮物21ｇをシリカゲル200ｇ
を充填したクロマトカラムを用いて酢酸エチル―
ヘキサンの混液で溶出して油状の式 で表わされる３―ジデカプレニルアミノメチルピ
リジン約1.38ｇを得た。また前記カラムに20％エ
タノール―酢酸エチルの混液を流し、得られた溶
出区分8.6ｇをアセトンで再結晶して式 で表わされる３―デカプレニルアミノメチルピリ
ジンの結晶7.8ｇを得る。 また前記製造例に準じて２―（２―デカプレニ
ルアミノ）エチルピリジン、２―（２―ジデカプ
レニルアミノ）エチルピリジンおよび３―（Ｎ―
デカプレニル―Ｎ―メチルアミノ）メチルピリジ
ンを調製した。 次に得られた化合物の物性を示せば第１表のと
おりである。

【表】 次に本発明のイソプレニルアミン誘導体の生理
学的効果を詳細に説明する。 (1) ワクシニア・ウイルス感染マウスに対する効
果 体重15ｇ前後のICR雌性マウス１群10匹にワク
シニア・ウイルスの希釈液を0.1ml尾の基部より
２cmのところに静脈内注射し、接種後８日目に尾
の表面に出現した病変を１％フルオレセイン―
0.5％メチレンブルー溶液で染色して数えた。供
試化合物は、界面活性剤を用いて懸濁液としウイ
ルス接種24時間前に50mg／Kgで腹腔内投与し、界
面活性剤のみの投与群に対する病変数との対比に
より抗ウイルス作用を評価した。各供試化合物の
阻止率を第２表に示す。

【表】

【表】 (2) インフルエンザ・ウイルス感染マウスに対す
る効果 インフルエンザ・ウイルス（PR―８）を25ｇ
前後のICR雄性マウス１群10匹に経鼻噴霧感染さ
せる、供試化合物は界面活性剤を用いて懸濁液と
しウイルス感染24時間前および感染後２日目より
１日おきに５回腹腔内投与（各回50mg／Kg）し
た。ウイルス感染後21日以上生存を続けたマウス
を生存とみなし、次式によつて生存率を求めた。 化合物投与群の生存数／10−界面活性剤の
みの投与群の生存数／10×100＝生存率 各供試化合物の生存率を第３表に示す。

【表】

【表】 50％致死量は20〜25ｇのddy雄性マウスを使用
して静脈内投与により求めた。その結果を第４表
に示す。

【表】 (4) 抗ワクシニヤウイルス作用（in vitro） アフリカ・ミドリザル腎臓由来Vero細胞に供
試化合物の懸濁液（エタノール溶液としこれを
Hanks培養液で懸濁、50n mol濃度）およびウイ
ルス希釈液を作用させ、ウイルス・プラーク形成
阻害率によつて求めた。各供試化合物の阻害率を
第５表に示す。

【表】 以上の試験結果から明らかなように本発明の活
性成分は生体内でのインターフエロン誘起能を有
するのみならず、毒性が低く且つ優れた抗ウイル
ス作用を有する。また、当該活性成分はインター
フエロン活性と個々の抗ウイルス作用とはかなら
ずしも相関しないことから、当該活性成分の動物
レベルでの抗ウイルス作用は必らずしもインター
フエロンのみならず、それ以外の宿主介在性の防
禦メカニズムが関与している可能性も考えられ
る。ウイルスに起因する疾病としては、例えばヒ
トでは単純胞疹などのヘルペス感染症、インフル
エンザ、はしかなどの多数の症状が知られてい
る。したがつて、本発明の活性成分をウイルス感
染予防および治療に対して使用する場合は、経
口、経気道、ならびに皮下、筋肉および静脈注射
等の方法で投与される。投与量は患者の年令、症
状および投与経路などの条件に応じて0.5〜20
mg／Kgの範囲、好ましくは３〜５mg／Kgの範囲で
１日数回（２〜４回）使用される。 本発明の活性成分は任意の慣用方法で投与用組
成物例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、
経口用液剤、眼科用液剤、坐剤、軟膏剤、注射剤
等に調製することができる。 本発明の活性成分を経口投与する場合には錠
剤、カプセル剤、顆粒剤または粉末剤とすればよ
い。これら経口投与用固形剤は通常用いられる賦
形剤、例えば無水けい酸、メタけい酸アルミン酸
マグネシウム、合成けい酸アルミニウム、乳糖、
砂糖、とうもろこし澱粉、微結晶セルロース、ヒ
ドロキシプロピル―スターチまたはグリシン、結
合剤例えばアラビヤゴム、ゼラチン、トラガン
ト、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポリビ
ニルピロリドン、潤滑剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルクまたはシリカ、崩壊剤例えば馬
鈴薯澱粉、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、あるいは潤滑剤例えばポリエチレングリコー
ル、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム等を含
有してもよい。また特に、ソフトカプセル剤とす
るには、ポリエチレングリコールあるいは通常用
いられる油脂性基剤であるゴマ油、落花生油、胚
芽油、ミグリオール等の分別ココナツツ油等に
溶解または懸濁させて製造することができる。錠
剤、および顆粒剤は常法に従つてコーテイングし
てもよい。 経口用液体製剤は水性または油性乳濁剤溶液、
シロツプ剤等にすればよく、あるいは使用する前
に適当なビヒクルで再溶解し得る乾燥生成物にし
てもよい。このような液体製剤は普通に用いられ
る添加剤例えば乳化補助剤であるソルビツトシロ
ツプ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシ
エチルセルロースなど、また乳化剤例えばレシチ
ン、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油、非水性ビヒクル例えば分別ココ
ナツツ油、アーモンド油、落花生油、防腐剤例え
ばｐ―ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ―ヒドロキ
シ安息香酸プロピルまたはソルビン酸を添加して
もよい。さらにまたこれらの経口投与用製剤には
必要に応じて保存剤、安定化剤などを含有せしめ
てもよい。 また本発明の活性成分を非経口的な坐薬の形態
で投与する場合はカカオ脂、ウイテプゾール 等
の親油性基剤、ポリエチレングリコール等の親水
性基剤等を用いて通常の方法により製造するか、
またはポリエチレングリコール、ゴマ油、落花生
油、胚芽油、分別ココナツツ油等の混合液をゼラ
チンシートに包んだ直腸カプセルとして用いるこ
とができる。直腸カプセルは必要に応じてワツク
ス状物質でコーテイングしてもよい。 次にこの化合物を注射剤に用いる場合には油溶
液、乳化液、水溶液のような形態にすればよく、
これらの溶剤は通常用いられる乳化剤、安定化剤
などを含有させてもよい。 これら組成物は投与方法により当該化合物を１
％以上、好ましくは５％〜50％を含有させること
ができる。 次に本発明の製造例を示す。 製剤例１ 経口用硬カプセル剤 ２―アミノシクロヘキシルデカプレニルアミン
２塩酸塩25ｇおよびポリオキシエチレンヒマシ油
7.5ｇをアセトンに溶解し、次に無水けい酸25ｇ
を混合する。アセトンを蒸発した後さらにカルボ
キシメチルセルロースカルシウム５ｇ、とうもろ
こし澱粉５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース
7.5ｇおよび微結晶セルロース20ｇを混合し、30
mlの水を加えて練合しそして粒状化する。これを
No.24メツシユ（B.S.）のスクリーンを付した造粒
機（エツクペレツター・不二パウダル社製）にて
造粒した。顆粒は水分５％以下に乾燥しそしてNo.
16メツシユ（B.S.）のふるいでふるつた。次にこ
の粒子をカプセル充てん機で１カプセル当り190
mgに充填した。 製剤例２ 経口用軟カプセル剤 ３―デカプレニルアミノメチルピリジン50ｇお
よびポリエチレングリコール（マクロゴール―
400）130ｇを混合して均一な溶液とする。別にゼ
ラチン93ｇ、グリセリン19ｇ、Ｄ―ソルビトール
10ｇ、パラオキシ安息香酸エチル0.4ｇ、パラオ
キシ安息香酸プロピル0.2ｇおよび酸化チタン0.4
ｇの組成からなるゼラチン溶液を調製しこれをカ
プセル皮膜剤として手動式平板打抜法により内容
物180mgを含有するソフトカプセルを製造した。 製剤例３ 注射剤 ３―デカプレニルアミノメチルピリジン５ｇ、
落花生油適量およびベンジルアルコール１ｇを混
合し、さらに落花生油を使用して全量を100c.c.と
する。本溶液を無菌操作によりアンプルに１c.c.分
注し溶閉する。 製剤例４ 注射剤 ２―（２―デカプレニルアミノ）エチルピリジ
ン1.0ｇ、ニツコールHCO60〔Nikkol HCO60（商
品名）〕（水素添加ヒマシ油ポリオキシエチレン―
60モル―エーテル）5.0ｇ、プロピレングリコー
ル20ｇ、グリセロール10ｇ、エチルアルコール
5.0ｇを混合し、これに蒸留水100mlを加えて撹拌
する。本溶液を無菌操作によりアンプル1.4mlに
分注して融閉する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R₁は【式】 ＨまたはCH₃を示し、R₂は【式】− Ｃ（CH₂OH）₃、【式】または 【式】を示す〕 または式 で表わされるイソプレニルアミン誘導体およびそ
   の酸付加塩。 ２ 一般式 〔式中R₁は【式】 ＨまたはCH₃を示し、R₂は【式】− Ｃ（CH₂OH）₃、【式】または 【式】を示す〕 または式 で表わされるイソプレニルアミン誘導体およびそ
   の酸付加塩を活性成分として含有する抗ウイルス
   剤。