JPS63287791A

JPS63287791A - マンガンキレート（２）ｎｍｒｉ造影剤

Info

Publication number: JPS63287791A
Application number: JP63109930A
Authority: JP
Inventors: スコット・エム・ロックレイジ; スチーブン・シー・キー
Original assignee: Salutar Inc
Current assignee: Amersham Health Salutar Inc
Priority date: 1987-05-08
Filing date: 1988-05-07
Publication date: 1988-11-24
Anticipated expiration: 2013-07-09
Also published as: NO174710C; JP2773870B2; ATE101158T1; NO882003L; ES2061546T3; NO174710B; FI88032B; IL86299A; DK251588D0; EP0292761B1; EP0292761A2; US4935518A; DE3887566T2; FI882126A; FI88032C; NZ224531A; FI882126A0; DE3887566D1; DK251588A; IE881367L

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なマンガン（Ｉ［）キレート及びその核磁
気共鳴画像処理（ＮＭＲＩ）における造影剤（ｃｏｎｔ
ｒａｓｔ　ａｇｅｎｔｓ）として使用法に関する。

特に本発明はＮ、Ｎ’−ジピリドキシルジアミン−Ｎ、
Ｎ　’−ジ酢ｅのマンガン（ＩＩ）キレート及びその塩
並びにエステル、及びこれらの化合物のＮＭＲＩ法にお
ける造影剤としての使用法に関する。

伝統的に、キレートは薬剤に溶は難い塩を投与するため
に、また重金属又は重金属同位体が毒性のある場合にこ
れを解毒するための解毒剤として使用されてきた。また
キレートは画像を得るために且つ放射線治療のために放
射性同位体を身体部分に供給するためにも用いられてい
る。更に最近常磁性造影剤に関するキレートはＮＭＲＩ
ての造影剤としての使用に対して報告された。

常磁性金属イオンはＮＭＲＩでの使用に必要とされる濃
度においてしばしば有毒であり、そのキレート形での身
体への導入は金属イオンをより生理学的に許容しうるも
のとする。これはキレ−１・か金属イオンをキレ−１〜
構造中にしっかりと保持しうろこと、即ちキレ−１・形
成定数が生理学的ｐＨにおいて非常に大きくなければな
らないことを必要とする。常磁性金属キレートは、画像
を作るためにかなりの容量で必要とされる量の投与を可
能にするだけ十分に溶解しなければならない。普通の投
与経路は経口、静脈内、及び浣腸による。

いくつかの常磁性の金属イオンは適当に安定なキレート
からでさえ身体中に遊離されうるから、身体中に天然に
存在する常磁性金属イオンは好適である。マンカンは身
体中に痕跡量で天然に存在し、そしてマンカン（ＩＴ）
イオンはそれが安定な可溶性キレートに成形しうるなら
ば所望の常磁性材料となろう。しかしながらマンカン（
ＩＩ）は還元又は酸化剤のいずれかの存在下において不
安定であるから、酸化又は還元性基を有するいずれかの
キレート剤をマンガン（Ｉ［）と共に用いることは、Ｍ
ｎ（ＩＩ）−キレートのレドックス反応が故に無駄であ
ると信じられてきた。

本発明は上述の目的に適合する新規で非常に安４一定なマンカン（Ｉｆ）キレートを提供する。

ＮＭＲＩに対する造影剤の歴史及び技術の要約はバルク
（Ｖａｌｋ）、Ｊ、ら、核磁気共鳴形造の基礎理論（Ｂ
ａｓｉｃ　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｎｕｃｌｅａ
ｒ　ＭａｇｎｅｔｉｃＲｅｓｏｎａｎｃｅ　Ｉｍａｇｉ
ｎｇ）　、エルスピア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）、１０９−１１４頁（１９８５）に
示されている。このバルクらの刊行物はＮＭＲＩに対す
る造影装置と方法も記述しており、この刊行物の全内容
は本明細書に参考文献として引用される。エチレンジア
ミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及ヒシエチルアミントリアミン
ペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）とのキレートか記述されている
。しかしながらガドリニウムは身体中に天然に存在して
おらず、またその長期にわたる毒性の研究は完成してい
ない。

この刊行物に列挙されている常磁性材料は不対電子をも
つ分子：酸化窒素（Ｎｏ）；二酸化窒素（Ｎｏ□）；及
び分子状酸素（０□）を含む。不対電子をもつイオン、
即ち「遷移系」からのイオンも含まれる。列挙されたイ
オンはＭｎ２＋、Ｍｎ３＋、ｐ　　ｅ　Ｑ　＋　　、　
Ｆ　　ｅ　”　　、Ｎ　　ｉ　　”　　、　Ｃｒ２　＋
　　、Ｃｕ　２　＋　　、ガドリニウム及びユーロピウ
ムを含むランクニド系、及びニトロキシドの安定な遊離
基（ＮＳＦＲ）例えばピロリジンＮ５ＦＲ及びピペリジ
ンＮ５ＦＲを含む。毒性の問題は多くの常磁性材料の関
連する主な問題を呈することが示されている。

アルキレンジアミンの種々の常磁性イオンとのキレート
の使用は米国特許第４，６４７．４４７号に記述されて
いる。７エリオキサミンー常磁性造影剤は米国特許第４
．６３７，９２９号に記述されている。マンカン（ＩＩ
）はＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ及びアミノエチルジホスホネー
トを含む種々のキレート化合物の多糖類誘導体と共に用
いる適当な常磁性金属イオンとしてＰＣＴ特許公開第Ｗ
Ｏ３５１０５５５４号（特許願第ＰＣＴ／ＧＢ８５１０
０２３４号）に列挙されている。Ｎ−ピリドキサルーα
−アミノ酸又はピリドキサル塩とキレート化した９９″
′Ｔｃを含む安定な放射性剤は米国特許第４，３１３，
９２８号、第４，４４０，７３９号、及び第４．４８９
．０５３号に開示されている。

クリアフェロ（Ｔａｌｉａｆｅｒｒｏ）　、Ｃ、らはイ
ンオルグ・ケム（！ｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　、２３．
１１８８−１１９２　（１９８４）の「新しい多座配位
子。

２２゜Ｎ、Ｎ’−ジピリドキシエチレンジアミンーＮ、
Ｎ’−二酢酸：３価金属イオンに対する新しいキレート
配位子」において、Ｎ、Ｎ’−ジピリドキシエチレンジ
アミンーＮ、Ｎ　’−二酸酢酸Ｐ　Ｌ　Ｅ　Ｄ）の、３
価金属イオンに対するキレート化合物としての開発を記
述している。記述されている他のキレート化合物はＮ、
Ｎ’−エチレン−ビス−２−（０−ヒドロキシフェニル
→グリシン（Ｅ　ＨＰ　Ｇ）及びＮ、Ｎ’−ビス（ｌ−
ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−二
酢酸（ＨＢ　Ｅ　Ｄ）のＦｅ（Ｉ［Ｉ）キレートである
。

ＰＬＥＤ、ＨＢＥＤ、ＥＨＰＧ及びＥＤＴＡの、銅、ニ
ッケル、コバルト、亜鉛、鉄、インジウム及びガリウム
のイオンとのキレートの性質が比較されている。ＰＬＥ
Ｄの構造の検討は、クリアフェロＣ０ら、インオルグ・
ケム、２４，２４０８〜２４１３　（１９８５）に報告
されている。グリーン（Ｇｒｅｅｎ）　、Ｍ、ら、イン
ド・ジエイ・ヌクル・メド・パイオル（Ｉｎｔ、Ｊ、Ｎ
ｕｃｌ、Ｍｅｄ、Ｂｉｏｌ、）　、上１（５）、３８１
〜３８６（１９８５）は、ＰＬＥＤを、ガリウム及びイ
ソジウム放射線製薬剤の製造に対するキレート配位子と
して評価し、そしてＰＬＥＤのＧａ　（ＩＩＩ）、Ｉ　
ｒ　（ＩＩＩ）　、及びＦｅ（ＩＩＩ）とのキレートの
性質を要約している。

本発明の化合物は芳香族ヒドロキシ基を有するから、そ
のＭｎ（ＩＦ）に対するキレート剤としての有用性は予
見されないであろう。そのような芳香族ヒドロキシ基は
普通のように酸化剤としてマンガン（ＩＩ）イオンと反
応してこのマンガン（ＩＩ）イオンを更に高原子価に酸
化すると思われる。フロスト（Ｆｒｏｓｔ）ら、ジエイ
・アム・ケム・ツク（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）
　８０．５３０　（１９５８）は低ｐＨにおけるＥＨＰ
ＧのＭｎ（［）キレートの生成を報告しているが、高ｐ
Ｈ（ｐＨ５以上）でのＥＨＰＧとの安定なマンガン（Ｉ
Ｉ）錯体を製造する試みはマンガン（Ｉ［）イオンが不
可逆的に酸化されるので無駄であることを発見した。こ
の酸化は不活性な雰囲気でさえ起こり、著者は酸化が配
位子又は溶媒を犠牲にして起こると結論した。アンダー
レッグ（Ａｎｄｅｒｅｇｇ）、Ｇ、ら、ヘルプ・ヒム・
アクタ（Ｈｅｌｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、）　、４ユ、
１０６７（１９６４）は、ＥＨＰＧのＦｅ（Ｉ［ｌ）キ
レートの高安定性がイオン化された配位子中に存在する
２つのフェルレート基に対するＦｅ（ＩＩＩ）イオンの
高親和性によることを発見した。

レプラテニーヤ（Ｌ　’Ｅｐｌａｔｈｅｎｉｅｒ）　、
Ｆ、ら、［ジエイ・アム・ケム・ツク、ｕ１８３７（１
９６７）］は、マンガン（ＩＩ）を含む種々の金属イオ
ンの存在下におけるＨＢＥＤの酸滴定を含むＨＢ　Ｅ　
Ｄの研究を記述している。しかしマンガンキレートは単
離されておらず、またマンガン生成物は同定されていな
い。パッチ（ｐａｔｃｈ）ら、インオルグ・ケム（Ｉｎ
ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　２↓（８）、２９７２−２９７
７　（１９Ｂ２）による続く研究に基づくと、マンガン
（ＩＩ）イオンはレプラテニーヤらの滴定中にフェノー
ル性配位子によって酸化されることが明白である。パッ
チらはＭ　ｎ　（ＩＩ　）塩をＥ　ＨＰ　Ｇと反応させ
ることによってＭｎ（■）錯体を製造し、そして反応が
不可逆的反応での配位子の酸化を含むことを結論した。

Ｍｎ（ｍ）を＋３酸化状態に維持する能力はＥＨＰＧ分
子の独特な特性であると言及した。米国特許第３．６３
２，６３７号はフェノール性キレート剤例えばＮ、Ｎ’
−ジー（０−ヒドロキシベンジル）−エチレンジアミン
−Ｎ、Ｎ’−二酢酸及び３価及び４価の金属をキレート
化する際のその使用法を記述する。これらの剤は通常芳
香族ヒドロキシ基の存在下で安定である。芳香族ヒドロ
キシ基をもつ化合物の、マンガン（ＩＩ）イオンに対す
るキレート剤としての使用はこれらの参考文献に開示さ
れておらず、このことは芳香族ヒドロキシ基のマンガン
化合物、特にマンガン（Ｉ［）イオンに対する酸化性に
ついての一般的な知識を支枝している。

本発明の新規なキレートはマンガン（ＩＩ）の式［式中
、Ｒはヒドロキシ、炭素数１〜１８のアルコキシ、炭素
数１−１８のヒドロキシ置換アルコキシ、アミノ又は炭
素数１〜１Ｂのアルキルアミドであり、Ｒ１は水素又は−ＣＨ２ＣＲ２であり、Ｒ２はヒドロキ
シ、炭素数１〜１８のアルコキシ、アミノ又は炭素数１
〜１８のアルキルアミドであり、そしてＲ３はＲ１が水素のとき炭素数１〜８のアルキレン、炭
素数５〜８の１．２−シクロアルキレン又は炭素数６〜
ＩＯの１．２−アリーμンであり、またＲ３はＲ８が水
素以外のとき炭素数５〜８の１．２−シクロアルキレン
又は炭素数６〜ＩＯの１．２−アリーレンである］の化
合物とのキレートである。これらのキレートの製薬学的
に許容しうる水溶性且つ適合性の塩は本発明の範囲内に
包含される。

第１図は実施例７で決定される如きＰＬＥＤ−Ｍｎ＋２
キレ一ト錯体の分子モデルの等長性表示であって、マン
ガン（ＩＩ）イオンと化学結合する基間の空間的関係を
示す。

本発明はマンガン（Ｉ［）がＰＬＥＤ、ＰＬＥＤ同族体
及びＰＬＥＤ誘導体と非常に安定なキレートを形成する
という発見に基づく。芳香族ヒドロキシ化合物及びマン
ガン（Ｉ［）イオンの公知の相互作用に基づく予想に反
して、マンガン（Ｉ［）イオンはＰＬＥＤキレートにお
いて高原子価に酸化されない。

マンガン（Ｉ［）化合物は知られているものが比較的数
少なく、これらの一部だけが単結晶Ｘ線回折によって特
徴づけられているにすぎない。構造的に特徴づけられた
Ｍ　ｎ　、　（ＩＩ　）錯体の多くは金属中心に配位す
る種々の１座及び２座配位子を有する。ＰＬＥＤ及びそ
の関連する１、２〜シクロアルキレン及び１．２−アリ
ーレン化合物とのＭｎ（Ｉ［）錯体は高親和性６座配位
子を有する第１のＭｎ（ＩＩ）錯体である。この空間配
座はマンガン（ＩＩ）をＮＭＲＩ造影剤として身体へ導
入するためのより安定で効果的な形を提供する。

本発明の新規なマンガン（■）キレートは式■［式中、
Ｒはヒドロキシ、炭素数１−１８ｆ７）アルコキシ、ア
ミノ又は炭素数１−１８のアルキルアミドであり、Ｒ１は水素又は−ＣＨ２ＣＲ２であり、Ｒ２はヒドロキ
シ、炭素数１〜１８のアルコキシ、アミノ又は炭素数１
〜１８のアルキルアミドであり、そしてＲ３は炭素数１〜８のアルキレン、炭素数５〜８の１，
２−シクロアルキレン又は炭素数６〜１０の１．２−ア
リーレンである］の化合物に由来する。式■の化合物の
製薬学的に許容しうる水溶性で適合性の塩も本発明のキ
レート生成化合物内に包含される。

式■において、Ｒ及びＲ２は好ましくはそれぞれヒドロ
キシ、エチレングリコール、グリセロール、炭素数１〜
８のアルコキシ、アミノ又は炭素数１〜８のアルキルア
ミドである。随時Ｒ及びＲ２はそれぞれ独立にヒドロキ
シ又はその塩である。

本明細書で用いる如き「アルキル」とは、直鎖及び分岐
鎖、飽和及び不飽和の双方の炭化水素を含む。［ｌ、２
−シクロアルキレン」とは、シス及びトランスシクロア
ルキル基及び１．２−位で各窒素原子に結合したアルキ
ル置換シクロアルキレン基及び炭素数３〜８のそのアル
キル置換誘導体を含む。「ｌ、２−アリーレン」とはＸ
、２−位で各窒素原子に結合したフェニル及びナフチル
基及び炭素数３〜ＩＯのそのアルキル置換誘導体を含む
。

簡明の目的で、本発明のキレートはＰＬＥＤのマンガン
（ＩＩ）イオンのキレートに関して以下記述されよう。

しかしながらこれは説明の簡明の目的であって、限定を
意味するものでなく、式Ｉの化合物のすべてのキレート
が本発明の範囲内に包含される。

キレートの酸性プロトンの必ずしもすべてが中心の常磁
性イオンで置換されているわけでないから、残りのプロ
トンを無機及び／又は有機塩基或いはアミノ酸の生理学
的に生体適合性のカチオンとの共役塩基の塩に転化する
ならばキレートの溶解性を増大せしめうる。例えばリチ
ウムイオン、ナトリウムイオン及び特にカルシウムイオ
ンは適＝１５− 当な無機カチオンである。有機塩基の適当なカチオンは
例えばエタノールアミン、ジェタノールアミン、モルフ
ォリン、グルカミン、ＮｌＮ−ジメチルグルカミン、Ｎ
−メチルグルカミンを含む。

リジン、アルギニン又はオルニチンは、一般に他の塩基
性の天然産の酸のものと同様にアミノ酸のカチオンとし
て適当である。

本発明のキレートは式■及び■で表わすことができる。

（ＩＩ）（ＩＩＩ）１６一式■、及び■において、Ｚは金属イオンを表わし、また
Ｒ、Ｒ２及びＲ８は式Ｉの化合物に関して記述したもの
と同義である。式における破線は酸素と窒素原子及び金
属イオン間の配位結合を表わす。第１図かられかるよう
に、式■のアセチル基（ヒドロキシカルボニルメチル基
或いはその塩又はエステル）の１つは芳香族ピリジン環
の平面の下にあり、そして他のアセチル基は芳香族ピリ
ジン環の平面の上にあり、斯くして金属イオンは本発明
のジカルボキシの具現化によりキレート塩錯体の内部に
しっかりと保持される。

本発明によるキレートは技術的に公知の常法により式■
のキレート生成化合物から製造される。

一般にこれらの方法は、マンガン（ＩＩ）塩（例えば塩
酸塩又は炭酸塩）を水或いは′低級アルコール例えばメ
タノール、エタノール又はイソプロパツール中に溶解又
は懸濁させることを含む。この溶液又は懸濁液に、等モ
ル量のキレート酸の水溶液又は低級アルコール溶液を添
加し、そして混合物を必要ならば穏やかに或いは沸点ま
で加熱しなから反応が完結するまで撹拌する。生成する
キレート塩が用いる溶媒に不溶であるならば、反応生成
物を濾別する。可溶であるならば、溶媒を乾固するまで
、例えば噴霧乾燥又は凍結乾燥によって蒸発させること
により分離する。

遊離の酸基が得られるキレート中に依然存在するならば
、この酸性キレート塩を、生理学的に生体適合性のカチ
オンを生成する無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸と
の反応によって中性キレート塩に転化し、これを分離す
ることが有利である。

これはしばしば回避しえないことである。その理由はキ
レート塩の解離が製造中のｐＨ値の移行により、このよ
うにしてだけ均一な生成物の分離或いは少なくともその
精製が可能となるような程度まで中性方向へ移動するこ
とによる。製造は有利には有機塩基又は塩基性アミノ酸
を用いて行なわれる。しかしながらナトリウム、カリウ
ム又はリチウム無機塩基（水酸化物、炭酸塩又は炭酸水
素ナトリウム）を用いて中和を行なうことも有利である
。

中性塩を製造するためには、中和点か達成される十分な
所望の塩基を水溶液又は水性懸濁液中の酸キレート塩に
添加することができる。次いで得られる溶液を真空下に
濃縮乾固する。中性塩を、水と混和する溶媒例えば低級
アルコール（メチル、エチル、イングロビルアルコール
など）、低級ケトン（アセトンなと）、極性エーテル（
テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど）
の添加によって沈殿させ、このようにして容易に分離且
つ十分に精製しうる結晶を得ることもしばしは有利であ
る。所望の塩基をキレート化中においてでさえ反応混合
物に添加し、このようにして１つの工程を省略すること
が特に有利であると判明した。他の通常の精製法例えば
カラムクロマトグラフィーも使用できる。

式■のキレート塩は２つのカルボン酸基を含有するから
、無機及び有機双方の生理学的に生体適合性のカチオン
を対イオンとして有する中性の混合塩を製造することが
可能である。これは例えば水性懸濁液又は水溶液中にお
いて錯化する酸を、＝１９− 中心金属を供給する元素の酸化物又は塩と或いは中和に
必要とされる十分な量以下、例えは半分の有機塩基と反
応させ、生成したキレート塩を分離し、所望ならばこれ
を精製し、次いで完全な中和に必要な量の無機塩基にこ
れを添加することによって行なわれる。この塩基の添加
順序は逆であってもよい。

投与のための診断媒体は生理学的に許容しうる媒体を同
業者には十分公知の方法で用いることによって調製され
る。例えば随時製薬学的に許容しうる賦形剤を添加した
キレート塩を水性媒体に懸濁又は溶解させ、次いでこの
溶液又は懸濁液を無菌にする。適当な添加剤は例えば生
理学的に生体適合性の緩衝剤（例えばトリメタミン塩酸
塩）、僅かな量の他の添加剤（例えばジエチレントリア
ミンペンタ酢酸）、又は必要ならばカルシウム塩（例え
ば塩化カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシ
ウム、又はアスコルビン酸カルシウム）を含む。

他に、本発明による診断媒体はキレート塩を分離しない
で製造することもできる。この場合、本発明による塩又
は塩溶液がキレートしてない、潜在的に有毒な金属イオ
ンを本質的に含有しないでキレート化が行なえるように
特に注意しなけれはならない。これは例えば製造工程中
の滴定を制御するためにキシレノール・オレンジのよう
な呈色指示薬を用いて確かめることができる。分離した
塩キレートの生成も最終的な安全性の手段として用いる
ことができる。

キレート塩の水中又は生理学的塩溶液中懸濁液を経口投
与のために所望するならば、少量の可溶性キレート塩を
、経口溶液中に元来存在する不活性成分及び／又は表面
活性剤及び／又は香りのための芳香剤と混合する。

常磁性金属キレートをＮＭＲＩの造影剤として投与する
ための最も好適な方法は静脈内投与である。静脈内用溶
液は無菌であり、生理学的に許容しえない試剤を含有し
てはならず、そして投与時に刺激及び他の悪影響を最小
にするために血液等張又は等滲透圧でなければならない
。適当な賦形剤は非経口的溶液の投与に通常使用される
水性賦形剤、例えば塩化ナトリウム注射液、リンゲル注
射液、デキストローズ注射液、デキストロース及び塩化
ナトリウム注射液、ラクテート化リンゲル注射液、及び
本明細書に参考文献として引用される「レミングトン製
薬化学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ　’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）　Ｊ第１５版、イー
ストン（Ｅａｓｔｏｎ）　　：マツク出版社（Ｍａｃｋ
　ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ、）　、１４０５〜１４１
２及び１４６１−１４８７頁（１９７５）、及び［米国
薬局方（ＴｈｅＮａｔｉｏｎａｌ　Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ
）　Ｊ第ＸＩＶ巻、第１４版、ワシントン（Ｗａｓｈｉ
ｎｇｔｏｎ）：米国製薬協会（ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ）　
　（１９７５）に記述されているような他の溶液である
。この溶液は非経口溶液に通常使用される保存剤、抗微
生物剤、緩衝剤及び抗酸化剤、選択賦形剤、及びキレー
トと適合し且つ生成物の製造、貯蔵又は使用を妨害しな
い他の添加剤を含有することができる。

本発明による診断媒体はキレート塩を０．００１〜５．０モル／ｆｌ、好ましくは０．１〜０
．５モル／ｌで含有することができる。

本発明のキレートは所望のコントラストを与えるのに十
分な量で像を作らせるために患者に投与される。一般に
造影剤０．００１〜５．０モル／患者の体重ｋＨの投与
量は緩和速度（ｒｅｆａｘｉｖｉｔｙ　ｒａｔｅ）の減
少を達成するのに効果的である。多くのＮＭＲＩの適用
に対して好適な投与量は患者の体重ｋｇ当り造影剤０．
０５〜０．５モルである。

ＮＭＲＩの像を改善するために造影剤を適用する方法、
装置及び操作法は、バルク、Ｊ、ら（上述）によって記
述されている。造影剤は経口的に及び静脈内的に使用す
ることができる。

新規なＮＭＲＩへの適用において、造影剤は子宮顕官（
ｃｅｒｖｅｘ）　、子宮、及び卵管に導入することがで
きる。次いで不妊の原因例えば熟成卵の移動を妨害して
いるかも知れない卵管の内表面における障害又は不完全
を検知するためにＮＭＲでの造影を行なうことができる
。

キレート生成化合物式■の化合物は、式■で表わされる対応するピリドキサ
ル（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリジンカルボ
キシアルデヒド）を式Ｖで表わされるジアミンと、タリ
アフエロ、Ｃ０ら、インオルグ・ケム、え３，１１８８
〜１１９２　（１９８４）に記述されるＰＬＥＤの製造
法に従って反応させることにより製造しうる。

式■の化合物において、Ｒ３はアルキレン、炭素数３〜
８の１．２−シクロアルキレン基、又は炭素数６〜ＩＯ
の１．２−アリーレン基を表わす。

ピリドキサル、式■の化合物、及び式■のアルキレンジ
アミン、シクロアルキレンジアミン及びアリーレン反応
物は市場から容易に入手しうる良く知られた化合物であ
り、また同業者には良く知られた方法によって容易に合
成することができる。

式■のジアミンのアミノ基の、ビリドキサルのアルデヒ
ド基との反応は、メタノールのようなアルコール中、０
〜６０℃の範囲の温度で行なうことができる。生成する
生成物は式■で表わされる。

（ＶＩ）式■のジイミンにおいて、Ｒ３は式Ｉの化合物に関して
記述したものと同義である。式■のＮ、Ｎ’−ジビリド
キシリデンアルキレンジイミン、４−　（Ｎ−（２−メチル−３−ヒドロキシ−５−ヒド
ロキシメチル−４−ピリジニル−メチリド）アルキレン
イミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ピ
リジルメタノール；Ｎ、Ｎ’−ジピリドキシリデンー１，２−シクロアルキ
レンジイミン、４−　（Ｎ−（２−メチル−３−ヒドロキシ−５−ヒド
ロキンメチル−４−ピリジニルメチリド）−１，２−シ
クロアルキレン−イミノメチル）−２−ヒドロキシ−３
−メチル−５−ピリジルメタノール；及びＮ、Ｎ’−ジピリドキシリデンー１．２−アリーレンジ
イミン、４−　（Ｎ−（２−メチル−３−ヒドロキシ−５−ヒド
ロキシメチル−４−ピリジニル−メチリド）−１，２−
アリーレンイミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−メチ
ル−５−ピリジルメタノール、はアルコールに不溶であ
り、濾過で分離することができる。

次いで式■のジイミンを、パラジウム又は白金触媒を用
いる常法により水素化して式■のジアミンを生成させる
ことができる。

（■）式■の化合物において、Ｒ３は式■の化合物に関して記
述した通りである。式■のＮ、Ｎ’−ジピリドキシルアルキレンジアミン、４−　
（Ｎ−（２−メチル−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ
メチル−４−ピリジニル−メチル）アルキレンアミノメ
チル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ピリジルメ
タノール；Ｎ、Ｎ’−ジビリドキシルー１．２−シクロアルキレン
ジアミン、４−（Ｎ−（２−メチル−３−ヒドロキシ−５−ヒドロ
キシメチル−４−ピリジニルメチル）−■、２−シクロ
アルキレン−アミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−メ
チル−５−ピリジルメタノール；及びＮ、Ｎ’−ジピリドキシルー１．２−アリーレンジアミ
ン、ｉ　（Ｎ−（２−メチル−３−ヒドロキシ−５−ヒドロ
キシメチル−４−ピリジニル−メチル）−１，２−アリ
ーレンアミノメチル）−２−゛ヒドロキシ−３−メチル
−５−ピリジルメタノール、は溶液中に残り、或いは分
離することができる。

式■のモノ酢酸及びジ酢酸化合物は、式■のジアミンを
ハロ酢酸、好ましくはブロム酢酸と反応させることによ
って製造される。この時ブロム酢酸とジアミンのモル比
はアミンの１つ又は両方が酢酸基と共役しているかどう
かを決定する。

次いで式ＩのＮ、Ｎ’−ビス−（３−ヒドロキシ−２−
メチル−５−ヒドロキシメチル−４−ピリジルメチル）
−アルキレンジアミン−Ｎ、Ｎ　’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
ヒドロキシメチル−４−ピリジルメチル）−■、２−シ
クロアルキレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
ヒドロキシメチル−４−ピリジルメチル）−１，２−ア
リーレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス
−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ヒドロキシメチ
ル−４−ピリジルメチル）一アルキレンジアミンーＮ−
酢諏、Ｎ、Ｎ”−ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
ヒドロキシメチル−４−ピリジルメチル）−１，２−シ
クロアルキレンジアミン−Ｎ−酢酸、及びＮ、Ｎ’−ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
ヒドロキシメチル−４−ピリジルメチル）−１，２−ア
リーレンジアミン−Ｎ〜酢酸、を分離し、そして常法に
より、例えば再結晶又はアニオン交換りＯマドグラフィ
ーによって精製する。

次の実施例は本発明を更に例示するが、これを限定する
ものではない。断らない限り温度はセラ氏で示され、濃
度は重量％とする。ここで積極的に実施に帰結しうる方
法は現在形で記述し、また実験室で行なった方法は過去
形で示すことにする。

実施例１Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）エチレンジイミ゛ンビリドキサル塩酸塩２５９　（０，１２３モル）をメタ
ノール１００ｍβ中にスラリーとし、ＮａＯＨ４，８８
＆　　（０，１２３モル）を添加した。

溶液か均一になった時、■、２−ジアミノエタン［アル
ドリッチ・ケミカフ１社（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍ、
Ｃｏ、）］３．７５．９を激しく撹拌しながら迅速に添
加した。

イミン生成物Ｎ、Ｎ’−ヒス（ピリドキサル）エチレン
ジイミン又は４−　（Ｎ−（２−メチル−３−ヒドロキ
シ−５−ヒドロキシメチル−４−ピリジニルメチリド）
エチレンイミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−メチル
−５−ピリジルメタノールを１時間撹拌し、生成したス
ラリーを濾過した。

生成物をメタノール（２ｘ５０−）及びジエチルエーテ
ル（２Ｘ５０ｍβ）で洗浄し、４０°Ｃで真空下に乾燥
して生成物２３．６７　　（収率８９％）を得た。ＩＲ
（ＫＢｒ錠剤）　　：　１６２５ｃｍ−’　（Ｃ−Ｎ）
。

実施例２Ｎ、Ｎ’−ヒス（ピリドキサル）アルキルジイミン１．２−ジアミノエタンの代りに１．３−ジアミノ−ｎ
−プロパン、１．２−ジアミノ−ｎ−プロパン、ｌ、２
−ジアミノイソプロパン、１．２−ジアミノ−〇−ブタ
ン、１．４−ジアミノ−ｎ−ブタン、１．３−ジアミノ
−ｎ−ブタン、１，２−ジアミノ−３−メチルプロパン
を用いる以外実施例１の方法を繰返すことにより対応す
る次の化合物を製造する：Ｎ、Ｎ’−ヒス（ピリドキサル）−１，３−（ＩＩ−プ
ロピレン）ジイミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）１．２−（ＩＩ−プロ
ピレン）ジイミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，２−イソプロピ
レンジイミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）１．２−（ＩＩ−ブチ
レン）ジイミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）１．４−（ＩＩ−ブチ
レン）ジイミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，３−（ＩＩ−ブ
チレン）ジイミン、及びＮ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，２−（３−メチ
レン）プロピルジイミン。

実施例３Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）エチレンジイミン機械的撹拌機、ガラスフィルター球付きバブラー、及び
３方コツクを備えた１１の３ツロフラスコに実施例１か
らのジイミンを仕込んだ。次いで脱イオン水２５．　Ｏ
ｍｆｌ、更にメタノール２５０ｍβを添加した。生成し
た溶液を、窒素を吹き込みながら撹拌した。次いで５％
ｐｔ担持炭（アルドリッチ・ケミカル社）２９を添加し
、装置の系を水素で置換した。水素を連続的に供給しな
がら反応を５時間進行せしめた。アミンへの完全な転化
はＨＰＬＣ分析によって決定した。反応混合物に窒素を
１５分間吹き込み、次いでセライトを通して濾過した。

濾液を６０°Ｃで真空下に約１００−まで濃縮した。Ｎ
、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−エチレンジアミン又は
４−（Ｎ−（２−メチル−３−ヒドロキシ−５−ヒドロ
キシメチル−４−ピリジニル−メチル）エチレンアミノ
メチル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ピリジル
メタノールを含有する溶液は次の工程で直接使用するこ
とができ、或いは生成物は水からの結晶化により分離す
ることができる。’ＨＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＳｏ。

４００ＭＨｚ）δ７．８０　（ｓ、ｐｙｒ一旦）、４．
４４　（ｓ、ｐ　ｙ　ｒ−ＣＨｚＯＨ）　、４．０１（
ｓＸＮＣＨｚＣＨｚＮ）、２．７０　（ｓ、Ｎ−Ｃ旦２
−ｐｙｒ）、２．３０（３％　ｐｙｒ−（：旦、）。

実施例４Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）アルキルジアミン実施例１のジイミン生成物の代りに実施例２の生成物を
用いる以外実施例１の方法に従い、次の化合物を製造す
る：Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，３，−（ＩＩ７
プロピレン）ジアミン、Ｎ、Ｎ’−ヒス（ビリドキサル）−１，２−（ＩＩ−プ
ロピレン）ジアミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，２−イソプロピ
レンジアミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，２−（ＩＩ−ブ
チレン）ジアミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）１．４−（ＩＩ−ブチ
レン）ジアミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，３−（ＩＩ−ブ
チレン）ジアミン、及びＮ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，２−（３−メチ
レン）プロピルジアミン。

実施例５ＰＬＥＤの合成実施例３からのジアミンを、２つの滴下濾斗、ｐＨ電極
、温度計及び撹拌棒を備えた５００ｍ１の４ツロフラス
コに仕込んだ。ＮａＯＨ１２，０，？（０，３モル〕を
脱イオン水２５−に溶解し、またブロム酢酸（シグマ・
ケミカル社）１５．４９（０，１１モル）を脱イオン水
２５−に溶解した。

この各溶液を滴下濾斗に仕込んだ。ジアミン溶液に十分
なＮａＯＨ溶液を添加してｐＨを１１にした。

反応温度を４２°Ｃに上昇させ、ｐＨを１１に保ちなが
らブロム酢酸とＮａＯＨ溶液を同時に添加した。

この添加を４５分間で停止し、反応の過程をＨＰＬＣで
検査した。ブロム酢酸とＮａＯＨの添加を再開し、そし
て６０分と７５分に反応を検査した。すべてのブロム酢
酸を添加し、ＨＰＬＣ分析により反応の完結したことが
わかった。カチオン交換樹脂［アンバーライト（Ａｍｂ
ｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＣ−５０］　６Ｆｌを添加し、混合
物を１４時間冷蔵庫内に置いた。樹脂を濾去し、濾液を
カチオン交換樹脂［ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）　５０
　Ｗ　−Ｘ８］　　ＩＥＩで処理した。次いで樹脂を濾
去し、濾液を６０°Ｃ真空下に濃縮してＮ、Ｎ’−ビス
ービリドキサルエチレンジアミンーＮ、Ｎ’−ジ酢酸又
はＮ、Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
ヒドロキシメチル−４−ピリジルメチル）エチレンジア
ミン−Ｎ、Ｎ’−’；酢酸（ＰＬＥＤ）を得た。生成物
を水／メタノールから再結晶した。’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（
Ｄ　ａ　　Ｄ　Ｍ　Ｓ　０　、４００Ｍ　Ｈｚ　）８７
．７３　（ｓ、ｐｙｒ一旦）、４．５７（ｓｌｐｙｒ−
Ｃ旦２０Ｈ）、４．１８（ｓＸＮＣ旦２Ｃ旦２Ｎ）、３
．２７（ＳＳＣ旦２ＣＯＯＨ）、＝３５− ２．９８（ｓ、Ｎ−ＣＨ２−ｐｙ　ｒ）、２．３０（Ｓ
。

ｐｙｒ−ＣＨ３）。

実施例６マンカン（■）−ＰＬＥＤキレートのナトリウム塩実施例５からのＰＬＥＤ４．１６．？　　（６，２５ミ
リモル）を、ＮａＯＨＯ，５７（１２，５ミリモル）の
添加により、激しく脱気した水５０−に溶解した。次い
で二塩化マンガン・４水和物１．２！ｌ　　（６，２５
ミリモル）を添加した。３０分間撹拌した後、固体のＮ
ａＯＨ０，２５＆（６，２５ミリモル）を添加してｐＨ
を６．５までにした。次いで塩化カルシウム０．１５．
？　　（１，０ミリモル）を添加し。十分脱気した水を
添加して溶液の容量を２５０ｍβにした。この溶液を０
．２ミクロンのフィルターを通して濾過することにより
無菌とし、Ｎ、Ｎ’−ビスーピリドキサルエチレンジア
ミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸（Ｐ　Ｌ　Ｅ　Ｄ）のマンガン
キレート錯体のナトリウム塩を得た。

実施例７Ｍ　ｎ　（Ｉｆ　）　−Ｐ　Ｌ　Ｅ　Ｄの構造の同定Ｍ
　ｎ　（ｍ　）　−Ｐ　Ｌ　Ｅ　Ｄの結晶をｐＨ７にお
いて水溶液から生長させた。橙色の結晶は乾燥空気中に
おいてその結晶水を失うことがわかった。寸法０．４７
Ｘ０．５０Ｘ０．３２ｍｍの適当な結晶を湿った薄いガ
ラス壁のキャピラリー中に入れ、Ｘ線の試験に供した。

この強度の解析により、式■及び第１図で概略的に表わ
される結晶構造が決定できＩこ。

この結晶構造はＭｎ（Ｉ［）キレートがマンガン（Ｉ［
）−ＰＬＥＤの別個の分子からなることを示した。Ｍ　
ｎ　（ＩＩ　）　−Ｐ　Ｌ　Ｅ　Ｄ及び水分子は種々の
水素結合を通して無限の重合体網状構造を形成する。

Ｍｎ（Ｉ［）は第１図に示すように２つの芳香族ヒドロ
キシ酸素原子（０１、Ｏ１２）、２つのカルボキシ酸素
原子（０３，０３’）、及び２つの第三窒素原子（Ｎ２
、Ｎ２’）によって作られる歪んだ八面体の中心に存在
する。すべての４つの配位酸素原子は負に荷電している
。しかしながら芳香族環の２つの窒素原子（Ｎｌ、Ｎｌ
’）はプロトン化され、配位子の全荷電を−２に減する
。

これはマンガン原子の荷電が＋２であることを示してい
る。

この仮定はＭ　ｎ−０及びＭ　ｎ　−Ｎ結合の距離を見
ることによって確認される。六配位したマンガンのイオ
ン半径は金属原子での荷電の増加と共に減少する。斯く
して２．１８０人のＭｎ＋２−０及び１．９９５人より
長くないＭｎ＋３−〇の距離を予想しよう。Ｍｎ　（Ｉ
Ｉ）　−ＰＬＥＤにおける両Ｍ　ｎ　−０の分離はＭｎ
＋３に対して予想したものより長＜（Ｍｎ−Ｏｆは２．
０９０７人、及びＭｎ−０３は２．２４３４人）、Ｍｎ
＋２に対して予想された範囲に入る。

更に、この結晶における観察されたＭ　ｎ　−０の分離
は、過去に報告されたＭｎ＋２−０の距離と良く一致す
る：Ｍｎ−０（アジド）２．１９人［ニューパート（Ｎ
ｅｕｐｅｒｔ）−ラベス（Ｌａｖｅｓ）ら、ヘルプ・ケ
ム・アクタ（Ｈｅｌｖ、Ｃｈｅｍ、Ａｃｔａ、）　、６
０’５１８６１　　（１９７７）］　、Ｍｎ−０（Ｓｏ
、）２．２８２人［ゴツト（Ｇｏｔｔ）、Ｇら、Ｊ、ケ
ムーソク・ケムーコミュン（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃ
ｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、）、１２８３　　（１９８４）
］　　、Ｍｎ−０（０（Ｐｈ）３）２．０８４及び２．
１４７人（ゴツト、Ｇ、ら、上述）。

予想されるように、Ｍ　ｎ　（’Ｕ　）　−Ｐ　Ｌ　Ｅ
　ＤにおけるＭｎ−０１の距離は、カルボン酸系では荷
電の分布がより大きいためにＭ　ｎ　−０３の距離より
短い。

マンガン原子が＋２の酸化状態であるということは２価
のマンガンに対するＭ　ｎ　−Ｎ　２とＭ　ｎ　−Ｎの
距離の比較によっても支持される［ガレット（Ｇａｒｒ
ｅｔｔ）、Ｔ、ら、アクタ・クリスト（Ａｃｔａ。

Ｃｒｙｓｔ、）　、Ｃ３９，１０２７（１９８３）］。

実施例８Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−アルキルジアミン−
Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸実施例３のジアミンの代りに実施例４の生成物を用いる
以外実施例５の方法を繰返すことにより、Ｎ、Ｎ’−ビ
ス（ピリドキサル）−１，３−（ＩＩ−プロピレン）−
Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ヒス（ピリドキサル）−１，２−（ＩＩ−プ
ロピレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，２−イソプロピ
レン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，２−（ＩＩ−ブ
チレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ビリドキサル）−１，４−（ＩＩ−ブ
チレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，３−（ＩＩ−ブ
チレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、及びＮ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，２−（１メチ
レン）プロピル−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、を得る。

実施例９Ｍｎ（ＩＩ）キレートＮ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）エチレンジアミン−Ｎ
、Ｎ’−ジ酢酸の代りに実施例８に従って製造したキレ
−１生成化合物の生成物を等モル量で用いる以外実施例
６の方法を繰返すことにより、対応する＝４０− Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，３−（ＩＩ−プ
ロピレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，２−（ＩＩ−プ
ロピレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，２−イソプロピ
レン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ビリドキサル）　−１，２−（ＩＩ−
ブチレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，４−（ＩＩ−ブ
チレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）１．３−（ＩＩ−ブチ
レン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、及びＮ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，２−（３−メ
チレン）プロピル−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、を得る。

実施例１ＯＮ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−トランス−１，２−
シクロへキシルジイミンビリドキザル塩酸塩２６．５１　　（０，１モル）をメ
タノール２００−に溶解し、そして５ＮＮａＯＨ２０ｍ
βを添加した。次いでトランス−１，２−ジアミノシク
ロヘキサン５．７１．？（０，０５モル）を撹拌しなが
ら添加し、溶液の容量を真空下に１００ｍβまで減じた
。０°Ｃまで冷却後、イミンを濾別し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、真空下に乾燥し、Ｎ、Ｎ′−ビス（ビリド
キサル）−トランス−１，２−シクロへキシルジイミン
又はｌ−（Ｎ−（２〜メチル−３−ヒドロキシ−５−ヒ
ドロキシメチル−４−ピリジニルメチリド）−１，２−
シクロヘキシレンイミノメチル）−２−ヒドロキシ−３
−メチル−５−ピリジルメタノールを得る。

実施例１ＩＮ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，１−（シクロア
ルキレン又はアリーレン）ジイミントランス−１，２−
ジアミノシクロヘキサンの代すにトランスル１．２−ジ
アミノシクロペンクン、トランス−１，２−ジアミノシ
クロへブタン、トランス−１，２−ジアミノシクロオク
タン、０−アミノアニリン、及びシス−１，２−ジアミ
ノシクロヘキサンを用いる以外実施例１Ｏの方法を繰返
すことにより、対応するＮ、Ｎ　’−ビス（ピリドキサル）−トランス−１，２
−シクロペンチレンジイミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−トランス−１，２−
シクロペンチレンジイミン、Ｎ、、Ｎ’−ヒス（ピリドキサル）−トランス−１，２
−シクロヘキシレンジイミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，２−フェニレン
ジイミン、及びＮ、Ｎ’−ヒス（ピリドキサル）−シス−１，２−シク
ロヘキシレンジイミン。

を得る。

実施例１２Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−トランス＝１．２−
シクロヘキシレンジアミン実施例１Ｏのジイミン生成物の１４ｊｊ（０，０２モル
）部分を１：ｌ水：メタノールの２００ｍβに溶解した
。得られた溶液をアルゴンでパージし、５％白金担持炭
１．０９を添加した。系を水素で置きかえた。水素を２
５°Ｃで１６時間５０ｐｓｉｇに上昇させた。次いで反
応生成物をセライトを通して濾過し、得られるＮ、Ｎ’
−ビス（ピリドキザル）−トランス−１，２−シクロヘ
キシレン−ジアミン又は４−　（Ｎ−（２−メチル−３
−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−ピリジニル
メチル）−１，２−シクロヘキシレンアミノメチル）−
２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ピリジルメタノール
の溶液を、実施例１４での使用までＱ　’０で貯蔵した
。

実施例１３Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，２−（シクロア
ルキレン又はアリーレン）ジアミン実施例１０のジイミ
ン生成物の代りに実施例１１に従って製造した生成物を
用いる以外実施例１２の方法を繰返すことＩこより、対
応するジアミンＮ、Ｎ　’−ビス（ピリドキサル）−トランス−１，２
−シクロペンチレンジアミン、Ｎ、Ｎ　’−ビス（ピリドキサル）−トランス−１，２
−シクロへブチレンジアミン、Ｎ、Ｎ　’−ヒス（ピリドキサル）−トランス−１，２
−シクロヘキシレンジアミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，２−フェニレン
ジアミン、及びＮ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−シス−１，２−シク
ロヘキシレンジアミン、を得る。

実施例Ｊ４Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−トランス−１，２−
シクロヘキシレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸実施例１２からのジアミンを１１の３ツロフラスコに仕
込み、ｐＨを５Ｎ　ＮａＯＨで１１に調節した。次いで
ブロム酢酸５．６＆　　（０，０４モル）を水１０ｍＡ
に溶解し、ｐＨを１１に保ちながら撹拌ジアミン溶液に
滴々に添加した。反応物を５０°Ｃまで暖め、１６時間
撹拌した。次いで弱酸性カチオン交換樹脂（アンバーラ
イトＩＲＣ−５０）５０２を添加した。樹脂を濾去し、
そしてカチオン交換樹脂（ダウエックス５０Ｗ−Ｘ８）
１５９を添加した。

溶液を濾過し、濾液から溶媒のすべてを蒸発させた。固
体を８８％ぎ酸３０−に溶解し、そしてメタノール１５
０ｍｊ！、続いてエタノール１５〇−を添加して生成物
を沈殿させた。溶媒混合物を沈殿から傾斜し、すてた。

固体を最小量の水（約１００ａ＋Ａ）に溶解し、生成物
を２５°Ｃで終夜放置した。生成物を濾別し、冷水５０
ｄ１エタノール２５＋ｎｊ２で洗浄し、真空下に乾燥し
て生成物を得た。

この化合物を同一の方法で再結晶して、Ｎ、Ｎ’−ビス
（ピリドキサル）−トランス−１，２−シクロヘキシレ
ンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸又はＮ、Ｎ’−ビス−（
３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ヒドロキシメチル−
４−ピリジルメチル）−トランス−１，２−シクロヘキ
シレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸を得る。

実施例１５Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，２−（シクロア
ルキレン又はアリーレン）−ジアミン−Ｎ。

Ｎ−ジ酢酸実施例１２のジアミンの代りに実施例１３のジアミンを
用いる以外実施例１４の方法を繰返すことにより、対応
するＮ、Ｎ　’−ビス（ビリドキサル）−トランス−１，２
−シクロペンチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ　’−ビス（ピリドキサル）−トランス−１，２
−シクロへブチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ”−ビス（ピリドキサル）−トランス−１，２−
シクロオフレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’
−ビス（ピリドキサル）−１，２−フェニレンジアミン
−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、及びＮ、Ｎ’−ビス（ピリドキサ
ル）−シス−１，２−シクロヘキシレンジアミン−Ｎ、
Ｎ’−ジ酢酸、を得る。

実施例１６マンガン（ＩＩ）キレートＮ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）エチレンシアミンーＮ
、Ｎ’−ジ酢酸の代りに等モル量の実施例１４及び１５
に従って製造したキレート生成化合物を用いる以外実施
例６の方法を繰返して、対応するＮ、Ｎ　’−ビス（ピリドキサル）−トランス−１，２
−シクロペンチレンジアミン−Ｎ、Ｎ′−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ　’−ビス（ピリドキサル）−トランス−１，２
−シクロペンチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ　’−ビス（ピリドキサル）−トランス−１，２
−ンクロオクチレンジアミンーＮ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，２−フェニレン
ジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、及びＮ、Ｎ’−ビス（ピ
リドキサル）−シス−１，２−シクロヘキシレンジアミ
ン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、のＭｎ　（Ｉｆ）キレートを得
る。

実施例１７ＰＬＥＤ−（モノ）酢酸唯１モル当量のブロム酢酸を用いる以外実施例５の方法
を繰返すことにより、対応するモノ酢酸化合物、Ｎ、Ｎ’−ビスーピリドキサルエチレンジアミンーＮ−
酢酸、又はＮ、Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ヒ
ドロキシメチル−４−ピリジルメチル）エチレンジアミ
ン−Ｎ−酢酸、を得る。

同様に、１モル当量のブロム酢酸を用いて実施例８．１
４及び１５の方法を繰返すことにより、対応するモノ酢
酸化合物を得る：Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，３−（ＩＩ−プ
ロピレン）−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）１．２（ＩＩ−プロピ
レン）−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，２−イソプロピ
レン−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）　　　１．２−（ＩＩ
〜ブチレン）−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ’−ヒス（ピリドキサル）１．４−（ＩＩ−ブチ
レン）−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ’−ヒス（ピリドキサル）−１，３−（ＩＩ−ブ
チレン）−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，１−（３−メチ
レン）プロピル−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ’−ヒス（ピリドキサル）−トランス−１，２−
シクロヘキシレンジアミン−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ　’−ビ
ス（ピリドキサル）−トランス−１，２−シクロペンチ
レンジアミン−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ　’−ビス（ピリドキ
サル）−トランス−１，２−シクロへブチレンジアミン
−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ　’−ビス（ピリドキサル）−トラ
ンス−１，２−シクロオクチレンジアミンーＮ−酢酸、
Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，２−フェニレン
ジアミン−Ｎ〜酢酸、及びＮ、Ｎ’−ヒス（ピリドキサル）−シス−１，２−シク
ロヘキシレンジアミン−Ｎ−酢酸。

実施例１８マンガン（ＩＩ）キレートＮ、Ｎ’−ビス−（ピリドキサル）エチレンジアミン−
Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸の代りに等モル量の実施例１７に従っ
て製造したキレート生成化合物を用いる以外実施例６の
方法を繰返して、対応するＮ、Ｎ’−ヒス（ピリドキサ
ル）１．３−（ＩＩ−プロピレン）−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，２−（ＩＩ−プ
ロピレン）−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，２−イソプロピ
レン−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ’−ヒス（ピリドキサル）１．２−（ＩＩ−ブチ
レン）−Ｎ−酢酸、及びＮ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，４−（ＩＩ−ブ
チレン）−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）１．３−（ＩＩ−ブチ
レン）−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ’−ヒス（ピリドキサル）−１，２−（３−メチ
レン）プロピル−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ　’−ビス（ビリドキザル）−トランス−１，２
−シクロヘキシレンジアミン−Ｎ−ｉ［、Ｎ、Ｎ’−ビ
ス（ピリドキサル）−トランス−１，２−シクロペンチ
レンジアミン−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ　’−ビス（ビリドキ
サル）−トランス−１，２−シクロヘプテレンジアミン
−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ　’−ヒス（ピリドキサル）−トラ
ンス−１，２−シクロオクチレンジアミンーＮ−酢酸、
Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−１，２−フェニレン
ジアミン−Ｎ−酢酸、及びＮ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）−シス−１，２−シク
ロヘキシレンジアミンーＮ−酢８゜のＭｎ　（ＩＩ）キ
レートを得る。

以上本発明の特徴を要約するば以下の通りである：１、式［式中、Ｒはヒドロキシ、炭素数１−１８のアルコキシ
、炭素数１〜１８のヒドロキシ置換アルコキシ、アミノ
又は炭素数１〜１８のアルキルアミドであり、Ｒ，は水素又は−ＣＨ２ＣＲ２であり、Ｒ２はヒドロキ
シ、炭素数１−１８のアルコキシ、アミン又は炭素数１
〜Ｉ８のアルキルアミドであり、そしてＲ１はＲｏが水素のとき炭素数１〜８のアルキレン、炭
素数５〜８の１．２−シクロアルキレン又は炭素数６〜
ＩＯの１．２−アリーレンであり、またＲ８はＲ１が水
素以外のとき炭素数５〜８の１．２−シクロアルキレン
又は炭素数６〜１０の１．２−アリーレンである］のキ
レート剤化合物及びその製薬学的に許容しうる水溶性塩
。

２、Ｒ１が炭素数３〜８の１．２−シクロアルキレン又
は炭素数６〜ｌＯの１．２−アリーレンである上記ｌの
キレート剤化合物。

３、Ｒ，か−ＣＨ２ｄＲ２である上記ｌのキレート剤化
合物。

４、Ｒ及びＲ２が好ましくはそれぞれヒドロキシ、炭素
数１〜８のアルコキシ、エチレングリコ−ｊ呟グリセロ
ール、アミン又は炭素数１〜８のアルキルアミドである
上記３のキレート剤化合物。

５、Ｒ１が炭素数３〜８の１．２−シクロアルキレン、
又は炭素数６〜１０の１．２−アリーレンである上記３
のキレート剤化合物。

６、Ｒ及びＲ２がヒドロキシである上記３のキレート剤
化合物又はその塩。　　　　　２゜７、上記１のキレー
ト剤化合物としての、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル）
−１，２−シクロアルキレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢
酸又はその塩。

８、Ｒ１が１，２−シクロアルキレンである上記ｌのキ
レート剤化合物。

９、上記８のキレート剤化合物としての、Ｎ、Ｎ’−ビ
ス（ピリドキサル）−１，２−シクロアルキレンジアミ
ン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸又はその塩。

１０、式［式中、Ｒはヒドロキシ、炭素数１〜１８のアルコキシ
、アミノ又は炭素数１−１８のアルキルアミドであり、鳳Ｒ１は水素又は−ＣＨ２ＣＲ，であり、Ｒ２はヒドロキ
シ、炭素数１−１８のアルコキシ、アミノ又は炭素数１
〜１８のアルキルアミドであり、そしてＲ３は炭素数１〜８のアルキレン、炭素数５〜８の１．
２−シクロアルキレン又は炭素数６〜ＩＯの１．２−ア
リーレンである］の化合物及びその製薬学的に許容しう
る水溶性塩のマンガン（Ｕ）キレートＮＭＲＩ造影剤。

１１−Ｒ＋及びＲ２がそれぞれヒドロキシ、炭素数１〜
８のアルコキシ、アミン又は炭素数１〜８のアルキルア
ミドである上記１０のマンガン（ＩＩ）キレート。

１２、上記ｌＯのマンガン（Ｉ［）キレートとしての、
Ｎ、Ｎ’−ビス−（ピリドキサル）アルキレンジアミン
−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸又はその塩のマンガン（ＩＩ）キレ
ート。

１３、上記１２のマンガン（ＩＩ）キレートとしての、
Ｎ、Ｎ’−ビス−（ピリドキサル）エチレンジアミン−
Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸又はその塩のマンガン（ＩＩ）キレー
ト。

１４、上記ＩＯのマンガン（ＩＩ）キレートとしての、
Ｎ、Ｎ’−ビス−（ピリドキサル）−１，２−シクロア
ルキレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸又はその塩のマン
ガン（ＩＩ）キレート。

１５、上記１４のマンガン（ＩＩ）キレートとしての、
Ｎ、Ｎ’−ビス−（ピリドキサル）−１，２−シクロヘ
キシレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸又はその塩のマン
ガン（ＩＩ）　キレ−ト。

１６、上記ＩＯのマンガン（ＩＩ）キレートとしての、
Ｎ、Ｎ’−ビス−（ピリドキサル）−１，２−アリーレ
ンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸又はその塩のマンガン（
ＩＩ）キレート。

１７、上記１６のマンガン（ＩＩ）キレートとしての、
Ｎ、Ｎ’−ビス−（ピリドキサル）−１，２−フェニレ
ンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸又はその塩のマンガン（
ＩＩ）キレート。

１８、上記ｌＯ〜１７のいずれか１つのマンガン（ＩＩ
）キレート造影剤の有効量を患者に投与することを含ん
でなる患者のＮＭＲ画像を得る方法の改良。

１９、キレートがＮ、Ｎ’−ヒス−（ピリドキサル）ア
ルキレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸又はその塩のマン
ガン（ＩＩ）キレートである上記１８のＮＭＲ画像処理
法の改良。

２０、キレ−トがＮ、Ｎ’−ビス−（ピリドキサル）エ
チレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸又はその塩のマンガ
ン（ＩＩ）キレートである上記１８のＮＭＲ画像処理法
の改良。

２１、キレートがＮ、Ｎ’−ビス−（ピリドキサル）−
１，２−シクロアルキレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸
又はその塩のマンガン（ＩＩ）キレートである上記１８
のＮＭＲ画像処理法の改良。

２２、キレートがＮ、Ｎ’−ビス−（ピリドキサル）−
１，２−シクロヘキシレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸
又はその塩のマンガン（Ｉ［）キレートである上記１８
のＮ’ＭＲ画像処理法の改良。

２３、キレートがＮ、Ｎ’〜ビス−（ピリドキサル）−
１，２−アリーレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸又はそ
の塩のマンガン（Ｉ［）キレ−トチする上記■８のＮＭ
Ｒ画像処理法の改良。

２４、キレートがＮ、Ｎ’−ビス−（ピリドキサル）−
１，２−フェニレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸又はそ
の塩のマンガン（Ｉ［）キレ−）−ｔｌる上記１８のＮ
ＭＲ画像処理法の改良。

２５、キレートを０．００１〜５．０モル／患者の体重
ｋｇの投与量で投与する上記１８のＮＭＲ画像処理法の
改良。

２６、キレートを０．１〜０．５モル／患者の体重ｋｇ
の投与量で投与する上記２５のＮＭＲ画像処理法の改良
。

２７、上記１Ｏ１１１，１２、■３．１４．１５．１６
、又は１７の化合物のマンガン（■）キレート及び製薬
学的に許容しうる適合性賦形剤から本質的になるｋＭＲ
■造影剤組成物。

２８、媒体中のキレート濃度が０．００１〜５．０モル
／Ｐである上記２７のＮＭＲ工造影剤組成物。

２９、媒体中のキレート濃度が０．１〜０．５モル／ｌ
である上記２８のＮＭＲＩ造影剤組成物。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例７で決定される如きＰＬＥＤ−Ｍｎ＋２
キレ一ト錯体の分子モデルの等長性表示であって、マン
ガン（Ｉ［）イオンと化学結合する基間の空間的関係を
示す。

Claims

【特許請求の範囲】１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｒはヒドロキシ、炭素数１〜１８のアルコキシ
、炭素数１〜１８のヒドロキシ置換アルコキシ、アミノ
又は炭素数１〜１８のアルキルアミドであり、Ｒ＿１は水素又は▲数式、化学式、表等があります▼で
あり、Ｒ＿２はヒドロキシ、炭素数１〜１８のアルコキシ、ア
ミノ又は炭素数１〜１８のアルキルアミドであり、そし
てＲ＿３はＲ＿１が水素のとき炭素数１〜８のアルキレン
、炭素数５〜８の１，２−シクロアルキレン又は炭素数
６〜１０の１，２−アリーレンであり、またＲ＿３はＲ
＿１が水素以外のとき炭素数５〜８の１，２−シクロア
ルキレン又は炭素数６〜１０の１，２−アリーレンであ
る］のキレート剤化合物及びその製薬学的に許容しうる
水溶性塩。２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｒはヒドロキシ、炭素数１〜１８のアルコキシ
、アミノ又は炭素数１〜１８のアルキルアミドであり、Ｒ＿１は水素又は▲数式、化学式、表等があります▼で
あり、Ｒ＿２はヒドロキシ、炭素数１〜１８のアルコキシ、ア
ミノ又は炭素数１〜１８のアルキルアミドであり、そし
てＲ＿３は炭素数１〜８のアルキレン、炭素数５〜８の１
，２−シクロアルキレン又は炭素数６〜１０の１，２−
アリーレンである］の化合物及びその製薬学的に許容しうる水溶性塩のマン
ガン（II）キレートＮＭＲＩ造影剤。３、特許請求の範囲第２項記載のマンガン（II）キレー
ト造影剤の有効量を患者に投与することを含んでなる患
者のＮＭＲ画像を得る方法。４、特許請求の範囲第２項記載の化合物のマンガン（I
I）キレート及び製薬学的に許容しうる適合性賦形剤か
ら本質的になるＮＭＲＩ造影剤組成物。